TWI232750B - Bile secretion promoting composition - Google Patents

Description

A7 1232750 五、發明說明（1 ) [發明領域] 本發明提供15-酮基-前列腺素化合物作為膽汁分泌促 進劑之新穎用途。 [發明背景] 膽汁由肝細胞生產並釋放到輸膽管，膽汁是含有各種 不同複雜成分的膠體溶液。肝臟的很多功能中，生產膽汁 是一種最重要的功能。從肝臟分泌出來的膽汁含有97%的 水和包括膽汁鹽、膽色素、磷酯醯膽鹼、膽固醇、微量蛋 清、電解質等其他成分。膽汁的主重功能乃係促進脂肪酸 消化而為膽汁酸吸收。膽汁酸具有利膽劑性質，可引發膽 汁酸依賴性膽汁分泌作用。膽汁也可以在膽汁酸非依賴性 下獨自分泌，該分泌一般稱為膽汁酸非依賴性膽汁分泌作 用。已知由輸膽管受損，膽囊收縮困難，肝細胞依賴性黃 膽等所造成之膽汁分泌減少，可招致如脂肪酸吸收不良之 各種衰退和疾病。 另一方面，已知肝切除和肝移植會造成局部缺血_再灌 流細胞損傷。自由基可促成細胞傷害之病因，當身體令自 由基生產過多’會攻擊生質分子和組織，特別是生體膜裡 的脂質，以致發生細胞膜傷害，同時產生過氧化脂類，造 成生體上各種衰退和疾病。此外，由局部缺血_再灌流損傷 造成自由基所引發之肝衰竭會顯著降低膽汁分泌。因此， 為維持肝功能，特別是在肝臟移植過程期間和肝臟植入 後，要維持膽汁分泌能力成為非常重要的努力目標。 前列腺素（下文中稱為PG(S))乃係有機綾酸類L 一 ;紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公餐) ------ 312542 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ». 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232750 A7 五、發明說明（2 ) 員存在於人類或大部分動物之組織或器官中，顯示廣範 圍的生理活性。自然界所發現的PGs(原發性PGs)—般具有 下式（A)所示韵列腺素燒酸結構： (α鍵 ）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結構。原發性PGs依照五員環部分之構造分類為pGAs、 PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、pGGs、pGHs、p(Hs 和PGJs，更可以依照碳鏈部分不飽和鍵的數目和位置分類 為下述三型： 丨線， 下標1 : 13，14-不飽和鍵·15-0Η 下才示2 · 5,6-和13，14-二不飽和鍵_15-〇η 下標 3 : 5,6-，13，14-和 17，18-三不飽和鍵·15_〇η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PGs尚可依照9_位置之羥基構型分類為α型（即羥基 示α -構型）和冷型（即羥基示沒-構型）。 PGE!、PGE2和PGE3已知具有血管擴張、低血壓、降 低胃分泌' 增強腸管蠕動、子宮收縮 '利尿、枝氣管擴大 和抗潰瘍活性。PGFla、PGF2a* PGFSa已知具有高血壓、 血管收縮、增強腸管蠕動、子宮收縮、黃體素體萎縮和枝 氣管縮小活性。 312542 1232750 A7 I-------------________ 五、發明說明（1 2 ) 此外若干15__基-前列腺素（即，i5_位置之羥基被 氧基取代者）和13，14-二氫-15酮基前列腺素已知係原發 性PGs在生體内代謝期間由醇素作用自然產生之物 闕基-前列腺素在美國專利第5,073,569號，第5，166，174 號’第 5,221，763 號’第 5,212,324 號和第 5,739，i6i 號中 已被揭示（上述參考資料列入未發明之參考文獻）。 在15-位置上具有羥基之前列腺素化合物已知具備膽 汁分泌促進活性。例如PGEi、pGE2、pGA厂pGF“和前 列腺素被報告在狗和貓上具有利膽作用（參照；physi〇1 254,813-820, 1976, J. Surg. Res· 18, 391_397, 1975; J· Surg·

Res. 22? 545-553? 1977 ； Hepatology 2? 275-281, 1986 ； Hepatology 4, 644-650, 1984 ;上述參考資料列入本發明之 參考文獻）。 此外，前列腺素Ei的肝門内用藥可增加經移植置換肝 的豬的膽汁流動（參照 Transplantation 64，205-209，1997， 上述引用資料列入本發明之參考文獻）。另外，在大鼠肝移 植模式中’在肝保存溶液中添加一種PGL移定類似物之 經 TEI-9063，可改善植入肝之膽汁生產活性（參照 濟 "" | Transplantation 46, 626-628, 1998,上述引用資料列入本發 | 明之參考文獻）。 | [發明概述] I 本發明研究者探討15_酮基-前列腺素化合物的生物活 ! 性時發現15-酮基-前列腺素化合物表現顯著的膽汁分泌促 1 進活性而完成了本發明。換言之，本發明提供一種含有15· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線' 1 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 2 312542 1232750 A7 · -———~·/ I "丨 ^__| 五、發明說明（4 ) 酮基-前列腺素化合物作為活性成分的膽汁分泌促進組成 物。該組成物可用於處理欲移植之肝臟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦提供一種用以促進膽汁分泌之方法，包含對 具有與膽汁分泌不足相關疾病或條件之病患投予有效量的 1 5 -酮基-前列腺素化合物。 本發明也提供一種用以處理肝移植過程中欲移植的肝 臟之方法，包括使含有15_酮基_前列腺素化合物之液體組 成物與肝臟接觸。 本發明更進一步提供一種使用15_酮基_前列腺素化合 物製治療病患具有與膽汁分泌不足相關的條件或疾病之醫 藥組成物。 本發明尚能提供一種使用15-酮基_前列腺素化合物製 造處理肝臟移植過程中欲移植之肝臟之醫藥組成物。 •線， 本發明中’上述15-酮基-前列腺素化合物（下文中稱為 1 5-晒基-PG化合物）可包括前列腺素烧酸骨架中位置之 經基以氧基取代之任何衍生物或類似物（包括經取代之衍 生物）’不考慮五員環的構型，雙鍵數目，有無取代基，或 經 α鏈或ω鏈上的任何其他修飾。 | 本發明所用15_酮基_PG化合物的命名係依據上述式 | (A)所示前列腺素烷酸骨架的編號系統。 | 式（A)示具有20個碳原子的基本骨架，但本發明的15_ | 晒基-PG化合物並非侷限在具有相同碳原子數者。式（A) | 中’構成PG化合物基本骨架的編號係以羧酸為起始（編號 I丨）’ α鍵的碳原子朝向五員環依序編號為2至7，環中的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公餐） 4 312542 1232750 五、發明說明（5 原子為8至12’ ω鏈的碳原子為13到2〇。當汉鏈的碳 原子數減上時，編號從2_位置開始依序刪減，當q鏈的碳 原子數增加時’化合物即命名為在2_位置具有個別取代基 取代竣基（C-1)之取代化合物。同樣地，當ω鍵的碳原子數 減少時，編號從20-位置開始依序刪減，當ω鍵的碳原子 數增加時，20-位置以後的碳原子即命名絲代基。又，化 合物之立體化學性除非另㈣別較，否則皆與上式⑷ 相同。 一般而言，PGD、PGE和PGF各個詞代表在9-位置和 /或11位置具有經基之pG化合物，但是本發明中，此等 詞亦包括在9-位置和/或U-位置具有羥基以外其他取代基 的PG相關化合物。這種化合物稱為9_去羥基_9_取代 化0物或1 1-去羥基_1丨_取代-PG化合物。羥基為氫原子取 代之PG化合物簡稱為9-或11-去經基化合物。 如上述，15-酮基-PG-化合物係依據前列腺素烷酸骨架 命名。然而，當化合物具有與前列腺素類似之局部結構時， 可使用’’PG”簡稱。因此，α鏈延長2個碳原子之pG化合 物（亦即α鏈具有9個碳原子）命名為八去羧基_2_(2_羧基乙 基）-15-酮基-PG化合物。同樣地，α鏈有η個碳原子的化 合物命名為2-去魏基-2-(4-緩基丁基）_ΐ5-酮基-PG化合 物。另一方面，ω鏈延長2個碳原子之i 5_酮基_Pg化合物 (亦即ω鏈具有1〇個碳原子）命名為ι5-酮基_2〇_乙基_pG化 合物。然而，這些化合物也可以按照IUPAc命名系統命 名。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 312542 1232750 A7 B7 五、發明說明（6 ) [發明圖示簡單說明] 第1圖示試驗例1之結果，試驗化合物1(ι 3 Μ 一 -15-酮基-1ό，16-二氟-18(s)-甲基-前列腺素F ，—虱 1) t正常鼠類 中膽汁流出量之影響。 第2圖（A至C)示試驗例2之結果；2A ;备你 不在膽汁酸存 在下添加10 // Μ試驗化合物1時，膽汁流出旦 印里（BF)之時間

路線；2B示在膽汁酸存在下試驗化合物J <劑篁依賴性利 膽效果；2C示膽汁分泌對試驗化合物1在臃 艰’T酸存在下 (TC(+))和不存在下（TC(-1))之不同反應。 第3圖示試驗例3之結果，試驗化合物1 匕 啊1對缺氧/再供 氧灌流的鼠肝，膽汁流出量恢復之影響。 第4圖示試驗例4之結果，試驗化合物i和2(i3 二氫-15-酮基_16，16-二氟-17(R)-甲基-前列腺素E )添加至 肝用保存溶液時對分離的鼠肝中膽汁流出量之影變。 第5圖示試驗例5之結果，試驗化合物1和2添加至 淋洗溶液時對分離的鼠肝中膽汁流出量之影響。 [發明詳細說明] 本發明中所用之15-酮基-PG化合物可包括在c_15構 成幾基範圍之任何PG衍生物或類似物，且更可包括具有 13,14-雙鍵（15-酮基-PG型1化合物），13-14和5-6和雙鍵 (15_酮基-PG型2化合物），或13-14,5-6和17-18雙鍵（15- 酮基_PG型3化合物，以及13，14-單鍵（13，1仁二氫-15__ 基-PG化合物）之化合物。 本發明中所用之典型化合物實例包括15-_基-pg型 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 312542 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6 1232750 A7 B7 五、發明說明（7 ) 1，15-酮基4〇型2，15-酮基4〇型3，13,14_二氫-15-酮 基-PG 型 1，13，14-二氫-15-酮基-PG 型 2，13，14-二氫_15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酮基-PG型3以及其衍生物。 取代化合物或衍生物實例包括在α鏈末端的羧基經酯 化之15 -酮基-PG化合物；〇：鏈增長之化合物；其生理上可 接受的鹽類；在2-3位置具有雙鍵，或在5-6位置具有三 鍵的不飽和衍生物；在3,5,6，16，17，18，19和/或20-位置具 有取代基之PG化合物；及在9和/或11·位置代替羥基而 具有低級烷基或羥基（低級）烷基之PG化合物等。 ，·線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照本發明，在3,17,18和/或19-位置較佳之取代基 包括具有碳數1至4之烷基，特別是甲基和乙基。在ι6_ 位置較佳之取代基包括低級烷基如甲基和乙基、羥基、鹵 素原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲基苯氧基。在17_位置 較佳之取代基包括鹵素原子如和氯和I。在20 -位置較佳 之取代基包括飽和或不飽和低級烷基如C1-4烷基，低級烷 氧基如Cw烷氧基，低級烷氧基烷基如Ci 4烷氧基-ci 4 燒基。在5-位置較佳之取代基包括鹵素原子如氣和氟。在 6-位置較佳之取代基包括形成羰基之氧基。在、和 置具有經基、低級烷基或羥基（低級）烷基取代基的PGs立 體化學性可為〇：、石或其混合物。 上述诉生物尚可為鍵長較原發生PGs短之ω鍵末端具 有烧氧基' 環烷基、環烷基氧基、苯氧基或苯基之化合物。 特別佳之化合物包括在13-14位置上具有單鍵之 13，14-二氫-15-酮基-PG化合物；在16_位置上具有1或2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 312542 123275〇

五、發明說明（8 ) ，由素原子（如氯和氟）之15，基4單或二__素pG化合 α鏈月架石厌延長2個碳原子的2_去羧基_2_(2_羧基乙 土 ) 15酮基-PG化合物；以及五員環上位置具有經基 和9-位置具有氧基的15_明基_pGE化合物。 本發明中所用之較佳化合物示於式（I):

(I) 式中，Wi、w2和w3示碳或氧原子； L·、Μ和N示氫、羥基、齒素、低級烷基、低級烷氧 基、羥基（低級）烷基或氧基；其中Ll和Μ之至少一個是氫 以外者，五員環可以具有1個或i個以上雙鍵； A示_CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物； B 示-CH2_CH2-、-CH=CH-或-CeC-; R1示二價飽和或不飽和低級至中級脂肪族烴殘基，該 烴殘基係未經取代或經i素、烷基、羥基、氧基、芳基或 雜$衣基取代；

Ra示飽和或不飽和低級至中級脂肪族烴殘基，該烴殘 基係未經取代或經i素、氧基、羥基、低級烷基、低級烷 氧基、低級烷醯氧基 '環（低級）烷基、環（低級）烷氧基、芳 基、芳氧基、雜環基或雜環氧基取代；環（低級）烷基；環（低 —------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 8 312542 1232750 A7 五、發明說明（9 、、及)烷氧基’方基，·芳氧基；雜環基；或雜環氧基 上述化合物中特別佳之化合物示於式（11):

一A ftl) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 式令’L、％、Rl、A和B所示意義如同前述 Χι和示氫、低級烷基或鹵素； I示二價飽和或不飽和低級至中級脂肪族烴…π 烴殘基係=經取代或經由素、氧基、芳基或雜環基取代； R2示單鍵或低級伸燒基，· ι示低級烷基、低級烷氧基、環（低級）烷基、環（低級） 烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環氧基。 上式中，心和Ra中所述，，不飽和，，一詞意欲包括一個 或一個以上孤立、分開或連續出現在主鏈和/或支鏈碳原子 間之雙鍵和/或三鍵。兩個連續位置間的不飽和鍵以兩個位 置之較低編號表示，兩個末梢位置間的不飽和鍵以兩個位 置表示。較佳的不飽和鍵係2_位置之雙鍵和5_位置之雙鍵 或三鍵。 “低級至中級脂肪族烴，，一詞乃指具有碳數1至丨4直鏈 或支鏈的烴，其中支鏈以碳數1至3為佳。&較佳具有碳 數！至10。以碳數6至10為更佳，Ra較佳具有碳數 10，以碳數1至8為更佳。 “鹵素’’ 一詞包括氟、氣、溴和碘。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 殘基，該 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 訂 線 1232750 A7 五、發明說明（10 ) 低級一詞’除非另特別說明，一般指具有1至6個 碳原子者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 低級烷基’’ 一詞乃指具有1至6個碳原子之直鏈或支 鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第三丁基、戊基和己基。 “低級烷氧基”一詞乃指低級烷基_〇…其中低級烷基之 意義如同前述。 叛基（低級）娱*基一詞乃指經至少1個經基取代如上 述相同定義之低級烷基，例如羥甲基、I羥乙基、2_羥乙 基和1-甲基-1-經乙基。 “低級燒酿氧基’’一詞乃指式RCO-O-所示者。其中 RCO-係由上述相同定義之低級烷基被氧化形成之醯基，例 如乙醯基。 -·線， ‘‘環（低級）烷基”一詞乃指由上述相同定義之低級烷基 環化形成’但含有3個或3個以上碳原子，例如環丙基、 環丁基、環戊基和環己基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “環（低級）烷氧基’’一詞乃指式環（低級）烷基_〇_所示 者’其中(低級）焼I基之意義如同前述。 芳基一詞包括視需要經取代之芳香族烴環，以單環 為較佳，例如苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。取代基實 例包括鹵素、低級烷氧基和鹵化（低級）烷基，其中鹵素原 子和烷基之定義如同前述。 “芳氧基’’一詞乃指式ArO-所示，其中Α〜示上述相同 定義之芳基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 312542 1232750 A7 -------- B7 _ 五、發明說明（11 ) 一 ~ "—'— “雜環基，，一詞包括單環至三環者，較佳為5至14員環 (以5至10員環為較佳）元單環狀雜環基，該環具有視 經取代之碳原子及個（以U3個為較佳）1種或2 種選自由氮原子、氧原子和硫原子組成之雜原子。上述雜 環基實例包括咲喃基、噻吩基、他洛基、曙嗤基、異喝唾 基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咕基、吡喃 基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、2_吡咯啉基、吡 洛咬基、2-咪嗤啉基、"米嗤淀基、2-Π比嗤啉基、π比嗤唆基、 /、氫吡啶基、六氫吡哄基、嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、 喹啉基、異唼啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、 徘咬基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯噻唑基和啡噻畊 基此清况中取代基實例包括#素和經鹵素取代之低級燒 基’其中S素原子和低級烷基之定義如同前述。 “雜環氧基，，一詞乃指式HcO-所示，其中He示上述相 同定義之雜環基。 A之’’官能性衍生物，，一詞包括鹽類（以製藥上容許之 鹽類為較佳）、醚類、酯類和醯胺類。 適當之”製藥上容許之鹽類，，實例包括一般使用之非毒 性鹽類’例如無機驗之鹽類，例如驗金屬鹽類（鈉鹽、钟鹽 等）；驗土金屬鹽類（鈣鹽、鎂鹽等）；銨鹽類；有機鹼之鹽 類’例如胺鹽類（例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲 胺鹽、六氫吡啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、 三乙醇胺鹽、參（羥甲胺）乙烷鹽、單甲基單乙醇胺鹽、普 魯卡因鹽和咖啡因鹽）；基本胺基酸鹽（例如精胺酸鹽和賴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -laj· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 X 297公釐） 11 312542 1232750 A7 五、發明說明（U ) 胺酸鹽）；四烧基銨鹽箄。屮玺 寺此等鹽類例如可由相對應之酸和 鹼按照一般方法或鹽交換方法製造。 鍵類實例包括燒基喊，例如甲醚、乙醚、丙鰱、異丙 醚、丁醚、異丁謎、第三丁喊、戊鍵和i環丙基乙醚之低|雪 級烧基醚，辛_、二乙某p触 士你々背 丞己醚月桂醚和鯨臘醚之中級或|® 高級烷基醚，·不飽和醚，例如油醚和亞油醚，·低級烯基醚，♦ 例如乙烯醚和稀丙醚；低級炔基醚，例如乙炔醚和丙炔醚； 羥基（低級）烷基醚，例如羥乙基醚和羥異丙基醚；低級烷 氧基（低級）烷基醚，例如甲氧基甲醚和^甲氧基乙醚；視 需要經取代之芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚、第三丁基 苯基醚、水揚基醚、3,4-二甲氧基苯基醚和苯甲醯胺基苯 基醚，及芳基（低級）烧基醚，例如苯甲醚、三苯甲基醚和 二苯甲基醚。 醋類實例包括脂肪族脂類，例如甲酿、乙酯、丙酯、 異丙酯、丁酯、異丁酯、第三丁酯 '戊酯和^環丙基乙酯 之低級烧基酯；乙烯酯和烯丙酯之低級烯基酯類；乙炔酯 和丙快酯之低級炔基酯類；經乙基酯之經基（低級）烧基 酿；及甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯之低級烷氧基（低級）烷 基酿類；以及例如苯基酯、甲苯基酯、第三丁基苯基酯、 水楊基酯、3,4-二甲氧基苯基醋和苯甲醯胺基苯基酯之視 需要經取代之芳基酯類；及苯甲酯、三苯甲酯和二甲苯酯 之芳基（低級）烷基酯類。醯胺類實例包括例如甲醯胺、乙 醯胺和二甲醯胺之單·或二低級烷基醯胺；醯替苯胺和醯替 甲苯胺之芳基醯胺；及甲磺醢基醯胺、乙磺醯基醯胺和甲 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 12 312542 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印 製 1232750 、發明說明（13 ) 苯基磺醯基醯胺之烷基或芳基磺醢基醯胺類。 L·和Μ之較佳實例包括羥基和氧基，特別a 且L係氧基，可提供所謂ρ(}Ε型之5員環結^者係經基 A之較佳實例包括-COOH，及其製藥上可。 類、酯類和醯胺類。 又之鹽 B之較佳實例為_CH2_CH2_，可提供所謂U — 之結構者。 ，-—氫型 χ2之較佳實例乃其中至少一方為南素以兩者 皆為幽素更佳’特別是氟原子為最佳’可提供所謂ΐ616_ 二氟型之結構者。 ’ 較佳之I為含有碳數！至1〇之烴以碳數6至 為車父佳’尤以碳數8為更佳。

Ri實例包括例如下列殘基： -ch2-ch2- -ch2-ch2_ch2-ch2_ -CH2_CH=CH2_CH2--CH2-Ce C_CH2_ -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- -ch2-ch-ch2-ch2-ch2- -CH2-C= C-CH2-CH- ch2_ch2-ch2-ch2-ch2_ch2- -ch2_ch=ch-ch2-ch2-ch2- -ch2_ch2-ch2-ch2-ch2-=ch- -CH2-C 三 C-CHyCHrCHy 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 13 312542 1232750 A7 五、發明說明（14 ) -ch2-ch2_ch2-ch2-ch(ch3)-ch2- -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) ch2_ch=ch_ch2-ch2_ch2_ch2-ch2- -ch2_ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-

-ch2-c 三 C_CH2-CH2-CH2-CH2-CIV _ch2_ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch(ch 士 ch2- 較佳之Ra為含有碳數1至1 〇之烴，以碳數1至8為 更佳。Ra可以具有一個碳原子之一個或二個支鏈。 本發明中環及α鏈和/或ω鏈之構型可以和原發性 PGs相同或不同。然而，本發明可以包括原發性構型的化 合物和非原發性構型的化合物之混合物。 當本發明之15-酮基-PG化合物具有例如在碳原子編 號13和14間之單鍵時，該化合物可在11_位置之羥基和 15_位置之氧基間糟形成半縮酸而呈酮-半縮·平衡。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 如果上述互變異構物存在，該兩種互變異構物之比率 Ik为子其餘構造或所存在之取代基種類而異。有時，一種 異構物會較另一種異構物顯然大量存在。然而，無論有無 異構物存在本發明所使用之化合物可包括二種異構物。^ 本發明所使用的化合物以酮型為主之構造式或命名表示 時’該構造或命名不能排除半縮醛型化合物。 本發明中，任何一種個別互變異構物和其混合物，或 光學異構物和其混合物，消旋混合物和例如立體異構物2 其他異構物皆可在相同目的下使用。 本發明中所使用若干化合物可依照美國專利第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) 14 312542 1232750 A7 B7 五、發明說明（I5 ) 5,073,569 號’弟5，166，174號，第5,221，763 號，第5,212,324 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 號和第5,7 3 9，161號以及美國申請專利第〇9〇11218號所記 載方法製造（上舉參考資料均列入本文作為參考）。 本發明所使用化合物可使用作為動物和人類之藥物， 及可應用於全身性或局部性。通常以經口投與、靜脈内注 射（包括輸液方式）、皮下注射、直腸内投與、陰道内投與 等方式用藥。劑量視病患種族（亦即動物或人類）、年齡、 體重、欲治療的症狀、所期治療效果、投與途徑、處理期 間等而不同。每曰全身性投與2至4次，或連續每曰投與 0 001至500mg/kg量可獲令人滿意之效果。 本發明之膽汁分泌促進組成物可調配成為經口投與、 注射用、灌流用、或外用投與之組成物。錠劑、舌下錠劑、 栓劑和陰道用栓劑。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本發明之組成物可與製藥上可接受之添加物摻合。本 發明中，，添加物，，一詞乃指可和15_酮基_前列腺素化合物一 起含於組成物中的成分，包括例如賦形劑、稀釋劑、填充 劑、溶劑、潤滑劑、佐劑、黏接劑、崩解劑、包衣劑、膠 囊劑、藥膏基劑、栓劑基劑、氣溶膠劑、乳化劑、分散劑、 懸浮劑、增黏劑、等滲劑、緩衝劑、潤膚劑、防腐劑、抗 氧化劑、矯正劑、矯臭劑' 香味劑、色料和官能性材料（例 如環糊精或生物降解性聚合物）。添加物之詳細情形記載於 一般醫藥學參考文獻中，可選擇說明。 本發明之膽汁分泌促進組成物中15__基_前列腺素化 合物含量可隨組成物配方而異，一般可含〇 〇〇〇1至1〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公f ) 15 312542 1232750 A7 五、發明說明（I6 ) 重量。/〇 ’以0.001至K0重量％為較佳。 經口投與之固體組成物實例包括片劑、糖旋劑、舌下 鍵劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑等。固體組成物可混合 種或#以上活性組成分以及至少一種不活性稀釋劑而 製成，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、經丙基纖維素、微 晶狀纖維素、殿粉、聚乙稀吼洛_和梦酸銘鎮。組成物 尚可含有不活性稀釋劑以外之添加物，例如硬脂酸鎮之濁 滑劑·’葡萄糖酸舞纖維素之崩解劑；或卜環糊精 之安定劑；m、二甲基I、三甲基I❹丙基 +環糊精之環糊精醚；葡萄糖基-或麥芽糖基-環糊精、甲 醯基環糊精、含硫環糊精之岐鍵環糊精、米索普羅托 (mlsoprotol)或鱗脂。當使用環糊精作為安定劑時，活性成 分可形成具有環糊精之包含物以改善安定性

在構鹿所製成的微脂粒中也可改善安H 腸溶膜或胃腸溶膜包覆，例如白糖 丙 基纖維素、㈣基甲基纖維素、駄 :::覆:::物也可以利用例如明穆之易降解材= 膠囊化° s &要立即效果時，較佳為舌下鍵劑。 組成物之基射為甘油、乳料。經口㈣ 成物實例包括乳化液、溶液、懸濁液、糖裝、醜二 組成物尚可包含一般使用之不活性稀釋、Μ 醇。該組成物可含有不活性稀釋劑（如佐劑）的2乙 物’例如濕潤劑、懸濁劑、甘料、香味料、芳香：: 劑等。 寸方香劑和防腐 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS^il^97公爱) 訂 員 工 消 費 合 印 制 312542 n 232750

五、發明說明（Π ) 本發明之組成物可呈包含一 喑® h A 1 1 種以上活性成分之 噴霧組成物形式，且可藉—般周知方法製造。 3明之非經腸投與用注射組成物之實例包括無菌水 i二=性溶液、懸濁液和乳化液。水溶液或懸濁液用 7釋劑可包括例如注射用蒸德水、生理食鹽水和林格氏溶 敬。 溶液和懸濁液用非水性稀釋劑可包括例如丙二醇、聚 乙二醇’如撖欖油之植物油’如乙醇之醇類和聚山梨酸醋。 組成物尚可包含例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等 添加物。該等可藉由例如除菌濾膜過濾，使用殺菌劑，或 利用氣體或輻射線照射滅菌方式進行殺菌。注射組成物也 可製成使用前欲溶解於注射用無菌溶液中之無菌粉末組成 物。 本發明組成物之另一種調配物為直腸或陰道栓劑。該 栓劑可由混合至少一種本發明活性化合物和如可可脂之栓 劑基d而製成，可視需要與具備適當軟化溫度之非離子性 界面活化劑摻合以改善吸收性。 本文中所用，，處理，，一詞指控制狀態（包含預防）、照 顧、緩解狀態，及遏制或緩解狀態進展之任何意義。當用 於，，肝臟處理，，等時，該，，處理，，一詞乃指使液體組成物與肝 臟接觸之任何意義，包括使用液體組成物灌流或淋洗肝臟 以及保存肝在液體組成物中。 當本發明之化合物係使用在肝臟移植過程時，該化合 物可按上述投與體内或可用以處理欲移植的肝臟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 17 312542 1232750 A7

五、發明說明（IS 當應用在處理欲移植的肝臟時，本發明組成物可使用 ^肝臟摘出過程期間之灌流液以灌流肝臟，作為移除肝 办之保存溶液，及作為血液再灌流前淋洗肝臟用之淋洗 、 本發月中所使用之化合物可添加在灌流液、保存溶 液和淋洗溶液任-種中，或該等兩種或三種溶液中。’ —本發明的肝臟移植用組成物可以調製成液體組成物， 或調製成使用前欲溶解之固體組成物。該固體組成物在使 用前可以溶解、懸濁或乳化在純水中或鹽水中。該固體組 成物可為片劑、粒劑、粉劑等，且可按照周知方法製成。 ，固體組成物可以包含習知添加物，例如賦形劑、黏接劑、 朋解劑、分散劑、再吸收劑、緩衝劑、界面活化劑、增溶 劑防腐劑、礼化劑’等滲劑、安定劑和控制劑。另 外’在不違反本發明目的下，可在組成物中添加習知肝臟 移植過程中處理肝臟用之任何其它保存劑。 此外欲移植的肝臟處理用組成物在使用前尚可溶解 在s头器吕移植用溶液中，例如優樂可淋溶液溶液)、 威士康辛溶液(U-w溶液)和克雷伯·林袼溶液(Kreb〇_

Ringer 溶液）。 肝臟處理用組成物中15_酮基-PG化合物之濃度可隨 化合物種類、肝臟狀況、處理時間等而不同，一般最 度大約在 0.〇〇1#M/1 至 λΛ/1 " 从至1000以Μ/卜以約01 “ M/1至1〇〇 // M/1為較佳。 本备明之膽汁分泌促進組成物可以使用在處理膽汁分 泌、不足所造成之各種情」和疾病。能《㈣論膽汁酸存 ^紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規ϋ?ι〇 X 297公爱） 請 先 閱 言Ϊ 背 之 注 意 事 項 I裝 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !23275〇 A7

五、發明說明（2〇 ) [試驗方法] 使用Wmer雄鼠為試驗動物。每隻⑤為在戊巴比妥納 麻醉下插入膽汁收隼用墓总 ^ ^ ^ τ收术用導皆，插入導管並固定在肝間靜 以95 /0 〇2和5% c〇2飽和的克雷伯·林袼氏溶液 = H7.4 37 C)經導管以4 〇ml/min/g肝重之恒定流速藉蠕 動泵灌流注入肝臟中。在灌流下移除肝臟，在膽汁分泌必 須保持生理水平之情形下，肝臟係利用克雷伯林袼氏溶液 補充以牛磺膽酸鈉（3〇μιη〇1/1)灌流。對試驗組動物，將試驗 、物1添加在克雷伯-林袼氏溶液中。每5分鐘收集每隻 試驗組和對照組動物之膽汁。 [結果] 試驗化a物對灌流鼠肝之膽汁流出量影響示於第2a 圖、第2B圖和第2C圖中。第2 A圖示在膽汁酸存在下添 加1〇μΜ試驗化合物i時，膽汁流出量（BF)之時間路線。 第2B圖示在膽汁酸存在下試驗化合物1之劑量依賴性利 膽效果。第2C圖示膽汁分泌對試驗化合物1在膽汁酸存 在下（TC(+))或不存在下（TC(-))之不同反應。 依照下示結果可知試驗化合物1顯著增加灌流鼠肝之 膽汁流出量。試驗化合物i無論膽汁酸存在與否都能增加 膽汁流出量。 試驗例3 [試驗方法] 按照試驗例2所述相同方法準備分離的灌流肝臟樣 品。試驗組和對照組的每個肝臟使用以95% %和5% c〇2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂.

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 312542 1232750 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 五、發明說明（21 ) 飽和的克雷伯-林袼氏溶液灌流20分鐘，使肝曝露在無氧 條件下二後以95% 〇2和5% C02飽和之克雷伯_林袼氏 溶液灌流使肝再供氧。於再供氧步驟中，對試驗組，在克 雷伯-林格氏溶液中加入1〇μΜ試驗化合物i。 [結果] 試驗化合物1對缺氧/再供氧灌流之鼠肝膽汁流出量 恢復之影響示於第3圖中。 由結果顯示藉缺氧處理膽汁流出量（BF)較處理前 8?(以100%計）減少2〇%。然後，以試驗化合物1摻和之溶 液再供氧可較僅用載劑處理者顯著增加膽汁流出量。 試驗例4 [試驗方法] W1Ster雄鼠用戊巴比妥鈉麻醉，肝門區域藉腹部中線 切開而曝露。插入一般膽汁導管，使肝脈幹以備有三栓活 塞的19規袼（gauge)Surbl，針插入。肝臟立即用經氧化的 克雷伯-林格氏緩衝液以4.0ml/min/g肝重之流速灌流，並 由下腔靜脈放血。將德賴滋氏韌帶（即肝臟周圍的韌帶）和 隔膜切割，取出肝臟到體外，施以體外灌流。肝臟施以工$ 分鐘的預灌流，直到氧氣消耗量到達恆常狀態，然後灌流 液改用威士康辛溶液（U-W溶液）在4°C下變更。完成變更 後’立即將與三栓活塞聯接之肝臟自灌流循環移開，並夹 住通口。然後將肝臟在相同溫度下放進u_w溶液中貯存 16小時（據報導此貯存時間後，開始再灌流時15分鐘内會 發生氧自由基’基本膽汁分泌量會顯著減少；Hepatc)1()gy5 本纸張汶度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐)爾 '""""" ----------- 21 312542 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- 丹填 1232750 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（22 ) 第30卷，第6期，第1454-1463頁，1999年，該弓丨用 獻列入本發明參考文獻）。貯存16小時之後，肝臟使用 雷伯-林袼氏溶液再灌流40分鐘。再灌流期間，备 J % 3分鐘 測定膽汁流出量。 上述灌流記錄中，將1〇μΜ試驗化合物1或試驗化人 物2(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(R)_甲基_前列腺素 EJ添加至U-W溶液中，以測定該藥物對膽汁流出旦 之影響。[結果] 減驗化合物1和試驗化合物2添加至肝用保存、、六液 對分離的鼠肝中膽汁流出量之影響示於第4圖Q 依據下述結果’將试驗化合物1和試驗化合物2沃 艰加 到肝保存溶液中可顯著增加再灌流步驟之膽汁流出量。 試驗彳 [試驗方法] 除了添加试驗化合物1和试驗化合物2於克雷伯林才各 氏溶液之外，皆依照試驗例4之灌流試驗，亦即以淋洗溶 液灌流40分鐘以測定膽汁流出量之恢復。[結果] 試驗化合物1和試驗化合物2在分離鼠肝添加至淋洗 溶液時對分離的鼠肝中膽汁流出量之影響示於第5圖中\ 該結果顯示冷藏鼠肝經再灌流之膽汁流出量可藉添加 試驗化合物1和試驗化合物2於淋洗溶液而顯著增加。 [工業應用性] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格（210x297公f ) 22 312542 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樂

I 1232750 A7 B7 五、發明說明（23 ) 本發明所使用之化合物可作為膽、、木 。'十分泌促進劑，因 可用於治療或預防與膽汁分泌不足相關咏* # 々 ^ &仰_所招致之各種疾病 或狀悲’同時’尚可作為肝臟移植過程中之肝臟保存溶液， 灌流液及淋洗溶液，或肝臟植入後之處理劑。 -------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 312542

Claims (1)

1. 物挑t)曰 修正本 第90108254號專利申請案 申請專利範圍修正本 一 （94年6月4曰） •一種:進膽汁分泌之醫藥組成⑯，包括15-酮基-前列腺 素化口物作為活性成分，其中，15_酮基-前列 物係由下式⑴所示者 B N …W( νν3^\ (l) Ri—A

   式中’ W!、w2和w3示碳或氧原子； ^ L、Μ和N示氫、羥基、鹵素、Ci6烷基、C1_6烷 氧基、羥基（Cl_6)烷基或氧基；其中[和馗之至少1二 非為氣’五員環可含有1個或1個以上雙鍵； A 示-CH2〇H、_COCH2〇H、-C〇〇H 或其官能性 生物； B 示-CH2-CH2-、_(：Η=〇Η_或 C_ ; h示二價飽和或不飽和脂肪族烴殘基，該烴 殘基係未經取代或經鹵素、燒基、經基、氧其、^ 芳基或雜環基取代，其中，該雜環基具有經取代或6未0經 取代之單至三環結構之5至14員環而其包含ι或2個 選自氮、氧、硫、以及其混合之雜原子； Ra示飽和或不飽和CNM脂肪族烴殘基，該烴殘基 係未經取代或經鹵素、氧基、羥基、C ^ ^ ^ ^ 烷基、Cb6烷 (修正本）3】2542 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1232750 H3 氧基、Cl·6烷醯氧基、環（c 。芳基、c若气其、紐」 環（Cl-6)烷氧基、 . j-rr'"10羊土 ’、環基或雜環氧基取代；環（c ) 坑基，被16)燒氧基；c 一 (Cl-6) 基；或雜環氧基，其中，該：二：1°方氧基；雜環 代或未經取代之單至一 基或雜環氧基具有經取 π八 < 早至二J展結構 或2個選自I、氧、妒構之5至Η貝壤而其包含1 2 , 虱嶮、以及其混合之雜原子。 •:申-專利範圍第i項之醫 前列腺素化合物係13 14 _ — /、甲15婀基_ 物。 /、 ， 虱-15-酮基-前列腺素化合 1項之醫藥組成物，其中15__基_ 1 5 S同基-1 6 -單或二_素_前列腺素化 1項之醫藥組成物，其中15ι同基-13，14-二氫-15_酮基_16_單或二__素 1項之醫藥組成物，其中15•酮基_ 15-酮基-16-單或二-氟-前列腺素化 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 3 ·如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 合物。 4·如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 -前列腺素化合物。 5 ·如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 合物。 6.如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 前列腺素化合物。 7 ·如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 •如申請專利範圍第 1項之醫藥組成物，其中15-酮基· 13，14-二氫-15-酮基_16-單或二_氣_ 1項之醫藥組成物，其中1 5 ·酮基_ 1 5 -酮基-前列腺素E化合物。 1項之醫藥組成物，其中1 5 -酮基、 2 (修正本）312542 本紙張尺度適财® (210X297^*) 1232750 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3 别列腺素化合物孫 物係 13，14-二氫 _15_酮基 _16 16_ — 甲基-前列腺素Ει。 —鼠-18- 9 ·如申請專利節圚 靶圍弟1項之醫藥組成物，其中15_酮基_ 刖列腺素化合物係n〗4 ^ ’、 ’14 -一 氣-15 -酉同基-16,16·二蠢 曱基·前列腺素Ει。 _ 10.如申請專利範圍第^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 貝之酉樂組成物，係用於處理肝臟 移植過程中之肝臟。 n:l請專利範圍第10項之醫藥組成物，係調製成保存 士申明專利乾圍第10項之醫藥組成物，係調製成灌流 液。 申月專利耗圍第10項之醫藥組成物，係調製成淋洗 溶液。 14.-種處理欲移植肝臟之醫藥組成物，包括15，基.前列 腺素化合物作為活性成分者，其中，15_酮基-前列腺素 化合物係由一般式（1)所示者： Lf W3·

   Rl-A (l) B—C—Ra a 式中’ w,、w2和w3示碳或氧原子； L、M和N示氫、羥基、鹵素、c1_6烷基、Cl6烷 氧基、羥基（Ci·6)烷基或氧基；其中L和M之至少一者 3 (修正本）312542 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） Ϊ232750 H3 非為氫，五員環可含有1個或1個以上雙鍵； A 示-CH2〇H、_COCH2〇H、_c〇〇H 或其官能性衍 生物； B 示-CH2-CH2-、-CH = CH-或 c_ ; h示二價飽和或不飽和cNM脂肪族烴殘基，該烴 殘基係未經取代或經_素、烷基、羥基、氧基、c 芳基或雜環基取代，其中，該雜環基具有經取代或未經 取代之單至三環結構之5至14員環而其包含1或2個 選自氮、氧、硫、以及其混合之雜原子； Ra示飽和或不飽和c ^ μ脂肪族烴殘基，該烴殘基 係未經取代或經齒素、氧基、羥基、Ci6烷基、= 氧基、c!·6烧醯氧基、環（c】·6)烧基、環（ci 6)烧氧基、 C6-i〇 ^基、C6_1G芳氧基、雜環基或雜環氧基取代；或 示環（Cw)烷基；環（Cl_6)烷氧基；C6_1G芳基；C61G芳基 氧基；雜環基；或雜環基氧基，其中，該雜環基或雜環 氧基具有經取代或未經取代之單至三環結構之5至i 4 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 員環而其包含1或2個選自氮、氧、硫、以及其混合之 雜原子；。 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中15__基_ 前列腺素化合物係13，1 4-二氫-15-酮基-前列腺素化合 物。 16·如申請專利範圍第μ項之醫藥組成物，其中i5_g同基· 别列腺素化合物係1 5 -酮基-1 6 -单或二-_素-前列腺素 化合物。 4 (修正本）312542 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公釐） 1232750

   17·如申請專利範圍第14 前列腺素係1314二/〗西樂組成物4中15_酮基、 腺素化合物。’ —5,基_16-單或二-齒素-前列 1 8 ·如申晴專利範圍第 前列腺素化合物係 合物。 19.如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 前列腺素化合物。 2 0 ·如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 2 1 ·如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 甲基-前列腺素Ej。 22.如申請專利範圍第 前列腺素化合物係 甲基-前列腺素Ει。 14項之醫藥組成物，其中1 5 _酮基、 1 5 S同基-1 6 _單或二-氟-前列腺素化 14項之醫藥組成物，其中15 -_基_ 13，14_二氫-15-酮基-16-單或二_氟_ 14項之醫藥組成物，其中1 5 _ g同基 15-_基-前列腺素E化合物。 1 4項之醫藥組成物，其中1 5 _酮基 13，14-二氲-15-酮基-16，16-二氟_18 14項之醫藥組成物，其中15-酮基 13，14-二氫-15-酮基 _16，16_二氣 _17 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 福 利 委 員 會 印 製 23·如申請專利範圍第 溶液。 2 4 ·如申清專利範圍第 液。 25.如申請專利範圍第 溶液。 14項之醫藥組成物 14項之醫藥組成物 14項之醫藥組成物 係調製成保存 係調製成灌流 係調製成淋洗

   1232750 年"月’日 修正

   A

   巳 C ο ο ο ο ο 4 3 2 1 0 JJ— i— i. i. ohcq%

   4 3 2 1 -ΟΘΛΗ 6/υεπ31χ.ω 90 0 m) 0 2.5 5 10 試驗化雜1ΐ(μΜ) ρ<0·〇1, *P<〇_〇5 vs·載劑耝，以費歇 第2圖

   剖試驗化雜I: TC㈩ 載劑試驗化雜 ~TCH~~