JP2008291033A - 15−ケトプロスタグランジンを含む胆汁分泌促進剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】有効成分として15−ケト−プロスタグランジン化合物を含む胆汁分泌促進剤組成物を開示する。15−ケト−プロスタグランジン化合物は極めて強い胆汁分泌促進作用があり、そのため該剤は、胆汁分泌の欠乏によって引き起こされる、またはそれが関与する種々の疾患または症状などの治療あるいは予防への利用や肝移植時の肝臓保存液、灌流液およびリンス液としての使用や肝移植後の使用が期待される。
【選択図】なし
Description
プロスタグランジン類(以後プロスタグランジンはPGとして示す)はヒトおよび他の動物の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の1群である。天然に存在するPG類(天然PG)は一般的な構造特性として、式(A)に示すプロスタン酸骨格を有する。
(下付1)...13,14−不飽和−15−OH
(下付2)...5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH
(下付3)...5,6−、13,14−および17,18−トリ不
飽和−15−OH
として、分類される。
PGE1、PGE2およびPGE3は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、PGF1α、PGF2αおよびPGF3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
本発明は、胆汁分泌の欠乏が関与する種々の疾患または症状を有する対象に対して有効量の15−ケト−プロスタグランジン化合物を投与することを含む、胆汁分泌を促進する方法にも関する。
本発明はさらに、肝移植における肝臓の処置のための方法であって、15−ケト−プロスタグランジン化合物を含む液体組成物と肝臓を接触させる工程を含む方法に関する。
さらに本発明は、肝移植における肝臓の処置のための医薬組成物を製造するための15−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
(1) 15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌促進剤組成物。
(2) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で表される化合物である、(1)記載の組成物。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基]
(3) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン化合物である、(1)記載の組成物。
(4) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−16−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、(1)記載の組成物。
(5) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、(1)記載の組成物。
(6) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−16−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、(1)記載の組成物。
(7) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、(1)記載の組成物。
(8) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−プロスタグランジンE化合物である、(1)記載の組成物。
(9) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−メチル−プロスタグランジンE1である(1)記載の組成物。
(10) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−17−メチル−プロスタグランジンE1である(1)記載の組成物。
(11) 肝移植における肝臓の処置に使用するための(1)記載の組成物。
(12) 保存液として使用するための(11)記載の組成物。
(13) 灌流液として使用するための(11)記載の組成物。
(14) リンス液として使用するための(11)記載の組成物。
(15) 15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、肝移植肝臓処置剤組成物。
(16) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で表される化合物である、(15)記載の組成物。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール基、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基]
(17) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン化合物である、(15)記載の組成物。
(18) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−16−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、(15)記載の組成物。
(19) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、(15)記載の組成物。
(20) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−16−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、(15)記載の組成物。
(21) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、(15)記載の組成物。
(22) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−プロスタグランジンE化合物である、(15)記載の組成物。
(23) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−メチル−プロスタグランジンE1である(15)記載の組成物。
(24) 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−17−メチル−プロスタグランジンE1である(15)記載の組成物。
(25) 保存液として使用するための(15)記載の組成物。
(26) 灌流液として使用するための(15)記載の組成物。
(27) リンス液として使用するための(15)記載の組成物。
この発明の15−ケト−PG化合物の命名に際しては、前記式(A)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
置換体または誘導体の例は、上記15−ケト−PG類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖末端の骨格炭素数が延長された化合物、生理学的に許容し得る塩、2−3位の炭素結合が2重結合あるいは5−6位の炭素結合が3重結合を有する化合物、3位、5位、6位、16位、17位、18位、19位および/または20位の炭素に置換基を有する化合物、および9/11位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。
特に好ましい化合物としては、13−14位の炭素結合が単結合となった13,14−ジヒドロ−15−ケト−PG化合物、16の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を1個または2個有する化合物(15−ケト−16モノまたはジ−ハロゲン−PG化合物)、α鎖の骨格炭素が2個延長された2−デカルボキシ−2−(2−カルボキシエチル)−15−ケト−PG化合物、および5員環の9位の炭素にオキソ基および11位の炭素に水酸基を有する化合物(15−ケト−PGE化合物)があげられる。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
Rlは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;または複素環オキシ基]を有する。
XlおよびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
Rlは、非置換またはハロゲン、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
R2は、単結合または低級アルキレン;および、
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ]で表される化合物である。
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−を意味する。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式RCO−O−(ここで、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味する。
「シクロ(低級)アルキル」の語は、炭素原子3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、ナフチル、トリル、およびキシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシおよびハロ(低級)アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ArO−(ここで、Arは上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
Aの「官能性誘導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
アミドとしては、メチルアミド、エチルアミドおよびジメチルアミド等のモノ−もしくはジ−低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド、およびメチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
好ましいAの例は、−COOH、およびその医薬上許容し得る塩、エステル、およびアミドである。
好ましいBの例は、−CH2−CH2−であり、いわゆる13,14−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいR1は炭素数1〜10の炭化水素であり、好ましくは6〜10の炭化水素、およびより好ましくは8の炭素原子である。
R1の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
など。
本発明中、環、αおよび/またはω鎖の配置は、天然のPG類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明で用いる15−ケト−PG化合物が例えば13−14位間に単結合を持つ場合に、11位のヒドロキシと15位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、およびその他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
これらの薬剤は生理学的に許容される適当な添加剤と併用しても良く、この明細書では添加剤としては賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、矯臭剤、芳香剤、着色剤、機能性素材(例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など)など15−ケト−プロスタグランジン化合物と共に使用される薬剤成分を総称して用いる。これらの添加剤の詳細については製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
この発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては、1つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも1つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう繕、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル−,マルトシル−シクロデキストリン等の分技シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いてリポソーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、2以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
この発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
この発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。「肝臓の処置」等の状況において用いられる場合、「処置」または「処置する」なる用語は、液体組成物で肝臓を灌流またはリンスすること、および液体組成物中に肝臓を保存することを含む、液体組成物と肝臓を接触させるあらゆる管理をいう。
摘出する肝臓の処置剤として使用する場合、摘出時の肝内灌流に用いる灌流液、その後、摘出した臓器を保存する保存液、そして血液再灌流時のリンス液としてのいずれの用途にも使用することができ、灌流液、保存液、リンス液のいずれか1つに使用してもよいし、2つまたは全ての溶液に使用してもよい。
この発明の摘出肝臓処置剤組成物における15−ケト−PG化合物の濃度は、化合物の種類や肝臓の状態、目的とする肝臓の処置時間などによっても異なるが、液剤の最終濃度として、通常0.001μM/L〜1000μM/L、好ましくは0.1μM/L〜100μM/L程度である。
さらに本発明の胆汁分泌促進剤組成物には、本発明の目的に反しない限り、別種の薬効成分を適宜含有させることができる。
以下、この発明を試験例によりさらに詳細に説明するが、これはこの発明を限定するものではない。
試験例1
試験方法
ウイスター系雄性ラットを用いた。被験群(n=8)には、試験化合物1(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18(S)−メチル−プロスタグランジンE1)の100μg/kgを1日3回、7日間経口投与した。対照群(n=7)には、媒体として0.01%ポリソルベート80及び0.5%エタノール含有蒸留水を同容量投与した。投与最終日の翌日(第8日)に、エーテル麻酔下でラットの総胆管内にカテーテルを挿入した。その後ラットをボールマンケージ内に収容し1時間放置して麻酔から覚醒させた。カテーテル挿入1〜2時間後の1時間に排出された胆汁を採取し、胆汁流量を測定した。
試験化合物1の正常ラットの胆汁流量に及ぼす効果を図1に示す。
この結果から明らかなように、試験化合物1の投与により正常ラットの胆汁流量が有意に増加することが認められた。
試験例2
ウイスター系雄性ラットを用いた。被験群、対照群ともにペントバルビタールナトリウム麻酔下で胆汁採取用として総胆管内にカテーテルを挿入した。門脈にカテーテルを挿入固定後、95%O2と5%CO2で飽和させたKrebs−Ringer液(pH7.4,37℃)を、ペリスタポンプを用い4.0mL/分/g肝臓体重の一定速度で注入し、灌流しながら肝臓を摘出した。胆汁分泌を生理的レベルに維持する必要がある場合には、ナトリウム タウロコレート(sodium taurocolate)(30μmol/L)を含むKrebs−Ringer液で肝を灌流した。被験群にはKrebs−Ringer液中に試験化合物1を添加した。被験群、対照群ともに胆汁を5分間隔で採取した。
灌流ラット肝における試験化合物1の胆汁流量に及ぼす効果を図2A、図2Bおよび図2Cに示す。図2Aは、胆汁酸の存在下、10μMの試験化合物1添加時の胆汁流量(BF)の経時変化を示したものである。図2Bは、胆汁酸の存在下、試験化合物1の利胆効果の用量依存性を示したものである。図2Cは、胆汁酸の存在下(TC(+))および非存在下(TC(-))における試験化合物依存性の胆汁分泌反応の相違を示したものである。
試験方法
試験例2と同様の方法により灌流摘出肝標本を作製した。被験群、対照群ともに、肝を95%N2と5%CO2で飽和させたKrebs−Ringer液で20分間灌流し、無酸素にさらした。その後、95%O2と5%CO2で飽和させたKrebs−Ringer液で灌流することにより再酸素化した。再酸素化の際、被験群には10μMの試験化合物1を再酸素化のための灌流開始時点から投与した。
無酸素化−再酸素化負荷を行った灌流ラット肝における試験化合物1による胆汁流量の回復の変化を図3に示す。
この結果から明らかなように、胆汁流量(BF)は、試験開始前を100%とすると、無酸素化処置により20%まで減少した。そして、再酸素化の際、試験化合物1を添加することによって胆汁流量は媒体群と比較し有意に回復することが認められた。
試験方法
ウイスター系雄性ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、腹部正中切開を行って肝門部を露出した。総胆管にカニューレを挿入した後、門脈本幹に三方活栓を装着した19ゲージのサーフロ針を挿入すると同時に酸素化したKrebs−ringer Bufferを4.0ml/分/g肝で灌流し、下大静脈を切開して脱血した。肝臓周囲の靱帯、トライツ靱帯と横隔膜を切離して肝臓を体外に出し、分離灌流状態にした。15分の前灌流をして酸素消費を定常状態にした後、灌流液を4℃にしたウィスコンシン溶液(U−W溶液)に置換し、直ちに灌流回路から三方活栓を装着した状態で肝臓を外して、入り口をクランプした後同じ温度にしたU−W溶液内に16時間保存した(この保存時間では再灌流後15分以内に酸素ラジカルが発生し、基礎胆汁分泌の著明な低下が起こることが明らかにされている;Hepatology Vol.30,No.6,1454−1463,1999、本文献は引用形態で本明細書に含まれる)。再灌流開始はKrebs−Ringer液により行い40分間続けた。この間、胆汁流量を5分毎に測定した。
図4に、試験化合物1および試験化合物2を摘出ラット肝保存液に添加した際の、試験化合物1および試験化合物2が摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
以下の結果から明らかなように、摘出ラット肝において保存液中に試験化合物1および試験化合物2を添加すると再灌流後の胆汁流量が有意に増加することが認められた。
試験方法
試験例4と同じ灌流プロトコールを用いて、試験化合物1および試験化合物2をU−W溶液内には添加せず、再灌流開始から40分間灌流したKrebs−Ringer液(リンス液)に添加した場合の胆汁流量の回復効果を調べた。
図5に、試験化合物1および試験化合物2をリンス液中に添加した際の摘出ラット肝の胆汁流量に及ぼす効果を示す。
この結果から明らかなように、冷保存したラット肝の再灌流においてリンス液中に試験化合物1および試験化合物2を添加すると胆汁流量が有意に増加することが認められた。
Claims (10)
- 下記一般式(I)で表される15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、胆汁分泌障害が関与する疾患または症状を有する対象の処置のための医薬組成物。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低−中級脂肪族炭化水素残基、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール基、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基] - 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の組成物。
- 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−16−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の組成物。
- 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノまたはジ−ハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の組成物。
- 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−16−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の組成物。
- 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノまたはジ−フルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項1記載の組成物。
- 15−ケト−プロスタグランジン化合物が15−ケト−プロスタグランジンE化合物である、請求項1記載の組成物。
- 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−メチル−プロスタグランジンE1である請求項1記載の組成物。
- 15−ケト−プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−17−メチル−プロスタグランジンE1である請求項1記載の組成物。
- 胆汁分泌障害が関与する疾患または症状が、胆汁分泌欠乏症である、請求項1〜9何れかに記載の組成物。
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