JP2008528440A - 中枢神経系障害の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(下付1)...13,14−不飽和−15−OH
(下付2)...5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH
(下付3)...5,6−、13,14−および17,18−トリ不飽和−15−OH。
本発明者は鋭意研究を行った結果、11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が中枢神経系障害に対する有意な効果を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
[式中、
Lは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ; ここで、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOH またはそれらの官能性誘導体;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−;
Zは、
X1’およびX2’ は同一または異なるハロゲン原子;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい;
R2は、単結合または低級アルキレン; および、
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい;
ただし、 式 (IV)は、11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-PGE1ではない]。
図1は、経内皮電気抵抗(Transendothelial Electrical Resistance)(TEER) の回復に対する化合物Aの効果を示すグラフである。ヒト血管内皮細胞培養を経内皮電気抵抗 (TEER)により測定して集密にさせた。細胞培養を次いで窒素雰囲気中でのインキュベーションにより、30 分間酸素を欠乏させた。細胞を次いで0.1% DMSOまたは5 nM 化合物A+0.1% DMSOのいずれかで処理した。統計的有意性は薬物処理の後のすべてのデータ地点について示す。N=10 細胞。
本発明において、「11-デオキシ-プロスタグランジン化合物」(以下、「11-デオキシ-PG化合物」と称する)は、5員環の配置、二重結合の数、置換基の存在または非存在、あるいはαまたはω鎖のその他の修飾に関わりなく、プロスタン酸骨格の11位に置換基を有さない化合物のあらゆる誘導体またはアナログ (置換体を含む)を含みうる。
[式中、
LおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していていてもよい;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOH またはそれらの官能性誘導体;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;および、
R0は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基; 低級アルコキシ; 低級アルカノイルオキシ; シクロ(低級)アルキル; シクロ(低級)アルキルオキシ; アリール; アリールオキシ; 複素環基; 複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい]。
[式中、
LおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOH またはそれらの官能性誘導体;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−;
Zは、
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;および、
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基; 低級アルコキシ; 低級アルカノイルオキシ; シクロ(低級)アルキル; シクロ(低級)アルキルオキシ; アリール; アリールオキシ; 複素環基; 複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい]。
[式中、
Lは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOH またはそれらの官能性誘導体;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−;
Zは、
X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲン;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;および、
R2は、単結合または低級アルキレン;および、
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい]。
[式中、
Lは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−;
Zは、
X1’およびX2’は同じかまたは異なっている、ハロゲン原子;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;
R2は、単結合または低級アルキレン;および、
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;
ただし、式 (IV)は11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-PGE1ではない]。
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−O−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、および、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−。
<方法>
4週齡雄性 ddY マウスを、温度 (24 ±3℃)、相対湿度 (55 ±10%)、換気速度 (~12 回/時間)および明暗周期 (蛍光照明: 8:00〜20:00)を制御した動物飼育室中、アルミニウムケージ中で少なくとも7日間飼育した。動物には、固形飼料を自由に摂取させ、水道水を採水器から自由に飲ませた。全身に異常のない健康動物をこの研究に用いた。
表 1に示すように、化合物Aは10、30、100 および 300μg/kgにて断頭後、あえぎ運動の持続時間を用量依存的に延長させた。結果は、化合物Aが神経保護活性を有し、化合物Aが虚血性疾患の処置に有用であることを示す。
<方法>
4週齡雄性 ddY マウスを、温度 (24 ± 3℃)、相対湿度 (55 ±10%)、換気速度 (~12 回/時間)および明暗周期 (蛍光照明: 8:00 〜20:00)について制御した動物飼育室中のアルミニウムケージで少なくとも 7日間飼育した。動物には、固形飼料を自由に摂取させ、水道水を採水器から自由に飲ませた。全身に異常のない健康動物をこの研究に用いた。動物を20 時間またはそれ以上、使用時まで水を自由に与えて絶食させた。
表 2に示すように、化合物A および化合物Bの100、300および1000 μg/kgの経口投与により、断頭後のあえぎ運動の持続時間が用量依存的に延長した。結果は、化合物Aおよび化合物Bが経口投与による神経保護活性を有しており、化合物Aおよび化合物Bが虚血性疾患の処置に有用であることを示す。
表 2.マウスにおける断頭後のあえぎ運動の持続時間に対する化合物AおよびBの経口投与の効果
媒体-処置対照群と比較して、**p < 0.01、*p < 0.05 (ダネット多重比較テスト)
<方法>
4週齡雄性 ddY マウスを温度 (24 ± 3℃)、相対湿度 (55 ± 10%)、換気速度 (~12回/時間)および明暗周期 (蛍光照明: 8:00〜20:00)を制御した動物飼育室中でアルミニウムケージで少なくとも 7日間飼育した。動物には、固形飼料を自由に摂取させ、水道水を採水器から自由に飲ませた。全身に異常のない健康動物をこの研究に用いた。
表 3に示すように、300 μg/kgの化合物Cは断頭後のあえぎ運動の持続時間を有意に延長した。結果は化合物Cが神経保護活性を有することを示す。
<方法>
7週齡 Crj: CD (SD) 雄性ラットを、室温 (22-26℃)、相対湿度 (47-60%)、換気速度 (10-20 回/時間)および明暗周期 (照明: 7:00〜19:00)について制御した動物飼育室中のポリメチルペンテンケージで少なくとも 6 日間飼育した。動物には固形飼料を自由に摂取させ、採水器から水を自由に摂取させた。良好な健康にあると判定された動物をこの研究に用いた。
V= 2(a+b)/2 + 2(b+c)/2 + 2(c+d)/2 + 2(d+e)/2+ 2(e +f)/2
= a + 2(b+c+d+e) + f
V: 梗塞体積
a: ブレグマの4 mm前側の断面における梗塞面積
b: ブレグマの2 mm前側の断面における梗塞面積
c: ブレグマ点の断面における梗塞面積
d: ブレグマの2 mm後側の断面における梗塞面積
e: ブレグマの4 mm後側の断面における梗塞面積
f: ブレグマの6 mm後側の断面における梗塞面積
表 4に示すように、化合物Aは0.05および0.5 mg/kgにて虚血後の脳梗塞体積を媒体群と比較して用量依存的に有意に低下させた。結果は化合物Aは、脳血管障害、例えば、脳梗塞の処置に有用であることを示す。
* P < 0.05、** P < 0.01;媒体群および化合物A 群の有意差 (ダネット多重比較テスト)
<方法>
アルツハイマー病モデル動物をラットにおける基底核の両側イボテン酸破壊により調製した。簡単に説明すると、ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、小動物定位固定装置に固定した。5 μg/0.5 μLのイボテン酸の基底核への両側注入を注射器ポンプおよびステンレス鋼カニューレ (外径: 0.5 mm)を介して速度0.1 μL/分にて行った。定位座標は以下の通りであった:十字縫合から0.8 mm 後側、正中線から2.6 mm 側方 (両側)、および骨表面から深さ7.4 mm。偽群の動物は麻酔だけを受けた。動物を次いで飼料と水を自由に摂取させて研究の残りの期間飼育した。
表 5および6に示すように、媒体群は空間認識がひどく損なわれていた。化合物Aによる処置は学習および記憶の欠陥からの有意な回復をもたらした。これらの結果は化合物Aが神経障害、例えば、アルツハイマー病の処置に有用であることを示唆する。
<方法>
ヒト血管内皮細胞培養を経内皮電気抵抗 (TEER)により測定して集密にした。細胞培養を次いで窒素雰囲気中でのインキュベーションにより30 分間酸素欠乏させた。細胞を次いで0.1% DMSOまたは5 nM 化合物A+0.1% DMSOのいずれかで処理した。
図1に示すように、DMSO-処理細胞はTEERの回復をほとんど示さなかった。化合物A-処理細胞は中程度のTEERの回復を示した。
<方法>
ヒト微小血管内皮細胞(成人) (HMVEC-AD)を集密まで培養した。細胞を次いで窒素雰囲気で30 分間処理し、正常の酸素に戻した。ATP レベルをルシフェリン・ルシフェラーゼアッセイ系 (ATPlite、Perkin Elmer)を用いて示された時点にてモニターした。
図2に示すように、細胞を窒素雰囲気に30 分間曝すとATP レベルは低下した。ATP レベルは、0.01% DMSOのみで処理した細胞と比較して5 nM 化合物Aで処理した細胞においてはより迅速に回復した。
16,16-ジフルオロ-PGE1 ベンジルエステル (1) (457.8 mg、0.95 mmol) を酢酸 (13.7 mL、0.24 mol)に溶解し、溶液を80℃で18 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。10 mLのトルエンを溶液に添加し、減圧下で濃縮した。 この操作を5回繰り返して酢酸を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル: FL60D (70 g)、Fuji Silysia、ヘキサン/酢酸エチル (2:1))で精製して化合物 (2)を黄色油状物として得た。収率: 391.6 mg (88.9%)
16,16-ジフルオロ-PGA1 ベンジルエステル (化合物 (2)) (382.5 mg、0.83 mmol)を酢酸エチル (10 mL)中、10% パラジウム-炭素 (57.4 mg、50% w/wの水で湿っている) の存在下で室温、大気圧で2 時間水素化した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、次いでろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル BW-300SP (50 g、15% w/w の水で湿っている)、Fuji Silysia、ヘキサン/酢酸エチル (1:1)) で精製し、粗化合物 (3) (298.5 mg、95.7%)を得た。
1H-NMR (200MHz、CDCl3) δ
0.94 (3H、t、J=7.1Hz)、1.22-2.29 (28H、m)、2.34 (2H、t、J=7.3Hz)、3.65-3.81 (1H、m)
13C-NMR(50MHz、CDCl3) δ
13.70、22.40、23.25、24.32、26.28、26.63)、27.18、27.58、28.49、29.09、30.39、31.77 (t、J=24.4Hz)、33.67、37.63、41.05、54.76、72.73 (t、J=29.0Hz)、124.09 (t、J=244.3Hz)、179.07、220.79
化合物 (6)の1H-NMR (200MHz、CDCl3)および 13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 3 および4に示す。
化合物 (9)の1H-NMR (200MHz、CDCl3)および 13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 5 および6に示す。
化合物 (12) の1H-NMR (200MHz、CDCl3) および13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 7および8に示す。
化合物 (15)の 1H-NMR (200MHz、CDCl3)および13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 9および10に示す。
化合物 (18)の 1H-NMR (200MHz、CDCl3)および13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 11および12に示す。
化合物 (21)の 1H-NMR (200MHz、CDCl3)および13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 13および14に示す。
化合物 (23)の 1H-NMR (200MHz、CDCl3)および13C-NMR(50MHz、CDCl3)を図 15 および16に示す。
化合物 (25)の 1H-NMR (200MHz、CDCl3)および13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 17 および 18に示す。
化合物 (34)の 1H-NMR (200MHz、CDCl3)および13C-NMR(50MHz、CDCl3)をそれぞれ図 19および20に示す。
Claims (19)
- 有効量の11-デオキシ-プロスタグランジン化合物を含む、哺乳類対象における中枢神経系障害の処置のための組成物の製造のための、11-デオキシ-プロスタグランジン化合物の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で表される化合物である請求項1の使用:
[式中、
LおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよい; そして、
R0は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基; 低級アルコキシ; 低級アルカノイルオキシ; シクロ(低級)アルキル; シクロ(低級)アルキルオキシ; アリール; アリールオキシ; 複素環基; 複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよい]。 - 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジン化合物である請求項1の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-15-ケト-プロスタグランジン化合物である請求項1の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である請求項1の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である請求項1の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である請求項1の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である請求項1の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である請求項1の使用。
- 該11-デオキシ-プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンEまたはF化合物である請求項1の使用。
- 該プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジンEまたはF化合物である請求項1の使用。
- 該プロスタグランジン化合物が11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE1化合物である請求項1の使用。
- 中枢神経系障害が脳血管障害である、請求項1-12のいずれかの使用。
- 有効量の11-デオキシ-プロスタグランジン化合物を含む、哺乳類対象における中枢神経系障害の処置のための組成物。
- 有効量の11-デオキシ-プロスタグランジン化合物を必要とする対象に投与することを含む、哺乳類対象における中枢神経系障害の処置方法。
- 有効量の11-デオキシ-プロスタグランジン化合物を含む、哺乳類対象における脳血管内皮細胞の保護のための組成物の製造のための、11-デオキシ-プロスタグランジン化合物の使用。
- 脳血管内皮細胞が血液脳関門のものである請求項16の使用。
- 式 (IV)によって表される化合物:
[式中、
Lは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい;
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、単結合、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−;
Zは、
X1’およびX2’は、同一であるか、または異なっている、ハロゲン原子;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよい;そして、
R2は、単結合または低級アルキレン; そして、
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよい;
ただし該化合物は11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-PGE1ではない]。 - 以下からなる群から選択される請求項18の化合物: 11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-16,16-ジフルオロ-PGE1、11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-PGE1 イソプロピルエステル、2-デカルボキシ-2-(2-カルボキシエチル)-11-デオキシ- 13,14- ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-PGE1 イソプロピルエステル、2-デカルボキシ-2-(2-カルボキシエチル)-11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15- ケト-16,16-ジフルオロ-PGE1、11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト- 16,16-ジフルオロ- 20-メチル-PGE1 イソプロピルエステル、11-デオキシ- 13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-20-メチル-PGE1、11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-20-エチル-PGE1、11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-PGE1 メチルエステル、11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-20-エチル-PGE1 イソプロピルエステルおよび11-デオキシ-13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-PGF1αイソプロピルエステル。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010533707A (ja) * | 2007-07-19 | 2010-10-28 | 株式会社アールテック・ウエノ | 11−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物およびその安定化方法 |
JP2014501698A (ja) * | 2010-10-15 | 2014-01-23 | サイノファーム (クンシャン) バイオケミカル テクノロジ カンパニー リミテッド | ルビプロストンの調製方法 |
JP2014502974A (ja) * | 2011-01-24 | 2014-02-06 | インセプタム リサーチ アンド セラピューティクス,インク. | 精神神経性の疾病を処置するためのプロスタグランジンを含む組成物 |
JP2014511825A (ja) * | 2011-04-19 | 2014-05-19 | スキャンポ・アーゲー | サイトカイン活性の調節方法 |
JP2014527048A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-10-09 | スキャンポ・アーゲー | 統合失調症の処置方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI225398B (en) * | 1999-07-14 | 2004-12-21 | R Tech Ueno Ltd | Composition for treatment of external secretion disorders |
US20080207759A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Sucampo Ag | Method for protecting mitochondria |
US8871752B2 (en) * | 2008-02-19 | 2014-10-28 | Sucampo Ag | Method for modulating stem cell growth |
US9084815B2 (en) | 2009-09-16 | 2015-07-21 | Sucampo Ag | Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor |
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US10047036B2 (en) * | 2014-10-21 | 2018-08-14 | Universitat De Les Illes Balears | Method for the synthesis of hydroxy-triglycerides and uses thereof for the prevention and treatment of diseases |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5233651A (en) * | 1975-09-02 | 1977-03-14 | Upjohn Co | Synthetic materials and process for manufacture thereof |
JPS5416453A (en) * | 1977-07-05 | 1979-02-07 | Upjohn Co | Composition and method |
JPH04187637A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-07-06 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | 記憶改善剤 |
JPH0848665A (ja) * | 1994-06-03 | 1996-02-20 | R Tec Ueno:Kk | 肝・胆道系疾患処置剤 |
JP2003504397A (ja) * | 1999-07-14 | 2003-02-04 | スカンポ・アクチェンゲゼルシャフト | 外分泌障害処置剤 |
JP2003527430A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-16 | スカンポ・アクチェンゲゼルシャフト | 15−ケトプロスタグランジンまたはその誘導体を含むアポトーシス抑制剤 |
US20040224995A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Neuroprotective effects of PPARy agonists against cellular oxidative insults |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1120243A (en) | 1970-03-09 | 1968-07-17 | Samuelsson Bengt | Improvements in or relating to unsaturated carboxylic acid derivatives and the manufacture thereof |
BE786215A (fr) | 1971-07-14 | 1973-01-15 | American Cyanamid Co | Nouveaux composes apparentes aux prostaglandines naturelles et procedesde leur preparation |
SU845774A3 (ru) | 1976-04-20 | 1981-07-07 | Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени 13,14-дегидро-11-дЕзОКСипРОСТАглАНдиНОВ |
US5166174A (en) | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
CA1322749C (en) | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
US5317032A (en) * | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
CA2030345C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
DK0444844T3 (da) | 1990-02-26 | 1995-04-03 | R Tech Ueno Ltd | Hidtil ukendte 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandiner |
TW224942B (ja) | 1990-04-04 | 1994-06-11 | Adka Ueno Kk | |
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CA2150287C (en) * | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
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DK0978284T3 (da) * | 1997-11-28 | 2008-10-27 | Sucampo Ag | Anvendelse af 15-keto-prostaglandin-E-forbindelser som endothelinantagonister |
JP3703004B2 (ja) | 1998-07-15 | 2005-10-05 | 小野薬品工業株式会社 | 5−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンE誘導体 |
WO2000051978A1 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
CN1214794C (zh) * | 2003-09-08 | 2005-08-17 | 秦正红 | 前列腺素a1在制备治疗脑缺血性中风疾病的药物中的用途 |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5233651A (en) * | 1975-09-02 | 1977-03-14 | Upjohn Co | Synthetic materials and process for manufacture thereof |
JPS5416453A (en) * | 1977-07-05 | 1979-02-07 | Upjohn Co | Composition and method |
JPH04187637A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-07-06 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk | 記憶改善剤 |
JPH0848665A (ja) * | 1994-06-03 | 1996-02-20 | R Tec Ueno:Kk | 肝・胆道系疾患処置剤 |
JP2003504397A (ja) * | 1999-07-14 | 2003-02-04 | スカンポ・アクチェンゲゼルシャフト | 外分泌障害処置剤 |
JP2003527430A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-16 | スカンポ・アクチェンゲゼルシャフト | 15−ケトプロスタグランジンまたはその誘導体を含むアポトーシス抑制剤 |
US20040224995A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Neuroprotective effects of PPARy agonists against cellular oxidative insults |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010533707A (ja) * | 2007-07-19 | 2010-10-28 | 株式会社アールテック・ウエノ | 11−デオキシ−プロスタグランジン化合物を含む医薬組成物およびその安定化方法 |
JP2014501698A (ja) * | 2010-10-15 | 2014-01-23 | サイノファーム (クンシャン) バイオケミカル テクノロジ カンパニー リミテッド | ルビプロストンの調製方法 |
JP2014502974A (ja) * | 2011-01-24 | 2014-02-06 | インセプタム リサーチ アンド セラピューティクス,インク. | 精神神経性の疾病を処置するためのプロスタグランジンを含む組成物 |
JP2014511825A (ja) * | 2011-04-19 | 2014-05-19 | スキャンポ・アーゲー | サイトカイン活性の調節方法 |
JP2014527048A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-10-09 | スキャンポ・アーゲー | 統合失調症の処置方法 |
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