KR102397916B1 - 건강한 임산부 모유 유래 혐기성 인체 균주 및 이를 이용한 대사성 질환의 예방 또는 치료방법 - Google Patents
건강한 임산부 모유 유래 혐기성 인체 균주 및 이를 이용한 대사성 질환의 예방 또는 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 균주, 이를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 대사성 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 균주는 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 간 질환, 신장 손상, 동맥경화증 및 고혈압을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 갖는바, 본 발명의 신규 균주, 또는 이로부터 유래한 물질을 포함하는 조성물은 대사성 질환의 예방 또는 치료에 매우 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 균주는 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 간 질환, 신장 손상, 동맥경화증 및 고혈압을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 갖는바, 본 발명의 신규 균주, 또는 이로부터 유래한 물질을 포함하는 조성물은 대사성 질환의 예방 또는 치료에 매우 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 균주, 이를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 대사성 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
현대사회는 급속한 자동화에 따른 편리한 생활환경, 가공식품 및 외식의 증가에 따른 과다 영양 섭취 및 신체활동량의 감소 등 다양한 원인으로 인해 비만 인구가 빠르게 증가하고 있으며, 이에 따라 고혈압, 당뇨병, 동맥경화증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증과 같은 생체 내에서의 물질대사 장애에 의해 발생하는 질환인 대사성 질환이 증가되고 있는 추세이다.
특히, 비만은 외관상의 심미적 측면에서도 사회적 이슈가 되고 있지만, 사실 이로 인해 당뇨, 고혈압 등의 대사질환 합병증과 같은 건강상의 심각한 위험이 초래될 수 있다는 점이 비만의 가장 심각한 문제점이다. 이와 같은 비만의 병적인 상태와 관계있는 증상이 비만 개체에게서 나타나는 전신성 만성염증(systemic chronic inflammation)이다. 염증반응은 체내에서 일어나는 면역 기작의 하나로서, 국소적으로 발생할 시 외부로부터의 병균이나 바이러스의 침입으로부터 몸을 방어하는 중요한 반응이다. 그러나 이와 같은 염증반응이 체내 면역반응의 균형 붕괴로 인하여 전신적, 만성적으로 과다하게 활성화되면 체내에서 일어나는 대사작용에 장애를 유발하게 된다. 비만으로 인해 유발되는 만성염증 반응은 당뇨, 심혈관계 질환, 동맥경화 등 각종 대사성 질환의 원인으로 밝혀지고 있으며 비만을 질병으로 규정하는 가장 중요한 요소이기도 하다. 만성염증 반응으로 인한 이차적 대사성 질환의 발병 없이는 비만은 단순히 미용상의 문제이며, 최근 세계보건기구에서도 당뇨와 같이 삶의 질을 현저히 떨어뜨리는 이차적 대사성 질환을 유발할 수 있는 만성 염증반응을 이유로 들어 비만을 질병으로 규정한 바 있다.
현재, 높은 에너지 부하를 갖는 식품 섭취의 꾸준한 증가 및 적은 운동과 연관된 사회적 변화들은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 발생을 증가시키고 있다. 저칼로리 다이어트와 운동에 기초한 전통적인 치료는 비만 제어에 있어서 그다지 효과를 나타내지 못하고, 일시적인 체중 손실을 초래할 뿐이다. 체중 감소를 유도하는 안전하고 효과적인 약물의 개발이 수십 년 동안 진행되어 왔다. 그러나 현재까지, 효능을 보인 약물들은 심각한 부작용을 초래하거나 임상 실험에서 그다지 효능이 우수하지 못하였다. 따라서 비만 및 비만으로 야기된 대사성질환을 개선하고 이러한 병리상태를 예방할 수 있는 새로운 접근 방법이 요구되고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 건강한 임산부의 모유로부터 신규한 혐기 균주를 발굴하고 상기 균주의 대사성 질환의 예방, 개선 및 치료 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Renato Sousa et al, Effect of Lactobacillus acidophilus supernants on body weight and leptin expression in rats, BMC complementary and alternative medicine. 2008; 8(5)1-8
본 발명의 목적은 신규한 모유 유래 아커만시아 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 사료 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 하나의 양태는 수탁번호 KCCM12424P로 기탁된, 모유에서 분리한 아커만시아 HB05(Akkermansia sp. HB05) 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 용어 "아커만시아 균주(Akkermansia sp.)"는 인간 또는 동물의 장내 뮤신(mucin) 분해 박테리아의 한 종류로, 그람 음성이며 절대혐기성(strict anaerobic) 균주이다. 아커만시아 균주는 뮤신을 탄소와 질소의 유일한 공급원으로 사용할 수 있으며 장내 뮤신이 함유된 배지에서 절대혐기성 조건으로 배양할 수 있다. 또한, 다양한 동물 종의 위장관에서 번식할 수 있다(colonize).
본 발명자들은 건강한 한국인 임산부의 모유에서 장내 뮤신(mucin) 분해 박테리아의 한 종류인 아커만시아 균주(Akkermansia sp.)를 분리하였으며 게놈 시퀀싱을 통해 신규한 균주임을 확인하여 아커만시아 HB05 균주(Akkermansia sp. HB05) 라고 명명하였다. 상기 아커만시아 HB05 균주는 2018년 12월 28일자로 한국미생물보존센터에 기탁하여 수탁번호 KCCM12424P를 부여받았다.
본 발명자들이 제공한 신규한 아커만시아 균주는 지금까지 보고되지 않았고, 미생물자원 보존 및 분양 기관에 일반기탁균주 또는 특허균주로 균주가 기탁되어 있지 않으며, 본 발명자에 의하여 최초로 분리되어 특허균주로 기탁되었다.
상기 신규한 아커만시아 HB05 균주는 대사성 질환 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타내므로, 상기 균주 또는 이로부터 유래한 물질은 대사성 질환 예방 및 치료의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다. 이에 대해서는 하기에 구체적으로 서술하였다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 아커만시아 HB05 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 균주는, 불활성화된 균주일 수 있다. 본 발명의 용어 "불활성화된 균주"는 비기능성이 되거나 사멸된 균주를 의미하며, 균주를 비기능성이 되게 하거나 사멸시키는 방법에는 열 불활성화, pH 불활성화, 화학적 불활성화 등이 있다. 불활성화 균주는 비기능성 균주 또는 사멸된 균주로부터 유래하는 세포 용해물 또는 세포 외 산물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 불활성화는 가열에 의한 열 불활성화일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 예로, 본 발명의 미생물은 "실질적으로 정제된(substantially purified)" 것을 사용할 수 있다. 상기 "실질적으로 정제된"은 샘플에서 실질적으로 농축된 균주 또는 하나 이상의 균주 혼합물을 지칭한다. 상기 샘플에서 본 발명의 미생물은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상 농축되어 실질적으로 정제된 것일 수 있으며, 또는 상기 샘플은 본 발명의 미생물 외에 다른 미생물을 50% 미만, 40%, 20%, 15%, 또는 1% 이하로 포함하는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 예로, 본 발명의 조성물에 포함되는 미생물은 경구 투여를 위해 코팅으로 캡슐화된 것을 사용할 수 있다. 상기 코팅은 미생물이 위에서 분해되지 않도록 하는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 예로, 본 발명의 미생물, 이의 배양액, 소포체, 단백체 및 대사체는 분리된(isolated) 것일 수 있다. 상기 "분리된" 은 자연적으로 발생하지 않는 환경에 존재하거나 혹은 자연적으로 존재하지 않는 형태의 물질을 지칭한다. 이는 자연에서 자연적으로 회합되어 있고 자연에서 발견되는 것과 같은 물질을 다른 성분으로부터 실질적으로 분리하는 것을 포함한다. 상기 분리된 물질은 예를 들어 자연 상태에서 결합되어(associated) 있는 하나 이상의 구성이 제거되거나, 자연에서 발견되는 형태가 변형되었거나, 자연적으로 결합된 다른 구성성분에 비해 그 물질의 양을 변경하도록 변형 된 물질일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "배양액"은 균주를 배양하여 수득된 배양액 자체, 또는 이로부터 균주를 제거하여 수득된 배양 상층액의 농축물 또는 동결건조물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 배양액은 신규한 아커만시아 HB05 균주를 배양하여 얻어진 결과물을 의미한다. 넓은 의미로 상기 배양물은 상기 아커만시아 균주의 전체 배양물, 배양상등액, 파쇄물, 이들의 분획물 등이 될 수 있다. 이때, 상기 배양상등액은 상기 균주의 배양물을 원심분리하여 수득할 수 있고, 상기 파쇄물은 상기 균주를 물리적으로 또는 초음파처리하여 수득할 수 있으며, 상기 분획물은 상기 배양물, 배양상등액, 파쇄물 등을 원심분리, 크로마토그래피 등의 방법에 적용하여 수득할 수 있다.
본 발명의 용어 "배양"이란, 미생물을 적당히 인공적으로 조절한 환경조건에서 생육시키는 일련의 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 배양은 본 발명에서 제공하는 아커만시아 균주를 배양하는 방법을 의미하는 것으로 해석될 수 있는데, 상기 배양방법은 당업계에 널리 알려져 있는 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 구체적으로 상기 배양은 배치 공정 또는 주입 배치 또는 반복 주입 배치 공정(fed batch or repeated fed batch process)에서 연속식으로 수행할 수 있다.
상기 조성물에는 상기 아커만시아 HB05 균주 유래의 소포체, 단백체 및 대사체 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 용어 "소포체(vesicle)"는 세포 내에 존재하는 비교적 작은 주머니 형태의 구획으로, 화학 물질을 감싸서 이동시키는 데 사용하는 구조물을 의미한다. 상기 소포체는 소낭과 혼용되어 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "단백체"는 특정한 세포, 조직 또는 생물체 등 다양한 생물학적 개체에서 발현하고 있는 모든 단백질의 총집합을 의미한다.
본 발명의 용어 "대사체"는 세포, 조직, 체액과 같은 생물학적 시료 내에 존재하는 대사물질들의 총체를 의미한다. 일반적으로 1500달톤(Dalton) 이하의 물질들로 구성되어 있고 생체 내 대사물질(endogenous metabolome; 예를 들면, 아미노산, 핵산, 지방산, 당류, 아민류, 당지질, 짧은 펩티드, 비타민, 호르몬 등)과 생체 외 대사물질(exogenous metabolome; 예를 들면, 약물, 음식, 첨가제, 독성 물질 등)로 분류된다. 이때 DNA, RNA, 단백질이 분해되어 생성되는 표적물질도 대사체로 분류되기도 한다. 대사체는 체내 대사의 영향을 받아 매 초마다 빠르고 역동적으로 변하기 때문에 유전체나 단백체에 비해 약물의 반응이나 음식으로 인한 영양분의 변화와 같은 표현형(phenotype)을 즉각적으로 반영한다(생화학분자생물학회).
상기 조성물은, 상기 아커만시아 HB05 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 상기 아커만시아 HB05 균주 유래의 소포체, 단백체, 대사체 및 이들로부터 유래하는 추출물 및/또는 분획물, 현탁액 등의 형태 즉 균주로부터 유래한 물질을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "추출물"은 본 발명에서 제공하는 신규한 아커만시아 균주를 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다. 상기 추출물을 얻는 추출 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다. 상기 추출물을 얻는 데 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다. 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획물을 얻는 데 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "현탁액"은 액체 속에 미세한 고체의 입자가 용해되지 않은 채 액체 속에 균일하게 분산되어 있는 혼합물을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 현탁액은 동결건조된 일정 수 이상의 균주가 물 또는 액체 배양배지(액체 배지, media)에 분산된 것일 수 있다.
본 발명의 용어 "대사성 질환"은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하는 것이다.
상기 대사성 질환은 장내 방어막(intestinal barrier)의 기능 변화, 혈중 LPS의 농도 변화, 장내 염증 발생, 장내 점액질 변화, 인슐린 저항성 증가, 인슐린 민감도 감소, 공복혈당 증가, 인슐린 내성 증가, 글루코스 내성 증가, 혈중 크레아티닌, 요소 질소(BUN), 요산, 크레아틴 키나제 농도 증가 중 1 이상의 현상을 나타내는 것이거나, 상기 현상으로 인한 것 내지는 상기 현상을 전조 증상으로 하는 질환일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 대사성 질환은 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 간 질환, 신장 손상, 동맥경화증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "인슐린 저항성"을 나타내는 질환은 인슐린에 대한 세포 및 조직의 감수성 저하로 인하여 인슐린 효과가 감소되는 상태를 통칭하는 것으로, 고인슐린혈증, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 동맥경화, 고혈압 및 간질환으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 의미하는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "고인슐린혈증" 은 혈중 인슐린 수치가 높은 상태로서, 교감 신경 활성 항진이나 신장에 있어서의 나트륨 흡수 등을 촉진시키는 등 비만 또는 당뇨병 등에 수반되는 질병이다.
본 발명의 용어 "비만(obesity)" 이란 체내 지방이 과도하게 축적된 상태를 말한다. 비만의 기준은 상기 체내 지방이 체중의 25% 이상, 여자는 30~35% 이상이면 비만이라고 할 수 있는데, 일반적 측정방법으로는 체중(kg)/신장(m)2으로 나타내는 체질량지수(BMI; Body Mass Index)가 널리 쓰이고 있다. 서양인 체질량지수가 30kg/m2이 초과되면 비만, 25~30kg/m2인 경우에는 과체중으로 정의하며, 동양인의 경우에는 이보다 2정도 낮은 28kg/m2이 초과되면 비만, 23~28kg/m2은 과체중이라고 할 수 있다. 이외에도 허리대비 엉덩이 둘레비 (WHR; Waist to Hip Ratio) 또는 복부지방량을 기준으로 비만을 정의할 수 있으며, 본 발명에서는 상기한 기준을 포함하여 이외의 통상적인 기준으로 정의된 비만의 모든 경우를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서는 본 발명의 HB05 균주 투여 시 체중이 감소하고 체지방 축적이 억제되는 것을 확인하였는 바, 본 발명의 균주가 비만 예방, 치료에 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명의 다른 일 구현예에서는 인슐린 민감도가 낮아진 마우스에 본 발명의 HB05 균주를 투여하는 경우 인슐린 민감도가 회복되는 것을 확인하여, 대사성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "당뇨병"은 인슐린의 분비량이 부족하거나 인슐린의 작용 및 기능이 충분히 이루어지지 않을 때 나타나는 질병을 의미하며, 이 병에 걸릴 경우 글리코겐, 단백질 및 지방질의 과도한 분해로 간 또는 혈액 중 글루코스 농도의 비정상적인 증가를 일으켜 당뇨 및 케톤뇨를 초래하고, 수분 및 전해질 대사의 이상으로 전해질 상실에 의한 혈액 농축 상태와 함께 순환장애, 신장장애 등의 병적 상태를 가져오게 된다. 인슐린은 췌장 내에 존재하는 랑게르한스섬의 베타 세포에서 분비되고, 혈중 글루코스 농도가 증가하면 분비되며, 감소하면 분비가 억제되어 에너지원의 적절한 활동을 조절하게 된다. 이 병은 인슐린 의존형 당뇨병(I형)과 인슐린 비의존성 당뇨병(II형)으로 구분된다. 당뇨병 진단은 일반적으로 혈중 글루코스 농도 측정을 통해서 가능한데, 기준에 따라서 차이를 나타낸다. 인간에게서는 일반적으로 혈중에서 글루코스가 평소 200 mg/dl 이상, 공복시 140 mg/dl 이상일 때 당뇨병으로 진단한다.
상기 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병일 수 있다. 상기 인슐린 비의존성 당뇨병은 인슐린이 분비되기는 하지만 그 양이 충분하지 않거나, 우리 몸이 분비되는 인슐린을 효과적으로 활용하지 못하여 발생하는 것으로 인슐린 저항성에 의해 발생하기도 한다. 인슐린 비의존형 당뇨병은 전체 당뇨병의 90~95%를 차지하고 있으며, 주로 40대 이후에 많이 발생하나, 최근 발병 연령이 낮아지고 있으며, 어린아이들에게서도 발견되기도 한다. 인슐린 비의존형 당뇨병의 증상으로는 심한 갈증을 느끼거나, 소변을 자주보며, 피로감을 느끼는 경우가 많고, 공복감이 증가하는 등의 증상이 나타난다.
본 발명의 일 구현예에서는, 아커만시아 HB05 균주를 투여하여 공복 혈당, 인슐린 내성 및 글루코스 내성이 유의하게 감소하는 것을 확인하였으며, 기존 알려진 당뇨 치료제 및 동속 동종의 균주에 비해 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였는 바, 본 발명의 균주가 당뇨 예방 및 치료 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "이상지질혈증" 은 혈중에 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 중성지방이 증가된 상태거나 HDL콜레스테롤이 감소된 상태를 말하며, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 질환일 수 있다. 본 발명의 용어, "고지혈증" 은 혈중 콜레스테롤, 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL) 및 중성지방 중 어느 하나 이상이 정상 상태에 비해 높은 경우를 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서는, 아커만시아 HB05 균주를 투여하여 고지혈증 동물 모델에서 혈중 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 비에스테르화 지방산 NEFA(중성지방) 수준이 유의하게 감소하는 결과를 확인하였는 바, 본 발명의 균주가 고지혈증 예방 및 치료 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "간 질환"은 자가면역성 간질환, 약물 유인성 간질환, 알코올성 간질환, 감염성 간질환, 선천성 대사성 간질환 등을 포함하며 본 발명의 목적상 대사 장애를 원인으로 하는 간질환을 포함한다. 본 발명의 간 질환은 간 손상을 나타내는 지표, 예를 들어 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase), GPT (glutamyl pyruvic transaminase)가 정상 범위를 벗어나는 경우를 의미할 수 있다. 상기 간 질환의 예시는 간 손상, 지방간, 간경변 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "지방간"은 정상세포 내에는 존재하지 않는 중성지방이 간 세포 내에 비정상적으로 침착되어 보이는 현상을 의미하며, 간의 무게에서 지방이 차지하는 비율이 5%를 초과한 상태로 정의할 수 있다. 본 발명의 지방간은 비알콜성 지방간 질환(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), 알콜성 지방간 질환, 영양성 지방간 질환, 기아성 지방간 질환, 비만성 지방간 질환, 당뇨병성 지방간 질환, 또는 지방간염을 모두 포함한다. 상기 비알콜성 지방간 질환은 원발성과 속발성에 따른 비알콜성 지방간 질환을 모두 포함하고, 예를 들어 원발성 고지혈증, 당뇨 또는 비만으로부터 발생되는 비알콜성 지방간 질환을 포함한다. 또한 본 발명에서 비알콜성 지방간 질환은 단순 지방간 (Simple steatosis), 비알콜성 지방간염 (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 및 이러한 질환의 전진에 의해 발생되는 간섬유화 (Liver fibrosis)와 간경화 (Liver cirrhosis)를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서는 본 발명의 아커만시아 HB05 균주를 투여하여 지방간 및 간 손상이 완화되는 것을 확인하였는 바, 본 발명의 균주가 간 질환의 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "동맥경화증"은 혈관의 가장 안쪽을 덮고 있는 내막(endothelium)에 콜레스테롤이 침착하고 내피세포의 증식이 일어난 결과, 죽종(atheroma)이 형성되는 혈관질환을 의미한다.
본 발명의 용어 "고혈압"은 동맥의 혈압이 만성적으로 높은 상태로서, 18세 이상의 성인에서 수축기 혈압이 140 mmHg 이상이거나 확장기 혈압이 90mmHg이상인 경우를 말한다. 상기 고혈압은 비만 등의 원인으로 인해 발병하기도 한다.
본 발명의 용어 "신장 손상" 이란 정상적인 상태와 비교하여 신장이 혈액에서 대사 노폐물을 걸러내는 기능이 저하된 상태를 의미한다. 혈중 요소 질소, 크레아티닌, 크레아틴 키나제, 요산 등을 측정하여 신장 기능을 평가할 수 있다. 크레아티닌, 크레아틴 키나제, 요산 등의 농도가 증가하면 신장 손상이 발생한 것으로 평가할 수 있다. 상기 신장 손상은 대사성 질환에 의해 발생할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서는 본 발명의 아커만시아 HB05 균주를 투여함으로써, 신장 손상의 지표인 혈중 크레아티닌 및 크레아틴 키나제 농도가 감소하는 것을 확인하여, 본 발명의 균주가 신장 손상의 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명의 상기 조성물을 개체에 투여하여 대사성질환을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명의 상기 조성물을 개체에 투여하여 대사성 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있으며, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 및/또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화하여 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 투여 방식이 경구 투여 방식인지 또는 비경구 투여 방식인지에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
경구 투여용 제형의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
상기 정제 또는 캡슐 등과 같은 경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스 (Saccharose), 솔비톨 (Sorbitol), 만니톨(Mannitol), 전분, 아밀로펙틴 (Amylopectin), 셀룰로오스 (Cellulose) 또는 젤라틴 (Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 (dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘 (magnesium stearate), 스테아르산 칼슘 (calcium stearate), 스테아릴 푸마르 산 나트륨(sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 (polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 포함할 수 있다. 나아가 캡슐 제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형으로는, 예를 들어 피하 주사, 정맥 주사 또는 근육내 주사 등의 주사용 형태; 좌제 주입 방식; 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있으나 이에 제한되지 아니한다. 상기 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알 (vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 상기 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 동물에 하루 동안 0.1 내지 500 mg/체중 kg으로 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 대사성 질환 치료 방법을 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 신규한 아커만시아 균주는 대사성 질환 예방 또는 치료 효과를 가지는 바, 상기 균주 또는 이로부터 유래한 물질을 포함하는 약학적 조성물을 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 "개체" 는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있다. 또한 인간을 제외한 동물을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 조성물이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 아커만시아 HB05 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에, 대사성 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명에서 용어, "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하며, 대사성 질환의 치료 또는 예방 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강기능식품은 필수 성분으로 상기 아커만시아 HB05 균주 또는 이로부터 유래한 물질 외의 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 건강기능식품과 같이 여러가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 성분 외에도 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 아커만시아 HB05 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 사료 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "사료 첨가제"는 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내섬유소의 소화 이용성 증진, 유질 개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 목적으로 사료에 첨가하는 물질을 포함한다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상 보조사료에 해당할 수 있다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박 류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 사료 조성물 내 아커만시아 HB05 균주 또는 이의 유래 물질의 함량은 적용 가축의 종류 및 연령, 적용 형태, 목적하는 효과 등에 따라서 적절하게 조절 가능하다.
본 발명의 균주는 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 간 질환, 신장 손상, 동맥경화증 및 고혈압을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 갖는바, 본 발명의 신규 균주, 또는 이로부터 유래한 물질을 포함하는 조성물은 대사성 질환의 예방 또는 치료에 매우 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 도면에서, HB05은 아커만시아 HB05 균주의 생균주, HB05(P)는 HB05 균주를 가열한 사균주 투여군이며, NFD는 Normal-fat diet, HFD는 High-fat diet 급여군의 실험 결과를 의미한다. 또한, 달리 NFD라고 표시하지 않는 경우, HFD 급여군에서의 실험 결과에 해당한다.
도 1은 동물 모델에 균주 조성물을 급여하여 체중 변화를 도시한 것이다.
도 2는 동물 모델에서 공복혈당을 측정한 결과이다.
도 3은 동물 모델에 인슐린 투여 후 혈당을 측정한 결과이다.
도 4는 동물 모델에 글루코스 주사 후 혈당을 측정한 결과이다.
도 5는 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주(AKK) 또는 HB05를 4주간 투여하여 체지방 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 체중변화, (B) Gonadal fat 무게, (C) inguinal fat 무게, (D) retroperioneal fat 무게 관찰 결과이다.
도 6은 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 지방간 손상 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 간 (Liver)조직 무게 관찰, (B) 혈액내 ALT (Alanine aminotransferase) 측정 결과, (C) 간 조직 H&E 염색 및 Oil-red O 염색하여 관찰한 결과를 나타낸다.
도 7은 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 인슐린저항성 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 혈액내 인슐린 및 공복혈당을 측정후 HOMA-IR을 산출한 결과, (B) 혈액내 인슐린 농도를 측정한 결과, (C) 혈액내 공복혈당을 측정한 결과를 나타낸다.
도 8은 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 고지혈증 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 혈액내 Cholesterol 측정 결과, (B) 혈액내 LDL-콜레스테롤을 측정 결과, (C) 혈액내 비에스테르화 지방산 (Nonesterified fatty acid; NEFA) 측정 결과를 나타낸다.
도 9는 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 신장손상 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 혈액내 Creatinine (CREA) 측정 결과, (B) 혈액내 Creatine kinase (CK) 측정 결과를 나타낸다.
도 1은 동물 모델에 균주 조성물을 급여하여 체중 변화를 도시한 것이다.
도 2는 동물 모델에서 공복혈당을 측정한 결과이다.
도 3은 동물 모델에 인슐린 투여 후 혈당을 측정한 결과이다.
도 4는 동물 모델에 글루코스 주사 후 혈당을 측정한 결과이다.
도 5는 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주(AKK) 또는 HB05를 4주간 투여하여 체지방 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 체중변화, (B) Gonadal fat 무게, (C) inguinal fat 무게, (D) retroperioneal fat 무게 관찰 결과이다.
도 6은 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 지방간 손상 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 간 (Liver)조직 무게 관찰, (B) 혈액내 ALT (Alanine aminotransferase) 측정 결과, (C) 간 조직 H&E 염색 및 Oil-red O 염색하여 관찰한 결과를 나타낸다.
도 7은 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 인슐린저항성 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 혈액내 인슐린 및 공복혈당을 측정후 HOMA-IR을 산출한 결과, (B) 혈액내 인슐린 농도를 측정한 결과, (C) 혈액내 공복혈당을 측정한 결과를 나타낸다.
도 8은 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 고지혈증 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 혈액내 Cholesterol 측정 결과, (B) 혈액내 LDL-콜레스테롤을 측정 결과, (C) 혈액내 비에스테르화 지방산 (Nonesterified fatty acid; NEFA) 측정 결과를 나타낸다.
도 9는 비만 유도 동물 모델에 아커만시아 표준균주 또는 HB05를 4주간 투여하여 신장손상 개선효과를 분석한 결과이다. (A) 혈액내 Creatinine (CREA) 측정 결과, (B) 혈액내 Creatine kinase (CK) 측정 결과를 나타낸다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 신규 균주의 분리 및 동정
건강한 한국인 임산부의 모유에서 장내 뮤신(mucin) 분해 박테리아의 한 종류인 아커만시아 균주(Akkermansia sp.)를 분리하였으며 게놈 시퀀싱을 통해 신규한 균주임을 확인하여 아커만시아 HB05 균주(Akkermansia sp. HB05) 라고 명명하였다. 상기 아커만시아 HB05 균주는 2018년 12월 28일자로 한국미생물보존센터에 기탁하여 수탁번호 KCCM12424P를 부여받았다.
실시예 2: 균주 조성물 및 동물 모델 준비
2-1. 균주 조성물 준비
실시예 1에서 분리한 아커만시아 HB05의 생균주를 HB05로 명명하고, HB05을 70℃에서 30분간 저온 살균한 사균주를 HB05(P)라고 명명하였다. 비만 및 당뇨 치료제로 알려진 메트포르민(metformin)을 구입하여 양성 대조군에 사용하였으며, PBS를 용매로 하여 30 mg/ml의 농도로 제조하여 사용하였다. 시료는 냉동보관 하고 1일 투여분 만큼 냉장실에서 하룻밤 해동시킨 후 사용하였다.
2-2. 동물 모델 준비
동물모델은 한국생명공학연구원 실험자원동물센터에서 특정병원체 부재(SPF) C57BL/6계통 수컷 마우스 7주령을 구입하여 사용하였다.
순화, 검역기간 동안에는 방사선 멸균된(15 Kg, Harlan) 실험동물용 고형사료(공급자; 주식회사 폴라스인터내셔날)를 자유섭취 시켰다. 투여 및 관찰기간 중에는 방사선 멸균된 실험동물용 control diet(이하 CD, 10% kcal, Research Diets, Cat #: D12450B)와 high fat diet(이하 HFD, 60% Kcal, Research Diets, Cat #: D12492) 고형사료(공급자; 주식회사 라온바이오)를 자유섭취 시켰다.
각 사료의 조성 성분은 아래와 같다.
실시예 3: 사료 및 균주 조성물 급여
실시예 2-2의 마우스를 예방모델 및 치료모델로 구분하여 실시예 2-1의 균주 조성물을 투여하였다.
구체적으로 질병 예방모델의 경우 60마리의 7주령 C57BL/6 마우스를 1주일간 순화 시킨 후 체중별로 나열하고 체중이 적은 동물 또는 사료섭취에 문제가 있는 동물 10마리를 제외한 50 마리를 실험군별 평균체중을 26.1g이 되도록 HB05 투여군, HB05(P)투여군, 대조군(메트포르민, vehicle(용매)투여군, NFD(control diet 투여군)) 당 10마리씩 배정하였다. 다음으로, 각 투여군을 분리한 날부터 마우스당 200ul씩 주 5회(월-금) 투여스케줄로 총 66회 반복 경구투여 하였다(days 0-4, 7-11, 14-18, 21-25, 28-32, 35-39, 42-46, 49-53, 56-60, 63-67, 70-73, 77-80, 84-87, 91-94, 단, ITT, GTT 측정일에는 휴약함). 메트포르민은 마우스 20g당 0.2 ml(10 ml/kg)씩 위와 동일한 투여스케줄로 경구 투여하였다.
질병 치료모델의 경우, 총 64마리의 8주령 C57BL/6 마우스에 HFD를 8주간 급여하여 비만을 유도하였다. 8주 급여후 마우스를 체중별로 나열하고 체중이 적은 동물 또는 사료섭취에 문제가 있는 동물 14마리를 제외한 50마리를 실험군별 평균체중을 40.0 g이 되도록 HB05 투여군, HB05(P)투여군 및 대조군 (메트포르민, vehicle(용매)투여군, NFD(control diet 투여군)) 당 10마리씩 배정하였다. 각 투여군을 분리한 날부터 마우스당 200ul씩 주 5회(월-금) 투여스케줄로 총 22회 반복 경구투여 하였다(days 0-4, 7-11, 14-17, 21-24, 28-31, 단, ITT, GTT 측정일에는 휴약함). 메트포르민은 마우스 20g당 0.2 ml(10 ml/kg)씩 위와 동일한 투여스케줄로 경구 투여하였다.
한편 실험 후 최종일 부검은 군별 5수의 동물을 선별하여 liver, fat pad, intestine, cecum w/feces등을 sampling하였으며 통계 분석은 GraphPad Software사의 GraphPad Prism software를 이용하여 분석하였다. 날짜에 따른 체중 및 시간 별 혈당 변화를 two-way ANOVA 후 Bonferroni multiple comparison test를 사용하여 분석하였다.
실시예 4: 동물모델에서 대사성 질환 예방 및 치료효과 확인
실시예 4-1: 일반증상 관찰 및 체중 변화 측정
투여 개시시 및 시험기간 중 투여직전 일반증상을 관찰하고, 매 주 동물모델의 체중 측정을 하였다.
치료 동물모델에서의 실험 결과를 표 2 및 도 1에 나타내었다.
| Group (n=10) |
Dose (mg/kg) |
Clinical finding | |
| Normal Fat Diet (10% Kcal) |
Control | No abnormality detected | |
| High Fat Diet (60% Kcal) |
Vehicle | No abnormality detected | |
| Metformin | 300 | No abnormality detected | |
| HB05 | No abnormality detected | ||
| HB05(P) | No abnormality detected | ||
치료동물모델의 일반증상 및 체중 변화를 관찰한 결과, 최종일 용매(vehicle) 대조군과 비교하여 HB05, HB05(P)및 메트포르민(300 mg/kg)투여군에서 각각 8.3%(p<0.05), 11.5%(p<0.05) 및 7.4%의 체중감소가 있었으며, 모든 투여 군에서 시험기간 동안 특이한 일반증상은 나타나지 않았다.
한편 예방 동물 모델에서의 실험 결과를 하기 표 3 및 4에 나타내었다.
| Group (n=10) |
Dose (mg/kg) |
Clinical finding | |
| Normal Fat Diet (10% Kcal) |
Control | No abnormality detected | |
| High Fat Diet (60% Kcal) |
Vehicle (PBS) |
No abnormality detected | |
| Metformin | 300 | No abnormality detected | |
| HB05 | No abnormality detected | ||
| HB05(P) | No abnormality detected | ||
| Group (n=10) |
Doses (mg/kg) |
Days after treatment | ||||||
| Day 0 | 7 | 10 | 17 | 24 | 31 | |||
| Normal Fat Diet (10% Kcal) |
Control | 29.1 ±1.2 |
29.9 ±1.0 |
30.9 ±1.1 |
31.4 ±1.8 |
31.1 ±1.7 |
31.0 ±1.2 |
|
| High Fat Diet (60% Kcal) |
Vehicle | 40.0 ±2.8 |
41.3 ±3.0 |
41.2 ±3.0 |
43.9 ±3.5 |
43.9 ±3.2 |
43.8 ±3.4 |
|
| Metformin | 300 | 40.1 ±2.8 |
38.6 ±2.9 |
38.5 ±3.1 |
40.2 ±3.3 |
40.4 ±4.0 |
40.6 ±3.9 |
|
| 4.2† | 6.6 | 8.4 | 7.9 | 7.4 | ||||
| HB05 | 40.1 ±2.7 |
39.6 ±2.8 |
39.1 ±2.9 |
40.7 ±3.3* |
40.9 ±3.5* |
40.2 ±3.5* |
||
| 2.0 | 5.1 | 7.3 | 6.7 | 8.3 | ||||
| HB05(P) | 40.0 ±2.7 |
38.7 ±2.8 |
39.8 ±3.4 |
40.2 ±3.4 |
39.8 ±4.5* |
38.8 ±4.5* |
||
| 4.0 | 3.6 | 8.5 | 9.2 | 11.5 | ||||
| †Inhibition Rate (%, vs Vehicle) Significance: * p<0.05 (vs Vehicle) |
||||||||
예방동물모델에서도 HB05, HB05(P)및 메트포르민 모두 유사한 수준의 항비만 효능을 보였으며 모든 투여 군에서 시험기간 동안 특이한 일반증상은 나타나지 않았다. 특히 메트포르민에 비해 HB05(P) 시료의 경우 35.6% (11.5 % vs. 7.4%) 이상 비만 치료 효능이 우수함을 확인하였다.
한편, 메트포르민의 경우 초기 실험 시작 전 몸무게 40.1g에서 최종일 몸무게 40.6g으로 0.5g의 체중 증가가 있었으나, HB05(P) 시료의 경우 실험 시작 전 몸무게 40.0g에서 최종일 몸무게 38.8g으로 오히려 몸무게가 실험 초기 몸무게에 비해 3%(1.2g) 감소하였다.
이를 통해, 본 발명의 균주를 투여하였을 때 체중이 감소하는 것을 확인하였는바, 본 발명의 균주가 비만 치료 효능이 우수함을 알 수 있다.
실시예 4-2: 공복혈당 측정
예방모델에서 투여개시 후 8주차에 16시간 절식시킨 마우스의 안와정맥에서 채혈 한 후 ACCU-CHEK(Roche)를 사용하여 공복혈당을 측정하였다. 또한 인슐린양 측정을 위해 추가 채혈한 후 plasma 분리하여(3000rpm, 10분) -70°C deep freezer에 냉동보관하였다. 예방동물모델의 투여 8주차에 측정한 혈당 결과를 표 5와 도 2에 나타내었다.
| Group (n=10) |
Doses (mg/kg) |
FBG (mg/dl) |
|
| 8주 | |||
| Normal Fat Diet (10% Kcal) |
Control | 117.9 ±13.6 |
|
| High Fat Diet (60% Kcal) |
Vehicle (PBS) |
168.9 ±14.0 |
|
| Metformin | 300 | 130.7 ±12.4* |
|
| 22.6† | |||
| HB05 | 145.8 ±7.6* |
||
| 13.7 | |||
| HB05(P) | 131.5 ±13.6* |
||
| 22.1 | |||
| †Inhibition Rate (%, vs Vehicle) Significance : * p<0.05 (vs Vehicle) |
|||
실험 결과, 용매대조군과 비교하여HB05, HB05(P) 및 메트포르민(300mg/kg) 투여군에서 각각 13.7%(p<0.05), 22.1%(p<0.05) 및 22.6%(p<0.05)정도 낮게 측정되어 유의미한 공복혈당의 감소가 관찰되었다.
이를 통해, 본 발명의 균주가 공복 혈당 감소효과를 갖는다는 것을 확인하였는 바, 본 발명의 균주를 대사성 질환 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
실시예 4-3: 인슐린 내성 측정(Insulin Tolerance Test)
예방모델에서 투여개시 후 10주차에 5시간 절식시킨 마우스에 인슐린(1 U/kg)을 복강주사 한 후 15분, 30분, 60분, 90분, 120분의 혈당을 측정하였다(NFD급여 마우스는 0.5 U/kg 용량으로 복강주사). 예방동물모델의 투여 10주차에 인슐린 투여 후 시간별 측정한 혈당 결과를 하기 표 6 및 도 3에 나타내었다.
| Group (n=10) |
Doses (mg/kg) |
Time(min) | ||||||
| 0 | 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | |||
| Normal Fat Diet (10% Kcal) |
Control | 210.4 ±16.5 |
104.1 ±24.0 |
83.4 ±24.8 |
86.2 ±22.9 |
95.4 ±13.0 |
111.0 ±11.1 |
|
| High Fat Diet (60% Kcal) |
Vehicle (PBS) |
261.9 ±43.6 |
247.5 ±122.3 |
222.5 ±119.1 |
202.6 ±110.5 |
210.1 ±115.7 |
254.3 ±140.9 |
|
| Metformin | 300 | 229.1 ±14.0 |
126.8 ±43.3* |
100.2 ±22.0* |
88.0 ±21.9* |
91.2 ±25.0* |
120.4 ±25.8* |
|
| 12.5† | 48.8 | 55.0 | 56.6 | 56.6 | 52.7 | |||
| HB05 | 219.6 ±26.8 |
133.6 ±41.5* |
101.9 ±35.3* |
75.5 ±33.2* |
84.0 ±32.0* |
112.3 ±29.4* |
||
| 16.2 | 46.0 | 54.2 | 62.7 | 60.0 | 55.8 | |||
| HB05(P) | 211.7 ±11.7 |
132.8 ±61.7* |
98.2 ±31.4* |
74.4 ±28.9* |
82.0 ±38.2* |
117.4 ±31.8* |
||
| 19.2 | 46.3 | 55.9 | 63.3 | 61.0 | 53.8 | |||
| †Inhibition Rate (%, vs Vehicle) Significance : * p<0.05 (vs Vehicle) |
||||||||
실험 결과, 모든 군에서 60분까지 혈당이 감소하다가 90분째부터 다시 증가하는 경향이 나타났다. 그러나, 60분째 측정 결과를 보면 용매대조군과 비교하여HB05, HB05(P)및 메트포르민(300 mg/kg) 투여군에서 각각 62.7%, 63.3% 및 56.6% 정도 혈당감소가 있었으며, 측정 15분째부터 120분째까지 통계적으로 유의한 혈당감소를 유지하였다.
특히, 기존의 경구용 당뇨 치료제인 메트포르민에 비해서도 본 발명의 균주 급여에 의한 인슐린 민감도가 더 증대됨을 확인하였다(56.6% vs. 62.7%, 63.3%).
이를 통해, 본 발명의 균주가 인슐린 민감도를 증대시키는 효과가 크다는 것을 확인하였는 바, 본 발명의 균주를 대사성 질환 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
실시예 4-4: 글루코스 내성 측정(Glucose Tolerance Test)
예방모델에서 투여개시 후 12주차에 16시간 절식 시킨 마우스에 글루코스(1.0 g/kg)을 복강 주사한 후 15분, 30분, 60분, 90분, 120분의 혈당을 측정하여 결과를 하기 표 7 및 도 4에 나타내었다.
| Group (n=10) |
Doses (mg/kg) |
Time(min) | ||||||
| 0 | 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | |||
| Normal Fat Diet (10% Kcal) |
Control | 120.0 ±19.8 |
328.1 ±44.9 |
323.6 ±69.8 |
337.5 ±82.3 |
300.1 ±86.3 |
271.0 ±70.1 |
|
| High Fat Diet (60% Kcal) |
Vehicle (PBS) |
163.6 ±9.9 |
407.7 ±36.4 |
453.5 ±48.6 |
482.1 ±66.8 |
470.0 ±66.8 |
422.4 ±88.4 |
|
| Metformin | 300 | 133.6 ±29.3 |
337.0 ±50.2 |
352.4 ±56.2* |
382.1 ±125.0* |
342.7 ±101.2* |
307.6 ±84.3* |
|
| 18.3† | 17.3 | 22.3 | 20.7 | 27.1 | 27.2 | |||
| HB05 | 152.8 ±16.9 |
418.7 ±58.2 |
453.7 ±83.6 |
450.7 ±101.9 |
430.7 ±133.7 |
384.9 ±141.0 |
||
| 6.6 | 2.7 | 0.0 | 6.5 | 8.4 | 8.9 | |||
| HB05(P) | 154.9 ±16.2 |
386.0 ±34.3 |
413.5 ±47.2 |
413.3 ±46.4 |
376.9 ±34.7* |
300.9 ±54.6* |
||
| 5.3 | 5.3 | 8.8 | 14.3 | 19.8 | 28.8 | |||
| †Inhibition Rate (%, vs Vehicle) Significance : * p<0.05 (vs Vehicle) |
||||||||
예방모델동물의 투여 12주차에 글루코스 투여 후 시간별 혈당 결과를 보면 모든 군에서 60분까지 혈당이 증가 후 90분째부터 다시 감소하는 경향이 나타났다. 60분째 측정 결과를 보면 용매대조군과 비교하여 HB05, HB05(P) 및 메트포르민(300 mg/kg) 투여군에서 각각 6.5%, 14.3% 및 20.7% 정도 혈당감소가 있었으며, HB05(P) 군에서는 90, 120분째, 메트포르민 투여군에서는 30분째부터 120분째까지 통계적으로 유의한 감소가 있었다. 특히 120분째의 혈당감소 정도는 메트포르민 27.2%, HB05(P) 시료가 28.8%로 메트포르민과 비교하여 유사하거나 더 우수한 혈당감소 효능을 보였다.
이를 통해 본 발명의 균주가 우수한 혈당 감소 효능을 갖는다는 것을 확인하였는 바, 본 발명의 균주를 대사성 질환 예방, 치료 및 개선에 유용하게 사용할 수 있다.
실시예 5: 비만 유도 동물 모델에서 균주 조성물 투여의 대사성 질환 저해 효과 검정
실시예 2-2의 마우스를 치료모델로 실시예 2-1의 균주 조성물을 투여하였다.
구체적으로 7주령 C57BL/6 마우스를 1주일간 순화 시킨 후 체중별로 나열하고 체중이 적은 동물 또는 사료섭취에 문제가 있는 동물을 제외한 후 대사성 질환의 차이를 분석하였다. 대조군인 PBS (100㎕/mouse), 실험군인 아커만시아 표준균주 (100㎕/mouse) 및 HB05 (100㎕/mouse)으로 투여하였다.
비만 유도 동물모델에 HFD를 섭취한 후 8주 후부터 12주까지 매일 PBS(Ctrl,대조군), 아커만시아 표군균주 (AKK) 또는 HB05를 100ul을 각각 경구 위관영양법을 통해 앞서 표기한 용량으로 투여하고 12주째에 마우스의 몸무게 변화를 비교 및 지방조직의 무게 변화를 비교하여 도 5에 나타내었다.
도 5와 같이, HB05를 투여하였을 경우, Akkermansia 표준균주 (Akkermansia muciniphila, AKK : 미국균주은행 기탁번호 ATCC BAA-835, DSM22959와 동일)를 처리하였을 때보다 체중감소 효과 및 지방 축적 저해 효과가 현저히 증가하였다. 이를 통해 기존에 항비만 효과가 있는것으로 알려진 표준 Akkermansia 균주 보다도 HB05 투여에 의한 비만 치료 효능 및 대사성 질환 저해 효과에 우수함을 확인할 수 있었다.
이를 통해 대사성 질환 치료제로서 장내 미생물인 HB05의 체중감소 효과 및 지방축적을 저해하는 이점을 입증하였는 바, 본 발명의 균주 HB05는 대사성 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
실시예 6: 비만 유도 동물 모델에서 균주 조성물 투여에 의한 혈액 내 마커를 이용한 효과 검정
실시예 4와 동일하게 HFD 마우스 모델에서 AKK 또는 HB05 균주를 투여한 후 혈액 내 간손상과 관련된 대표적인 지표인 GOT (glutamyl oxaloacetic transaminase), GPT (glutamyl pyruvic transaminase) 및 인슐린에 대한 분석을 위하여 각 동물의 안와정맥총 (retro-orbital sinus)으로 부터 해파린 (heparin)이 처리된 캐필러리 튜브 (capillary tube)를 이용하여 혈액을 채취한 다음, 10,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 상층부의 혈장을 얻었다.
간손상 마커인 GOT와 GPT는 자동혈액분석기 (Beckman Coulter AU480, Krefeld, Germany)를 이용하여 분석하였고, 인슐린은 ELISA 키트 (Morinaga Institute of Biological Science, Inc., Japan)를 사용하여 분석하여 도 6, 7, 8, 9 에 나타내었다.
실험 결과, 도 6 및 7과 같이, HFD 섭취에 의한 높은 지방간 형성 및 인슐린 저항성이 생긴 마우스에 HB05를 투여하였을 경우, 아커만시아 표준균주를 처리하였을 때보다 지방간의 형성이 줄어들고 인슐린 민감성이 현저히 개선되었으며, 이러한 효과는 기존에 알려진 아커만시아 표준균주를 투여했을 때보다 우수하다.
이를 통해, 고열량 섭취로 인해 높은 지방간 생성 및 인슐린 민감성이 낮아지는 현상이 장내 미생물인 HB05에 의해 극복되어, 본 발명의 균주는 대사성 질환을 치료하는 효과를 가진다는 것을 입증하였다.
또한, 도 8 및 9과 같이, HFD 섭취에 의한 고지혈증 형성 및 신장 손상이 나타나는 마우스에 HB05를 투여하였을 경우 고지혈증이 개선되고, 신장 손상을 나타내는 마커의 양이 현저히 줄어드는 것을 확인하였다.
이를 통해, 고지혈증 및 이에 의해 나타나는 신장의 손상이 본 발명의 HB05에 의해 현저히 감소될 수 있고, 아커만시아 표준균주에 비해서도 현저한 효과를 입증한 바, 본 발명의 HB05 균주는 대사질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (7)
- 수탁번호 KCCM12424P로 기탁된, 아커만시아 속(Akkermansia sp.) HB05 균주.
- 수탁번호 KCCM12424P로 기탁된, 아커만시아 속(Akkermansia sp.) HB05 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서,
상기 대사성 질환은 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 비알코올성 지방간, 간섬유화증, 간경화증, 대사질환에 의한 신장 질환, 동맥경화증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제2항에 있어서, 상기 균주는 열에 의해 불활성화된 것인, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항의 조성물을 인간을 제외한 동물 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법에 있어서,
상기 대사성 질환은 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 비알코올성 지방간, 간섬유화증, 간경화증, 대사질환에 의한 신장 질환, 동맥경화증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 수탁번호 KCCM12424P로 기탁된, 아커만시아 속(Akkermansia sp.) HB05 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서,
상기 대사성 질환은 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 비알코올성 지방간, 간섬유화증, 간경화증, 대사질환에 의한 신장 질환, 동맥경화증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 수탁번호 KCCM12424P로 기탁된, 아커만시아 속(Akkermansia sp.) HB05 균주의 균체, 상기 균주의 소포체, 상기 균주의 단백체 및 대사체, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물, 및 상기 파쇄물 또는 배양물의 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물에 있어서,
상기 대사성 질환은 인슐린 저항성 질환, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 비알코올성 지방간, 간섬유화증, 간경화증, 대사질환에 의한 신장 질환, 동맥경화증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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