JP3023059B2

JP3023059B2 - 脳機能改善処置剤

Info

Publication number: JP3023059B2
Application number: JP6299402A
Authority: JP
Inventors: 隆司上野; 弘宜長間
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1994-12-02
Publication date: 2000-03-21
Anticipated expiration: 2015-03-21
Also published as: JPH07291866A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−ケト−プロス
タグランジンＩ化合物の脳機能改善処置における新用途
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類(以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。

【０００３】

【化１】

【０００４】さらに、ＰＧ類は５員環の構造特性によっ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類およびＰＧＪ類に分
類されるが、このうちＰＧＩ類はα鎖と５員環の間で閉
環した下記の骨格となっている。

【０００５】

【化２】

【０００６】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格
を持っている。またこれらは、２重結合の数によって、下付１・・・１個(13-14位)-15-OH 下付２・・・２個(13-14位、5-6位)-15-OH 下付３・・・３個(13-14位、5-6位および17-18位)-15-O
H のように副分類される。

【０００７】特開昭５８−１６４５１２号は、１５−シ
クロアルキル−６−オキソ−ＰＧＥ₁、１５−シクロア
ルキル−ＰＧＩ₁およびＩ₂、１５−シクロアルキル−
６,９α−ニトリロ−ＰＧＩ₁、並びに１５−シクロアル
キル−６,９α−チオ−ＰＧＩ₁およびＩ₂が脳血管障害
を含めて細胞障害に対する保護作用を有することを記載
し、特開昭５８−２０３９１１号は、ある種の１５、１
６、１７、２０位の１つまたは２つにメチル基を有する
６−オキソ−ＰＧＥ₁類およびＰＧＩ₁類並びに特定の１
５−シクロペンチル−ＰＧＩ₁類が細胞障害に対する保
護作用を有することを記載し、特開昭５９−７３５２２
号は、ある種のＰＧＤ₂またはＰＧＥ₁誘導体が脳神経細
胞の酸素欠乏性疾患治療剤となり得ることを記載してい
る。また、ＰＧＩ₂の６a位(９α位)の酸素がメチレンに
変った合成ＰＧ誘導体であるカルバサイクリン(別名９
(Ｏ)−メタノプロスタサイクリンまたは９(Ｏ)−メタノ
ＰＧＩ₂)は、血小板凝集抑制作用を有する。そのほか、
ＰＧＩ₂の６a位(９α位)の酸素が窒素に変り５位のメチ
レンが硫黄に変った化合物(９−デオキシ−９α,６−ニ
トリロ−５−チアＰＧＦ₁α)も知られている。しかし、
これらは何れも１５−ケト−ＰＧまたはその誘導体に該
当するものではない。

【０００８】１５−ケト−ＰＧ類は下剤として使用し得
ることが、ヨーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号
に記載されている。また、１５−ケト−ＰＧＩ誘導体を
脳循環改善のための１５−ヒドロキシ−ＰＧＩ化合物を
合成するための中間体として用いること特開昭５５−１
１５８８２号に記載されているが、脳循環改善処置剤の
有効成分として１５−ケト−ＰＧ化合物を用いることは
知られていない。

【０００９】脳機能を低減させる原因としては、種々の
ものが考えられるが、ひとつは虚血性病変、出血性病変
あるいは浮腫・水頭症などによる局所あるいはびまん性
の圧迫病変などによる脳循環動態の異常であり、もうひ
とつは二次的に生じる脳代謝の障害があげられる。

【００１０】これらの治療に際しては、脳循環改善と脳
細胞の基本的活動改善の二つの要因を考慮せねばなら
ず、これらの改善作用を併せもつ薬剤の開発が望まれて
いる。

【００１１】

【課題を解決するための手段】この発明者は、１５−ケ
ト−ＰＧＩ化合物の生物活性について研究の結果、これ
らが脳代謝賦活作用、脳機能保護作用および脳循環改善
作用を有することから、これらを脳機能改善処置剤とし
て使用し得ることを見出してこの発明を完成したのであ
る。

【００１２】すなわち、この発明は、１５−ケト−プロ
スタグランジンＩ化合物を有効成分とする、脳機能改善
処置剤を提供するものである。

【００１３】この発明において、「脳機能改善」とは、虚
血性病変、出血性病変あるいは浮腫・水頭症あるいは物
理的要因などによる局所あるいはびまん性の圧迫病変な
どによる脳循環動態の障害に基づくかまたは障害を伴う
あらゆる症状の改善を包含し、さらにこれら脳循環動態
の障害から二次的に生じる脳代謝の障害に基づくかまた
は障害を伴うあらゆる症状の改善を包含する。このよう
な症状の具体例としては、一過性脳虚血発作症候群(Ｔ
ＩＡ症候群)、虚血性脳血管障害、かゆ状動脈硬化によ
る血栓症、内頸動脈(分枝を含む)のかゆ状血栓性病変、
脳梗塞、脳栓塞、脳出血、くも膜下出血、高血圧性脳
症、脳低部異常血管網症、脳静脈・脳静脈洞閉塞症、全
身性低血圧、無酸素性虚血性脳症、外傷性脳血管閉塞、
脳震盪、脳挫傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫、脳血管攣縮
等があげられ、さらに脳血管障害(脳出血、脳梗塞、く
も膜下出血、高血圧脳症等)、脳炎、脳腫瘍、頭部外傷
(脳血管閉塞、脳震盪、脳挫傷、硬膜外血腫、硬膜下血
腫等)、精神病、代謝障害、薬物中毒(アルコール、薬
剤、麻薬等)、毒物中毒(重金属、有機溶剤、有毒ガス、
生物毒等)、物理的障害等による意識障害、および上記
疾患による後遺症(記憶障害、注意力低下、多動、言語
障害、精神発育遅滞等)、健忘症、老人性痴呆症、アル
ツハイマー病等が含まれる。

【００１４】この発明において、「処置」の語は、予防、
治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆ
る疾患の管理を包含する。

【００１５】「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」
は、以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称するが、１３お
よび１４位の間の２重結合の存在または不存在に関係な
くプロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ
基を持つあらゆるプロスタグランジン誘導体を含む。ま
た、この発明で「プロスタグランジンＩ化合物」という場
合には、２重結合の数、その他の置換基の存否および鎖
状部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸の６位と９
位が１個の原子(例えばＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ等)を介して閉環
して生ずる化合物のあらゆる置換体または誘導体を包含
するものとする。

【００１６】この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物類の命
名に際しては式(Ａ)および(Ｂ)に示したプロスタン酸の
番号を用いる。

【００１７】前記式(Ａ)および(Ｂ)はＣ−２０の基本骨
格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限
定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素
の番号はカルボン酸を１とし式(Ａ)、(Ｂ)に共通する５
員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に(６、６a
(または９α)、７を式(Ｂ)に形成された環に)、８〜１
２を式(Ａ)、(Ｂ)に共通の５員環の炭素に、１３〜２０
までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少す
る場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する
場合２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がつい
たものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少
する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で
増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として
命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりの
ないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うもの
とする。

【００１８】従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する
１５−ケト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−
ＰＧ類と命名する。また、１３−１４位が飽和され、１
５位に水酸基の代りにオキソ基を有し、６a位(９α位)
に酸素原子の代りに炭素原子(ＣＨ₂)を有するＰＧＩ₂化
合物は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−６a−カル
バ−ＰＧＩ₂[または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−９(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂]と命名する。

【００１９】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は上記の配置を有するものとする。

【００２０】ＰＧＩ類とは、一般にプロスタン酸の１１
位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発明の１５−ケ
ト−プロスタグランジン化合物は１１位に他の基を有す
る化合物類まで拡張して包含する。上記化合物類は１１
−デヒドロキシ−１１−置換化合物類と称する。

【００２１】前述のように、本明細書では１５−ケト−
ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１５−
ケト−１６,１６−ジフルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂
は[(１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ)−(Ｅ)−７−(４−カルボ
キシブチリデン)−２−{４,４−ジフルオロ−３−オキ
ソ−(Ｅ)−１−オクテニル}−３−ヒドロキシ−ビシク
ロ[３.３.０]オクタン]である。

【００２２】この発明において用いられる１５−ケト−
ＰＧ化合物は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体であり得、これらは飽和体でも
よく、また１３−１４位に二重結合(１５−ケト−ＰＧ
タイプ１化合物)、１３−１４位と５−６位に二重結合
(１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物)、または５−６位、
１３−１４位および１７−１８位に二重結合(１５−ケ
ト−ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。また、１３,１４
−ジヒドロ体も含まれる。

【００２３】この発明に用い得る代表的な化合物の例
は、１５−ケト−ＰＧＩ、１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＩ等並びにそれらの置換体およびそれらの
誘導体である。

【００２４】置換体または誘導体の例は、上記１５−ケ
ト−ＰＧＩ化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステ
ル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位
の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３
重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１
７位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有
する化合物、１１位の水酸基の代りに低級アルキル基ま
たはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等であ
る。

【００２５】この発明において３位、１７位および／ま
たは１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例え
ば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル
基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合す
る置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリール
オキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基とし
ては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位
の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキル
のような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4ア
ルキルのような低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−
Ｃ_1-4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含
む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素な
どのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基として
は、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位また
は１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまた
は低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合のこれ
らの基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であっ
てもかまわない。

【００２６】さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ
類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキ
シ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよ
い。

【００２７】特に好ましい化合物は、１６位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、特に１
６位の炭素にふっ素原子を１または２有する化合物であ
る。

【００２８】この発明に使用される好ましい化合物は式

【化３】 [式中、Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ、Ａは−
ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官
能性誘導体、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、Ｗは酸素原子または炭素原子、Ｒ₁は非置
換またはハロゲン、オキソもしくはアリールで置換され
た、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基、Ｒ₂は非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、オキ
ソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
(低級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換
された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残
基である]を有する。

【００２９】上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和]の
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。

【００３０】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂
の場合炭素数６〜１２の炭化水素である。

【００３１】「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素お
よびよう素を包含する。「低級」の語は、特にことわりの
ない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するもので
ある。

【００３２】「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６
の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含
む。

【００３３】「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが
上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。

【００３４】「低級アルキレン基」の語は、上記のような
低級アルキル基から水素を１個除いて得られる基であ
り、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等を含む。

【００３５】「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくとも
１個、好ましくは１−３個の上記のようなハロゲンを有
する上記のような低級アルキル基を包含し、例えばクロ
ロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、１,２−ジクロロエチル、１,２,２−トリク
ロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペ
ンチル、クロロヘキシル等を含む。

【００３６】「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少な
くとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなア
ルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−
１−ヒドロキシエチルである。

【００３７】「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣ
Ｏ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキ
ルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示さ
れる基を意味する。

【００３８】「シクロ(低級)アルキル」の語は、上記のよ
うな低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。

【００３９】「アリール」の語は、置換されていてもよい
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。

【００４０】「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−(ここ
で、Ａrは上記のようなアリール基)で示される基を意味
する。

【００４１】「単環性アリール基」の語は、低級アルキル
置換基を有するか有しないフェニル基を包含し、例えば
フェニル、トリル、キシリル、クメニル等を含む。

【００４２】「単環性アリールオキシ基」の語は、上記の
ような単環性アリール基が酸素原子(−Ｏ−)と結合して
生ずる基であり、例えばフェノキシ、トリルオキシ、キ
シリルオキシ、クメニルオキシ等を含む。

【００４３】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。

【００４４】適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣
用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアル
カリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土
類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニ
ウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチ
ルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミ
ノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、
リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性ア
ミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアル
キルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、
例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってま
たは塩交換によって製造し得る。

【００４５】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。

【００４６】アミドとしては、メチルアミド、エチルア
ミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキル
アミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メ
チルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリ
ルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスル
ホニルアミド等があげられる。好ましいＡ基の例は、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−
ＣＯＯＣＨ(CH₃)₂、−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である。

【００４７】Ｒ₁の好ましい基の例は、−(ＣＨ₂)₂−、
−(ＣＨ₂)₆−、−ＣＨ₂ＣＯ(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂ＣＨ＝
ＣＨ(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂ＣＯ(ＣＨ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₂
ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₄ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ(ＣＨ₂)₂−等である。

【００４８】Ｂ−ＣＯ−Ｒ₂の好ましい基の例は、−(Ｃ
Ｈ₂)₂ＣＯＣＦ₂−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
ＯＣＦ₂−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯ(ＣＨ₂)₄−
ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯ(ＣＨ₂)₄−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)
₂ＣＯＣ(ＣＨ₃)₂(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ
₂Ｏ−フェニル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂Ｏ−メタクロロフ
ェニル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂Ｏ−メタトリフルオロフ
ェニル、−(ＣＨ₂)₂COCH₂Ｏ−３−チエニル、−(ＣＨ₂)
₂ＣＯ(ＣＨ₂)₂−フェニル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂ＣＨ
(ＣＨ₃)(ＣＨ₂ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂
ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ(ＣＨ＝ＣＨ)(Ｃ
Ｈ₂)₃ＣＨ₃−(ＣＨ₂)₂ＣＯ−シクロペンチル、−(Ｃ
Ｈ₂)₂ＣＯ−シクロヘキシル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯ(ＣＨ₂)₂
シクロヘキシル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)(Ｃ
Ｈ₂)₂−、ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)₂、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ(ＣＨ
₃)ＣＨ₂ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ(ＣＨ₂)₄−Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ(ＣＨ₃)₂(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂Ｏ−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ₂Ｏ−メタクロロフェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂
Ｏ−メタトリフルオロフェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ
₂Ｏ−３−チエニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ(ＣＨ₂)₂−フェ
ニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)(ＣＨ₂)₃−Ｃ
Ｈ₃、-ＣＨ=ＣＨＣＯＣ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯ−シクロペンチル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シ
クロヘキシル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ(ＣＨ₂)₂シクロヘキシ
ル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)(ＣＨ₂)₂ＣＨ＝
Ｃ(ＣＨ₃)₂、−ＣＨ=ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＣ≡
ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ₃)(ＣＨ₂)₄ＣＨ₃、で
ある。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配置
は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていても
よい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する
化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包
含する。

【００４９】この発明の典型的な化合物類の例は、１５
−ケト−ＰＧＩ類、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＩ類およびそれらの△²−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチ
ル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメ
チル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−
ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ
−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、２
０−メチル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメ
チル誘導体および１６−デスブチル−１６−フェノキシ
誘導体である。

【００５０】この発明で用いる化合物において、１３,
１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５
位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミア
セタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性
体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構
造または置換基の種類により変動し、場合によっては一
方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明
においてはこれら両者を含むものとし、このような異性
体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命
名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜
上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しよ
うとするものではない。

【００５１】この発明においては、個々の互変異性体、
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。

【００５２】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開平２−１７８２５２号、特開平２−１３１４４６号
等に記載の方法によって製造し得る。別法として、これ
らの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既
知方法によって製造し得る。

【００５３】上記１５−ケト−ＰＧＩ化合物は、脳代謝
賦活作用、脳機能保護作用および脳循環改善作用を有す
るので、脳機能改善処置剤として有用である。このよう
な活性は、標準的方法例えば断頭による完全虚血モデル
(脳機能保護作用)等を用いて測定することができる。

【００５４】この発明で用いる化合物は動物およびヒト
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、
直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物また
はひと等のような対象の種類、年令、体重、処置される
べき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等によ
り変化するが、通常１日２から４分割用量または持続形
態で投与する場合０.００１〜５００mg/kgの投与量で通
常十分な効果がえられる。

【００５５】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリ
メチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコ
シル−,マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シク
ロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄
含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質の
ような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキスト
リン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん
脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大
する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２
以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊
され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要
とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリ
セリン、乳糖等を用いればよい。

【００５６】経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。

【００５７】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水
性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

【００５８】非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌また
は放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。

【００５９】別の形態は坐薬または腟坐薬である。これ
らの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分
を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非
イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

【００６０】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の処置剤を投与することからなる、脳機能改善の処置
法を提供するものである。

【００６１】

【実施例】以下、この発明を製剤例および試験例により
さらに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定する
ものではない。

【００６２】製剤例１(注射用粉末) (重量部) １３,１４-ジヒドロ-１５-ケト- １６,１６−ジフルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂ 1 マンニトール 5 滅菌水 0.4 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。上記製剤例において、活性
成分は、この発明で使用する範囲の任意の他の化合物に
置き換え得る。

【００６３】試験例供試動物としてＳlc−ddＹ系雄性マウス(５週齢、体重
２７〜３０g)１０〜１２／群を用いた。

【００６４】皮下投与のため、試験化合物を１０ml／kg
体重宛て投薬できるようにリンゲル液に溶解した。

【００６５】マウスを体重毎に層別に分け、各群の平均
が等しくなるように１群１２匹ずつにわけた。

【００６６】１０ml／kg体重宛て投薬できるようにリン
ゲル液で調製した試験化合物溶液を皮下投与にて投薬し
た。

【００６７】(イ) 投薬の３０分後にギロチンによって
断頭し、頭部をステンレス製のバットに並べ、断頭後に
発現するガスピング(Ｇasping、口をパクパクする喘ぎ
運動)の持続時間をストップウォッチで測定した。

【００６８】(ロ) また、投薬５分後に、ＫＣＮ４mg／
kgを静脈内投与し、心拍を指標として生存時間を測定し
た。用いた試験化合物は以下の通りである：試験化合物１：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−６,６ａ−デヒドロ−６ａ−カル
バ−ＰＧＩ_１メチルエステル［１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−１６，１６ジフルオロ−９（Ｏ）−メタノ
−△^6(9α)−ＰＧＩ₁メチルエステル］試験化合物２：１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−
６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂[１５−ケト−１６，１６−ジフ
ルオロ−９（Ｏ）−メタノ−ＰＧＩ_２結果を下表に示す。

【００６９】

【表１】各々投与量が１mg/kgの場合に、ガスピング持続時間が
延長された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/557 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
物を有効成分とする脳機能改善処置剤。
【請求項２】１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
物が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタ
グランジンＩ化合物である請求項１記載の剤。
【請求項３】１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ
−１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合物である請求
項１記載の剤。
【請求項４】１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
物が、１６−モノまたはジフルオロ−１５−ケト−プロ
スタグランジンＩ化合物である請求項１記載の剤。
【請求項５】１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
物が、１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−６ａ
−カルバ−プロスタグランジンＩ化合物である請求項４
記載の剤。
【請求項６】１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフル
オロ−１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合物である
請求項１記載の剤。
【請求項７】１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ
またはジフルオロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン
Ｉ化合物である請求項６記載の剤。