KR20080012266A - 점막 장애 치료 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 프로스타글란딘 화합물을 이용하는 점막 장애 치료 방법 및 조성물을 제공한다. 프로스타글란딘 화합물은 점막 격막 기능을 회복시키는 밀착 결합에서 구조적 변화를 포함한다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 프로스타글란딘 화합물은 점막 장애의 치료에 유용하다.
프로스타글란딘, 점막.
Description
본 발명은 점막 장애 치료 방법 및 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 포유류 대상의 감소된 점막 격막 기능과 관련된 증상 치료 방법 및 조성물에 관한 것이다.
상피 조직은 2개 유체 구획 사이에서 격막으로서 작용하고, 상피 격막 기능은 상피 세포 및 이들을 접촉시키는 밀착 결합 (tight junctions, 이후 TJ 또는 TJs) 에 의해 제공된다. TJs 는 세포-세포 결합성 착물의 가장 꼭지면의 성분이고, 조직내 세포 극성의 수립 및 유지에서 중요한 역할을 하고, 거대분자에 대한 선택적 격막으로서 기능하고, 꼭지면과 기저측면 멤브레인 도메인 사이에서 지질 및 단백질의 확산을 예방한다. TJs 는 또한 상피 시트를 통해 분자의 파라세포성 동작을 조절하는 다양한 격막을 창조하고, 이에 의해 조직 항상성을 유지시킨다. 점막 상피 TJs 는 활동성 구조이고, 상피 조직 리모델링, 상처 회복, 감염 및 변환 동안 종양으로 변화된다. 비정상 TJ 기능과 상피 종양 발생의 관련성은 상피암의 TJ 구조에서 변경을 나타내는 초기 연구에 의해 제안되었다.
점막 TJ 기능의 감소 또는 손실과 다수의 암 사이의 중요한 관계에 관한 다 수의 보고서가 있다.
위암의 발생에서 역할을 하는 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 가 상피 격막 기능을 붕괴시키다는 것이 보고되어 있다 (Infection and Immunity 66(6): 2943-2950, 1998 및 Science 300: 1430-1434, 2003). 또한 밀착 결합 단백질의 하향 조절이 진행성 위암에서 공통임이 보고되어 있다 (Oncology Reports 13: 193-199, 2005).
결장 상피의 증가된 TJ 투과성 및 결과적으로 상피 격막 기능의 감소가 결장암의 발생에 선행한다는 것이 보고되어 있다 (Carcinogenesis 20(8): 1425-1431, 1999).
TJ 기능의 변경이 방광의 감염 질병 및 이행성 세포암 모두의 발생에서 중요할 수 있음이 보고되어 있다 (International Journal of Molecular Medicine 16:3-9, 2005).
TJ 기능의 손실 및 TJ 분자 표현이 인간 유방암에서 발견된다는 것이 보고되어 있다 (American Journal of Pathology 153(6):1767-1773, 1998 및 Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 8(4): 449-462, 2003).
밀착 결합의 손실이 인간 자궁내막암 및 이들의 악성 종양의 진행에서 담관 유두종증과 밀접한 관계를 갖는다고 보고되어 있다 (Human Pathology 35(2), 159-164: 2004).
상피 종양발생에 기여한다고 고려되는, TJs 의 붕괴가 난소암 세포에서 관찰된다는 것이 보고되어 있다 (The Journal of Biological Chemistry 280(28): 26233-26240, 2005).
TJs 의 변경이 갑상샘의 호산성 과립세포성 종양에서 발견되었음이 보고되어 있다 (Ultrastructural Pathology 22(6): 413-420, 1998).
간세포 암에서 밀착 결합이 해체되고, 그리고 상기 구조적 이형이 투과성 격막을 변경시킬 수 있고 세포간 전달을 제한시킬 수 있고, 이것이 신생 세포의 증식 행위에 기여할 수 있다는 것이 보고되어 있다 (J. Submicrosc. Cytol. 15(3); 799-810, 1983).
바렛 식도 (Barrett's esophagus) (BE) 는 위식도역류병 (GERD) 환자의 5-10% 에서 발생하는 GERD 의 가장 심각한 조직학적 결론을 나타낸다. 바렛 식도는 전암 증상으로서 인식되고 있고, 바렛 식도 환자에게서 샘암종의 발병률이 일반 인구에서 보다 훨씬 높다.
파라세포성 격막이 바렛 상피에서 명백히 상이하고, 극적인 기능적 차이가 정상 식도와 비교하여 바렛 상피내 격막 특성에서 존재한다는 것이 보고되어 있다 (American Journal of Gastroenterology 98(8): 1901-1903, 2003).
역류 식도염 (GERD) 내 TJ 단백질의 변경이 가장 유사하게 식도 상피의 투과성을 증가시키고, 이에 의해 상기 상피의 방어 메카니즘을 손상시킨다는 것이 보고되어 있다 (Journal of Gastroenterology 40, 781-790, 2005).
장 격막 기능은 상피를 통한 이전 및 전신 조직에 대한 접근 이익으로부터 박테리아 및 관련된 독소와 같은 잠재적으로 해로운 루미날 성분을 예방하는 장 점막의 능력을 언급한다. 장 격막 기능의 파괴는 허혈손상, 쇼크, 스트레스, 전 염병 및 염증성 장 질병 (IBD) 를 포함하는 다양한 병리 증상에서 기인할 수 있다.
염증성 장 질병 (IBD) 은 불명확한 기원의 만성, 재발성 장 염증으로 정의된되고, 이들중 2가지 중요한 형태는 크론병 및 궤양성 대장염이다. 양쪽 질병은 위장 (GI) 관 항원에 대한 오조절 면역 응답, 점막 격막 기능의 침해, 및/또는 지속성 장 감염, 콜라겐병, 방사선 치료, 구강 투여된 약제 등에 대한 역 염증성 반응중 하나에 관련된다고 생각한다.
크론병은, 전체 층을 통해 확장하는 염증, 점막의 심층 궤양 및 열창을 갖는 위장 벽의 두꺼운 면적, 그리고 육아종의 존재를 특징으로 한다. 침범된 면적은, 말단 회장이 종종 관련되어도, 위장관의 임의 부분에서 발생할 수 있고, 이들은 비교적 정상 조직의 면적에 산재될 수 있다. 궤양성 대장염에서, 질병은 또한 결장 및 직장 내에 존재한다. 염증은 침범된 면적에 걸쳐 피상적이지만 연속적이고 육아종은 희귀성이다.
많은 중병 환자들이 불량한 내장 관류에 의해 개시되는 다발성 장기 부전증으로 고통받는 것이 또한 점차 명백해지고 있다. 다발성 장기 부전은 중환자실 환자에 있어서 선도적인 사망 원인이다.
상기 위장 점막 장애는 통상 치유하기 어렵고, 일부 경우, 수술 치료가 여기에 적용된다. 현재 이용가능한 상기 장애용 의약 요법은 스테로이드, 살라조피린(Salazopyrin) (일반명은 살리실라조술파피리딘이다), 면역억제제 등을 포함한다. 그러나, 스테로이드성 약물은 장기간에 걸쳐 대용량으로 투여되는 경우 부작용을 나타내고, 면역억제제는 매우 해로운 부작용 때문에 주의해서 사용해야 한 다. 따라서, 난치성 위장 점막 장애의 치료에 효과적이고 장기간에 걸쳐 안전하게 사용될 수 있는 의약의 개발이 요구되고 있다.
프로스타글란딘 (이후, PG 로 언급됨) 은, 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 기관에 함유되는 유기 카르복실산의 일종이고, 광범위의 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (일차 PG) 는 통상 하기 화학식 (A) 로 나타내는 바와 같은 프로스탄산 골격을 갖는다:
PG 는 5-원 고리상의 치환체 및 구조에 따라 몇가지 타입, 예를 들어, 하기 등으로 분류된다:
A 시리즈의 프로스타글란딘 (PGA);
B 시리즈의 프로스타글란딘 (PGB);
C 시리즈의 프로스타글란딘 (PGC);
D 시리즈의 프로스타글란딘 (PGD);
E 시리즈의 프로스타글란딘 (PGE);
F 시리즈의 프로스타글란딘 (PGF);
추가로, 이들은 13,14-이중 결합을 함유하는 PG1; 5,6- 및 13,14-이중 결합을 함유하는 PG2; 및 5,6-, 13,14- 및 17,18-이중 결합을 함유하는 PG3 로 분류된다. PG 는 각종 약리학적 및 생리학적 활성, 예를 들어, 혈관 확장, 염증의 유도, 혈소판 응집, 자궁근 자극, 내장근 활성 자극, 항궤양 효과 등을 갖는 것으로 공지되어 있다. 인간 위장 (GI) 계에서 생산되는 주요 프로스타글란딘은 E, I 및 F 시리즈의 것이다 (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)).
정상 생리학적 조건 하에서, 내인성으로 생산되는 프로스타글란딘은, 장 운동성 및 이동성의 조절, 및 분변 굳기의 조절을 포함하여, GI 기능의 유지에서 주요 역할을 한다. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al ., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al ., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al ., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al ., Am J Physiol ., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). 약리학적 분량 으로 투여되는 경우, 양쪽 PGE2 및 PGF2 α 는 장 이동성을 자극하고 설사를 일으킨다고 나타내고 있다 (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)). 또한, 미소프로스톨(misoprostol), 소화성 궤양의 치료용으로 개발된 PGE1 동족체의 가장 공통적으로 보고되는 부작용은 설사이다 (Monk, et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)).
PGE 또는 PGF 는 장 수축을 자극시킬 수 있지만, 엔테로풀링(enteropooling) 효과는 불량하다.
따라서, 복부 통증을 일으키는 장 수축과 같은 부작용 때문에 하제로서 PGE 또는 PGF 를 사용하는 것은 비실용적이다.
장 신경 반응의 변경, 평활근 수축의 변경, 점액 분비 자극, 세포성 이온 분비 자극 (특히 생물발전성 CI- 이동) 및 장 유체 부피 증가를 포함하는 다중 메카니즘이 프로스타글란딘의 GI 효과에 기여한다고 보고되어 있다 (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al ., Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50, No. 10 (GPO,1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler, et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, et al ., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt, et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, et al., Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)). 프로스타글란딘은 부수적으로 세포보호 효과를 가짐을 나타내고 있다 (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)).
U.S. 특허 No. 5,225,439, 5,166,174, 5,284,858, 5,428,062, 5,380,709, 5,876,034 및 6,265,440 에는 특정 프로스타글란딘 E 화합물이 궤양, 예컨대 십이지장 궤양 및 위궤양의 치료에 효과적임이 기재되어 있다.
우에노 (Ueno) 등에 허여된 U.S. 특허 No. 5,317,032 에는, 2고리성 호변이성체의 존재를 포함하여, 프로스타글란딘 화합물 하제가 기재되어 있고, 우에노 (Ueno) 에 허여된 U.S. 특허 No. 6,414,016 에는 항변비제로서 현저한 활성을 갖는 것으로서 2고리성 호변이성체가 기재되어 있다. 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 2고리성 호변이성체는 변비 완화를 위해 소분량으로 사용될 수 있다. C-16 위치에서, 구체적으로, 불소 원자는 변비 완화를 위해 소분량으로 사용될 수 있다.
우에노 (Ueno) 등에 허여된 U.S. 특허 출원 공보 No. 2003/0130352 및 2003/0166632 에는 클로라이드 채널, 구체적으로 ClC 채널, 특히 ClC-2 채널을 개방하고 활성화시키는 프로스타글란딘 화합물이 기재되어 있다.
우에노 (Ueno) 등에 허여된 U.S. 특허 출원 공보 No. 2003/0119898 에는 변비 치료 및 예방을 위한 할로겐화 프로스타글란딘 화합물의 특정 조성물이 기재되어 있다.
본 발명자들은 시클로옥시게나아제 의존성 경로 및 활성화된 Cl- 분비를 통해 프로스타글란딘 (PG) 생산에 관여하는 메카니즘을 통해 장 격막 기능의 복구가 매개되는 장허혈의 시험관 모델중 돼지에서 예전에 증명하였다 (Am J Physiol, 276: G28-36, 1999 and Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 284: G46-56, 2003).
본 발명자들은 또한 PGE2 및 PGI2 가 장 격막 기능의 복원에서 상승작용성 역할을 갖는 반면, 각 단독의 첨가는 효과가 감소됨을 예전에 증명하였다 (J. Clin. Invest. 1997. 100(8): 1928-1933).
또한, PGE1-자극된 Cl- 분비는 장 격막 기능의 복원이 감소됨을 나타낸다 (J. Clin. Invest. 76: 1828-1836, 1985).
추가 연구에서, 데옥시-PGE1 및 술프로스톤 (Sulprostone) 이 격막 기능에 효과가 없어도, 미소프로스톨은 격막 기능에 효과가 있는 것으로 나타났다 (Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 281: G375-81, 2001).
본 발명의 목적은 포유류 대상의 점막 장애 치료 방법 및 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 포유류 대상의 점막 보호 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
종래 기술에도 불구하고, 본 발명자들은 특정 프로스타글란딘 화합물이 점막 격막 기능을 회복시키는 TJ 의 구조적 변화에 상당한 효과를 갖는다는 것을 알아냈고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘의 유효량을 점막 장애 치료가 필요한 포유류 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상의 점막 장애 치료 방법에 관한 것이다:
[식중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기에서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
{식중 R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기에서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니다};
R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환식기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 지방족 탄화수소내 탄소 원자중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
Ra 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환식기 또는 복소환식-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환식기; 복소환식-옥시기이고, 단 Ra 는 할로겐으로 치환되거나 Z 는 C=O 이다].
특히, 본 발명은, 화학식 (I) 의 프로스타글란딘 화합물의 유효량을 치료가 필요한 포유류 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상의 감소된 점막 격막 기능과 관련된 증상 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특정 프로스타글란딘 화합물의 유효량을 보호가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상의 점막 보호 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 포유류 대상의 점막 장애를 치료하기 위한 화학식 (I) 의 프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 상기 기재된 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 포유류 대상의 점막 장애를 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 프로스타글란딘 화합물의 용도가 제공된다.
도 1 은 허혈 손상된 돼지 회장에서 화합물 A (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 에 응하는 경상피 전기 저항 (TER) 을 나타내는 그래프이다. 값들은 평균±SE 를 나타내고; n = 6 이다. 인도메타신 (5×10-6 M) 함유 링거액에 침지된 허혈성 조직은, 30분 평형화 기간 후 첨가된 화합물 A (0.1 μ M 및 1 μM 분량) 의 존재 하에서 경상피 전기 저항 (TER) 의 현저한 상승을 증명하였다.
도 2A 는 단락 전류 상에서 화합물 A 의 효과를 나타내는 그래프이다. 도 2B 는 허혈 손상된 돼지 회장에서 화합물 A 에 응하는 단락 전류의 변화 (Δ Isc) 를 나타내는 그래프이다. 양쪽 도면에서, 값들은 평균±SE 를 나타내고; n = 6 이다. 허혈성 조직을 인도메타신 (5×10-6 M) 함유 링거액에 침지시켰다. 양쪽 단락 전류 ( Isc ) 및 단락 전류의 절대 변화 (Δ Isc) 로 나타내는, Cl- 분비의 상당한 (P < 0.05) 증가는 화합물 A ( * P < 0.05) 의 분량 증가와 함께 치료에 응하여 관찰되었다.
도 3 은 점막 대 장막 3H-만니톨 플럭스 상에서 화합물 A 의 효과를 나타내는 그래프이다. 값들은 평균±SE 를 나타내고; n = 4 이다. 허혈성 조직을 인도메타신 (5×10-6 M) 함유 링거액에 침지시켰다. 장 허혈되고 증가된 3H-만니톨 점막 대 장막 플럭스를 나타내는 돼지 회장을 비허혈성 대조군과 비교하였다. 1 μM 화합물 A 의 적용은 3H-만니톨 점막 대 장막 플럭스를 비허혈성 대조군 레벨로 감소되었다. * P < 0.05.
도 4 는 허혈 손상된 돼지 상행 결장에서 화합물 A 를 이용한 치료에 응하는 단락 전류의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 허혈 손상된 돼지 상행 결장에서 화합물 A 를 이용한 치료에 응하는 경상피 전기 저항 (TER) 을 나타내는 그래프이다.
도 6 은 허혈 손상된 돼지 상행 결장에서 화합물 A 의 치료에 응하는 장막 대 점막 3H-만니톨 플럭스를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용되는 프로스타글란딘 화합물의 명명법은 상기 화학식 (A) 에서 나타내는 프로스탄산의 번호화 시스템에 기초한다.
화학식 (A) 는 C-20 탄소 원자의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명은 탄소원자의 동일한 수를 갖는 것으로 제한되지 않는다. 화학식 (A) 에 있어서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호화는 카르복실산 (번호 1) 에서 시작하고, α-사슬내 탄소 원자는 5-원 고리에 대해 2 내지 7 로 번호화되고, 고리내 탄소 원자는 8 내지 12 이고, ω-사슬내의 탄소 원자는 13 내지 20 이다. 탄소 원자의 수가 α-사슬에서 감소되는 경우, 번호는 위치 2 부터 시작하는 순서로 삭제되고; 탄소 원자의 번호가 α-사슬에서 증가되는 경우, 화합물은 카르복시기 (C-1) 대신 위치 2 에서 개별 치환체를 갖는 치환 화합물로서 명명된다. 유사하게, 탄소 원자의 번호가 ω-사슬에서 감소되는 경우, 번호는 위치 20 부터 시작하는 순서로 삭제되고; 탄소 원자의 번호가 ω-사슬에서 증가되는 경우, 위치 20 초과의 탄소 원자가 치환체로서 명명된다. 화합물의 입체화학은 다른 특별한 언급이 없는 한 상기 화학식 (A) 의 것과 동일하다.
통상, 각각의 용어 PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시기를 갖는 PG 화합물을 나타내지만, 본 명세서에서, 상기 용어는 또한 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시기가 아닌 치환체를 갖는 것을 포함한다. 상기 화합물은 9-데히드록시-9-치환된-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환된-PG 화합물을 언급한다. 히드록시기 대신 수소를 갖는 PG 화합물은 단순히 9- 또는 11-데옥시-PG 화합물로 명명된다.
상기 언급된 바와 같이, PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격에 기초한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 갖는 경우, "PG" 의 약어를 사용할 수 있다. 그래서, α-사슬이 2개 탄소 원자만큼 확장되는, 즉 α-사슬내 9 탄소 원자를 갖는 PG 화합물을 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, α-사슬내 11 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로 명명된다. 또한, ω-사슬이 2개 탄소 원자만큼 확장되는, 즉, ω-사슬내 10 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 그러나, 상기 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.
유사체 (치환 유도체 포함) 또는 유도체의 예는 α-사슬의 마지막에서 카르복시기가 에스테르화되는 PG 화합물; α-사슬이 확장되는 화합물; 이의 생리학적으로 허용가능한 염; 2-3 위치에서 이중 결합 또는 5-6 위치에서 삼중 결합을 갖는 화합물, 위치 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 에서 치환체(들)을 갖는 화합물; 및 히드록시기 대신 위치 9 및/또는 11 에서 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬기를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 위치 3, 17, 18 및/또는 19 에서 바람직한 치환체는 탄소수 1 - 4 의 알킬, 구체적으로 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 에서 바람직한 치환체는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 그리고 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 17 에서 바람직한 치환체는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 20 에서 바람직한 치환체는 포화 또는 불포화 저급 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C1-4 알콕시, 그리고 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C1-4 알콕시-C1-4 알킬을 포함한다. 5 위치에서 바람직한 치환체는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소를 포함한다. 위치 6 에서 바람직한 치환체는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환체를 갖는 PG 의 입체화학은 α, β 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
또한, 상기 유사체 또는 유도체는 사슬이 일차 PG 보다 짧은 ω-사슬의 마지막에 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 갖는 화합물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 특정 프로스타글란딘 화합물은 하기 화학식 (I) 로 나타낸다:
[식중 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 상기 지시된 바와 동일하다].
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (II) 로 나타낸다:
[식중 L 및 M 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기에서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
{식중 R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기에서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니다};
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환식기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 지방족 탄화수소내 탄소 원자중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환식기 또는 복소환식-옥시기이고, 단 X1 및 X2 중 하나는 할로겐으로 치환되거나 Z 는 C=O 이다].
상기 화학식에서, R1 및 Ra 에 대한 정의중 용어 "불포화" 는, 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 단리적으로, 개별적으로 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 의도이다. 통상 명명법에 따르면, 2개의 연속 위치 사이의 불포화 결합은 2개 위치중 더 낮은 번호의 표시로 나타내고, 2개의 말단 위치 사이의 불포화 결합은 양쪽 위치의 표시로 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 탄소수 1 내지 14 (측쇄에 대해, 탄소수 1 내지 3 이 바람직하다), 및 바람직하게는 1 내지 10, 특히 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지쇄 탄화수소기를 언급한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐 용어 "저급" 은 다른 특별한 언급이 없는 한 탄소수 1 내지 6 의 기를 포함하는 의도이다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 언급하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지쇄 2가 포화 탄화수소기를 언급하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 의 기를 언급하고, 여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 언급한다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- (식중 RCO- 는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화로 형성되는 아실기, 예컨대 아세틸이다) 로 나타내는 기를 언급한다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 고리화로 형성되는 환식기를 언급하지만 3개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- (식중 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같다) 의 기를 언급한다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 단환식기), 예를 들어, 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환체의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이고, 여기에서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (식중 Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다) 로 나타내는 기를 언급한다.
용어 "복소환식기" 는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 의 1개 또는 2개 타입의 헤테로 원자 및 임의 치환 탄소 원자를 갖는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10-원 고리인 단환식 내지 삼환식, 바람직하게는 단환식 복소환식기를 포함할 수 있다. 복소환식기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤지미다졸릴, 벤지미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기 경우의 치환체의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하고, 여기에서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "복소환식-옥시기" 는 화학식 HcO- (식중 Hc 는 상기 기재된 바와 같은 복소환식기이다) 로 나타내는 기를 의미한다.
용어 A 의 "관능성 유도체" 는 염 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적당한 "약학적으로 허용가능한 염" 은 종래 사용되는 비독성 염, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염; 또는 유기염기와의 염, 예를 들어, 아민염 (예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸- 모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예컨대 아르기닌염 및 라이신염), 테트라알킬 암모늄염 등을 포함한다. 상기 염은 종래 방법으로, 예를 들어 대응 산 및 염기로부터 또는 염 교환으로 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케 닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의 치환 아릴 에스테르, 예컨대, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (식중 각각의 R' 및 R" 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이다) 로 나타내는 기 를 의미하고, 예를 들어 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이다이드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 수소, 히드록시 및 옥소를 포함하고, 특히, M 은 히드록시이고 L 은 소위 PGE 타입의 5-원 고리 구조를 갖는 옥소이다.
A 의 바람직한 예는 -COOH, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 양쪽이 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 소위 16,16-디플루오로 타입이다.
바람직한 R1 은 탄소수 1-10, 바람직하게는 탄소수 6-10 의 탄화수소 잔기이다. 또한, 지방족 탄화수소에서 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환된다.
R1 의 예는, 예를 들어, 하기 기를 포함한다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, 및
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
바람직한 Ra 는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는, 탄소수 1-8 의 탄화수소이다. Ra 는 1개 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 측쇄를 가질 수 있다.
가장 바람직한 구현예는 프로스타글란딘 화합물, 즉, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 이다.
상기 화학식 (I) 및 (II) 에서 고리 및 α- 및/또는 ω 사슬의 배열은 일차 PG 의 것과 동일 또는 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 일차 타입 배열을 갖는 화합물과 비(非)일차 타입 배열의 화합물과의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 13 과 14 사이에서 디히드로이고 15 위치에서 케토(=O)인 PG 화합물은 위치 11 에서의 히드록시와 위치 15 에서의 케토 사이에서 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형일 수 있다.
예를 들어, 양쪽의 X1 및 X2 가 할로겐 원자, 특히 불소 원자인 경우, 화합물이 호변이성체, 이환식 화합물을 함유한다는 것이 밝혀졌다.
상기 기재된 바와 같은 호변이성체가 존재하면, 양쪽 호변이성체의 비율은 분자의 나머지의 구조 또는 존재하는 치환체의 종류에 따라 다양하다. 때때로 이성체가 다른 이성체와 비교하여 우세하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 양쪽 이성체를 포함한다는 것이 인식된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 15-케토-PG 화합물은 이환식 화합물 및 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
이환식 화합물은 하기 화학식 (III) 으로 나타낸다:
[식중, A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
Y 는 하기이고:
{식중 R4' 및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기에서 R4' 및 R5' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니다};
R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환식기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 지방족 탄화수소내 탄소 원자중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
R2' 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저 급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환식기 또는 복소환식-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환식기; 복소환식-옥시기이고;
R3' 은 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 복소환식기이다].
또한, 본 발명에서 사용된 화합물이 이성체의 존재 또는 부재와 상관없이 케토-타입에 기초한 이름 또는 화학식으로 나타낼 수 있는 반면, 상기 구조 또는 이름이 헤미아세탈 타입 화합물을 배제시킬 의도는 아님을 주목한다.
본 발명에 따르면, 임의 이성체, 예컨대 개별 호변이성체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성체, 이의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 기타 입체 이성체가 동일 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물중 일부는 USP No. 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 및 6,242,485 (상기 인용된 참조문헌은 본 발명에서 참조로 포함된다) 에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 포유류 대상의 점막 장애는 상기 기재된 프로스타글란딘 화합물을 대상에 투여함으로써 치료될 수 있다. 대상은 인간을 포함하는 임의 포유류 대상일 수 있다. 화합물은 전신적으로 또는 국부적으로 적용될 수 있다. 통상, 화합물은 경구 투여, 정맥내 주사 (주입 포함), 피하 주사, 직장내 투여, 질내 투여, 경피 투여 등으로 투여될 수 있다.
분량은 동물의 혈통, 연령, 체중, 치료받는 증상, 목적 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 다양할 수 있다. 만족스런 효과는 1일 당 전신 투여 1-4회 또는 1일 당 1kg 체중 당 활성 성분 0.001-1000μg, 더욱 바람직하게는 0.01-100μg 의 양으로 연속 투여에 의해 달성될 수 있다.
프로스타글란딘 화합물은 종래 방식중 투여에 적합한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 조성물은 경구 투여, 주사 또는 관류에 적합한 것일 수 있을 뿐만 아니라 외용제, 좌제 또는 질좌약일 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가로 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 항원보강제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 캡슐제, 연고기제, 좌제기제, 에어로졸화제, 에멀션화제, 분산제, 서스펜션제, 증점제, 강장제, 완충제, 진정제, 보존제, 항산화제, 교정제, 풍미제, 착색제, 관능성 재료, 예컨대 시클로덱스트린 및 생물분해성 중합체 그리고 안정화제를 포함할 수 있다. 첨가제는 종래 기술에 양호하게 공지되어 있고 약학의 일반 참고 도서에 기재된 것으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물중 상기 정의된 프로스타글란딘 화합물의 양은 조성물의 제형에 따라 다양할 수 있고, 통상 0.000001-10.0%, 더욱 바람직하게는 0.00001-5.0%, 가장 바람직하게는 0.0001-1% 일 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물의 예는 정제, 트로키, 설하정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 비활성 희석제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 추가로 비활성 희 석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 윤활제, 붕괴제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 필요하면 장 또는 위장 필름으로 코팅될 수 있다. 이들은 2 이상의 층으로 피복될 수 있다. 이들은 또한 방출 지연 재료중에 혼입될 수 있거나, 또는 미소캡슐화될 수 있다. 부가적으로, 조성물은 젤라틴 같은 용이하게 분해가능한 재료를 이용하여 캡슐화될 수 있다. 이들은 추가로 적당한 용매, 예컨대 지방산 또는 이의 모노, 디 또는 트리글리세리드에 용해되어 연성 캡슐을 제공할 수 있다. 설하정제는 속효성 특성의 필요시 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물의 예는 에멀션, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭시르 등을 포함한다. 상기 조성물은 또한 종래 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 정제수 또는 에틸 알콜을 함유할 수 있다. 조성물은 비활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 항원보강제, 예를 들어, 습윤제 및 서스펜션제, 감미제, 풍미제, 방향제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 하나 이상의 활성 성분을 함유하고 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는, 분무형 조성물의 형태일 수 있다.
비경구 투여용 본 발명의 주사형 조성물의 예는 살균 수성 또는 비수성 용액, 서스펜션 및 에멀션을 포함한다. 수성 용액 또는 서스펜션용 희석제는, 예를 들어, 주사용 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.
용액 및 서스펜션용 비수성 희석제는, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브오일, 알콜, 예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 추가로 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀션화제, 분산제 등을 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아 잔류 필터를 통한 여과, 살균제와의 배합, 또는 기체 또는 방사성동위원소 조사 살균을 이용하여 살균될 수 있다. 주사형 조성물은 또한 사용전 주사용 살균 용매에 용해되는 살균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 외용제는 피부학 및 이비인후학의 분야에서 사용되는 전체 외용 제제를 포함하고, 연고, 크림, 로션 및 스프레이를 포함한다.
본 발명의 또다른 형태는 좌제 또는 질좌약이고, 활성 성분을 종래 염기, 예컨대 체온에서 연화되는 카카오 버터에 혼합시킴으로써 제조될 수 있고, 적당한 연화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제를 사용하여 흡수성을 개량시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 예방, 주의, 증상의 완화, 증상의 감쇠 및 진행의 억제와 같은 조절의 임의 수단을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 프로스타글란딘 화합물은 점막 격막 기능을 회복시키는 밀착 결합에서 구조적 변화를 유도한다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 프로스타글란딘 화합물은 점막 장애의 치료에 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "점막 장애" 는 감소된 점막 격막 기능과 관련된 증상을 언급한다. 감소된 점막 격막 기능과 관련된 상기 증상은 임의 병리학적 인자로 인한 임의 점막 손상일 수 있다. 상기 인자는, 예를 들어, 염증, 허혈성 손상, 쇼크, 스트레스, 항원에 대한 오조절 면역 응답, 감염, 장 질병, 콜라겐 질병, 방사선, 의약 등을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 바람직한 예는 위장 점막 장애를 포함한다.
위장 점막 장애는, 예를 들어, 허혈성 손상, 예컨대 괄약형 장관 폐색, 예컨대 창자꼬임, 급성 또는 만성 장간막 허혈성 손상, 장 허혈, 장 격막 손상, 점막 손상, 예컨대 쇼크 유도 점막 손상, 염증성 장 질병, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 허혈성 대장염, 궤양성 직장염, 궤양성 직장S상결장염, 임파구성 대장염, 난치성 원위부 대장염, 회결장염, 콜라겐 결장염, 미시적 대장염, 급성낭염, 방사선 대장염, 항생제 관련 대장염 및 게실염을 포함하는 대장염, 그리고 베체트병을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 불량 내장 관류 및 장 격막 특성의 손실에 의해 개시되는 다발성 장기 부전증의 치료에 유용하다.
상기 기재된 바와 같이, 점막 밀착 결합 기능의 감소 또는 손실과 다수의 암 사이에 중요한 관계가 있고, 따라서 점막 격막 기능을 감소시키는 증상의 또다른 측면이 암 또는 전암 증상을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 암 또는 전암 증상은 식도암, 위식도역류병, 바렛식도, 위암, 십이지장암, 소장암, 복강암, 대장암, 결장암, 직장암, 항문암, 췌장암, 간암, 담낭암, 비장암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 난소암, 유방암, 폐암 및 갑상샘암을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 상기 예시된 점막 장애에 수반되거나 기초하는 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은 추가로 이들이 본 발명의 목적을 부정하지 않는 한 기타 약리학적 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가 상세한 설명은 하기 실시예를 참조로 설명할 것이지만, 본 발명을 제한할 의도는 아니다.
실시예 1
(방법)
실험용 동물 수술
한쪽 성별의 6 내지 8주령 요크셔 잡종 돼지를 개별적으로 사육하고, 상용 펠렛화된 공급물로 유지시켰다. 돼지에 24 시간 동안 공급물을 막은 후 실험용 수술을 실시하였다. 전신 마취를 실라진 (1.5 mg/kg, IM), 케타민 (11 mg/kg, IM), 및 티오펜탈 (15mg/kg, IV) 로 유도하고, 티오펜탈의 간헐적 주입 (6 - 8mg/kg/hr) 으로 유지시켰다. 돼지를 가열 패드에 배치시키고 시간설정 호흡기를 이용하여 기관절개를 통해 100% O2 로 환기시켰다. 경정맥 및 경동맥에 캐뉼러를 꽃고 혈액 가스 분석을 수행하여 정상 pH 및 CO2 및 O2 의 부분 압력을 확인하였다. 락테이트화된 링거액을 15ml/kg/hr 의 유지 속도로 정맥내 투여하였다. 복부 정중선 절개를 통해 회장에 접근하였다. 내장을 10 cm 간격으로 결찰함으로써 회장 분획을 묘사하고, 국소 장간막 혈액 공급을 45분 동안 폐색함으로써 허혈이 되었다.
유싱
챔버
연구 (
Ussing
chamber
studies
)
45분 허혈 기간 이후, 조직을 돼지로부터 채취하고 5x10-6 M 인도메타신을 함유하는 산소처리된 (95% O2/ 5% CO2) 링거액 (mmol/l: Na+, 154; K+, 6.3; Cl-, 137; HCO3 -, 24; pH 7.4) 중 장막근육층으로부터 점막을 박리시켜 박리 과정 동안 내생성 PG 생산을 예방하였다. 그 다음 조직을 3.14 cm2 기공 유싱 챔버에 배치하였다. 유싱 챔버 실험에 대해, 한마리 돼지로부터 회장 조직을 다중 유싱 챔버 상에 배치하고 상이한 시험관내 치료를 실시하였다. 조직을 장막 및 점막 측 상에 10ml 링거액으로 침지시켰다. 장막 침지액은 10mM 글루코오스를 함유하였고, 점막측 상에서 10mM 만니톨로 삼투적으로 균형을 유지하였다. 침지 용액을 산소처리 (95% O2/5% CO2) 하고 물재킷 저장기에서 순환시켰다. 자발적 전위차 (PD) 는 칼로멜 전극에 연결된 링거-아가 다리 (Ringer-agar bridge) 를 이용하여 측정하고, PD 는 유체저항에 대해 보정되는 전압 클램프를 이용하여 Ag-AgCl 전극을 통해 단락시켰다. 경상피 전기 저항 (Ω.cm2) 은 자발적 PD 및 단락 전류 (I sc) 로부터 산출하였다. 자발적 PD 가 -1.0 내지 1.0 mV 이면, 조직은 ±100 μA 에서 5 초 동안 전류 클램핑되고 PD 를 기록하였다. 단락 전류 및 PD 를 15분 간격으로 4시간 실험에 걸쳐 기록하였다.
실험 치료
조직은 유싱 챔버 상에 배치하고, 조직을 30 분 동안 순응시켜 안정한 기준 평가를 달성하였다. 그 다음 조직은 화합물을 점막 침지 용액에 첨가 (t = 30 분) 함으로써 화합물 A (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1)(0.01μM, 0.1μM 및 1μM) 의 다양한 분량으로 치료하였다.
3
H-
만니톨
플럭스
연구
상기 연구는 전기 평가를 기록하는 것과 동시에 수행하였다. 점막 대 장막 플럭스를 평가하기 위해, 3H-만니톨을 점막 용액에 첨가하였다. 15분 평형화후, 표준형을 침지 저장기로부터 선택하였다. 부가 치료 3O분 후, 3회의 연속 60분 플럭스 기간 (실험의 30 내지 210 분) 은 동위원소 첨가측에 반대인 침지 저장기로부터 샘플을 선택함으로써 수행하였다. 샘플은 3H-만니톨에 대해 액체 섬광계수기에서 계수하였다. 단일 방향성 점막 대 장막 (Jms) 플럭스는 표준 방정식을 이용하여 측정하였다.
조직학적 시험
조직은 일상적 조직학 평가를 위해 0, 60 및 180 분에서 선택하였다. 조직은 분획화 (5 μm) 되고 헤마톡실린 및 에오신으로 오염되었다. 각 조직에 대해, 3 분획을 평가하였다. 4개의 양호하게 배향된 융모 및 창자움은 각 분획에서 동정하였다. 융모 길이는 광학 현미경의 접안렌즈내 마이크로미터를 이용하여 수득하였다. 또한, 각 융모의 상피 피복된 부분의 높이를 측정하였다. 융모의 표면적은 실린더의 표면적용 공식을 이용하여 계산하였다. 공식은 융모의 하부 면적을 빼고, 각 융모에 횡단면도를 만드는 각종 위치에 차지하는 인자를 곱함으로써 수정되었다 (Gastroenterology 1993; 104:440-471). 박탈된 채로 남아있는 융모 표면적의 백분율은 융모의 총 표면적 및 상피로 피복되는 융모의 표면적으로부터 산출하였다. 박탈된 융모 표면적의 백분율은 상피 복원의 지수로서 사용하였다.
통계 분석
데이터는 평균 ± SE 로서 보고되었다. 전체 데이터는, 표준 일방 ANOVA (Sigmastat, Jandel Scientific, San Rafael, CA) 를 이용하여 피크 응답을 분석하는 것을 제외하고, 반복 측정용 ANOVA 를 이용하여 분석하였다. 터키 시험 (Tukey's test) 을 사용하여 ANOVA 후 치료들 사이의 차이를 측정하였다.
(결과)
허혈 손상된 돼지 회장에 걸친 단락 전류 및
경상피
저항에 관한 효과
돼지 회장은 45분 기간의 장간막 허혈을 실시하고 그 다음 단락 전류 (Isc), Cl- 분비의 지시자, 및 경상피 저항 (TER), 점막 격막 기능의 지시자를 평가하는 유싱 챔버 상에 배치하였다. 45분의 장허혈은 비(非)허혈성 대조군 조직과 비교하여 TER 에서 40% 저하되고, 이는 격막 기능이 허혈성 조직에서 손상되었음을 지시한다. 허혈 손상된 점막의 점막측에 대한 화합물 A 0.01μM, 0.1μM, 및 1μM 의 적용 (도 1) 은 TER 의 분량 의존성 증가를 유도하고, 화합물 A 1μM 은 TER 에서 2배 증가를 자극시켰다 (ΔTER =26 Ω.cm2, P<0.01).
허혈성 점막에 화합물 A 0.1 μM 및 1 μM 의 적용은 분량 의존성 방식에서 Isc 중 선명하고 중대한 (P<0.05) 피크를 자극시키고, 이는 상기 조직에서 생물발전성 Cl- 분비의 활성화를 지시한다. 유사한 분량 응답은 Isc 에서의 절대 변화 (화합물 A 1μM, 0.1μM 및 0.01μM 에 대한 Δ Isc = 29±5.1, 16±4.5 및 2±0.8) 에 관한 화합물 A 의 효과를 평가하는 경우 관찰되었다. Isc 의 표고는 TER 의 증가에 우선하였다.
허혈 손상된 돼지 회장에서
만니톨의
점막 대 장막
플럭스에
관한 효과
3H-만니톨의 점막 대 장막 플럭스가 점막 격막 기능의 민감성 지시자로 보여지기 때문에, 허혈 손상된 점막을 통해 3H-만니톨 플럭스를 평가하여 TER 값을 확인하였다. 허혈성 손상은 비손상 대조군 조직과 비교하여 만니톨의 상당히 증가된 플럭스를 초래하고 (도 3), 이는 격막 기능이 허혈성 조직에서 절충됨을 지시하였다. 화합물 A 1 μM 의 적용은 3H-만니톨 플럭스를 비허혈성 대조군 레벨로 회귀되었다.
화합물
A 로
치료된 허혈성 조직의 조직학적 평가
손상된 점막에서 격막 기능의 급성 회복은 3 계획된 메카니즘이 관여한다: (1) 회복용 전체 박탈된 표면적을 감소시키는 융모 수축, (2) 노출된 기저 멤브레인을 밀봉하기 위한 재건 또는 셀 이동, 및 (3) 파라셀형 공간의 밀폐 및 밀착 결합. 화합물 A 치료에 응하는 격막 기능의 향상이 부분적으로 증강된 상피 재건 에 기인하는지를 측정하기 위해, 회복 기간 동안 몇몇 시점에서 허혈성 조직 회복의 조직학을 평가하였다. 손상된 조직의 조직학적 분석은 융모의 꼭지 1/3 상에서 장 상피의 탈피 및 리프팅을 나타내었다. 이것은 형태계측성 분석에 의한 상피의 30% 박탈된 표면적에 상관하였다 (표 1). 유싱 챔버 상에 조직을 배치시키는 60분 이내에, 장 융모는 신속하고 완전한 재건을 수행하였다.
| 허혈 손상된 돼지 회장 점막에서 상피 재건의 형태계측성 평가 | |||
| 치료 | 회복 시간(분) | 박탈된 상피 표면적(%) | 융모 높이(mm) |
| 비허혈성 대조군 | 0 | 0 ± 0 | 0.16 ± 0.02* |
| 허혈성 | 0 | 30.2 ± 4.7 | 0.10 ± 0.01 |
| 허혈성/인도(Indo) | 60 | 6.6 ± 2.6* | 0.16 ± 0.01* |
| 허혈성/인도/화합물A | 60 | 4.2 ± 2.5* | 0.21 ± 0.02# |
| 허혈성/인도 | 180 | 0 ± 0** | 0.14 ± 0.03* |
| 허혈성/인도/화합물A | 180 | 0 ± 0** | 0.20 ± 0.01# |
표 1 에서, 값들은 박탈된 % 융모 표면적 및 융모 높이에 대해 평균 ± SE 를 나타내고; n=3 이다. 조직은 생체내 45분 허혈된 포유류 회장이었고, 이후 이들을 회복 응답의 모니터링을 위해 유싱 챔버에 배치시켰다. 조직은 생체외 회복 시기 동안 0분, 60분 및 180분 후허혈에서 수확하고, 10% 완충 포르말린에 고정시키고, 표준 프로토콜에 따른 조직학적 시험용으로 가공하였다. 인도메타신 (인도) 을 투여하여 조직을 5μM 에서 선택하고, 화합물 A 는 1μM 에서 제공되었다. 공통 상첨자 (*, #) 가 부족한 값들은 P<0.05 만큼 상이하다.
실시예 2
회장 대신 결장을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 동일 과정에 따라, 화합물 A 에 의한 허혈성 증상에서 점막 격막 기능의 회복을 조사하였다.
A) 허혈 손상된 돼지 상행 결장에서 화합물 A 에 대한 단락 전류 응답의 변화, B) 허혈 손상된 돼지 상행 결장에서 화합물 A 에 응하는 경상피 전기 저항 (TER) 및 C) 허혈 손상된 돼지 상행 결장에서 화합물 A 에 응하는 장막 대 점막 3H-만니톨 플럭스는 개별적으로 도 4 내지 6 에 나타내었다.
허혈성 돼지 상행 결장에 대한 화합물 A 의 적용은 Isc (도 4) 및 TER 을 증가시켰고, 3H-만니톨의 장막 대 점막 플럭스를 감소시켰다 (도 5 및 6).
결론
데이터는 화합물 A 인 ClC-2 아고니스트가 Cl- 분비를 자극시키고 계속해서 허혈 손상된 돼지 회장 및 결장에서 점막 격막 기능의 회복을 자극시킴을 증명한다. 또한, 점막 격막 기능에 관한 화합물 A 의 유익한 효과는 파라세포성 투과성의 축소를 통해 그리고 상피 재건과 독립적으로 매개됨을 나타낸다. 상기 관찰은 화합물 A 인 ClC-2 아고니스트가 격막 기능을 회복시키는 밀착 결합에서 구조적 변화를 유도함을 나타낸다. ClC-2 의 선택적 아고니스트는 급성으로 손상된 장의 회복을 재촉하는 새로운 약리학적 수단을 제공할 수 있다.
실시예 3
암컷 Crl: CD(SD)IGS BR VAF/Plus 레트를 4 연구 그룹 (65/그룹) 으로 할당하였다. 그룹 2 내지 4 는 104주 동안 경구 급식에 의해 개별적으로 화합물 A 20, 100, 또는 400 ㎍/kg/일을 수용하였다. 대조군 (그룹 1) 은 담체인 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80 의 1% 수용액을 수용하였다. 분량 부피는 전체 그룹에 대해 5 mL/kg/일 이었다. 동물의 예상 밖 사망이 연구 기간 동안 발생되는 경우, 동물에 대해 부검을 수행하였다. 104주 치료후, 전체 생존 동물을 죽이고 부검하였다. 각 레트는 유방암의 발생에 대해 미시적으로 평가하였다.
표 2 에 나타낸 바와 같이, 화합물 A 는 유방암의 발생을 감소시켰다.
| 유방암의 발생 | |||
| 그룹 | 투여량 ㎍/kg/일 | 시험된 동물수 | 유방암 동물수 |
| 1. 대조군(담체) | 0 | 65 | 12 |
| 2. 화합물 A | 20 | 65 | 6 |
| 3. 화합물 A | 100 | 65 | 5 |
| 4. 화합물 A | 400 | 63 | 4 |
본 발명이 상세히 이의 특정 구현예를 참조로 기재되면서, 다양한 변형 및 변경이 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 그 안에서 만들어질 수 있다는 것이 종래 기술의 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (27)
- 포유류 대상의 점막 장애 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 화합물의 용도:
[식중 L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기에서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;Z 는또는 단일 결합이고:
{식중 R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기에서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니다};R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환식기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 지방족 탄화수소내 탄소 원자중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;Ra 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환식기 또는 복소환식-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환식기; 복소환식-옥시이고, 단 Ra 는 할로겐으로 치환되거나 Z 는 C=O 이다]. - 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디 할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 E1 화합물인 용도.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 화합물인 용도.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점막 장애가 감소된 점막 격막 기능과 관련된 증상인 용도.
- 제 16 항에 있어서, 상기 감소된 점막 격막 기능과 관련된 증상이 위장 점막 장애인 용도.
- 제 17 항에 있어서, 상기 위장 점막 장애가 염증성 장 질병인 용도.
- 제 18 항에 있어서, 상기 염증성 장 질병이 크론병, 대장염 또는 베체트병인 용도.
- 제 19 항에 있어서, 상기 대장염이 궤양성 대장염, 허혈성 대장염, 궤양성 직장염, 궤양성 직장S상결장염, 임파구성 대장염, 난치성 원위부 대장염, 회결장염, 콜라겐 결장염, 미시적 대장염, 급성낭염, 방사선 대장염, 항생제 관련 대장염 및 게실염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 16 항에 있어서, 상기 감소된 점막 격막 기능과 관련된 증상이 암 또는 전암 증상인 용도.
- 제 16 항에 있어서, 상기 암 또는 전암 증상이 식도암, 위식도역류병, 바렛식도, 위암, 십이지장암, 소장암, 복강암, 대장암, 결장암, 직장암, 항문암, 췌장암, 간암, 담낭암, 비장암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 난소암, 유방암, 폐암 및 갑상샘암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 포유류 대상의 점막 보호용 약학 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 화합물의 용도:
[식중 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 1 항에 정의된 바와 같다]. - 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 화합물의 유효량을 점막 장애 치료가 필요한 포유류 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상의 점막 장애 치료 방법:
[식중 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 1 항에 정의된 바와 같다]. - 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 화합물의 유효량을 점막 보호가 필요한 포유류 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상의 점막 보호 방법:
[식중 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 1 항에 정의된 바와 같다]. - 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유류 대상의 점막 장애 치료용 조성물:
[식중 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 1 항에 정의된 바와 같다]. - 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유류 대상의 점막 보호용 조성물:
[식중 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
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