MX2007011645A - Metodo y composicion para el tratamiento de trastornos de la mucosa. - Google Patents

Abstract

Se provee un metodo y composicion para el tratamiento de trastornos de la mucosa usando un compuesto prostaglandina especifico; el compuesto prostaglandina induce un cambio de conformacion en la union ocluyente que resulta en la recuperacion de la funcion de barrera de la mucosa; en consecuencia, el compuesto prostaglandina usado aqui es util para el tratamiento de trastornos de la mucosa.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA MUCOSA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un método y composición para el tratamiento de trastornos de la mucosa. Particularmente, la presente invención se refiere a un método y composición para el tratamiento de una condición asociada con la función reducida de berrera de la mucosa en un sujeto mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los tejidos epiteliales actúan como barreras entre dos compartimientos de fluido, y la función de barrera epitelial se provee por las células epiteliales y las uniones ocluyentes (en adelante referidas como TJ o TJs) que las conectan. Las TJ son los componentes más apicales de los complejos de unión célula-célula, realizan una función crucial en el establecimiento y mantenimiento de polaridad celular dentro de los tejidos, y funcionan como barreras selectivas para las macromoléculas y previenen la difusión de lípidos y proteínas entre el dominio de membrana apical y basolateral. Las TJ también crean la barrera variable que regula el movimiento paracelular de moléculas a través de la hoja epitelial, manteniendo de este modo la homeóstasis de tejido. Las TJ epiteliales de la mucosa son estructuras dinámicas y sujetas a la modulación durante la remodelación del tejido epitelial, reparación de heridas, inflamación y transformación dentro de los tumores. La asociación de la función de las TJ anormales y desarrollo del tumor epitelial se han sugerido por estudios iniciales que muestran alteraciones en las estructuras de las TJ de cánceres epiteliales. Existen bastantes reportes en la relación crucial entre la disminución o pérdida de la función de las TJ de la mucosa y un número de cánceres. Se informa que Helicobacter pylori, que realiza una función en el desarrollo de carcinoma gástrico, ruptura de la función de barrera epitelial (Infection and Immunity 66(6): 2943-2950, 1998 y Science 300: 1430-1434, 2003). También se reporta que la sub-regulación de la proteína de unión ocluyente es común en el cáncer gástrico avanzado (Oncology Reports 13: 193-199, 2005). Se reporta que la permeabilidad incrementada de las TJ del epitelio de colon y consecuentemente una disminución en la función de la barrera epitelial precede el desarrollo de cáncer de colon (Carcinogenesis 20 (8): 1425-1431 , 1999). Se menciona que las alteraciones en la función de las TJ puede ser importante en el desarrollo de ambas la enfermedad inflamatoria de la vesícula urinaria y carcinoma celular de transición (International Journal of Molecular Medicine 16: 3-9, 2005).

Se informa que la pérdida de la función de las TJ y la expresión molecular de las TJ se observan en el cáncer de mama humano (American Journal of Pathology 153 (6): 1767-1773, 1998 y Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 8 (4): 449-462, 2003). Se informa que la pérdida de las uniones ocluyentes tiene una estrecha relación con la atipia estructural en el progreso de los carcinomas endometriales humanos y su potencial maligno (Human Pathology 35 (2), 159-164: 2004). Se reporta que la ruptura de las TJ, las cuales se piensa contribuyen a la tumorigénesis epitelial, se observa en células de cáncer de ovario (The Journal of Biological Chemistry 280 (28): 26233-26240, 2005). Se reporta que las alteraciones de las TJ se encuentran en los tumores oncocíticos de la tiroides (Ultrastructural Pathology 22 (6): 413-420, 1998). Se reporta que existe desorganización de las uniones ocluyentes en el carcinoma hepatocelular, y estas anomalías estructurales pueden alterar las barreras de permeabilidad y limitar la comunicación intercelular, lo cual podría contribuir al comportamiento proliferante de las células neoplásticas (J. Submicrosc. Cytol. 15(3); 799-810, 1983). El esófago de Barrett (BE) representa la consecuencia histológica más seria de enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD) que se desarrolla en 5-10% de los pacientes con GERD. El esófago de Barrett se reconoce como una condición premaligna, con la incidencia de adenocarcinoma en aquellos con esófago de Barret que es mucho más alta que en la población general. Se informa que la barrera paracelular es diferente de manera distinta en el epitelio de Barrett, y la diferencia dramática funcional existe en las propiedades de barrera en el epitelio de Barrett en comparación con el esófago normal (American Journal of Gastroenterology 98(8): 1901-1903, 2003). Se reporta que las alteraciones en las proteínas de las TJ en esofagitis de reflujo (GERD) más probablemente incrementan la permeabilidad del epitelio esofágico, dañando de este modo el mecanismo de defensa de este epitelio (Journal of Gastroenterology 40, 781-790, 2005). La función de barrera intestinal se refiere a la capacidad de la mucosa intestinal para prevenir componentes luminales potencialmente dañinos tales como bacterias y toxinas asociadas de trans-migración a través del epitelio y el acceso a los tejidos sístémicos. La ruptura de la función de barrera intestinal puede resultar de una variedad de condiciones patológicas incluyendo daño isquémico, apoplejía, estrés, enfermedades infecciosas, y enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). Las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) se definen por inflamación intestinal crónica y recurrente de origen oscuro, de las cuales las dos principales formas son la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.

Parece que ambas enfermedades involucran una respuesta inmune no regulada a antígenos del tracto gastrointestinal (Gl), una ruptura en la función de barrera de la mucosa, y/o una reacción inflamatoria adversa a una infección intestinal persistente, enfermedad de colágeno, terapia con radiación, medicación oralmente administrada, y lo similar. La enfermedad de Crohn se caracteriza por áreas gruesas de la pared gastrointestinal, con inflamación que se extiende a través de todas las capas, ulceración profunda y fisura de la mucosa, y la presencia de granulomas. Las áreas afectadas pueden presentarse en cualquier parte del tracto gastrointestinal, aunque el ilion terminal está frecuentemente involucrado, y se pueden esparcir con áreas de tejido relativamente normal. En colitis ulcerativa, la enfermedad también está presente dentro del colon y recto. La inflamación es superficial pero continua sobre el área afectada y los granulomas son raros. También se ha venido incrementando la evidencia de que muchos pacientes enfermos críticamente padecen de deficiencias de órganos múltiples iniciadas por perfusión esplácnica deficiente. Las deficiencias de órganos múltiples es la causa que lleva a la muerte en pacientes que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos. Estos trastornos de la mucosa gastrointestinal generalmente son difíciles de curar y, en algunas ocasiones, tratamientos quirúrgicos se aplican a estos. Las terapias medicinales actualmente disponibles para estos trastornos incluyen esteroides, Salazopirina (el nombre general es Salicilazosulfapiridina), agentes inmunosupresores, etc. Sin embargo, los fármacos esteroidales muestran efectos secundarios cuando se administran en grandes dosificaciones durante largos periodos de tiempo, y los agentes inmunosupresores se deben usar cuidadosamente debido a los efectos secundarios muy dañinos. Por tanto, se desea desarrollar una medicina que sea efectiva para el tratamiento de trastornos de la mucosa gastrointestinal intratable y que se pueda usar de manera segura durante un largo periodo de tiempo. Las prostaglandinas (en adelante referidas como PG) son miembros del tipo de ácidos carboxílicos orgánicos, los cuales están contenidos en tejidos u órganos de humanos u otros mamíferos, y exhiben un amplio intervalo de actividad fisiológica. Las PG se encuentran en la naturaleza (PG primarias) generalmente tienen una estructura base de ácido prostanoíco como se muestra en la fórmula (A): (cadena a) (cadena ?) Las PG se clasifican en varios tipos de acuerdo a la estructura y sustituyentes en el anillo de cinco miembros, por ejemplo, Prostaglandinas de la serie A (PGA); Prostaglandinas de la serie B (PGB); Prostaglandinas de la serie C (PGC); Prostaglandinas de la serie D (PGD); Prostaglandinas de la serie E (PGE); Prostaglandinas de la serie F (PGF); HO. y lo similar. Además, se clasifican en PG^ que contienen un enlace 13,14-doble; las PG2S que contienen enlaces 5,6- y 13,14-dobles; y PG3S que contienen enlaces 5,6-, 13,14- y 17,18-dobles. Las PG son conocidas por tener varias actividades farmacológicas y fisiológicas, por ejemplo, vasodilatación, inducción de inflamación, agregación de plaqueta, músculo uterino de estimulación, actividad muscular intestinal de estimulación, efectos anti-úlcera y lo similar. Las prostaglandinas principales producidas en el sistema gastrointestinal (Gl) humano son aquellas de la serie E, I y F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988). Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)). Bajo condiciones fisiológicas normales, las prostaglandinas endógenamente producidas realizan una función principal en el mantenimiento de la función de Gl, incluyendo la regulación de la motilidad intestinal y tránsito, y regulación de consistencia fecal. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1 : 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1 ): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Cuando se administran en dosis farmacológicas, ambas PGE2 y PGF2a han mostrado que estimulan el tránsito intestinal y causan diarrea (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); .Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)). Además, el efecto secundario más comúnmente referido de misoprostol, un análogo de PGET desarrollado para el tratamiento de enfermedad de úlcera péptica, es la diarrea (Monk, et al., Drugs 33 (1 ): 1-30 (1997)). Las PGE o PGF pueden estimular la contracción intestinal, pero el efecto de entero-agrupamiento es deficiente. En consecuencia, es impráctico usar las PGE o PGF como catárticos debido a los efectos secundarios tales como la contracción intestinal que causan el dolor abdominal. Múltiples mecanismos, incluyendo la modificación de las respuestas del nervio entérico, alteración de la contracción del músculo liso, estimulación de la secreción de la mocosa, estimulación de la secreción iónica celular (en particular transporte CI" electrogénico) e incremento del volumen de fluido intestinal se han reportado que contribuyen a los efectos de 'GI de prostaglandinas (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1 : 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1 ): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50, No. 10 (GPO, 1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60 (1 ): 22-32 (1971 ); Beubler, et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, et al., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt, et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, et al., Eur J Pharmacol, 34(1 ): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)). Las prostaglandinas además han mostrado que tienen efectos citoprotectores (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981 ); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)). La Patente de E.U.A. No. 5,225,439, 5,166,174, 5,284,858, 5,428,062, 5,380,709, 5,876,034 y 6,265,440 describe que ciertos compuestos de prostaglandina E son efectivos para el tratamiento de úlceras tales como úlcera duodenal y úlcera gástrica. La Patente de E.U.A. No. 5,317,032 de Ueno et al., describe los catárticos del compuesto prostaglandina, incluyendo la existencia de tautómeros bicíclicos y la Patente de E.U.A. No. 6,414,016 de Ueno describe los tautómeros bicíclicos que tienen actividad pronunciada como agentes antiestreñimiento. Los tautómeros bicíclicos, sustituidos por uno o más átomos de halógeno se pueden emplear en dosis pequeñas para aliviar el estreñimiento. En la posición C-16, específicamente, átomos de flúor, se puede emplear en dosis pequeñas para aliviar el estreñimiento. La publicación de solicitud de Patente de E.U.A. No. 2003/0130352 y 2003/0166632 de Ueno et al. describe un compuesto de prostaglandina que abre y activa los canales de cloruro, especialmente canales CIC, particularmente el canal CIC-2. La publicación de solicitud de Patente de E.U.A. No. 2003/0119898 de Ueno et al. describe una composición específica de un compuesto de prostaglandina halogenado para el tratamiento y prevención de estreñimiento. Los inventores han demostrado previamente en un modelo porcino in vitro de isquemia intestinal que la reparación de la función de barrera intestinal es mediada a través de un mecanismo que involucra la producción de prostaglandina (PG) a través de rutas dependientes de ciclooxigenasa y secreción activada de CI" (Am J Physiol, 276: G28-36, 1999 y Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 284:G45-56, 2003). Los inventores han demostrado previamente también que las PGE2 y PGI2 tienen una función sinergística en el reestablecimiento de la función de barrera intestinal, mientras la adición de cada uno tiene un efecto disminuido (J. Clin. Invest. 19997. 100(8): 1928-1933). Además, se indica que la secreción de CI' estimulada por PGE-i disminuye en el restablecimiento de la función de barrera intestinal (J. Clin. Invest. 76:1828-1836, 1985). En estudios adicionales, Misoprostol ha mostrado tener efectos en la función de barrera, aunque deoxi-PGE1 y Sulprostona no tienen efectos en esta (Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 281 :G375-81 , 2001 ).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proveer un método y composición para el tratamiento de trastornos de la mucosa en un sujeto mamífero. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer un método y composición para la protección de la mucosa en un sujeto mamífero. No obstante la técnica anterior, los inventores han encontrado que un compuesto de prostaglandina específico tiene un efecto significante en un cambio de conformación en las TJ que resulta en la recuperación de la función de barrera de la mucosa, que resulta en la terminación de la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno de la mucosa en un sujeto mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una prostaglandina representada por la siguiente fórmula general (I): en donde L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos una enlace doble; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH, o un derivado funcional de los mismos; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2) -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; z es o enlace sencillo, en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo (inferior), en donde R y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y al menos uno de un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclic-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo inferior; ciclo alquiloxi; arilo; ariloxi; grupo hetrocíclico; grupo hetrocíclic-oxi, siempre y cuando Ra este sustituida por halógeno o Z sea C=O a un sujeto que lo necesite. Particularmente, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una condición asociada con la función de barrera de la mucosa reducida en un sujeto mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto prostaglandina de fórmula (I) a un sujeto en necesidad de esto. La presente invención también se refiere a un método para la protección de la mucosa en un sujeto mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina específico a un sujeto en necesidad de protección. Aún en otro aspecto de la presente invención, una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto de prostaglandina de fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno de la mucosa en un sujeto mamífero se provee. La composición de la presente invención se puede usar para el método de la presente invención descrito anteriormente. Todavía otro aspecto de la presente invención, el uso del compuesto de prostaglandina de fórmula (I) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno en un sujeto mamífero se provee.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra la resistencia eléctrica transepitelial (TER) en respuesta al compuesto A (13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE-?) en el ilion porcino afectado por isquemia. Los valores representan medias ± SE; n=6. Los tejidos isquémicos que son bañados en indometacina (5 x 10"6 M) que contiene solución de Ringer demuestran elevaciones marcadas en la resistencia eléctrica transepitelial (TER) en presencia del compuesto A (dosis de 0.1 µM y 1 µM), añadido después de un periodo de equilibrio de 30 minutos.

La figura 2A es una gráfica que muestra el efecto del compuesto A en corriente de corto circuito. La figura 2B es una gráfica que muestra el cambio en la corriente de corto circuito (?lsc) en respuesta al compuesto A en el ilion de porcino afectado por isquemia. En ambas figuras 1 y 2A-2B, los valores representan medias ± SE; n=6. Los tejidos isquémicos se bañan en indometacina (5 x 10"6 M) que contiene solución de Ringer. Incrementos significativos (P < 0.05) en la secreción de CI", indicados por corriente de corto circuito (Isc) y el cambio absoluto en la corriente de corto circuito (?lsc), se observan en respuesta al tratamiento con dosis incrementadas de compuesto A (*P < 0.05). La figura 3 es una gráfica que muestra el efecto de compuesto A en los flujos de 3H-mannitol desde la mucosa a serosa. Los valores representan medias ± SE, n=4. Los tejidos isquémicos se bañan en indometacina (5x10"6 M) que contiene solución de Ringer. El íleon porcino se somete a isquemia intestinal y exhibe flujos desde la mucosa a serosa de 3H-mannitol incrementados en comparación con el control no isquémico. La aplicación de 1 µM del compuesto A reduce los flujos desde la mucosa a serosa de 3H-mannitol a niveles de control no isquémicos. *P < 0.05. La figura 4 es una gráfica que muestra el cambio en corriente de corto circuido en respuesta al tratamiento con el compuesto A en el colon ascendente de porcino afectado por isquemia.

La figura 5 es una gráfica que muestra una resistencia eléctrica transepitelial (TER) en respuesta al tratamiento con el compuesto A en el colon ascendente de porcino afectado por isquemia. La figura 6 es una gráfica que muestra flujos de 3H-mannitol desde la serosa a mucosa en respuesta al tratamiento del compuesto A en colon ascendente de porcino afectado por isquemia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La nomenclatura de los compuestos prostaglandina usados aquí se basa en el sistema de numeración del ácido prostanóico representado en la fórmula anterior (A). La fórmula (A) muestra un estructura básica de los átomos de carbono C-20, pero la presente invención no está limitada a aquellas que tienen el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen la estructura básica de los compuestos PG inicia en el ácido carboxílico (número 1 ), y átomos de carbono en la cadena a son numerados de 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, aquellos en el anillo son de 8 a 12, y aquellos en la cadena ? son de 13 a 20. Cuando el numero de átomos de carbono disminuye en la cadena a, el número se suprime en el orden de inicio desde la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono se incrementa en la cadena a, los compuestos se llaman como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1 ). De manera similar, cuando el numero de átomos de carbono disminuye en la cadena ?, el numero se suprime en el orden iniciando de la posición 20; y cuando el numero de átomos de carbono se incrementa en la cadena ?, los átomos de carbono más allá de la posición 20 son llamados como sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos es la misma que aquella de la fórmula (A) anterior a menos que se especifique de otra manera. En general, cada uno de los términos PGD, PGE y PGF representa un compuesto PG que tiene grupos hidroxi en las posiciones 9 y/o 11 , pero en la presente especificación, estos términos también incluyen aquellos que tienen sustituyentes diferentes del grupo hidroxi en las posiciones 9 y/o 11. Dichos compuestos son referidos como compuestos PG 9-dehidroxi- 9-sustituidos o compuestos PG 11 -dehidroxi-11 -sustituidos. Un compuesto PG que tiene hidrógeno en lugar del grupo hidoxi es simplemente llamado como compuesto PG 9- u 11-deoxi-. Como se estableció anteriormente, la nomenclatura de los compuestos PG se basa en la estructura básica del ácido prostanóico. Sin embargo, en el caso de que el compuesto tenga una estructura parcial similar como una prostaglandina, se puede usar la abreviación de "PG". De esta manera, un compuesto PG del cual la cadena ? se extiende por dos átomos de carbono, esto es, que tienen 9 átomos de carbono en la cadena a es llamado como compuesto 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-PG. De manera similar, un compuesto PG que tiene 11 átomos de carbono en la cadena a es llamado como compuesto 2-decarboxi-2-(4-carboxibutil)-PG. Además, un compuesto PG del cual la cadena ? se extiende por dos átomos de carbono, esto es, que tiene 10 átomos de carbono en la cadena ? es llamado como compuesto 20-etil-PG. Estos compuestos, sin embargo, también se pueden llamar de acuerdo a las nomenclaturas de IUPAC. Ejemplos de los análogos (incluyendo derivados sustituidos) o derivados incluyen un compuesto PG del cual el grupo carboxi en el extremo de la cadena a se esterifica; un compuesto del cual la cadena a se extiende; su sal fisiológicamente aceptable; un compuesto que tiene un enlace doble en la posición 2-3 o un enlace triple en la posición 5-6, un compuesto que tiene sustituyente(s) en la posición 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 y/o 20; y un compuesto que tiene alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo (inferior) en la posición 9 y/o 11 en lugar del grupo hidroxi. De acuerdo a la presente invención, los sustituyentes preferidos en la posición 3, 17, 18 y/o 19 incluyen alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, especialmente metilo y etilo. Sustituyentes preferidos en la posición 16 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tal como cloro y flúor, y ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Sustituyentes preferidos en la posición 17 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tal como cloro y flúor, ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Sustituyentes preferidos en la posición 20 incluyen alquilo inferior saturado o ¡nsaturado tal como alquilo de C1-4, alcoxi inferior tal como alcoxi de C1-4, y alcoxialquilo inferior tal como alcoxi C1-4-alquilo-C1-4.

Sustituyentes preferidos en la posición 5 incluyen átomos de halógeno tal como cloro y flúor. Sustituyentes preferidos en la posición 6 incluyen un grupo oxo que forma un grupo carbonilo. La estereoquímica de PG que tienen sustituyente hidroxi, alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior) en la posición 9 y/o 11 pueden ser a, ß o su mezcla. Además, los análogos o derivados anteriores pueden ser compuestos que tienen un grupo alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, feno?i o fenilo en el extremo de la cadena ? donde la cadena es más corta que las PG primarias. El compuesto prostaglandina específico usado en la presente invención se representa por la fórmula (I): en donde L, M, N, A, B, Z, R1 y Ra son los mismos como se indicó anteriormente. Un compuesto preferido usado en la presente invención se representa por la fórmula (II): > en donde L y M son átomo de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más enlaces dobles; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Z es o enlace sencillo, en donde R y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo (inferior), en donde R y R5 no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; Ri es un residuo hidrocarburo alifático medio o inferior saturado o insaturado, bivalente, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterociclico o grupo heterocíclic-oxi, con la condición de que uno de X-i y X2 este sustituido por halógeno o Z sea C=O. En la fórmula anterior, el término "insaturado" en las definiciones para Ri y Ra tiene la intención de incluir por lo menos uno o más enlaces dobles y/o enlaces triples que están aisladamente, separadamente o en serie presentes entre los átomos de carbono de las cadenas principal y/o lateral. De acuerdo a la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones seriales se representado por la denotación del número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales se representa por la denotación de ambas posiciones. El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, de 1 a 3 átomos de carbono son preferibles) y preferiblemente de 1 a 10, especialmente de 1 a 8 átomos de carbono.

El término "átomo de halógeno" cubre flúor, cloro, bromo y yodo. El término "infepor" a través de la especificación tiene la intención de incluir un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique de otra manera. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado bivalente de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno y hexileno. El término "alcoxi infepor" se refiere a un grupo de alquilo inferior-O-, en donde alquilo inferior es como se definió anteriormente. El término "hidroxialquilo (inferior)" se refiere a un alquilo inferior como se definió anteriormente el cual está sustituido con por lo menos un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1 -metil-1 -hidroxietilo. El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por la oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, tal como acetilo.

El término "cicloalquilo (inferior)" se refiere a un grupo cíclico formado por la ciclización de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente pero contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopnetilo y ciciohexilo. El término "cicloalquiloxi (inferior)" se refiere al grupo de cicloalquilo(inferior)-O-, en donde cicloalquilo (inferior) es como se definió anteriormente. El término "arilo" puede incluir anillos hidrocarburo aromático no sustituidos o sustituidos (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo. Ejemplos de los sustituyentes son el átomo de halógeno y haloalquilo(inferior), en donde el átomo de halógeno y alquilo inferior son como se definió anteriormente. El término "ariloxí" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo como se definió anteriormente. El término "grupo heterocíclico" puede incluir mono- a tricíclico, preferiblemente el grupo heterocíclico monocíclico que es de 5 a 14, preferiblemente anillo de 5 a 10 miembros que tiene átomo de carbono opcionalmente sustituido y de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3 de 1 o 2 tipos de hetera-átomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinílo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen grupo halógeno, y alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo infepor son como se describió anteriormente. El término "grupo heterociciclic-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He- es un grupo heterocíclico como se describió anteriormente. El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, esteres y amidas. "Sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas usadas convencionalmente, por ejemplo una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalinotérreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetílamina, sal de ciciohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal monometil-monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína), una sal de aminoácido básico (tal como sal de arginina y sal de lisina), sal de tetra-alquilamonio y lo similar. Estas sales se pueden preparar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y base correspondiente o por intercambio de sal. Ejemplos de los éteres incluyen alquil éteres, por ejemplo, alquil éteres inferiores tales como metil éter, etil éter, propil éter, isopropil éter, butil éter, isobutil éter, t-butil éter, pentil éter, y 1 -cíclopropil etil éter; y alquil éteres medios o superiores tales como octil éter, dietilhexil éter, lauril éter y cetil éter; éteres insaturados tales como oleil éter y linolenil éter; alquenil éteres inferiores tales como vinil éter, alil éter; alquinil éteres inferiores tales como etiníl éter y propinil éter; hidroxialquil éteres inferiores tales como hidroxietil éter e hidroxiisopropil éter; alcoxialquil éteres inferiores tal como metoximetil éter y 1 -metoxietil éter; aril éteres opcionalmente sustituidos tales como fenil éter, tosil éter, t-butilfenil éter, salicíl éter, 3,4-di-metoxifenil éter y benzamidofenil éter; y arilalquil éteres inferiores tal como bencil éter, tritil éter y benzhidril éter. Ejemplos de los esteres incluyen esteres alifáticos, por ejemplo, esteres alquílicos inferiores tal como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ciclopropiletílico; esteres alquenílicos inferiores tales como éster vinílico y éster arílico; esteres alquínílicos tales como éster etínilico y éster propinílico; éster hidroxialquílico (inferior) tal como éster hidroxietílico; esteres alcoxi (ínferior)-alqulicos (inferiores) tales como éster metoximetílico y éster 1 -metoxietílico; y esteres arílicos opcíonalmente sustituidos tal como, por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilifenílíco, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico, y éster benzamidofenílico; y éster arilalquílico (infepor) tal como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhídrilico. La amida de A significa un grupo representado por la fórmula -CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquil- o aril-sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior, e incluye por ejemplo amidas de alquilo inferior tales como metilamída, etilamida, dimetilamida y dietilamída; arilamidas tal como anuida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas tal como metilsulfonilamída, etilsulfonil-amida y tolílsulfonilamida. Ejemplos preferidos de L y M incluyen hidrógeno, hidroxí y oxo, y especialmente, M es hidroxi y L es oxo que tiene una estructura de anillo de 5 miembros de, llamada, tipo PGE. Ejemplo preferido de A es -COOH, su sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable. Ejemplo preferido de Xi y X2 ambas son átomos de halógeno, y más preferiblemente, átomos de flúor, del llamado tipo 16,16-difluoro. R-i preferido es un residuo de hidrocarburo que contiene 1 -10 átomos de carbono, preferiblemente de 6-10 átomos de carbono. Además, por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de R1 incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: -CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH -, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH -CH -CH2-CH -CH=CH-, -CH -C=C-CH -CH2-CH2-, -CH -CH2-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-O-CH2, -CH2-C=C-CH2-O-CH2-, -CH -CH2-CH -CH -CH -CH -CH2-, -CH -CH=CH-CH -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH -CH -CH -CH=CH-, -CH -C=C-CH -CH -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH -, -CH -CH2-CH -CH2-CH2-CH -CH2-CH2-, -CH -CH=CH-CH2-CH2-CH -CH2-CH2-, -CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, y -CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH -CH(CH3)-CH2-. Ra preferido es un hidrocarburo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente, de 1-8 átomos de carbono. Ra puede tener una o dos cadenas laterales que tienen un átomo de carbono. La modalidad más preferida es un compuesto prostaglandina y es 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E-i o 13,14-díhidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina E-i.

La configuración del anillo y las cadenas a- y/o ? en la fórmula (I) y (II) anterior puede ser la misma que o diferente de las PEG primarias. Sin embargo, la presente invención también incluye una mezcla de un compuesto que tiene una configuración tipo primaria y un compuesto de una configuración tipo no primaria. En la presente invención, el compuesto PG que es dihidro entre 13 y 14, y ceto(=O) en la posición 15 puede estar en el equilibrio ceto-hemiacetal mediante formación de un hemiacetal entre hidroxi en la posición 11 y ceto en la posición 15. Por ejemplo, se ha revelado que cuando ambos de X-\ y X2 son átomos de halógeno, especialmente, átomos de flúor, el compuesto contiene un compuesto bicíclico, isómero tautomérico. Si dichos isómeros tautoméricos como los anteriores están presentes, la proporción de ambos isómeros tautoméricos varia con la estructura del resto de la molécula o la clase del sustituyente presente. Algunas veces un isómero predominantemente puede estar presente en comparación con el otro. Sin embargo, ser aprecia que la presente invención incluye ambos isómeros. Además, los compuestos 15-ceto-PG usados en la invención incluyen el compuesto bicíclico y análogos o sus derivados. El compuesto bicíclico está representado por la fórmula (lll): en donde, A es -CH3, o -CH2OH; -COCH2OH, -COOH o su derivado funcional; X-T y X2' son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; Y es en donde R4' y R5' son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo (infepor), en donde R4' y R5' no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo. Ri es un residuo hidrocarburo alifático inferior o medio divalente saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y en por lo menos uno de un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y R2' es un residuo hidrocarburo alifático infepor o medio saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo infepor, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclic-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; cicloalquilo (infepor); cicloalquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclic-oxi. R3' es hidrógeno, alquilo infepor, cicloalquilo (inferior), arilo o grupo heterocíclico. Además, mientras los compuestos usados en la invención se pueden representar por una fórmula o nombre basado en tipo ceto sin considerar la presencia o ausencia de los isómeros, se hace notar que dicha estructura o nombre no tiene la intención de excluir el compuesto tipo hemiacetal. En la presente invención, cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tautoméricos individuales, su mezcla, o isómeros ópticos, sus mezclas, una mezcla racémica y otros isómeros estéricos se pueden usar con el mismo propósito. Algunos de los compuestos usados en la presente invención se pueden preparar por el método descrito en USP Nos. 5,073,569, 5,166,174, 5,221 ,763, 5,212,324, 5,739,161 y 6,242,485 (estas referencias citadas se incorporan aquí para referencia). De acuerdo con la presente invención, un trastorno de la mucosa en un sujeto mamífero se puede tratar mediante la administración del compuesto prostaglandina descrito anteriormente al sujeto. El sujeto puede ser cualquier sujeto mamífero incluyendo un humano. El compuesto se puede aplicar sistémicamente o tópicamente. De manera usual, el compuesto se puede administrar mediante administración oral, inyección intravenosa (incluyendo infusión), inyección subcutánea, administración intra rectal, administración intra vaginal, administración transdérmica y lo similar. La dosis puede variar dependiendo de la raza del animal, edad, peso del cuerpo, síntoma a ser tratado, efecto terapéutico deseado, vía de administración, término del tratamiento y lo similar. Un efecto satisfactorio se puede obtener mediante la administración sistémica de 1-4 veces por día o administración continua en la cantidad de 0.001-1000 µg, más preferiblemente 0.01-100 µg de ingrediente efectivo por un Kg de peso del cuerpo por día. El compuesto de prostaglandina preferiblemente se puede formular en una composición farmacéutica adecuada para administración en una manera convencional. La composición puede ser aquella adecuada para administración oral, inyección o perfusión así como puede ser un agente externo, supositorio o pesario. La composición de la presente invención adicionalmente puede contener aditivos fisiológicamente adecuados. Dichos aditivos pueden incluir excipiente, diluyente, rellenador, resolvente, lubricante, adyuvante, aglutinante, desintegrador, agente de revestimiento, agente de encapsulación, base de ungüento, base de supositorio, agente de formación de aerosol, emulsionante, agente de dispersión, agente de suspensión, espesante, agente de tonicidad, agente regulador de pH, agente sedante, preservativo, antioxidante, corrector, saborizante, colorante, un material funcional tal como ciclodextrina y polímero biodegradable y estabilizador. Los aditivos son bien conocidos en la técnica y se pueden seleccionar de aquellos descritos en libros de referencia general de farmacéuticos. La cantidad del compuesto prostaglandina definido anteriormente en la composición de la invención puede variar dependiendo de las formulaciones de la composición, y generalmente puede ser de 0.000001-10.0% más preferiblemente 0.00001-5.0%, más preferiblemente de 0.0001 -1 %. Ejemplos de composiciones sólidas para administración oral incluye tabletas, trociscos, tabletas sublinguales, cápsulas, pildoras, polvos, granulos y lo similar. La composición sólida se puede preparar al mezclar uno o más ingredientes activos con por lo menos un diluyente inactivo. La composición además puede contener aditivos diferentes de los diluyentes inactivos, por ejemplo, un lubricante, un desintegrador y un estabilizador. Tabletas y pildoras se pueden revestir con una película entérica o gastroentérica, si es necesario. Estos se pueden cubrir con dos o más capas. También se pueden incorporar en un material de liberación sostenida, o microencapsulado. De manera adicional, las composiciones se pueden encapsular por medio de un material degradable fácilmente tal como gelatina. Se puede disolver adicionalmente en un solvente apropiado tal como ácido graso o su mono, di o triglicérido para proveer una cápsula suave. La tableta sublingual se puede usar en necesidad de propiedad de acción rápida. Ejemplos de composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, sueros y elíxires y lo similar. Dicha composición además puede contener diluyentes inactivos usados convencionalmente, por ejemplo agua purificada o alcohol etílico. La composición puede contener aditivos diferentes de los diluyentes inactivos tal como adyuvantes, por ejemplo, agentes de humectación y agentes de suspensión, edulcorantes, sabopzantes, fragancia y preservativos. La composición de la presente invención puede estar en la forma de composición de rociado, que contiene uno o más ingredientes activos y se puede preparar de acuerdo al método conocido. Ejemplos de las composiciones inyectables de la presente invención para administración parenteral incluye soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Diluyentes para la solución o suspensión acuosa pueden incluir, por ejemplo, agua destilada para inyección, solución salina fisiológica y solución de Ringer. Diluyentes no acuosos para solución y suspensión pueden incluir, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de olivo, alcoholes tales como etanol y polisorbato. La composición además puede comprender aditivos tales como preservativos, agentes humectantes, agentes de emulsionamiento, agentes de dispersión y lo similar. Se pueden esterilizar mediante filtración a través, por ejemplo, de un filtro de retención de bacterias, formación de compuesto con un esterilizador, o por medio de gas o esterilización por irradiación de radioisótopos. La composición inyectable también se puede proveer como una composición en polvo esterilizada para ser disuelta en un solvente esterilizado para inyección antes del uso. El agente externo presente incluye todas las preparaciones externas usadas en los campos de dermatología y otolaringología, que incluyen ungüento, crema, loción y aerosol. Otra forma de la presente invención es supositorio o pesario, que se puede preparar al mezclar ingredientes activos en una base convencional tal como mantequilla de cacao que se ablanda a temperatura del cuerpo, y agentes tensioactivos no iónicos que tienen temperaturas de ablandamiento adecuadas se pueden usar para mejorar la capacidad de absorción. El término "tratamiento" o "que trata" usado aquí incluye cualquier medio de control tal como prevención, cuidado, alivio de condición, atenuación de la condición e interrupción de progresión. De acuerdo con la presente invención, el compuesto prostaglandina de fórmula (I) induce un cambio de conformación en la unión ocluyente que resulta en la recuperación de la función de barrera de mucosa. En consecuencia, el compuesto prostaglandina usado aquí es útil para el tratamiento de trastornos de la mucosa. El término "trastorno de la mucosa" usado aquí se refiere a la condición asociada con la función de barrera de la mucosa reducida. Dicha condición asociada con la función de barrera de la mucosa reducida puede ser cualquier daño de la mucosa causado por algún factor patológico. Dichos factores incluyen por ejemplo, pero sin limitarse a, inflamación, lesión isquémica, apoplejía, estrés, respuesta inmune no regulada a antígenos, infección, enfermedad entérica, enfermedad de colágeno, radiación, medicinas y lo similar. Un ejemplo preferible incluye un trastorno de la mucosa gastrointestinal. El trastorno de la mucosa gastrointestinal incluye, por ejemplo, pero sin limitarse a, daño isquémico tal como obstrucción intestinal por estrangulación tal como vólvulo, daño isquémico mesentérico crónico o agudo, isquemia intestinal, lesión de barrera intestinal, lesión mucosal tal como lesión de la mucosa inducida por apoplejía, enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerativa, colitis isquémica, proctitis ulcerativa, proctosigmoiditis ulcerativa, colitis linfocítica, colitis distal intratable, ileocolitis, colitis colagenosa, colitis microscópica, pouchitis, colitis por radiación, colitis asociada con antibióticos y diverticulitis, y enfermedad de Behcet. Los compuestos usados aquí también son útiles para el tratamiento de falla de órgano múltiple iniciada por perfusión esplácnica deficiente, y pérdida resultante de propiedades de barrera intestinal. Como se describió anteriormente, existe la relación crucial entre la disminución o pérdida de la función de unión ocluyente de la mucosa y un número de cánceres, de manera que otro aspecto de la función reducida de barrera de la mucosa de condición incluye cáncer o condición premaligna. El cáncer o condición premaligna usado aquí incluye, pero no se limita a, carcinoma esofágico, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esófago de Barrett, carcinoma gástrico, cáncer duodenal, cáncer intestinal pequeño, cáncer de apéndice, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, cáncer de recto, carcinoma anal, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, cáncer de bazo, carcinoma renal, cáncer de vejiga, carcinoma prostático, carcinoma testicular, cáncer uterino, cáncer ovárico, carcinoma mamario, carcinoma pulmonar, y carcinoma de tiroides. Los compuestos usados aquí también son útiles para el tratamiento de infección basada en, o acompañada por los trastornos de la mucosa ejemplificados anteriormente. La composición farmacéutica de la presente invención además puede contener otros ingredientes farmacológicos hasta que no contradigan el propósito de la presente invención. Detalles adicionales de la presente invención serán descritos después de la referencia a los ejemplos, que, sin embargo, no tienen la intención de limitar la presente invención.

EJEMPLO 1 (Método) Cirugías animales experimentales Cerdos de la cruza Yorkshire de seis a ocho semanas de edad de cualquier sexo son alojados individualmente, y se mantienen con una alimentación de pellas comerciales. Los cerdos se mantienen sin alimentación durante 24 horas antes de la cirugía experimental. La anestesia general es inducida con xilazina (1.5 mg/kg, IM), cetamina (11 mg/kg, IM), y tiopental (15 mg/kg, IV) y se mantiene con infusión intermitente de tiopental (6-8 mg/kg/hora). Los cerdos se colocan en una almohadilla de calentamiento y se ventilan con O2 100% vía una traqueotomía usando un ventilador con tiempo ciclado. La vena yugular y arteria carótida se canulan y se realiza el análisis de gas en sangre para confirmar el pH normal y presiones parciales de CO2 y O2. La solución de Ringers lactato se administra de manera intravenosa con una tasa constante de 15 ml/kg/hora. Se ingresa al ilion vía la incisión de línea media ventral. Los segmentos ¡leales son delineados por medio de ligación del intestino en intervalos de 10 cm, y se someten a isquemia por medio de oclusión del suministro de sangre mesentérica local durante 45 minutos.

Estudios de cámara de Ussing Después de un periodo isquémico de 45 minutos, los tejidos se recolectan del cerdo y la mucosa es despojada de la capa seromuscular en solución de Ringer oxigenada (O2 95%/ C02 5%) (mmol/ 1 : Na\ 154; K+, 6.3; CI", 137; HCO3", 24; pH 7.4) que contiene 5 x 10"6 M de indometacina para prevenir la producción PG endógena durante el procedimiento de despojo. Los tejidos entonces son montados en cámaras de Ussing con apertura de 3.14 cm2. Para los experimentos de cámara de Ussing, los tejidos ¡leales de un cerdo se montan en cámaras de Ussing múltiples y se someten a diferentes tratamientos in vitro. Los tejidos se bañan en los lados de serosa y mucosa con solución de Ringer 10 ml. La solución de baño serosal contiene glucosa 10 mM, y se balancea osmóticamente en el lado de la mucosa con mannitol 10 mM. Las soluciones de baño se oxigenan (O2 95%/ CO2 5%) y se circulan en depósitos enchaquetados con agua. La diferencia de potencial espontánea (PD) se mide usando puentes Ringer-agar conectados a electrodos calomel, y la PD se transmite en corto circuito a través de electrodos de Ag-AgCI usando una fijación de voltaje que se corrige para la resistencia de fluidos. La resistencia eléctrica transepitelial (O.cm2) se calcula de la PD espontánea y corriente de corto circuito (lsc)- Si la PD espontánea se encuentra entre -1.0 y 1.0 mV, los tejidos son fijados en el voltaje en ±100 µA durante 5 segundos y la PD registrada. La corriente de corto circuito y PD se registra en intervalos de 15 minutos durante un experimento de 4 horas de duración.

Tratamientos experimentales Después de montar los tejidos en cámaras de Ussing, se le permite a los tejidos aclimatarse durante un periodo de 30 minutos para alcanzar mediciones estables de línea base. Los tejidos entonces se tratan con dosis variables del compuesto A (13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE (0.01 µM, 0.1 µM y 1 µM) al añadir el compuesto a la solución de baño de mucosa (t = 30 minutos).

Estudios de flujo de 3H-mannitol Estos estudios se realizan al mismo tiempo que se registran las mediciones eléctricas. Parea valorar el flujo desde la mucosa a serosa, se añade 3H-mannitol a las soluciones de mucosa. Después de un periodo de equilibrio de 15 minutos, se toman los estándares de los depósitos de baño. Treinta minutos después de la adición de los tratamientos, tres periodos sucesivos de flujo de 60 minutos (de 30 a 210 minutos de los experimentos) se realizan al tomar muestras de los depósitos de baño opuestos al lado de adición de isótopo. Las muestras se cuentan para 3H-mannítol en un contador de centelleo líquido. El flujo desde la mucosa a serosa unidireccional (Jms) se determina usando ecuaciones estándar.

Examen histológico Los tejidos se toman en 0, 60, y 180 minutos para evaluación histológica de rutina. Los tejidos se seccionan (5 µm) y se tiñen con hematoxilina y eosina. Para cada tejido, se evalúan 3 secciones. Se identificaron en cada sección cuatro folículos y vellos bien orientados. La longitud del vello se obtiene usando un micrómetro en el ocular de un microscopio de luz. Además, la altura de la porción epitelial cubierta de cada vello se mide. El área superficial del vello se calcula usando la fórmula para el área superficial de un cilindro. La fórmula se modifica al sustraer el área de la base del vello, y la multiplicación por un factor que cuenta para la posición variable a la cual cada vello tiene sección transversal (Gastroenterology 1993; 104:440-471 ). El porcentaje del área superficial del vello que permanece no cubierto se calcula del área superficial total del vello y el área superficial del vello se cubre por el epitelio. El porcentaje de área superficial del vello no cubierto se usa como un índice de restitución epitelial.

Análisis estadístico Los datos se reportan como medias ± SE. Todos los datos se analizan al usar un ANOVA para medidas repetidas, excepto donde la respuesta pico se analiza al usar una ANOVA de una vía estándar (Sigmastat, Jandel Scientific, San Rafael, CA). Una prueba de Tukey se usa para determinar diferencias entre tratamientos después de ANOVA.

Resultados Efecto de una corriente de corto circuito y resistencia transepitelial a través de ilion porcino afectado por isquemia El ilion porcino se somete a un periodo de 45 minutos de isquemia mesentérica y después se monta en cámaras de Ussing en donde la corriente de corto circuito (lsc), un indicador de secreción de CI", y resistencia transepitelial (TER), un indicador de función de barrera de la mucosa, se valoran. Cuarenta y cinco minutos de isquemia intestinal resulta en una caída de 40% en TER en comparación con tejido de control no isquémico indicando que la función de barrera se daña en el tejido isquémico. La aplicación de 0.01 µM, 0.1 µM, y 1 µM de compuesto A al lado de la mucosa de la mucosa dañada por isquemia (figura 1 ) induce incrementos de TER dependientes de la dosis, conl µM de compuesto A estimulando un incremento de 2 veces en TER (? TER = 26 O.cm2, P < 0.01 ). La aplicación de 0.1 µM, y 1 µM de compuesto A a la mucosa isquémica estimula picos pronunciados y significativos (P < 0.05) en lsc, de una manera dependiente de la dosis, indicando la activación de secreción electrogénica CI" en estos tejidos. Respuestas de dosis similares se observan cuando se valora el efecto del compuesto A en el cambio absoluto en lsc (? lsc = 29 ± 5.1 , 16 ± 4.5, y 2 ± 0.8 para 1 µM, 0.1 µM, y 0.01 µM de compuesto A). Elevaciones en lsc preceden incrementos en TER.

Efecto en el flujo desde la mucosa a serosa de mannitol en el ilion porcino afectado por isquemia Debido a que el flujo desde la mucosa a serosa de 3H-mannitol ha mostrado ser un indicador sensible de la función de barrera de mucosa, se mide el flujo de 3H-mannitol a través de mucosa afectada por isquemia para confirmar los valores TER. El daño isquémico resulta en un flujo incrementado de manera significativa de mannitol en comparación con tejido de control no afectado (figura 3) indicando que la función de barrera se compromete en el tejido isquémico. La aplicación de 1 µM de compuesto A resulta en el retorno de flujo de 3H-mannitol a niveles de control no isquémicos.

Evaluación histológica de tejido isquémico tratado con compuesto A El restablecimiento agudo de la función de barrera en mucosa dañada involucra 3 mecanismos concertados: (1 ) contracción del vello que reduce el área superficial total no cubierta para reparación, (2) restitución o migración celular para sellar la membrana de basamento expuesta, y (3) cierre del espacio paracelular y uniones ocluyentes. Para determinar si las mejoras en la función de barrera en respuesta al tratamiento con el compuesto A son en parte debido a la restitución epitelial incrementada, se evaluó la histología de recuperación de tejidos isquémicos en varios puntos en el tiempo durante el periodo de recuperación. El análisis histológico de tejidos dañados revela desprendimiento y levantamiento del epitelio intestinal en el apical 1/3 del vello. Esto se correlaciona a un área superficial no cubierta de 30% del epitelio por medio de análisis morfométpco (cuadro 1 ). Dentro de 60 minutos del montaje de tejidos en cámaras de Ussing, el vello intestinal experimenta una rápida y completa restitución.

CUADRO 1 Valoración morfométrica de restitución epitelial en mucosa del íleon porcino afectado por isquemia En el cuadro 1 , los valores representa media ± SE para % del área superficial del vello no cubierta y altura del vello; n = 3. Los tejidos del íleon mamífero se someten a 45 minutos de isquemia in vivo, después de lo cual se montan en cámaras de Ussing para monitorear las respuestas de recuperación. Los tejidos se recolectan en 0 minutos, 60 minutos, y 180 minutos después de isquemia durante la fase de recuperación in vitro, se fija en formalina con pH regulado al 10%, y se procesa para examen histológico de acuerdo a los protocolos estándar. La indometacina (Indo) se administra a tejidos selectos en 5 µM, y compuesto A se proporciona en 1 µM. Los valores carecen de sobrescrito común (*, #) difieren por P< 0.05.

EJEMPLO 2 De acuerdo al mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 excepto para el uso en colon en lugar de íleon, la recuperación de la función de barrera de mucosa en la condición isquémica por medio de la función de barrera de mucosa en la condición isquémica por medio del compuesto A se investiga. A) Cambio en la respuesta a la corriente de corto circuito al compuesto A en colon ascendente porcino afectado por isquemia, B) resistencia eléctrica trans-epitelial (TER) en respuesta al compuesto A en colon ascendente porcino afectado por isquemia y C) flujos desde la serosa a mucosa de 3H-mannitol en respuesta al compuesto A en el colon ascendente porcino afectado por isquemia se muestran en las figuras 4 a 6 respectivamente. La aplicación del compuesto A a colon ascendente porcino afectado por isquemia con Isc incrementado (figura 4) y TER y flujos reducidos desde serosa a mucosa de 3H-mannitol (figuras 5 y 6).

Conclusiones Los datos demuestran que el agonista CIC-2, compuesto A, estimula la secreción de CI" y recuperación posterior de la función de barrera de mucosa en íleon y colon porcino afectado por isquemia. Además, el efecto saludable del compuesto A en la función de barrera de mucosa parece ser mediada a través de reducciones en permeabilidad paracelular e independiente de restitución epitelial. Estas observaciones indican que el agonista CIC-2, compuesto A induce un cambio de conformación en la unión ocluyente que resulta en la recuperación de la función de barrera. Los agonistas selectivos de CIC-2 pueden proveer un medio farmacológico novedoso de recuperación acelerada de intestino afectado agudamente.

EJEMPLO 3 Ratas hembra Crl:CD (SD) IGS BR VAF/plus se asignan a 4 grupos de estudio (65/grupo). Los grupos 2 al 4 reciben 20, 100, ó 400 µg/kg/día del compuesto A, respectivamente, por medio de cebadura oral durante 104 semanas. El grupo control (grupo 1 ) recibe el vehículo, una solución acuosa al 1 % de polisorbato 80. El volumen de dosis es de 5 ml/kg/día para todos los grupos. Cuando la muerte no programada de un animal se presenta durante el periodo de estudio, se realiza una necropsia en el animal. Después de 104 semanas de tratamiento, todos los animales que sobrevivieron se sacrificaron y se les practico necropsia. Cada rata se evaluó de manera microscópica para la ocurrencia de carcinoma mamario. Como se muestra en el cuadro 2, el compuesto A reduce la incidencia de carcinoma mamario.

CUADRO 2 Incidencia de carcinoma mamario Aunque la invención se ha descrito con detalle y con referencia a modalidades específicas de la misma, será obvio para un experto en la técnica que se pueden realizar varios cambios y modificaciones en esta sin desviarse de la esencia y alcance de la invención

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto prostaglandína representado por la siguiente fórmula general (I): en donde L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo infepor, hidroxialquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos una enlace doble; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH, o un derivado funcional de los mismos; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2- CH2, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Z es o enlace sencillo, en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxí, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi infepor al mismo tiempo; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático infepor o medio, bivalente, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y al menos uno de un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático, inferior o medio, bivalente, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi infepor, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquiloxi (infepor), arilo, ariloxi, grupo heterocíclíco o grupo heterocíclic-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo inferior; ciclo alquiloxi; arilo; ariloxi; grupo hetrocíclico; grupo hetrocíclic-oxi, siempre y cuando Ra sea sustituida por halógeno o Z sea C=O para la elaboración de una composición farmacéutica útil para el tratamiento del trastorno de la mucosa en un sujeto mamífero.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 16-mono o dihalógeno-prostaglandina.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 15-ceto-prostaglandina.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16-prostaglandina.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16-mono o difluoro-prostaglandina.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-d¡hidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16,16-difluoro-prostaglandina Ei.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina Ei.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei o compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina ET

16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, en donde dicho trastorno de la mucosa es una condición asociada con una función reducida de barrera de la mucosa.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha condición asociada con una función reducida de barrera de la mucosa es un trastorno de la mucosa gastrointestinal.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho trastorno de la mucosa gastrointestinal es la enfermedad inflamatoria del intestino.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicha enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn, colitis o enfermedad de Behcet.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde dicha colitis se selecciona del grupo que consta de colitis ulcerativa, colitis isquémica, proctitis ulcerativa, proctosigmoiditis ulcerativa, colitis linfocítica, colitis distal intratable, ileocolitis, colitis colagenosa, colitis microscópica, pouchitis, colitis por radiación, colitis asociada con antibióticos y diverticulitis.

21.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha condición asociada con la función reducida de barrera de la mucosa es cáncer o condición premaligna.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho cáncer o condición premaligna se selecciona del grupo que consta de carcinoma esofágico, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esófago de Barrett, carcinoma gástrico, cáncer duodenal, cáncer intestinal pequeño, cáncer de apéndice, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, cáncer de recto, carcinoma anal, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, cáncer de bazo, carcinoma renal, cáncer de vejiga, carcinoma prostático, carcinoma testicular, cáncer uterino, cáncer ovárico, carcinoma mamario, carcinoma pulmonar, y carcinoma de tiroides.

23.- El uso de un compuesto prostaglandina representado por la siguiente fórmula general (I): en donde L, M, N, A, B, Z, R-, y Ra son los mismos como se define en la reivindicación 1 , para la elaboración de una composición farmacéutica para la protección de la mucosa en un sujeto mamífero.

24.- Una composición útil para el tratamiento de un trastorno de la mucosa en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto prostaglandina representado por la siguiente fórmula general (I): en donde L, M, N, A, B, Z, Ri y Ra son los mismos a lo definido en la reivindicación 1.

25.- Una composición útil para la protección de la mucosa en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto prostaglandina representado por la siguiente fórmula general (I): en donde L, M, N, A, B, Z, Ri y Ra son los mismos a lo definido en la reivindicación 1.