KR20180011130A - 면역 신호전달 초래 및/또는 창자 장벽 기능에 영향 및/또는 대사 상태를 조절하기 위한 폴리펩티드의 용도 - Google Patents
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Abstract
아케르만시아 뮤시니필라 (Akkermansia municiphila)로부터 유래한 세포외 폴리펩티드가 장 점막 면역계 기능을 조절 및/또는 촉진할 수 있고/있거나, 대사 상태를 유지 또는 회복시킬 수 있고/있거나, 포유류에서 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 증가시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 폴리펩티드 또는 이러한 폴리펩티드를 포함하는 숙주 세포는 증가된 장 점막 장벽의 물리적 온전성 및/또는 개선된 장 점막 면역계 기능 및 대사 상태로부터 혜택을 받는 다양한 상태를 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 장 점막 면역계 기능을 조절 및/또는 촉진하고/하거나, 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 유지 및/또는 회복 및/또는 증가하고/하거나, 포유류 (예컨대, 인간)에서 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성을 유지, 회복 또는 개선할 수 있는, 폴리펩티드를 포함하는 장 점막 면역계, 장 점막 장벽, 약제학적, 식품 또는 사료 조성물 및/또는 숙주 세포의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Amuc-1100 폴리펩티드, 또는 이의 변이체를 포함하는 조성물을 제공한다. Amuc-1100은 toll-유사 수용체 2 (toll-like receptor TLR2)와 상호작용하고/하거나 TLR2 및/또는 NFk-B-의존적 신호전달 경로를 조절하고/하거나, 포유류의 점막 장 장벽의 부근에 위치하는 면역세포로부터 사이토카인 방출 (예컨대, IL-6, IL-8, 및 IL-10)을 촉진하거나, 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 유지, 회복 또는 증가시키고/시키거나, 포유류에서 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성의 유지, 회복 또는 개선, 및/또는 포유류의 대사 또는 면역 상태의 개선을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. Amuc-1100 폴리펩티드는 본원에 개시된 바와 같은 다양한 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
장 점막 장벽의 증가된 투과성 또는 과투과성은 장 관련 질환, 자가면역 질환, 알러지, 암, 제2형 당뇨병, 비만, 우울증, 불안, 및 다른 많은 것들과 같은 여러 장애 및 상태에 역할을 담당하는 것으로 생각된다. 이러한 이유로, 포유류에서 위장관 (GI)을 표적하는 다수의 상태의 병태생리에 있어서 장 점막 장벽 기능부전의 역할을 이해하는데 관심이 증가하고 있다.
정상적인 상태에서, 장 점막 장벽은 영양분, 전해질 및 물의 흡수를 허용하고, 유해한 거대분자, 미생물, 식이 및 미생물 항원 (예컨대, 음식 알러지)에 대한 노출을 방지하는 선택적 장벽으로서 작용한다. 장 점막 장벽은 본질적으로 점액층과 그 밑에 있는 상피세포층 (본원에서는 "장 상피세포"로 언급됨)으로 구성된다. 장 상피세포는 기본적으로 2개의 장 상피세포의 막 사이에서 "물리적 연결 (physical joint)"인, 소위 "밀착 연접 (tight junction)"에 의해 서로에게 밀접하게 연결된다. 장 점막 장벽의 유지, 특히 장 상피세포층의 물리적 온전성의 유지 (즉, 세포 사이의 연접을 단단히 유지함)는 병원성 미생물, 항원, 및 다른 바람직하지 않은 제제의 창자에서 혈류로의 이동으로부터 숙주를 보호하는데 중요하다.
장 점막 장벽은 또한 주로 혐기성 또는 미호기성 (microaerophilic) 세균인, 대략 1012 내지 1014의 공생 미생물에 의해 상당히 집락화가 이루어지는데, 이들 대부분은 그들의 숙주와 공생하며 생존한다. 이들 세균은 여러 면에서 그들의 숙주에 유익하다. 이들은 병원성 세균에 대한 보호를 제공하고 비타민 K 및 비타민 B 복합체의 성분 일부를 합성함으로써 이들의 숙주에 영양적 역할을 담당한다. 또한, 장 점막 장벽은 공생 세균 (즉, 유익한 세균)과 병원성 세균 및 다른 유해한 제제 사이를 구분하기 위한 복잡한 "장 점막 면역계"를 진화시켰다. 장 점막 면역계는 장 점막 장벽의 필수적인 부분이고, 림프 조직 및 특화된 면역세포 (즉, 림프구 및 혈장 세포)를 포함하는데, 이는 장 점막 장벽 전체에 광범위하게 흩어져 있다. 자연적으로 건강한 개체의 점막에 집락화하는 미생물 중 하나가 뮤신-분해 아케르만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphila)로서, 이는 창자 장벽 기능을 증가시키고 (Everard et al., PNAS 110 (2013) 9066-71; Reunanen et al., Appl Environ Microbiol March 20, 2015), 그로써 손상된 내자 장벽 기능과 연관된 질환에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
특수한 상황에서, 장 점막 장벽은 일반적으로는 장 점막 장벽을 통과할 수 없지만 그럼에도 불구하고 어떻게든 (예컨대, 장 상피세포 사이의 느슨해진 밀착 연접으로부터 생긴 갭을 통해) 이를 통과하려는, 매우 다양한 감염성 유기체 또는 제제에 취약할 수 있다. 장 점막 장벽을 가로지르는 유기체 또는 다른 제제는 숙주에서 질환 또는 다른 바람직하지 않은 상태 (예컨대, 알러지)를 초래할 수 있다. 이러한 질환의 예시에는 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 및 암이 포함된다.
반대로, 상기에 언급된 것들과 같은 질환뿐만 아니라 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아 (baby)에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등과 같은 다른 상태가 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경 (즉, 장 상피세포 사이의 밀착 연접의 이완 야기)시킬 수 있고, 이는 다시 바람직하지 않은 미생물 또는 다른 제제가 숙주 장 점막 장벽을 가로지르는 것을 허용할 수 있다.
이러한 미생물 또는 제제를 표적하는 몇몇 백신 및/또는 항체가 수년에 걸쳐서 개발되었다. 그러나, 몇몇 미생물 또는 제제는 백신 또는 항체로 효과적으로 표적되거나 박멸될 수 없기 때문에 이러한 접근법의 성공은 약화된다.
우선 숙주의 장 점막 장벽을 유해한 미생물 및 다른 제제가 통과하려는 것을 방지하고/하거나 장 점막 장벽의 과투과성을 방지하는 것을 목적으로 하는, 다른 접근법이 또한 탐구되었다. 예를 들어, 글루탐산을 포함하는 조성물이 장 점막 장벽의 과투과성과 연관된 상태를 예방 및/또는 치료하기 위해 개발되었다 (WO 01/58283). 스퍼민 및 스퍼미딘 및 이들의 전구체를 포함하는 다른 물질이 또한 동일한 목적을 위해 사용되었다 (Dorhout et al (1997). British J. Nutrition, pages 639-654). 장 점막 장벽의 부근에 생존하는 GI 세균에 대한 유익한 효과를 촉진하기 위해 아라비녹실란 (arabinoxylan)을 포함하는 제조물이 장 점막 장벽을 조절하기 위한 목적으로 개발되었다 (US2012/0230955).
본 발명의 목적은 장 점막 장벽의 물리적 온전성의 유지 및/또는 회복 및/또는 증가, 및/또는 포유류 (예컨대, 인간)에서 장 점막 장벽의 과투과성의 방지, 및/또는 포유류에서 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성의 유지 및/또는 회복 및/또는 개선에 적합하고, 바람직하게는 그로써 장 점막 장벽의 준최적 투과성 및/또는 상기 포유류에서 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성 불균형과 연관된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는, 제제 및/또는 이러한 제제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 목적은 포유류에서 장 점막 면역계 기능의 조절 및/또는 촉진에 적합한, 제제 및/또는 이러한 제제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능 (intestinal barrier function)에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 및 약제학적 또는 식이용으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
조성물은 영양 조성물 또는 약제학적 조성물일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 그룹으로부터 선택되는 핵산 분자가 그의 게놈 내로 통합되는, 유전적으로 변형된 숙주 세포에 관한 것이다: a) 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자; b) 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
또한, 본 발명은 하기 그룹으로부터 선택되는 핵산 분자를 포함하고, 아케르만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphilla) 종이 아닌, 유전적으로 변형된 숙주 세포에 관한 것이다: a) 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자; b) 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
본 발명은 추가로 하기 그룹으로부터 선택되는 핵산 분자가 그의 게놈 내로 도입된, 아케르만시아 뮤시니필라 종인, 유전적으로 변형된 숙주 세포를 제공한다: a) 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자; b) 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
본 발명은 추가로 하기 단계를 포함하는, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관한 것이다: a) 상기 폴리펩티드의 생산을 허용하는 조건에서 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 b) 선택적으로, 단계 (a)에서 생산된 폴리펩티드를 단리하는 단계.
본 발명은 추가로 의약품으로 사용하기 위한, 특히 장 점막 면역계 기능의 촉진, 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성의 유지, 회복 또는 개선, 또는 포유류에서 장 점막 장벽의 물리적 온전성의 유지, 회복 및/또는 증가를 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는 폴리펩티드, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 또는 본원에 교시된 바와 같은 조성물을 제공한다.
상기 폴리펩티드, 조성물 또는 숙주 세포는 포유류에서 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 자간전증, 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경하는 병태, 예컨대 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 상기 폴리펩티드, 숙주 세포 또는 조성물은 포유류의 장에서 항염증 활성의 촉진, 및/또는 포유류에서 체중 감소의 촉진을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포, 또는 본원에 교시된 바와 같은 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 자간전증, 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경하는 병태, 예컨대 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등으로부터 선택된 장애를 치료 및/또는 예방하고, 포유류에서 체중 감소를 촉진하고; 포유류에서 장의 항염증 활성을 촉진하고; 포유류에서 장 점막 면역계 기능을 촉진하고; 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성을 유지, 회복 또는 개선하고; 또는 포유류의 점막 장 장벽의 물리적 온전성을 유지, 회복 및/또는 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기 단계를 포함하는, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관한 것이다: a) 아케르만시아 뮤시니필라 종의 세균을 적합한 배양 배지에서 배양하는 단계; 및 b) 선택적으로, 단계 (a)에서 생산된 폴리펩티드를 단리하는 단계.
일반적인 정의
본 발명의 맥락에서, 용어 "폴리펩티드"는 용어 "단백질"에 상응한다. 폴리펩티드는 특정 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명의 폴리펩티드의 "변이체"는 바람직하게는 본 발명의 폴리펩티드와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 아미노산을 갖는다. 본 발명의 폴리펩티드는 그의 자연환경에 더 이상 존재하지 않을 때, 즉 섬모 (fimbriae)의 맥락에서 더 이상 존재하지 않고/않거나 아케르만시아 뮤시니필라 세포와 같은 세포의 맥락에서 더 이상 존재하지 않을 때 단리된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "서열 동일성" 또는 "서열 유사성"은 아미노산 또는 핵산 서열이 다른 참조 아미노산 또는 핵산 서열과 서열 동일성 또는 서열 유사성을 갖는 상황을 지칭한다. "서열 동일성" 또는 "서열 유사성"은 전체 또는 부분적 정렬 알고리즘을 이용하여 2개의 폴리펩티드 또는 2개의 뉴클레오티드 서열을 정렬시킴으로써 결정될 수 있다. 그 후에 이들이 (예를 들어, 디폴트 파라미터를 사용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬된 경우) 적어도 특정 최소 비율의 서열 동일성을 공유한다면 서열은 "실질적으로 동일한" 또는 "본질적으로 유사한"으로 언급될 것이다 (하기에 정의된 바와 같음). GAP은 Needleman 및 Wunsch 전체 정렬 알고리즘을 사용하여 일치 수를 최대화하고 갭의 수를 최소화하면서 이들의 전체 길이에 걸쳐서 2개 서열을 정렬한다. 일반적으로, GAP 디폴트 파라미터는 갭 생성 패널티 (gap creation penalty) = 50 (뉴클레오티드) / 8 (단백질) 및 갭 연장 패널티 (gap extension penalty) = 3 (뉴클레오티드) / 2 (단백질)로 사용된다. 뉴클레오티드의 경우, 사용된 디폴트 점수 매트릭스 (default scoring matrix)는 nwsgapdna이고 단백질의 경우 디폴트 점수 매트릭스는 Blosum62이다 (Henikoff & Henikoff, 1992, PNAS 89, 915-919). 백분율 서열 동일성에 대한 서열 정렬 및 점수는 컴퓨터 프로그램, 예컨대 Accelrys Inc.사 (9685 Scranton Road, San Diego, CA 92121-3752 USA)로부터 입수가능한 GCG Wisconsin Package (Version 10.3) 또는 EmbossWin version 2.10.0 (프로그램 "니들 (needle)" 이용)을 사용하여 결정될 수 있다. 대안적으로 백분율 유사성 또는 동일성은 FASTA, BLAST 등과 같은 알고리즘을 사용하여 데이터베이스 검색을 통해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열 전체 길이에 걸친 서열 동일성을 지칭한다.
"상피통과 저항성 (Transepithelial resistance)" (TER로 약칭함)은 시험관 내에서 상피세포층의 투과성의 측정값이다. 증가된 상피 투과성은 밀착 연접의 약화, 및 TER의 감소와 연관되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "키메라 유전자 (chimeric gene)"는 임의의 비자연 발생적인 유전자, 즉 자연계의 종에서는 일반적으로 발견되지 않는 유전자, 특히 핵산 서열의 하나 이상의 부분이 자연계에서는 서로 연관되지 않는 유전자를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터는 자연계에서는 전사된 영역의 일부 또는 전부 또는 다른 조절 영역과 연관되지 않는다. 용어 "키메라 유전자"는 이종 프로모터 또는 전사 조절 서열이 하나 이상의 코딩 서열, 및 선택적으로 3'-비번역 영역 (3'-UTR)에 작동 가능하게 연결되는 발현 작제물을 포함하는 것으로 이해된다. 대안적으로, 키메라 유전자는 프로모터, 코딩 서열 및 선택적으로 동일한 종 유래의 3'-UTR을 포함할 수 있으나 이 조합은 자연적으로 발생하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "유전적으로 변형된 숙주 세포"는, 예컨대 외인성 핵산 서열 (예컨대, 본원에 교시된 바와 같은 서열번호 2)의 도입에 의해, 또는 내인성 유전자 서열의 특이적 변경에 의해 유전적으로 변형된 세포를 지칭한다. 이러한 세포는, 예컨대 내인성 유전자 내 하나 이상의 돌연변이, 삽입 및/또는 결실 및/또는 게놈 내 유전자 작제물 (예컨대, 벡터, 또는 키메라 유전자)의 삽입을 도입함으로써 유전적으로 변형될 수 있다. 유전적으로 변형된 숙주 세포는 단리되거나 배양 중인 세포를 지칭할 수 있다. 유전적으로 변형된 세포는 "형질도입된 세포"일 수 있는데, 이 세포는 예를 들어 변형된 바이러스로 감염된 것이고, 예컨대 레트로바이러스가 사용될 수 있지만 렌티바이러스와 같은 다른 적합한 바이러스가 또한 고려될 수 있다. 형질감염과 같은 비-바이러스성 방법이 또한 사용될 수 있다. 따라서 유전적으로 변형된 숙주 세포는 또한 "안정하게 형질감염된 세포" 또는 "일시적으로 형질감염된 세포"일 수 있다. 형질감염은 유전자가 발현되도록 세포에 DNA (또는 RNA)를 전달하는 비-바이러스성 방법을 지칭한다. 칼슘 포스페이트 형질감염, PEG 형질감염, 및 핵산의 리포좀 또는 리포플랙스 형질감염 등과 같은 형질감염 방법이 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 이러한 형질감염은 일시적일 수 있지만, 또한 그들의 게놈 내로 유전자 작제물이 통합된 세포가 선택될 수 있는 안정한 형질감염일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "유효량"은 본원에 교시된 바와 같은 효과를 달성하는데 필요한 양을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포의 유효량은 장 점막 면역계 기능의 조절 및/또는 촉진, 및/또는 장 점막 장벽의 물리적 온전성의 유지 및/또는 회복 및/또는 증가 (예컨대, 장 상피세포 사이의 밀착 연접의 형성 촉진), 및/또는 면역세포에서 toll-유사 수용체 신호전달 경로 (즉, TLR2 경로)의 조절 및/또는 촉진, 및/또는 면역세포에서 사이토카인 (예컨대, IL-6, IL-8, 및 IL-10)의 생산 증가, 및/또는 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경하는 병태, 예컨대 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등과 같은 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 효과적으로 유용한 양이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "생리학적으로 허용가능한 담체" 또는 "식이용으로 (alimentarily) 허용가능한 담체", "영양적으로 (nutritionally) 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 폴리펩티드 또는 숙주 세포의 투여 형태를 제공하는데 관여하는, 생리학적으로 허용가능하거나 식이용으로 허용가능하거나 영양적으로 허용가능하거나 약제학적으로 허용가능한 물질, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각각의 담체는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 개체에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 하고, 이는 즉 소비에 적합하거나 또는 영양적으로 허용가능하다. 용어 "소비에 적합한" 또는 "영양적으로 허용가능한"은 일반적으로 인간 (뿐만 아니라 포유류)이 소비하기에 안전한 것으로 간주되는 성분 또는 물질을 지칭한다. 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 영양적으로 허용가능한 또는 약제학적으로 허용가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 비-제한적인 예시에는: (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소디움 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸쓰; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원 비함유 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; (21) 약제학적 제제에 사용되는 다른 비독성 상용 물질 등이 포함된다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "영양적으로 허용가능한" 및 "약제학적으로 허용가능한"은 합당한 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있는 제제, 물질 또는 조성물 및/또는 이들의 투여 형태의 조성물 또는 조합물을 지칭한다.
용어 "항상성"은 내부 상태가 안정하고 상대적으로 일정하게 유지되도록 변수가 조절되는 시스템의 특성을 지칭한다. 모든 동물은 그들의 혈중 글루코스 농도를 조절한다. 체내 글루코스 조절은 신체가 "글루코스 항상성"을 유지하는 과정이다. 포유류는 다양한 호르몬 (예컨대, 인슐린, 글루카곤, 글루카곤 유사 펩티드 1, 카테콜아민 및 많은 다른 것들), 및 다양한 신경 경로로 (예컨대, 신경 릴레이, 장에서 뇌로, 뇌에서 말초 장기 축으로) 그들의 혈중 글루코스를 조절한다. 인간 신체는 24시간 단식 후에도 하루의 대부분 동안 글루코스 수준을 일정하게 유지한다. 장기간의 단식 동안에도, 글루코스 수준은 단지 매우 약간 감소할 뿐이다. 췌장의 베타 세포로부터 분비되는 인슐린은 이들 세포가 그들 자신의 사용을 위해 더 많은 글루코스를 유지하도록 지시함으로써 신체의 세포에 효과적으로 글루코스를 운반한다. 세포 내부의 글루코스가 높은 경우 세포는 이를 불용성 글리코겐으로 전환시켜 수용성 글루코스가 세포 대사를 방해하는 것을 방지할 것이다. 궁극적으로 이는 혈중 글루코스 수준을 낮추고, 인슐린은 고혈당증 예방에 도움이 된다. 인슐린이 결핍되거나 세포가 이에 내성을 갖게 되는 경우 당뇨병이 유발된다. 췌장의 알파 세포에 의해 분비되는 글루카곤은 세포가 저장된 글리코겐을 분해하거나 글루코스신생합성 (gluconeogenesis)을 통해 비-탄수화물 탄소 공급원을 글루코스로 전환시키도록 권장하고, 그로써 고혈당증을 예방한다. 다수의 많은 인자 및 호르몬 (예컨대, 글루카곤 유사 펩티드 1, 카테콜아민 및 다른 많은 것들)이 글루코스 대사의 조절에 관여한다. 신경 경로에 관여하는 상이한 메커니즘이 또한 이 복잡한 조절에 기여한다.
"콜레스테롤 항상성"은 살아있는 유기체 내에서 균형 잡힌 콜레스테롤의 내부 상태를 유지하는 과정에 기여하는 메커니즘이다. 인간 신체 시스템에서 필수적인 생물학적 분자인 콜레스테롤은 담즙산, 비타민 D, 및 스테로이드 호르몬의 생산을 위한 전구체로서의 작용과 같은 다양한 생리학적 기능을 수행한다. 이는 또한 체내에 존재하는 모든 세포의 세포막에서 중요한 구조적 요소로 기능한다. 콜레스테롤의 유익하고 필수적인 기능에도 불구하고, 콜레스테롤 항상성의 혼란은 콜레스테롤 대사와 연관된 다른 항상성 피드백 시스템의 혼란뿐만 아니라 심장 질환의 증가된 위험을 초래할 수 있다. 간은 순환계 내로 방출되는 콜레스테롤을 생합성할 뿐만 아니라, 혈류로부터 잠재적으로 유해하고, 유리-부유 (free-floating) 중인 콜레스테롤을 분해하기 때문에, 간은 콜레스테롤 항상성을 조절하는 가장 돋보이는 기관이다. HDL은 콜레스테롤이 소화기계에 의해 사용되는 유해한 담즙산으로 합성되는 간으로 잠재적으로 위험한 콜레스테롤을 골라 내어 직접 전달하기 때문에, HDL은 콜레스테롤 항상성을 유지하는데 유익하다. LDL은 체세포와 동맥 벽에 이들의 콜레스테롤을 축적하는 경향이 있기 때문에 이들은 덜 유익하게 작동한다. 과도한 수준의 LDL은 심혈관 질환의 위험성을 증가시키는 것으로 나타났다. 건강한 개체에서, 콜레스테롤 항상성은 복잡한 피드백 루프에 의해 엄격하게 조절된다. 이 경우에, 만약 건강한 개체가 풍부한 양의 식이 콜레스테롤을 섭취한다면, 간에서의 생합성이 현저히 감소하여 균형을 유지한다. 수년간의 열악한 식습관이나 다른 유전적 또는 의학적 증상이 있는, 높은 수준의 기저 LDL 수준을 갖는 건강한 개체에서, 피드백 루프 및 전신 대체 메커니즘이 동일한 양의 섭취에 의해 압도되어, 위험한 항상성 불균형을 초래할 수 있다.
"트리글리세리드 항상성"은 살아 있는 유기체 내부에서 트리글리세리드의 균형 잡힌 내부 상태를 유지하는 과정에 기여하는 메커니즘이다. 트리글리세리드 대사는 중대한 임상 관련성을 갖는다. 고중성지방혈증 (Hypertriglyceridemia)은 가장 풍부한 지방 분자인, 트리글리세리드의 높은 (고도의) 혈중 또는 혈청 수준을 지칭한다. 트리글리세리드의 증강된 수준은 죽상경화증과 연관되고, 고콜레스테롤혈증 (높은 콜레스테롤 수준)의 부재 시에도, 심혈관 질환에 걸리기 쉽다. 높은 트리글리세리드 수준은 또한 급성 췌장염의 위험성을 증가시킨다. 또한, 시간의 경과에 따른 TG 수준의 상승 또는 증가는 당뇨병의 발병 위험성을 증가시킨다. 인슐린 저항성은 높은 수준의 트리글리세리드 (TG)와 연관되어 있는 것으로 나타났다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약"은 당해 분야의 통상의 허용 범위, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 이내를 나타낸다. 용어 "약"은 지시된 값의 기껏해야 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 벗어난 값을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "포함하는" 또는 "포함하다" 및 이들의 활용형은 상기 용어가 그 단어 뒤에 이어지는 항목은 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 항목이 배제되는 것은 아님을 의미하는, 이들의 비-제한적인 의미로 사용되는 상황을 지칭한다. 이는 또한 "본질적으로 구성된다" 및 "구성된다"라는 보다 제한적인 동사를 포함한다.
맥락상 하나여야 하고 구성요소 중 단 하나여야 함을 명백히 요구하지 않는 한, 부정 관사 "한 (a)" 또는 "하나 (an)"에 의한 구성요소에 대한 언급은 둘 이상의 구성요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서 부정 관사 "한 (a)" 또는 "하나 (an)"는 보통 "적어도 하나"를 의미한다.
본 발명자들은 폴리펩티드 Amuc-1100, 또는 본원에 교시된 바와 같은 이의 변이체가 장 면역계 기능의 조절 및/또는 촉진 및/또는 장 점막 장벽의 물리적 온전성의 유지 및/또는 회복 및/또는 증가, 및/또는 포유류 (예컨대, 인간)에서 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성의 유지 및/또는 회복 및/또는 개선을 유도할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 이 폴리펩티드가 신호전달에서 그의 역할을 지원하는 아케르만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphila)에 의해 코딩되는 세포의 외부에 존재함을 발견하였다.
어떠한 이론에도 구속되지 않으면서, 이러한 유익한 효과는 포유류의 장 점막 장벽 부근에 위치하는 면역세포의 표면에 존재하는 TLR2 신호전달 경로와 상호작용하는 본 발명의 폴리펩티드의 능력에 기인한 것으로 생각된다. 더욱 구체적으로, 본 발명자들은 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드가 면역세포로부터 사이토카인 (예컨대, IL-6, IL-8, 및 IL-10)의 분비를 촉진하기 위해, 상기 면역세포의 표면에 존재하는 TLR2와 상호작용하고/하거나 장 점막 장벽의 부근에 위치한 면역세포에서 TRL2-신호전달 경로를 조절 및/또는 촉진할 수 있음을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은, 본원에 교시된 바와 같은, 이의 변이체를 포함하는 폴리펩티드가 포유류에서 장 점막 장벽의 상피통과 저항성을 조절 및/또는 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 증가된 상피통과 저항성 측정은 장 점막 장벽의 감소된 투과성의 지수로서 제공되기 때문에, 본원에 교시된 바와 같은, 이의 변이체를 포함하는 폴리펩티드는 특히 상피세포 사이의 밀착 연접의 수준에서 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 조절할 수 있는 것으로 생각된다.
종합하면, 이러한 효과는 장 점막 면역계 기능의 개선 또는 증가 (예컨대, 장 점막 장벽에서 더 많은 사이토카인의 방출) 뿐만 아니라, 특히 장 상피세포 사이의 연결 수준에서 장 점막 장벽의 물리적 온전성의 개선 또는 증가 (즉, 이들 세포 사이의 더 단단한 밀착 연접)를 초래하는 것으로 생각된다.
또한, Amuc-1100을 이용한 HFD-식이 마우스의 처리가 식품 섭취에는 영향을 미치지 않으면서 체중과 지방 질량 증가의 두드러진 감소를 초래하였음이 확인되었다. Amuc-1100으로의 처리는 또한 혈청 HDL-콜레스테롤에서의 유의미한 감소 및 LDL-콜레스테롤에 대한 유사한 경향을 보이면서, HFD-유도성 고콜레스테롤혈증을 중화시켰다. 나아가, Amuc-1100의 투여는 살아 있는 아케르만시아 뮤시니필라 세균과 동일한 효능으로 내당증을 감소시켰다.
마지막으로, 메트포르민은 아케르만시아의 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있고 (Lee H and Ko G, Appl Environ Microbiol. 2014 Oct; 80(19): 5935-43), 따라서 아케르만시아 및 Amuc-1100와 같은 그의 세포외 펩티드는 임신성 당뇨병 및 자간전증에 대해 메트포르민과 유사한 효과를 가질 가능성이 있다 (Syngelaki et al. N Engl J Med. 2016 Feb 4;374(5):434-43).
폴리펩티드
본 발명은 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 교시한다. 본원에 교시된 폴리펩티드는 toll 유사 수용체 2 (TLR2)에 결합할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 및 이의 변이체는 세포에서 TLR2 신호전달 경로의 자극, 세포로부터 사이토카인 (예컨대, IL-6, IL-8, IL-10 등)의 방출 촉진 및/또는 포유류 세포, 예컨대 인간 세포의 상피통과 저항성 (TER) 증가, 및/또는 포유류, 예컨대 마우스 또는 인간의 대사 또는 면역 상태 개선을 유도할 수 있다.
본원에 교시된 폴리펩티드는 또한 "Amuc-1100 단백질" 또는 "Amuc-1100 폴리펩티드"로서 언급될 수도 있다. 용어 "Amuc-1100 단백질" 또는 "Amuc-1100 폴리펩티드" 또는 "본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드"는 또한 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 Amuc-1100 단백질의 변이체를 포함하고, 상기 변이체의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열에 대해 50% 초과, 바람직하게는 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 바람직하게는 96% 초과, 바람직하게는 97% 초과, 바람직하게는 98% 초과, 및 바람직하게는 99% 초과의 서열 동일성을 갖는 것으로 이해된다. 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 Amuc-1100 폴리펩티드의 변이체는 또한 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드로부터 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입에 의해 유래된 폴리펩티드를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 내지 또는 최대 약 100개, 90개, 80개, 70개, 60개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함한다.
본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드는 세포로부터 폴리펩티드의 분비를 촉진하는 N 말단 신호 서열이 선행될 수 있다. 일 실시양태에서, N 말단 신호 서열은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드일 수 있고, 이는 Amuc-1100 폴리펩티드의 예상된 자연 발생적인 N 말단 신호 서열이다. 그러나, 세포로부터 Amuc-1100의 분비를 허용할 수 있는 다른 N 말단 신호 서열이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 N 말단 신호 서열이 세포로부터 Amuc-1100의 분비를 허용할 수 있다면, Amuc-1100 폴리펩티드의 예상된 자연 발생적인 N 말단 신호 서열의 절단된 버전 또는 확장된 버전이 사용될 수 있다. 대안적으로, 비-자연 발생적인 N 말단 신호 서열이 사용될 수 있다. 당업자는 본 발명에 사용하기에 적합한 N 말단 신호 서열을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드는 그의 아미노산 서열로부터 N 말단에 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
아미노산 서열 동일성은 당해 분야에서 이용 가능한 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열 동일성은 상기에 정의된 바와 같은 Needleman 및 Wunsch 알고리즘 및 GAP 디폴트 파라미터를 사용한 쌍별 정렬 (pairwise alignment)에 의해 결정될 수 있다. 웨스턴 블롯, 면역조직화학, ELISA, 아미노산 합성 등과 같은 다수의 방법이 또한 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드의 변이체를 동정하고, 합성하거나 또는 단리하기 위해 사용될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
본원에 교시된 바와 같은 Amuc-1100 폴리펩티드의 임의의 변이체가 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 Amuc-1100과 동일한 기능을 발휘하고/하거나 동일한 활성을 갖는 것으로 또한 이해된다. 임의의 Amuc-1100 폴리펩티드 또는 이의 변이체의 기능 또는 활성은 당업자가 이러한 목적에 적합한 것으로 간주하는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다.
폴리뉴클레오티드
본 발명은 또한 하기 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산 서열을 포함하는, 핵산 분자, 예컨대 단리된, 합성적 또는 재조합 핵산 분자를 교시한다:
(a) 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열; 및
(b) 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열.
용어 "단리된 핵산 분자" (예컨대, cDNA, 게놈 DNA 또는 RNA)는 자연 발생적, 인공적 또는 합성적 핵산 분자를 포함한다. 핵산 분자는 본원에 교시된 바와 같은 임의의 폴리펩티드를 코딩할 수 있다. 상기 핵산 분자는 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 유전자 코드의 축퇴성으로 인해 다양한 핵산 분자가 동일한 폴리펩티드 (예컨대, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드)를 코딩할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 단리된 핵산 분자는 서열번호 2의 핵산 서열과 50% 초과, 바람직하게는 55% 초과, 바람직하게는 60% 초과, 바람직하게는 65% 초과, 바람직하게는 70% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 바람직하게는 85% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과, 바람직하게는 96% 초과, 바람직하게는 97% 초과, 바람직하게는 98% 초과, 및 바람직하게는 99% 초과의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 분자를 포함하는, 임의의 변이체 핵산 분자를 포함한다. 변이체는 또한 서열번호 2의 핵산 서열을 갖는 핵산 분자로부터 하나 이상의 핵산 치환, 결실 또는 삽입에 의해 유래된 핵산 분자를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 핵산 분자는 서열번호 2에 비해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 내지 또는 최대 약 100개, 90개, 80개, 70개, 60개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개 핵산의 치환, 결실 또는 삽입을 포함한다.
서열 동일성은 당해 분야에 이용 가능한 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 서열들 사이의 기능적, 구조적 또는 진화적 관계로 인한 것일 있는 동일성 영역을 동정하기 위해 생물정보공학을 이용해 핵산 서열들 사이의 쌍별 정렬을 수행할 수 있다. 핵산 혼성화, PCR 기법, 인 실리코 (in silico) 분석 및 핵산 합성 등과 같은 다수의 방법이 본원에 교시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 변이체를 동정하고, 합성하거나 단리하는데 사용될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
본원에 교시된 바와 같은 임의의 핵산 분자가 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드를 코딩할 수 있는 것이 또한 추가로 이해된다.
일 실시양태에서, 핵산 분자는 서열번호 2에 개시된 바와 같은 핵산 서열을 갖는 핵산 분자이다.
대안적으로, 단리된 핵산 분자는 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자와 엄격한 조건하에서 혼성화하고 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자일 수 있다. 예를 들어, 이러한 핵산 서열은 세포 또는 유기체 내에서 본 발명의 핵산 분자의 임의의 동족체의 존재 또는 부재를 검출하거나 세포 또는 유기체에서 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자의 발현의 감소 또는 증가를 검출하는 것을 목적으로 하는 스크리닝 어세이에서 유리하게 사용될 수 있다.
본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자는 그의 숙주 세포로부터 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드의 분비를 촉진하기에 적합한 N 말단 신호 서열을 코딩하는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 상기 N 말단 신호 서열을 코딩하는 핵산 분자는 서열번호 4에 개시된 바와 같은 핵산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자는 키메라 유전자 내에 포함될 수 있고, 상기 핵산 분자는 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 따라서 본 발명은 또한 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자를 포함하는 키메라 유전자에 관한 것이다.
당해 분야에 공지되고 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자와의 연결에 적합한 임의의 프로모터가 사용될 수 있다. 적합한 프로모터의 비-제한적인 예시에는 구성적 또는 조절된 발현, 약하고 강한 발현 등을 허용하는 프로모터가 포함된다. 당해 분야에 공지된 임의의 방법이 키메라 유전자 내에 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자를 포함하는데 사용될 수 있다.
본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자를 소위 "구성적 프로모터"에 작동 가능하게 연결하는 것이 유리할 수 있다.
대안적으로, 본원에 교시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 및 이의 변이체를 "유도성 프로모터"에 작동 가능하게 연결하는 것이 유리할 수 있다. 유도성 프로모터는 생리학적으로 (예컨대, 특정 화합물의 외부 적용에 의해) 조절되는 프로모터일 수 있다.
본원에 교시된 바와 같은 키메라 유전자는 "벡터" 또는 "핵산 작제물" 내에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 교시된 바와 같은 키메라 유전자 또는 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 예컨대 그의 게놈 내에 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자, 본원에 교시된 바와 같은 키메라 유전자 또는 본원에 교시된 바와 같은 벡터를 포함하도록 유전적으로 변형된 숙주 세포에 관한 것이다.
본원에 교시된 바와 같은 유전적으로 변형된 숙주 세포는 숙주 세포 세포질 내부에서 또는 임의의 수단에 의해 세포로부터 방출되는 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 및 이의 변이체를 시험관 내, 생체 외 및/또는 시험관 내에서 생산하는데 사용될 수 있다. 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드는 특히 가용성 또는 분비된 분자로서 발현될 수 있다. 본원에 교시된 바와 같은 유전적으로 변형된 숙주 세포는 형질전환 절차 또는 유전공학적 절차에 적합한 임의의 숙주 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포의 비-제한적인 예시에는 배양 가능한 세포, 예컨대 임의의 원핵 또는 진핵 세포가 포함된다. 일 실시양태에서, AMUC-1100 폴리펩티드는 에스케리치아 콜라이 (Escherichia coli)와 같은 세균에서 발현된다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포는 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 이의 변이체를 자연적으로 발현하는 임의의 세포일 수 있다. 이 경우에, 숙주 세포는 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 이의 변이체를 과발현할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포는 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 이의 변이체를 자연적으로 발현하지 않는 임의의 세포일 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포는 아케르만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphila) 종에 속하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 아케르만시아 뮤시니필라 종에 속할 수 있고, 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자의 추가적인 카피를 포함하거나 본원에 교시된 바와 같은 키메라 유전자 또는 벡터를 포함하도록 유전적으로 변형된다. 이러한 아케르만시아 뮤시니필라 세포는 본원에 교시된 바와 같은 Amuc-1100 폴리펩티드 또는 이의 변이체를 과발현할 수 있다.
본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포는 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 유전적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 또는 유기체는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 유전적으로 변형될 수 있다:
a) 숙주 세포를 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자, 예컨대 전체 서열에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열; 및 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 및 이의 변이체를 코딩할 수 있는 핵산 서열의 그룹으로부터 선택된 핵산 서열을 포함하는 단리된, 합성적 또는 재조합 핵산 분자로 형질전환하는 단계;
b) 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자의 발현 및/또는 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 이의 변이체의 생산을 허용하기에 적합한 조건에서 상기 숙주 세포를 배양하는 단계;
c) 선택적으로, 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자를 발현하고/하거나 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 이의 변이체를 생산할 수 있는 숙주 세포를 스크리닝하는 단계.
바람직한 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 또는 유기체는 서열번호 2의 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 분자, 또는 본원에 교시된 바와 같은 이의 변이체로 형질전환될 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 유전적으로 변형된 숙주 세포는 포유류의 장 점막 장벽의 부근 또는 그 내부에서 자연적으로 발생하거나 생존하는 세균의 종에 속할 수 있다. 상기 세균의 종은 종종 "장 점막-연관 세균 종"으로 지칭된다. "장 점막-연관 세균 종"의 비-제한적인 예시에는 아케르만시아 뮤시니필라 (ATTC BAA-835), 파에칼리박테리움 프라우스니치이 (Faecalibacterium prausnitzii) (A2-165), 락토바실러스 람노서스 (Lactobacillus rhamnosus) (ATCC 53103) 및 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium breve) (DSM-20213)가 포함된다.
특정 실시양태에서, 포유류 (예컨대, 인간)의 장 점막 장벽의 부근 또는 그 내부에서 직접, 예를 들어 본원에 교시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 발현 또는 과발현하거나 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드를 생산 또는 과생산하기 위해, 본원에 교시된 바와 같은 임의의 폴리뉴클레오티드 및 이의 변이체를 이용해 장 점막-연관 세균을 유전적으로 변형하는 것이 유리할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 장 점막-연관 세균은 아케르만시아 뮤시니필라 종 유래의 임의의 세균일 수 있다. 이러한 과생산은 재조합 DNA 기법을 포함하는 유전적 변형 수단에 의해, 게놈 편집 (genome editing), 예컨대 CRISPR/cas-유사 시스템 기반 수단을 이용하여, 또는 전통적인 돌연변이 선별 시스템에 의해 구현될 수 있다.
일 실시양태에서, 유전적으로 변형된 숙주 세포는 임의의 세균, 특히 포유류의 장 점막 장벽의 부근 또는 그 내부에서 자연적으로 발생하거나 생존하는 세균의 종 유래가 아닌 것일 수 있다. 이러한 세균의 비-제한적인 예시에는 임의의 유익한 단리된 창자 세균 균주, 예컨대 프로바이오틱 세균이 포함되고, 락토코커스 속, 락토바실러스 속, 또는 비피도박테리움 속으로부터 선택된 특정 균주가 사용될 수 있다. 또한, 인간 장관 내에서 유발되는 것으로 알려진 종에 속하는 것들과 같은 엄격한 혐기성 창자 세균이 사용될 수 있다 (Rajilic-Stojanovic & de Vos, The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev. 38: 996-1047).
폴리펩티드를 생산하는 방법
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본원에 교시된 바와 같은, 변이체를 비롯한 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관한 것이다:
(a) 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 이의 변이체의 생산을 허용하는 조건에서 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
(b) 선택적으로, 단계 (a)에서 생산된 폴리펩티드를 단리하는 단계.
단계 (a)에서, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포는 임의의 공지된 배양 방법에 따라 임의의 공지된 배양 배지 상에서 배양될 수 있다. 당업자는 적합한 숙주 세포를 선택할 수 있을 것이고 폴리펩티드의 생산을 허용하는 적합한 조건을 확립할 수 있을 것이다.
대안적으로, 폴리펩티드는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다:
(a) 아케르만시아 뮤시니필라 종의 세균을 적합한 배양 배지에서 배양하는 단계; 및
(b) 선택적으로, 단계 (a)에서 생산된 폴리펩티드를 단리하는 단계.
상기 방법의 단계 (a)에서 생산된 폴리펩티드는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 단리될 수 있다. 당업자는 이러한 배양 배지로부터 생산된 폴리펩티드를 단리할 수 있을 것이다.
적합한 배양 배지가, 예를 들어 문헌 [Derrien et al. (2004, Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 54: 1469-76)]에 교시된다. Derrien 등은 A. 뮤시니필라 균주 MucT를 분리하고 유일한 탄소원 및 질소원으로서 hog 위 점소 (gastric mucin)를 함유하는 기본 혐기성 배지 상에서 성장시켰음을 교시한다. 저자는 또한 A . 뮤시니 필라가 Columbia Broth (CB) 및 Brain Heart Infusion (BHI) 브로쓰와 같은 풍부 배지 또는 글루코스 및 고농도의 카시톤 (casitone) 및 효모 추출액 함유 기본 배지 상에서 성장할 수 있음을 교시한다. 유사하게, Lukovac 등은 글루코스 및 푸코스뿐만 아니라 다량의 카시톤을 함유하는 기본 배지에서의 A. 뮤시니필라의 성장을 교시한다 (2014, mBio 01438-14)
세균을 스크리닝하는 방법
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 세균에서 본원에 교시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 존재 또는 부재를 검출하는 방법에 관한 것이다:
(a) 엄격한 조건에서 서열번호 2의 핵산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2의 핵산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 핵산 서열을 갖는 핵산 분자에 혼성화할 수 있는 핵산 분자를 제공하는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 핵산 분자를 검출하여 서열번호 2의 핵산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2의 핵산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 핵산 서열을 갖는 핵산 분자를 포함하는 세균을 동정하는 단계.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 세균에서 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 이의 변이체를 검출하는 방법에 관한 것이다:
(a) 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 제공하는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 항체를 검출하여 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 세균을 동정하는 단계.
일 실시양태에서, 단계 (a)의 핵산 및/또는 (c)의 항체는 검출을 용이하게 하기 위해 표지된다 (예컨대, 형광성, 방사성 표지 등).
조성물
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 교시된 바와 같은 임의의 폴리펩티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는다.
추가의 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 숙주 세포는 약 104 내지 약 1015 콜로니 형성 단위 (CFU) 범위의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포의 유효량은 약 105 CFU 내지 약 1014 CFU, 바람직하게는 약 106 CFU 내지 약 1013 CFU, 바람직하게는 약 107 CFU 내지 약 1012 CFU, 더욱 바람직하게는 약 108 CFU 내지 약 1012 CFU의 양일 수 있다. 숙주 세포는 생육 가능하거나 죽은 것일 수 있다. 숙주 세포의 유효성은 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드의 존재와 상호 관련이 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 담체, 예컨대, 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 식이용으로 허용가능한 담체 또는 영양적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 담체는 임의의 불활성 담체일 수 있다. 예를 들어, 적합한 생리학적 또는 약제학적으로 허용가능한 담체의 비-제한적인 예시는 임의의 익히 공지된 생리학적 또는 약제학적 담체, 완충제, 희석제 및 부형제를 포함한다. 적합한 생리학적 또는 약제학적 담체 또는 식이용 또는 영양적 담체의 선택은 본원에 교시된 바와 같은 조성물의 의도된 투여 방식 (예컨대, 경구) 및 조성물의 의도된 형태 (예컨대, 음료, 요거트, 분말, 캡슐 등)에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 당업자는 본원에 교시된 바와 같은 조성물에 적합하거나 이와 상용성인, 적합한 담체, 예컨대 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 영양적으로 허용가능한 담체 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 선택하는 방법을 알고 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 영양 또는 식이 조성물일 수 있다. 예를 들어, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 식품, 식품 보충제, 사료, 또는 유제품과 같은 사료 보충제, 예컨대 요거트 또는 요거트 음료와 같은 발효 유제품일 수 있다. 이 경우에, 조성물은 적합한 식품 기재일 수 있는 영양적으로 허용가능한 또는 식이용으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 보충제 (예컨대, 식품 보충제)로서 사용될 수 있다. 본원에 교시된 바와 같은 약제학적 조성물은 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 및/또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 이외에, 약제학적, 영양적, 또는 식이용 또는 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 바람직한 형태는 투여 및 (치료적) 적용의 의도된 방식에 좌우될 것이다. 담체는 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 및/또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포를 포유류 (예컨대, 인간)의 GI 관, 바람직하게는 포유류에서 장 점막 장벽 (더욱 바람직하게는 대장 점막 장벽)의 부근 또는 그 내부에 전달하기에 적합한 임의의 상용성인, 생리학적으로 허용가능한, 비-독성 물질일 수 있다. 예를 들어, 보통 약제학적으로 허용가능한 보조제, 완충제, 분산제 등으로 보완된, 멸균수 또는 불활성 고체가 담체로 사용될 수 있다.
본원에 교시된 바와 같은 조성물은 액체 형태, 예컨대 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포의 안정화 현탁액일 수 있거나, 고체 형태, 예컨대 본원에 교시된 바와 같은 동결건조된 숙주 세포의 분말일 수 있다. 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포가 동결건조되는 경우, 락토스, 트레할로스 또는 글리코겐과 같은 동결보존제 (cryoprotectant)가 사용될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 본원에 교시된 바와 같은 동결건조된 숙주 세포는 캡슐, 정제, 및 분말과 같은 고체 투약 형태, 또는 엘릭서 (elixir), 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투약 형태로 투여될 수 있다. 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포는, 예컨대 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 전분, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 사카린 나트륨, 탈크 (talcum), 마그네슘 카보네이트 등과 같은, 불활성 성분 및 분말 담체와 함께, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 내로 캡슐화될 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 저장 동안 및/또는 담즙산에의 노출 동안 및/또는 포유류 (예컨대, 인간)의 GI 관을 통과하는 동안 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 및/또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포의 생존 및/또는 생존능 촉진, 및/또는 이의 온전성의 유지에 적합한 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분들의 비-제한적인 예시는 장용 코팅, 및 위의 통과를 허용하는 제어 방출 제제를 포함한다. 당업자는 활성 성분 (폴리펩티드 또는 숙주 세포임)이 그의 작용을 발휘하는 의도된 목적지의 도달을 보장하는 적합한 성분을 선택하는 방법을 알고 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 점막 결합제 또는 점막 결합 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "점막 결합제" 또는 "점막 결합 폴리펩티드"는 포유류 (예컨대, 인간)의 장 점막 장벽의 장 점막 표면에 스스로 부착할 수 있는 제제 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
대안적으로, 살아 있거나 죽은 Amuc-1100 생산 세포 또는 심지어 Amuc-1100 비-생산 세포는 Amuc-1100 폴리펩티드를 부착시키기 위한 특이적 도킹 시스템 (docking system)의 사용이 이루어질 수 있다. 결합은 C- 또는 N-말단 중 하나에서 일 수 있고, 무엇보다 가장 효율적이라고 보여지지만, 또한 스페이서 펩티드의 사용이 기술되어 있다. 예시에는 LysM-기반 펩티도글리칸 결합 시스템 (Visweswaran GR et al. 2014, Appl Microbiol Biotechnol. 98: 4331-45)이 포함된다. 더욱이, 다양한 점막 결합 폴리펩티드가 당해 분야에 기술되어 있다. 점막 결합 폴리펩티드의 비-제한적인 예시는 콜레라 독소의 B 소단위, 대장균 (E. coli) 열 불안정성 내독소 (heat-labile enterotoxin)의 B 소단위, 보르데텔라 퍼투시스 (Bordetella pertussis) 독소 소단위 S2, S3, S4 및/또는 S5, 디프테리아 독소의 B 단편 및 시가 (Shiga) 독소 또는 시가-유사 독소의 막 결합 소단위와 같은 세균 독소 막 결합 소단위를 포함한다. 다른 적합한 점막 결합 폴리펩티드는 대장균 핌브리아 (E. coli fimbria) K88, K99, 987P, F41, FAIL, CFAIII ICES1, CS2 및/또는 CS3, CFAIIV ICS4, CS5 및/또는 CS6), P 핌브라이아에 (P. fimbraiae) 등과 같은 세균 핌브리아를 포함한다. 핌브리아의 비-제한적인 예시는 보르데텔라 퍼투시스 사상성 헤마글루티닌 (filamentous hemagglutinin), 비브리오 콜레라에 독소-동시조절 섬모 (toxin-coregulate pilus, TCP), 만노스-감수성 헤마글루티닌 (MSHA), 푸코스-감수성 헤마글루티닌 (PSHA) 등을 포함한다. 또 다른 점막-결합제는 인플루엔자 및 센다이 바이러스 헤마글루티닌을 비롯한 바이러스 부착 단백질, 및 면역글로불린 분자 또는 이의 단편, 칼슘-의존적 (C-형) 렉틴, 셀렉틴, 콜렉틴 또는 헬릭스 포마티스 (helix pomatis) 헤마글루티닌을 비롯한 동물 렉틴 또는 렉틴-유사 분자, 콘카나발린 A (concanavalin A), 밀배아 응집소 (wheat-germ agglutinin), 피토헤마토글루티닌, 아브린, 리신 등을 비롯한 점막-결합 소단위를 갖는 식물 렉틴을 포함한다. 이러한 전달의 이점은 살아 있는 재조합 유기체의 사용을 방지할 수 있다는 점이다.
필수적이지는 않지만, 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포가 장 점막 장벽을 표적하기 위해 본원에 교시된 바와 같은 조성물에 하나 이상의 점막 결합제 또는 점막 결합 폴리펩티드를 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
본원에 교시된 바와 같은 조성물은 프리바이오틱 (prebiotics), 프로바이오틱 (probiotics), 탄수화물, 폴리펩티드, 지질, 비타민, 미네랄, 약제, 보존제, 항생제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 구성된 군으로부터 선택되는 성분을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 본원에 교시된 바와 같은 조성물의 영양적 가치 및/또는 치료적 가치를 더욱 증강시키는, 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질, 아미노산, 효소, 미네랄염, 비타민 (예컨대, 티아민 HCl, 리보플라빈, 피리독신 HCl, 니아신, 이노시톨, 콜린 클로라이드, 칼슘 판토테네이트, 비오틴, 엽산, 아스코르브산, 비타민 B12, p-아미노벤조산, 비타민 A 아세테이트, 비타민 K, 비타민 D, 비타민 E 등), 당 및 복합 탄수화물 (예컨대, 수용성 및 수불용성 단당류, 이당류 및 다당류), 의약 화합물 (예컨대, 항생제), 항산화제, 미량 원소 성분 (예컨대, 코발트, 구리, 망간, 철, 아연, 주석 니켈, 크롬, 몰리브덴, 요오드, 염소, 실리콘, 바나듐, 셀레늄, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 등의 화합물)으로부터 선택되는 하나 이상의 성분 (예컨대, 영양 성분, 수의약 또는 의약 제제들)을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 당업자는 본원에 교시된 바와 같은 조성물의 영양적 및/또는 치료적/의약적 가치를 증강시키기에 적합한 방법 및 성분과 친숙하다.
일 실시양태에서, 숙주 세포는 동결건조된 형태, 또는 마이크로캡슐화 형태 (예를 들어, Solanki et al. BioMed Res. Int. 2013, Article ID 620719에서 리뷰됨), 또는 숙주 세포 (예컨대, 세균 균주)의 활성 및/또는 생존능을 보존하는 임의의 다른 형태로 혼입될 수 있다.
치료 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유류에서 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 자간전증, 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경하는 병태, 예컨대 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등의 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법; 포유류에서 체중 감소를 촉진하는 방법; 포유류의 장에서 항염증 활성을 촉진하는 방법; 포유류에서 장 점막 면역계 기능을 촉진하는 방법; 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성을 유지, 회복 및/또는 개선하는 방법; 및 포유류에서 점막 장 장벽의 물리적 온전성을 유지, 회복 및/또는 증가시키는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 포유류에 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 또는 본원에 교시된 바와 같은 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 또는 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 임의의 공지된 투여 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 경구로, 정맥 내로, 국소로, 장내로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 투여 방식 또는 경로는 조성물의 의도된 형태 (예컨대, 알약, 액체, 분말 등) 뿐만 아니라 현재 다루고 있는 사례 (예컨대, 개체의 연령, 효과의 원하는 위치, 질환 상태 등)에 좌우될 것으로 이해된다.
바람직한 실시양태에서, 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 또는 본원에 교시된 바와 같은 조성물은 경구로 투여된다.
용도
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드의 생산 및/또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포의 생성을 위한 본원에 교시된 바와 같은 핵산 분자, 본원에 교시된 바와 같은 키메라 유전자 및/또는 본원에 교시된 바와 같은 벡터의 사용에 관한 것이다. 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드 및/또는 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포는 본원에 교시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드, 키메라 유전자 또는 벡터로 유전적으로 변형되지 않은 숙주 세포 (예컨대, 세균)에 비해, 세포 상에서 TLR2 수용체와 상호작용하는 증강된 능력을 가질 수 있고/있거나 세포에서 TLR2 신호전달을 촉진하는 증강된 능력을 가질 수 있고/있거나, 세포로부터 사이토카인, 특히 IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 및 TNF-α의 생산을 촉진하는 증강된 능력을 가질 수 있고/있거나, 포유류 세포, 예컨대 인간 세포의 TER을 증가시키는 증강된 능력을 가질 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 특히 장 점막 면역계 기능의 촉진 또는 포유류에서 장 점막 장벽의 물리적 온전성의 유지, 회복 및/또는 증가; 포유류에서 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성의 유지, 회복 및/또는 개선; 포유류에서 비만, 예컨대 식이-유도성 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 자간전증, 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경하는 병태, 예컨대 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료; 포유류의 장에서 항염증 활성의 촉진; 또는 포유류에서 체중 감소의 촉진에 사용하기 위한, 본원에 교시된 바와 같은 폴리펩티드, 본원에 교시된 바와 같은 숙주 세포 또는 본원에 교시된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 포유류, 예컨대 인간은 임의의 연령 그룹 (예컨대, 유아, 성인, 노인) 및 임의의 성별 (남성 및 여성)일 수 있다. 일 실시양태에서, 포유류는 유아 (예컨대, 신생아, 아기, 영아 등), 특히 조기에 태어난 유아일 수 있다.
포유류는 임의의 포유류, 예를 들어 인간, 비인간 영장류, 설치류, 고양이, 개, 소, 말 등일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 포유류는 인간이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 교시 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 적용하기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에 제시되고 기술된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부의 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 다음을 나타낸다: A) 총 체중 증가 (g) (n = 8-10). B) 시간 도메인-핵자기공명 (Time domain-Nuclear magnetic resonance)에 의해 측정된 총 지방 중량 증가 (g) (n = 8-10). C) 일일 음식 섭취량. D) 혈장 VLDL, LDL 및 HDL 콜레스테롤 수준 (n = 8-10). E) 혈장 글루코스 (mg dl-1) 프로파일 및 F) 글루코스 로우딩 후 30분 내지 120분 사이에 측정된 평균 곡선 하 면적 (AUC) (mg.dl-1.min-1; n = 8-10). G) 농도계측 (densitometry)에 의해 측정된 바와 같은 로우딩 대조군에 대한 대조군 및 인슐린-자극된 p-IRβ의 비율 (n = 3-5). H 및 I) 농도계측에 의해 측정된 로우딩 대조군에 대한 대조군 및 인슐린-자극된 p-Aktthr308 및 p-Aktser473의 비율 (n = 3-5).
서열목록
서열번호 1: Amuc-1100 폴리펩티드의 아미노산 서열
서열번호 2: Amuc-1100 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열
서열번호 3: Amuc-1100 폴리펩티드의 예상된 N-말단 신호 서열의 아미노산 서열
서열번호 4: Amuc-1100 폴리펩티드의 예상된 N-말단 신호 서열의 뉴클레오티드 서열
실시예
실시예
1:
Amuc
-1100 단백질을 생산하도록 유전적으로 변형된 세균의 생성
방법:
성숙한 Amuc-1100을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 (서열번호 2의 뉴클레오티드 서열)를 pET28-유도체의 유도성 T7 프로모터의 제어하에서 C-말단 His-Tag를 갖는 E. coli TOP10 내로 클로닝하고 과생산을 위해 E. coli BL23(DE3) 내로 도입하였다. 이 목적을 위해, ATG 개시 코돈을 서열번호 2의 뉴클레오티드 서열에 부가하였고, 그로써 결과의 폴리펩티드는 아미노산 서열 MIVNS로 시작된다. 모든 작제물을 생거 (Sanger) 서열 분석으로 확인하였다. 과발현된 Amuc-1100를 운반하는 작제물은 수용성 Amuc-1100 단백질의 과생산을 초래하고 이는 Ni-칼럼 친화 크로마토그래피에 의해 겉보기 동질성 (apparent homogeneity)으로 정제되고 100-300 ug/ml의 농도로 사용되었다. 정제된 Amuc-1100을 사용하여 본질적으로 이전에 기술된 바와 같이 토끼에서 항체를 생성하였다 (Reunanen J et al. 2012, Appl Environ Microbiol 78: 2337-44).
결과:
결과에 따르면, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 (서열번호 2)로 형질전환된 E. coli는 기술된 바와 같이 Ni-칼럼 크로마토그래피를 이용하여 용이하게 단리될 수 있는 가용성 형태로 Amuc-1100 단백질을 생산할 수 있는 것으로 나타났다 (Tailford LE et al. 2015, Nat Commun. 6:7624).
실시예
2:
TLR2
신호전달 경로의 상호작용 및 자극
방법:
TLR2 및 다른 TLR 수용체에 결합하고 이어서 TLR2 및 다른 TLR 신호전달 경로를 자극하는 Amuc-1100의 능력을 시험하기 위해, TLR2 및 TLR4 수용체를 발현하는 리포터 세포주를 준비하였다. TLR2 또는 TLR4를 발현하는 세포주에 결합하고 그 후에 상기 세포에서 TLR2 및/또는 TLR4 신호전달 경로를 자극하는 Amuc-1100의 능력을 리포터 세포로부터 NK-kB의 생산을 측정함으로써 시험관 내에서 검사하였다.
간략히는, hTLR2 및 hTLR4 세포주 (Invivogen, CA, USA)를 사용하였다. 상응하는 리간드로의 리포터 자극은 NF-κB 및 AP-1을 활성화시키고, 이는 분비된 배아 알칼라인 포스파타제 (SEAP)의 생산을 유도하며, SEAP의 수준은 분광분석기 (spectrophotometer, Spectramax)로 측정할 수 있다. 모든 세포주를 4.5 g/l D-글루코스, 50 U/ml 페니실린, 50 μg/ml 스트렙토마이신, 100 μg/ml 노르모신 (Normocin), 2 mM L-글루타민, 및 10% (v/v)의 열-불활성화 소 태아 혈청 (FBS)이 보충된 유지 배지인 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM)를 사용하여 성장시키고 최대 70-80% 융합성으로 계대하였다. 각 세포주에 대해, 20 μl의 Amuc-1100 현탁액을 추가함으로써 면역 반응 실험을 수행하였다. 리포터 세포를 Amuc-1100과 함께 20-24시간 동안 37℃로 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 수용체 리간드 Pam3CSK4 (hTLR2의 경우 10 ng/ml) 및 LPS-EB (hTLR4의 경우 50 ng/ml)를 양성 대조군으로 사용한 반면 어떠한 선택적 항생제도 함유하지 않는 유지 배지를 음성 대조군으로 사용하였다. 180 μl의 QUANTI-Blue (Invivogen, CA, USA)를 20 μl의 유도된 hTLR2 및 hTLR4 상청액에 첨가하고 15분, 1시간, 2시간, 및 3시간 후 SEAP 분비를 OD600에서 측정함으로써 검출하였다. 실험은 3회 반복 실시하였다.
결과:
결과에 따르면, Amuc-1100은 TLR2와 상호작용할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, 결과는 Amuc-1100이 TLR2를 발현하는 리포터 세포에 면역-자극 효과를 발휘하였음을, 즉 Amuc-1100이 리포터 세포로부터 NF-κB의 방출을 자극할 수 있음을 보여준다.
실시예
3: 말초 혈액
단핵세포로부터
사이토카인 방출의 자극
방법:
말초 혈액 단핵세포 (PBMC)로부터 사이토카인 생산 또는 방출을 자극하는 Amuc-1100의 능력을 시험관 내에서 검사하였다. 간략히는, 3명의 건강한 공여자의 말초 혈액을 Sanquin Blood Bank (Nijmegen, The Netherlands)로부터 기증 받았다. 말초 혈액 단핵세포 (PBMC)를 제조사의 프로토콜에 따라서 Ficoll-Paque Plus 구배 농도 (Amersham biosciences, Uppsala, Sweden)를 이용하여 건강한 공여자의 혈액으로부터 분리하였다. 원심분리 후, 단핵세포를 수집하고, 이스코브 변형된 둘베코 배지 (Iscove's Modified Dulbecco's Medium, IMDM) + 글루타맥스 (Glutamax) (Invitrogen, Breda, The Netherlands)로 세척하고 페니실린 (100 U/ml) (Invitrogen), 스트렙토마이신 (100 μg/ml) (Invitrogen), 및 10% 열-불활성화된 FBS (Lonza, Basel, Switzerland)가 보충된 IMDM + 글루타맥스 중에서 0.5×106 세포/ml로 조절하였다. PBMC (0.5×106 세포/웰)를 48-웰 조직 배양 플레이트에 접종하였다. 각 공여자에 대해, 음성 대조군 (배지 단독)을 사용하였다.
PBMC를 살아 있거나 99℃에서 10분간 가열된 A. 뮤시니필라 세포 (PBMC 대비 1:10 비율) 또는 Amuc-1100으로 1일간 자극시키고, 이어서 사이토카인 IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, IL-1β 및 IL-12p70의 생산을 FACS CantoII (Becton Dickinson)에 대한 제조사의 프로토콜에 따라서 다중 분석 (Human inflammation CBA kit, Becton and Dickinson)을 이용해 배양 상청액 중에서 측정하고 BD FCAP 소프트웨어 (Becton Dickinson)를 이용하여 분석하였다. 제조사에 따른 검출 한계는 다음과 같다: 3.6 pg/ml IL-8, 7.2 pg/ml IL-1β, 2.5 pg/ml IL-6, 3.3 pg/ml IL-10, 3.7 pg/ml TNF-α, 1.9 pg/ml IL-12p70.
결과:
결과에 따르면, 대조군 상황 (배지 단독)에 비해, Amuc-1100이 사이토카인의 생산을 자극시켰음이, 즉 IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 및 TNF-α의 증가된 수준이 관찰되었음이 나타났다. 4.5 μg/ml Amuc-1100에 의해 유도된 사이토카인의 수준은 살아 있거나 열-사멸된 형태 중 하나인 A. 뮤시니필라의 5×106 세포의 것과 유사한 수준이었다 (하기 표 1 참조).
| 사이토카인 (pg/ml) | 살아 있는 A. 뮤시니필라 | 열-사멸된 A. 뮤시니필라 | Amuc-1100 (4.5 μg/ml) |
| IL-1β | 894 ± 298 | 392 ± 71 | 504 ± 227 |
| IL-6 | 18029 ± 309 | 13477 ± 2014 | 12508 ± 2362 |
| IL-8 | 60018 ± 18229 | 54230 ± 9030 | 45432 ± 12507 |
| IL-10 | 823 ± 310 | 638 ± 118 | 526 ± 180 |
| TNF-α | 1920 ± 349 | 957 ± 568 | 1317 ± 885 |
| IL-12p70 | < 2 | < 2 | < 2 |
실시예
4: 상피통과 저항성 (
TER
)의 조절
방법:
장 상피세포층의 온전성을 촉진하는 Amuc-1100의 능력을 시험관 내에서 Caco-2 세포의 TER을 자극 또는 증가시키는 Amuc-1100의 능력을 측정함으로써 평가하였다. 간략히는, Caco-2 세포 (5×104 세포/인서트)를 Millicell 세포 배양 인서트 (3 μm 기공 크기; Millipore)에 접종하고 8일간 성장시켰다. 세균 세포를 RPMI 1640으로 1회 세척하고, RPMI 1640 중에서 0.25 (대략 108 세포)의 OD600으로 인서트 상에 적용하였다. 정제된 Amuc-1100을 0.05, 0.5 및 5 μg/ml의 농도로 인서트 상에 적용하였다. 상피통과 저항성을 Amuc-1100의 첨가 후 0시간, 및 24시간 시점에서 세포 배양물로부터 Millicell ERS-2 TER 미터 (Millipore)를 이용해 결정하였다.
결과:
결과에 따르면, 이미 0.05 μg/ml의 Amuc-1100이 대략 108의 A. 뮤시니필라 세포의 유사한 수준에서 Caco-2 세포와의 24시간의 동시-배양 후 TER을 유의미하게 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.
실시예
5: 식이-유도성 대사 기능부전의 조절
10-11주령의 C57BL/6J 마우스의 코호트 (소집단당 n= 10)를 이전에 문헌 [Everard et al. (2013. PNAS. Vol. 110 (22): 9066-9071)에 기술된 바와 같이 대조군 식이 (ND) 또는 HF 식이 (HFD; 60% 지방 및 20% 탄수화물 (kcal/100 g) D12492i, Research Diet, New Brunswick, NJ, USA)로 먹이를 공급하였다. A 뮤시니필라 MucT를 문헌 [Lucovac et al., 2014, mBio 01438-14]에 기술된 바와 같은 합성 배지 (탈이온수 1리터당 함유: 0.4 g KH2PO4, 0.669 g Na2HPO4.2H2O, 0.3 g NH4Cl, 0.3 g NaCl, 0.1 g MgCl2.6H2O, 10 g 카시톤, 1 mM L-쓰레오닌, 1 ml 미량 미네랄 용액, 5 mM L-푸코스 및 5 mM D-글루코스) 상에서 성장시키고 농축한 후, 25% 글리세롤 함유 PBS에 제제화하고, 문헌 [Everard et al., 상동]에 기술된 바와 같이 -80℃에서 보관하였다. HFD를 제공 받은 마우스의 소집단은 매일 경구 위관영양에 의해 멸균 혐기성 PBS (HFD Akk) 중에 현탁된 2×108 cfu/0.15 ml A. 뮤시니필라를 추가로 제공 받았는데, 이는 A. 뮤시니필라의 10배 희석을 유도하기 때문에, 2.5 % 글리세롤의 최종 농도가 수득되었다. ND 및 HFD 그룹을 이전에 문헌 [Everard et al., 상동]에 기술된 바와 같이, 2.5% 글리세롤 함유 멸균 혐기성 PBS의 동일 부피의 경구 위관영양으로 매일 처리하였다. HFD를 제공 받은 마우스의 다른 소집단은 2.5% 글리세롤 함유 멸균 PBS의 동일 부피로 3.1 μg의 단백질 Amuc-1100의 매일 위관영양에 의해 전달되는 Amuc-1100을 추가적으로 제공 받았다. Amuc-1100을 이용한 HFD-식이 마우스의 처리는 살아 있는 A. 뮤시니필라 세균 (도 1의 A 및 B)에 비해, 음식 섭취량에는 영향을 미치지 않으면서 (도 1의 C), 체중 및 지방 중량 증가의 유사하거나 심지어 더 두드러진 감소를 초래하였다. A . 뮤시니필라 또는 Amuc-1100으로의 처리는 또한 혈청 HDL-콜레스테롤의 유의미한 감소 및 LDL-콜레스테롤에 대한 유사한 경향으로 HFD-유도성 고콜레스테롤혈증을 중화시켰다 (도 1의 D).
놀랍게도, Amuc-1100을 이용한 처리는 비처리된 HFD-식이 마우스에 비해 혈청 트리글리세리드의 유의미한 감소를 초래하였다. 더욱이, Amuc-1100 처리는 또한 HFD-식이 마우스에서 지방세포 평균 직경을 38 마이크로미터에서, 비처리된 마우스에서 발견되는 바와 유사한 직경 (27 마이크로미터)인, 29 마이크로미터로 감소시켰다.
흥미롭게도, Amuc-1100의 투여는 살아 있는 세균과 동일한 효능으로 내당증을 유도하였다 (도 1의 E-F).
글루코스 대사를 더 조사하기 위해, 본 발명자들은 문맥에 인슐린을 주입하여 인슐린 감수성을 조사하였다. 본 발명자들은 쓰레오닌 (Aktthr) 및 세린 (Aktser) 부위에서 간 내 인슐린 수용체 (IR) 및 그의 하류 매개체 Akt의 인슐린-유도성 인산화를 분석하였다 (도 1의 G). HFD의 투여는 대조군 사료를 공급한 마우스에 비해 모든 단백질의 감소된 인산화를 초래하였고, 이는 Aktthr의 경우에 유의미한 수준에 도달한다 (도 1의 H). 살아 있는 A. 뮤시니필라 또는 Amuc-1100의 처리는, 비처리된 HFD-식이 마우스에 비해, Amuc-1100으로 처리된 마우스에서 유의미하게 더 높은 수준의 p-IR 및 p-Aktthr (도 1의 G-H) 및 살아 있는 세균으로 처리된 마우스에서 유의미하게 더 높은 수준의 p-Aktser (도 1의 I)를 나타내어, 이러한 효과를 중화시켰다.
SEQUENCE LISTING
<110> Wageningen Universiteit
Universite Catholique de Louvain
<120> Use of a polypeptide for effecting immune signalling and/or
affecting intestinal barrier function and/or modulating metabolic
status
<130> IPA171189-FR
<150> EP15166598.1
<151> 2015-05-06
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 286
<212> PRT
<213> Akkermansia municiphila
<400> 1
Ile Val Asn Ser Lys Arg Ser Glu Leu Asp Lys Lys Ile Ser Ile Ala
1 5 10 15
Ala Lys Glu Ile Lys Ser Ala Asn Ala Ala Glu Ile Thr Pro Ser Arg
20 25 30
Ser Ser Asn Glu Glu Leu Glu Lys Glu Leu Asn Arg Tyr Ala Lys Ala
35 40 45
Val Gly Ser Leu Glu Thr Ala Tyr Lys Pro Phe Leu Ala Ser Ser Ala
50 55 60
Leu Val Pro Thr Thr Pro Thr Ala Phe Gln Asn Glu Leu Lys Thr Phe
65 70 75 80
Arg Asp Ser Leu Ile Ser Ser Cys Lys Lys Lys Asn Ile Leu Ile Thr
85 90 95
Asp Thr Ser Ser Trp Leu Gly Phe Gln Val Tyr Ser Thr Gln Ala Pro
100 105 110
Ser Val Gln Ala Ala Ser Thr Leu Gly Phe Glu Leu Lys Ala Ile Asn
115 120 125
Ser Leu Val Asn Lys Leu Ala Glu Cys Gly Leu Ser Lys Phe Ile Lys
130 135 140
Val Tyr Arg Pro Gln Leu Pro Ile Glu Thr Pro Ala Asn Asn Pro Glu
145 150 155 160
Glu Ser Asp Glu Ala Asp Gln Ala Pro Trp Thr Pro Met Pro Leu Glu
165 170 175
Ile Ala Phe Gln Gly Asp Arg Glu Ser Val Leu Lys Ala Met Asn Ala
180 185 190
Ile Thr Gly Met Gln Asp Tyr Leu Phe Thr Val Asn Ser Ile Arg Ile
195 200 205
Arg Asn Glu Arg Met Met Pro Pro Pro Ile Ala Asn Pro Ala Ala Ala
210 215 220
Lys Pro Ala Ala Ala Gln Pro Ala Thr Gly Ala Ala Ser Leu Thr Pro
225 230 235 240
Ala Asp Glu Ala Ala Ala Pro Ala Ala Pro Ala Ile Gln Gln Val Ile
245 250 255
Lys Pro Tyr Met Gly Lys Glu Gln Val Phe Val Gln Val Ser Leu Asn
260 265 270
Leu Val His Phe Asn Gln Pro Lys Ala Gln Glu Pro Ser Glu
275 280 285
<210> 2
<211> 864
<212> DNA
<213> Akkermansia municiphila
<400> 2
atcgtcaatt ccaaacgcag tgaactggac aaaaaaatca gcatcgccgc caaggaaatc 60
aagtccgcca atgctgcgga aatcactccg agccgatcat ccaacgaaga gctggaaaaa 120
gaactgaacc gctatgccaa ggccgtgggc agcctggaaa cggcctacaa gcccttcctt 180
gcctcctccg cgctggtccc caccacgccc acggcattcc agaatgaact gaaaacattc 240
agggattccc tgatctcctc ctgcaagaaa aagaacattc tcataacgga cacatcctcc 300
tggctcggtt tccaggttta cagcacccag gctccctctg ttcaggcggc ctccacgctg 360
ggttttgaat tgaaagccat caacagcctg gtcaacaaac tggcggaatg cggcctgtcc 420
aaattcatca aggtgtaccg cccccagctc cccattgaaa ccccggcgaa caatccggaa 480
gaatcggacg aagccgacca ggccccatgg actcccatgc ctctggaaat agccttccag 540
ggcgaccggg aaagtgtatt gaaagccatg aacgccataa ccggcatgca ggactatctg 600
ttcacggtca actccatccg tatccgcaac gaacggatga tgccccctcc catcgccaat 660
ccggcagccg ccaaacctgc cgcggcccaa cccgccacgg gtgcggcttc cctgactccg 720
gcggatgagg cggctgcacc tgcagccccg gccatccagc aagtcatcaa gccttacatg 780
ggcaaggagc aggtctttgt ccaggtctcc ctgaatctgg tccacttcaa ccagcccaag 840
gctcaggaac cgtctgaaga ttaa 864
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> Akkermansia municiphila
<400> 3
Met Ser Asn Trp Ile Thr Asp Asn Lys Pro Ala Ala Met Val Ala Gly
1 5 10 15
Val Gly Leu Leu Leu Phe Leu Gly Leu Ser Ala Thr Gly Tyr
20 25 30
<210> 4
<211> 90
<212> DNA
<213> Akkermansia municiphila
<400> 4
atgagcaatt ggattacaga caacaagccc gccgccatgg tcgcgggcgt gggacttctc 60
ttattcctgg ggttatccgc gacagggtac 90
Claims (13)
- 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 및 약제학적 또는 식이용으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 영양 조성물 또는 약제학적 조성물인 조성물.
- 유전적으로 변형된 숙주 세포로서, 하기 그룹으로부터 선택되는 핵산 분자가 그의 게놈 내로 통합되는, 유전적으로 변형된 숙주 세포:
(a) 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자; 및
(b) 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. - 유전적으로 변형된 숙주 세포로서, 하기 그룹으로부터 선택되는 핵산 분자를 포함하고, 아케르만시아 뮤시니필라 (Akkermansia muciniphilla) 종이 아닌, 유전적으로 변형된 숙주 세포:
(a) 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자; 및
(b) 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. - 유전적으로 변형된 숙주 세포로서, 하기 그룹으로부터 선택되는 핵산 분자가 그의 게놈 내로 통합되고, 아케르만시아 뮤시니필라 종인, 유전적으로 변형된 숙주 세포:
(a) 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 2와 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자; 및
(b) 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. - 하기 단계를 포함하는, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법:
(a) 상기 폴리펩티드의 생산을 허용하는 조건에서 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
(b) 선택적으로, 단계 (a)에서 생산된 폴리펩티드를 단리하는 단계. - 의약품으로 사용하기 위한, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포 또는 제1항 또는 제2항에 따른 조성물.
- 포유류에서 장 점막 면역계 기능의 촉진, 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성의 유지, 회복 또는 개선, 또는 장 점막 장벽의 물리적 온전성의 유지, 회복 및/또는 증가에 사용하기 위한, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포 또는 제1항 또는 제2항에 따른 조성물.
- 포유류에서 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 자간전증 (preeclampsia), 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경하는 병태, 예컨대 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포 또는 제1항 또는 제2항에 따른 조성물.
- 포유류의 장에서 항염증 활성을 촉진하는데 사용하기 위한, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포 또는 제1항 또는 제2항에 따른 조성물.
- 포유류에서 체중 감소를 촉진하는데 사용하기 위한, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포 또는 제1항 또는 제2항에 따른 조성물.
- 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미칠 수 있는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포, 또는 제1항 또는 제2항에 따른 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 비만, 대사 증후군, 인슐린-결핍 또는 인슐린-저항성 관련 장애, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 자간전증, 염증성 장질환 (IBD), 과민성 장 증후군 (IBS), 내당증, 비정상적 지질 대사, 죽상경화증, 고혈압, 심장 병리, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환, 알코올성 지방간 질환, 고혈당증, 간 지방증, 이상지질혈증, 비만과 관련된 면역계의 기능부전 (체중 증가), 알러지, 천식, 자폐증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경퇴행성 질환, 우울증, 손상된 장벽 기능과 관련된 다른 질환, 상처 치유, 행동 장애, 알코올 의존증, 심혈관 질환, 높은 콜레스테롤, 상승된 트리글리세리드, 죽상경화증, 수면 무호흡, 골관절염, 담낭 질환, 암, 및 장 점막 장벽의 물리적 온전성을 변경하는 병태, 예컨대 음식 알러지, 예를 들어 조산으로 태어난 조산아에 기인한 장의 미성숙, 방사선 피폭, 화학요법 및/또는 독소, 자가면역 질환, 영양실조, 패혈증 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 치료 및/또는 예방하고; 포유류에서 체중 감소를 촉진하고; 포유류에서 장의 항염증 활성을 촉진하고; 포유류에서 장 점막 면역계 기능을 촉진하고; 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성을 유지, 회복 또는 개선하고; 또는 포유류의 점막 장 장벽의 물리적 온전성을 유지, 회복 및/또는 증가시키는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 면역 신호전달을 초래하고/하거나 창자 장벽 기능에 영향을 미치고/미치거나 글루코스 및/또는 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 전체 길이에 걸쳐서 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 방법:
(a) 아케르만시아 뮤시니필라 종의 세균을 적합한 배양 배지에서 배양하는 단계; 및
(b) 선택적으로, 단계 (a)에서 생산된 폴리펩티드를 단리하는 단계.
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