JP2003527430A

JP2003527430A - １５−ケトプロスタグランジンまたはその誘導体を含むアポトーシス抑制剤

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Publication number: JP2003527430A
Application number: JP2001568431A
Authority: JP
Inventors: 隆司上野; 行彦真島
Original assignee: Sucampo AG
Current assignee: Sucampo AG
Priority date: 2000-03-24
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2003-09-16
Also published as: ATE428429T1; EP1267882B1; CN1443070A; KR100788226B1; AU3955101A; WO2001070233A3; NZ521464A; AU2001239551B2; EP1267882A2; KR20020081474A; US7129272B2; TWI284535B; US20020025985A1; AU2001239551B8; CA2403086A1; AR030275A1; CA2403086C; WO2001070233A2; DE60138371D1

Abstract

(57)【要約】アポトーシス抑制剤としての１５−ケト−プロスタグランジン化合物の新規用途を開示する。該化合物はアポトーシスを有効に抑制し、アポトーシスが関与する疾患または症状を有するヒトなどの対象の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物のアポトーシス抑制剤と
しての新規用途に関する。背景技術アポトーシス（apoptosis）は遺伝的にプログラムされた細胞死の一種であり
、形態学的には以下のプロセス、すなわち核の凝縮；細胞縮小；空胞化・細胞表
面の平滑化；細胞間間隔の拡大；周囲からの細胞の遊離；細胞の断片化（アポト
ーシス小体）；マクロファージ等による貧食のプロセスを経て起こる。また生化
学的には、エンドヌクレアーゼ活性によりＤＮＡのヌクレオソーム単位が１８０
〜２００塩基長のＤＮＡに断片化することも知られている（Immunology Today 7
:115-119, 1986；Science 245:301-305, 1989、本文献は引用形態で本明細書に
含まれる）。

【０００２】このアポトーシスは発生・分化、正常組織や細胞のターン・オーバーなどの生
理的な細胞死に加え、脳梗塞後等の虚血性神経細胞死、放射線や抗癌剤による細
胞死、毒素やウイルス感染による細胞死、ＡＩＤＳ等のウイルス感染によるリン
パ球の減少、自己免疫疾患、アルツハイマー病、炎症などの疾患にも関与するこ
とが明らかにされている。また、光網膜症による光受容体細胞死についてもアポ
トーシスが関与しているといわれている（Current Eye Research Vｏｌ.10 No.
1:47-59,1991、本文献は引用形態で本明細書に含まれる）。そこで、これらを調
節する薬剤（すなわち、アポトーシス抑制剤、アポトーシス誘導剤）の開発は、
免疫系、脳神経系や視神経系、癌、老化など幅広い分野において新しい作用機序
に基づく薬剤を生み出すものと期待されている。

【０００３】プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトお
よび他の動物の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カ
ルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ）は一般的な構造特性
として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。

【化４】一方幾つかの天然ＰＧの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ
類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、Ｐ
ＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、
さらに鎖部分の不飽和の数と位置によって、（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５
−ＯＨとして、分類される。

【０００４】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がα配置である）
およびβ（水酸基がβ配置である）に分類される。ＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２およびＰＧＥ_３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸
管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られ
ている。また、ＰＧＦ_１α、ＰＧＦ_２αおよびＰＧＦ_３αは血圧上昇、血管収縮
、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知ら
れている。

【０００５】また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を
持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ
の代謝中に酵素の作用によって自然に産生させる物質として知られている。さら
に１５−ケト−ＰＧ化合物は、米国特許第５，０７３，５６９号、米国特許第５
，１６６，１７４号、米国特許第５，２２１，７６３号、米国特許第５，２１２
，３２４号、米国特許第５，７３９，１６１号等の明細書（上記文献はいずれも
引用形態で本明細書に含まれる）に記載されている。

【０００６】アポトーシスを抑制する物質としては、インターロイキン１変換酵素の阻害物
質、塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）等が知られている。また、神経細胞
等のアポトーシスに対してイソカルバサイクリン誘導体が抑制作用を有すること
（ヨーロッパ特許出願公開第９１１３１４号；本文献は引用形態で本明細書に含
まれる）や、ダウノルビシンのヒト白血病細胞アポトーシス誘導に対してプロス
タグランジンＥ_１が抑制作用を有すること（Japanese Journal of Inflammation
Vol.18 No.5:369-376, 1998；本文献は引用形態で本明細書に含まれる）が知ら
れている。

【０００７】発明の開示この発明は、アポトーシスが関与する種々の疾患または症状の処置に有用なア
ポトーシス抑制剤組成物を提供することを目的とする。この発明者は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭
意研究の結果、１５−ケト−プロスタグランジン化合物が極めて強いアポトーシ
ス抑制作用を発現することを見出し、この発明を完成するに至った。すなわち、この発明は１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とす
る、アポトーシス抑制剤組成物に関する。

【０００８】さらに、本発明は、アポトーシスが関与する病態や疾患を有する対象の処置の
ための方法であって、該対象に対して有効量の１５−ケト−プロスタグランジン
化合物を投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、アポトーシスが関与する病態や疾患を有する対象の治療の
ための医薬組成物を製造するための、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の
使用に関する。

【０００９】この発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下「１５−
ケト−ＰＧ化合物」と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結
合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン
酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体ま
たは類似体（置換誘導体を含む）を包含する。

【００１０】この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示した
プロスタン酸の番号を用いる。前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明における１５−ケ
ト−ＰＧでは炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）に
おいて、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって
順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０
までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番
号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換
基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０
位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子
は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上
記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

【００１１】また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基
を有する化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸基に
代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デ
ヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名
する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デヒ
ドロキシ化合物と称する。

【００１２】前述のように、この発明では１５−ケト−プロスタグランジン化合物の命名は
プロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと同一の
部分構造を有する場合には、簡略化のためＰＧの略名を利用することがある。こ
の場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭
素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル
）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１である
ＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−１５−ケト
−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物
、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて
行うことも可能である。

【００１３】（発明の詳細な記載）本発明において用いられる１５−ケト−プロスタグランジン類は、Ｃ−１５が
カルボニル基を構成するあらゆるＰＧの誘導体類または類似体類であり得、１３
−１４位に１つの２重結合を有する１５一ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−
１４位と５−６位に２つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類
、１３−１４位、５−６位、および１７−１８位に３つの２重結合を有する１５
−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれらの化合物の１３−１４位の２重
結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが
例示される。

【００１４】本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−ＰＧタイプ１、１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ２、１５−ケト−ＰＧタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧタイプ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ２、１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ３等およびそれらの誘導体である。置換体または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシ
ル基がエステル化された化合物、α鎖末端の骨格炭素数が延長された化合物、生
理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素
結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、
１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９／１１位の水酸
基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物
等である。

【００１５】この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結
合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチ
ル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素な
どのハロゲン原子、トリフルオロメチルフエノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲン原子が
挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ_１−４アルキルの
ような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシのような低級ア
ルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルのような低級アルコキシア
ルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン
原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ
基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低
級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，β
またはそれらの混合物であってもかまわない。

【００１６】さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアル
コキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フエノキシ基、フェニ
ル基等の置換基を有するものであってもよい。特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物、１６の炭素に塩素、フッ素などの
ハロゲン原子を１個または２個有する化合物（１５−ケト−１６モノまたはジハ
ロゲン−ＰＧ化合物）、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物〔２−デ
カルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物〕、５員
環の９位の炭素にオキソ基および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−
ケト−ＰＧＥ化合物）があげられる。

【００１７】この発明で使用される好ましい化合物は、式（Ｉ）

【化５】［式中、Ｗ_１、Ｗ_２、およびＷ_３は、炭素原子または酸素原子；Ｌ、ＭおよびＮ
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１
つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していても
よい）；Ａは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体；Ｂは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
残基；Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で
置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）
アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基
；複素環基；複素環オキシ基］を有する。

【００１８】上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（II）

【化６】 [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基の
うちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重
結合を有していてもよい）；Ａは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体；Ｂは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；Ｘ_１およびＸ_２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
たは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水
素残基；Ｒ_２は、単結合または低級アルキレン；および、Ｒ_３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（
低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキ
シ基］で表される化合物である。

【００１９】上式中、Ｒ_１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖
の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／
または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。連続する２つ
の位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和結合は、
２位の二重結合および５位の二重または三重結合である。

【００２０】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（た
だし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ま
しくはＲ_１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒ_２の場合
炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含
するものである。

【００２１】「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル
−Ｏ−を意味する。「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置
換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチ
ルである。

【００２２】「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上
記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示され
る基を意味する。「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低
級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と
同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。

【００２３】「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環基を包含し、好まし
くは単環性の、例えばフェニル、ナフチル、トリル、およびキシリルが例示され
る。置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロ（低級）アルキル
基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリー
ル基）で示される基を意味する。「複素環基」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を
１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０
員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基
としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フ
ラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラ
ジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダ
ゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラ
ジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソ
キノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、
フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベン
ゾチアゾリル基、およびフェノチアジニル基などが例示される。置換基としては
、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級ア
ルキル基は前記の意味）が例示される。

【００２４】「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここで、Ｈｃは上記のような複素環基
）で示される基を意味する。Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エー
テル、エステルおよびアミド類を含む。

【００２５】適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との
塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシ
ルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノー
ルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロ
キシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイ
ン塩およびカフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩およびリ
ジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、
例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造
し得る。

【００２６】エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエ
ーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチ
ルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、および１−シクロプロピ
ルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキ
シルエーテル、ラウリルエーテル、およびセチルエーテル等の中級または高級ア
ルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；
ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテ
ル、およびプロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチル
エーテル、およびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）
アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、および１−メトキシエチルエーテ
ル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、ト
シルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメ
トキシフェニルエーテル、およびベンズアミドフェニルエーテル等の所望により
置換されたアリールエーテル；ベンジルエーテル、トリチルエーテル、およびベ
ンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。

【００２７】エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、および１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アル
キルエステル；ビニルエステル、およびアリルエステル等の低級アルケニルエス
テル；エチニルエステル、およびプロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル；ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル；
メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低
級）アルキルエステルのような脂肪族エステル、および例えばフェニルエステル
、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−
ジメトキシフェニルエステル、およびベンズアミドフェニルエステル等の所望に
より置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、およ
びベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる
。アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等のモノもし
くはジ低級アルキルアミド；アニリド、およびトルイジド等のアリールアミド；
メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、およびトリルスルホニルア
ミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。

【００２８】好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシおよびオキソであり、特に好ましくは
ＭがヒドロキシでありＬがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員
環構造を有するものである。好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミド
である。好ましいＢの例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒド
ロタイプと称される構造を有するものである。

【００２９】好ましいＸ_１およびＸ_２は少なくとも一方がハロゲンであり、より好ましくは
両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジ
フルオロタイプと称される構造を有するものである。好ましいＲ_１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは６〜１０、
および最も好ましくは８の炭化水素である。Ｒ_１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。

【００３０】 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、 −ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ −、など。

【００３１】好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは１〜８の炭
化水素であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。好ましいＲ_２は単結合、または炭素数１〜１０の炭素原子、より好ましくは１
〜８の炭素原子を有する二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残
基であり、特に、１−６アルキレンである。好ましいＲ_３は水素原子、アリールあるいはアリールオキシである。上記式（Ｉ）および（II）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰ
Ｇ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も
包含する。

【００３２】この発明の典型的な化合物の例は、２−デカルボキシ−２−（カルボキシ低級
アルキル）−１５−ケト−ＰＧ化合物、特に２−デカルボキシ−２−（２−カル
ボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物、２−デカルボキシ−２−（４−カル
ボキシブチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物、５−フルオロ体、６−ケト体、１１
−デヒドロキシ体、１６−フルオロ体、１６−メチル体、１７−フルオロ体、１
７−メチル体、１８−メチル体、１９−メチル体、２０−メチル体、２０−エチ
ル体、２０−プロピル体、１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル体など
である。

【００３３】この発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物が、例えば１３位および１４位の炭
素原子間に単結合を有する場合、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミ
アセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。

【００３４】このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の樺造
または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在
することもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような
異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物
を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物
を排除しようとするものではない。

【００３５】この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その
混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用すること
が可能である。この発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５，０７３,５６９号、
米国特許第５，１６６,１７４号、米国特許第５，２２１,７６３号、米国特許第
５，２１２,３２４号、米国特許第５，７３９,１６１号、米国特許出願第０９０
１１２１８号（これらの文献はいずれも引用形態で本願明細書に含まれる）等に
記載の方法によって製造し得る。

【００３６】この発明で用いる活性化合物は、アポトーシスが関与する疾患を有する動物お
よびヒト用の薬剤として使用することができる。化合物は通常、全身的あるいは
局所的に点眼、経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投
与などの方法で使用される。特に点眼剤としての使用が有用である。投与量は動
物またはヒト等のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の
治療効果、投与方法、処置期間等により変化するが、通常局所投与の場合０．０
１〜１００μｇ／眼の投与量または１日２から４分割用量または持続形態で全身
投与する場合０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果が得られ
る。

【００３７】この発明による点眼剤としては、点眼液または眼軟膏等が含まれる。点眼液は
、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは
用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に有効成分を混合して作られる
。この発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下
錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物におい
ては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例え
ば、乳糖、マンニトール、ぶどう繕、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セ
ルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよう
な崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−
β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等
のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル−，マルトシル−シクロデキスト
リン等の分技シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シ
クロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよ
い。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソーム
化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい
し、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物
質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい
。

【００３８】基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。経口投与のための液体組成
物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。
一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいて
もよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。本発明の組成物としては、1つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。

【００３９】この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の
液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注
射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無
菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

【００４０】別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化
する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオ
ン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。この発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、
進行停止等、アポトーシスが関与する疾患のあらゆる管理が含まれる。この発明のアポトーシス抑制剤は、アポトーシスが関与する種々の疾患または
症状の処置に適用することができ、例えば、脳梗塞後等の虚血性神経細胞死、癌
腫、ＡＩＤＳ等のウイルス感染によるリンパ球の減少等の自己免疫疾患、アルツ
ハイマー病、炎症などの疾患、光照射による眼の障害（例えば光網膜症）などに
適用される。さらに本発明の抑制剤には、本発明の目的に反しない限り、別種の薬効成分を
適宜含有させることができる。

【００４１】実施例以下、この発明を試験例によりさらに詳細に説明するが、これはこの発明を限
定するものではない。試験例（１）飼育条件および投与方法ＳＤ系ラット（雄、１１週齢）に、１０００Luxの照度で光を４日間連続照射
した。その間、被験群には、式（IV）に示す本発明の有効成分である２−デカル
ボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−
１６，１６―ジフルオロ―２０−エチルＰＧＥ_１イソプロピルエステルの１回投
与量１０μｇ／ｋｇを１日３回、４日間皮下投与し、対照群には媒体を同容量投
与した。

【００４２】（２）標本作成および染色連続光照射終了後、被験群、対照群ともにエーテル過剰麻酔にて致死させ、眼
球を摘出し、２％パラホルムアルデヒド・２．５％グルタルアルデヒドを含むリ
ン酸緩衝液で固定、アルコール系列で脱水後、パラフィン包埋した。眼球経線に
沿って眼球を平行に切り、視神経乳頭を含む網膜の薄切組織切片を作成した。組
織切片をタンネル染色（Apoptag(登録商標) ，Intergen company）した。（３）測定網膜２００μｍあたりの総細胞数とタンネル陽性細胞数を数え、総細胞数に対
するタンネル陽性細胞数の割合を計算した。（４）結果総細胞数に対するタンネル陽性細胞数の割合を表１に示す。陽性細胞数が少な
いほど、アポトーシスが抑制されていることを示す。

【００４３】

【表１】表１．タンネル陽性細胞数の割合＊＊ｐ＜0.01(Mann-WhitneyのU検定)

【００４４】上記結果は、この発明のプロスタグランジン化合物がアポトーシス抑制作用を
有することを示す。

【００４５】産業上の利用の可能性この発明に使用される化合物はアポトーシス抑制剤として有用であり、従って
、アポトーシスが関与する種々の疾患または症状などの治療あるいは予防への利
用が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、
アポトーシス抑制剤組成物。
【請求項２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式（Ｉ）
で表される化合物である、請求項１記載の組成物。【化１】［式中、Ｗ_１、Ｗ_２、およびＷ_３は炭素または酸素原子；Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のう
ちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結
合を有していてもよい）；Ａは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体；Ｂは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
たは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水
素残基；および、Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で
置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）
アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基
；複素環基；または、複素環オキシ基］
【請求項３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６
モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成
物。
【請求項５】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物であ
る、請求項１記載の組成物。
【請求項６】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１６
モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成
物。
【請求項７】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物であ
る、請求項１記載の組成物。
【請求項８】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０
−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項９】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２０
−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシ低級アルキル）−１５−ケト−プロスタグランジン化
合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２一カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物
。
【請求項１３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
モノまたはジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である請求項
１記載の組成物。
【請求項１４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
，１６−ジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である請求項１
記載の組成物。
【請求項１５】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
，１６−ジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジンＥ_１イソプロピルエス
テルである請求項１記載の組成物。
【請求項１７】アポトーシスが光による眼の障害である請求項１記載の組
成物。
【請求項１８】組成物が眼局所投与用の剤型である請求項１記載の組成物
。
【請求項１９】点眼剤として処方する、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】アポトーシスが関与する疾患または症状を有する対象の治
療法であって、有効量の１５−ケトプロスタグランジン化合物を対象に投与する
ことを含む方法。
【請求項２１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式（Ｉ
）で表される化合物である、請求項２０記載の方法。【化２】［式中、Ｗ_１、Ｗ_２、およびＷ_３は、炭素原子または酸素原子；Ｌ、ＭおよびＮ
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１
つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していても
よい）；Ａは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体；Ｂは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
たは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水
素残基；Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で
置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）
アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基
；複素環基；または、複素環オキシ基］
【請求項２２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項２０記載の方法
。
【請求項２３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１
６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項２０記載の
方法。
【請求項２４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１
６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項２０記載の
方法。
【請求項２６】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項２０記載の方法。
【請求項２７】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２
０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項２０記載の方法。
【請求項２８】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２
０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項２０記載の方法。
【請求項２９】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシ低級アルキル）−１５−ケト−プロスタグランジン化
合物である、請求項２０記載の方法。
【請求項３０】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項２０記載の方法。
【請求項３１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項２０記載の方法
。
【請求項３２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
モノまたはジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である請求項
２０記載の方法。
【請求項３３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
，１６−ジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である請求項２
０記載の方法。
【請求項３４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ化合物である、請求項２０記載の方法。
【請求項３５】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
，１６−ジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジンＥ_１イソプロピルエス
テルである請求項２０記載の方法。
【請求項３６】アポトーシスが関与する疾患または症状が光による眼の障
害である、請求項２０記載の方法。
【請求項３７】眼局所投与用に適した投与形態に処方した１５−ケト−プ
ロスタグランジン化合物を含む組成物を眼に投与することを含む、請求項２０記
載の方法。
【請求項３８】組成物が点眼剤として処方するものである、請求項３７記
載の方法。
【請求項３９】アポトーシスが関与する疾患または症状を有する対象の治
療のための医薬組成物を製造するための、１５−ケト−プロスタグランジン化合
物の使用。
【請求項４０】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式（Ｉ
）で表される化合物である、請求項３９記載の使用。【化３】［式中、Ｗ_１、Ｗ_２、およびＷ_３は、炭素原子または酸素原子；Ｌ、ＭおよびＮ
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１
つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していても
よい）；Ａは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体；Ｂは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
残基；Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で
置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）
アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基
；複素環基；または、複素環オキシ基］
【請求項４１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項３９記載の使用
。
【請求項４２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１
６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項３９記載の
使用。
【請求項４３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項３９記載の使用。
【請求項４４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−１
６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項３９記載の
使用。
【請求項４５】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項３９記載の使用。
【請求項４６】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２
０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項３９記載の使用。
【請求項４７】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−２
０−エチル−プロスタグランジン化合物である、請求項３９記載の使用。
【請求項４８】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシ低級アルキル）−１５−ケト−プロスタグランジン化
合物である、請求項３９記載の使用。
【請求項４９】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−プロスタグランジン化合物で
ある、請求項３９記載の使用。
【請求項５０】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項３９記載の使用
。
【請求項５１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
モノまたはジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である請求項
３９記載の使用。
【請求項５２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
，１６−ジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジン化合物である請求項３
９記載の使用。
【請求項５３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ化合物である、請求項３９記載の使用。
【請求項５４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物が２−デカルボキ
シ−２−（２−カルボキシエチル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
，１６−ジフルオロ−２０−エチル−プロスタグランジンＥ_１イソプロピルエス
テルである請求項３９記載の使用。
【請求項５５】アポトーシスが関与する疾患または症状が、光による眼の
障害である、請求項３９記載の使用。
【請求項５６】組成物が眼局所投与用のものである、請求項３９記載の使
用。
【請求項５７】組成物が点眼剤として処方するものである、請求項５６記
載の使用。