JP6894382B2 - 免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/または代謝状態を調節するためのポリペプチドの使用 - Google Patents
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Description
本発明の文脈では、「ポリペプチド」という用語は、「タンパク質」という用語と同義である。ポリペプチドは特定のアミノ酸配列を有する。本発明のポリペプチドの「変異体」は、好ましくは本発明のポリペプチドと少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。本発明のポリペプチドがその自然環境にもはや存在しない場合、すなわち、線毛との関連でもはや存在しない場合および/またはアッカーマンシア・ムシニフィラ細胞などの細胞との関連でもはや存在しない場合に単離する。
本開示は、配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも50%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロール恒常性に影響を与えることができるポリペプチドを教示する。本明細書に教示されているポリペプチドはトール様受容体2(TLR2)に結合することができるものであってもよい。
本開示は、
(a)その長さ全体にわたって配列番号2と少なくとも50%の配列同一性を有する核酸配列、および
(b)本明細書に教示されているポリペプチドをコードする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含む、単離、合成もしくは組換え核酸分子などの核酸分子も教示する。
a)宿主細胞を、その長さ全体にわたって配列番号2と少なくとも50%の配列同一性を有する核酸配列、および本明細書に教示されているポリペプチドおよびその変異体をコードすることができる核酸配列からなる群から選択される核酸配列を含む単離、合成もしくは組換え核酸分子などの本明細書に教示されている核酸分子で形質転換する工程と、
b)前記宿主細胞を本明細書に教示されている核酸分子の発現および/または本明細書に教示されているポリペプチドまたはその変異体の産生を可能にするのに適した条件下で培養する工程と、
c)任意で、本明細書に教示されている核酸分子を発現し、かつ/または本明細書に教示されているポリペプチドまたはその変異体を産生することができる宿主細胞をスクリーニングする工程と
を含む方法によって遺伝子改変されていてもよい。
さらなる態様では、本発明は、
(a)本明細書に教示されているポリペプチドまたはその変異体の産生を可能にする条件下で本明細書に教示されている宿主細胞を培養する工程と、
(b)任意で、工程(a)で産生されたポリペプチドを単離する工程と
を含む、本明細書に教示されているポリペプチド(変異体を含む)の産生方法に関する。
(a)好適な培地においてアッカーマンシア・ムシニフィラ種の細菌を培養する工程と、
(b)任意で、工程(a)で産生されたポリペプチドを単離する工程と
を含む方法によって産生してもよい。
さらなる態様では、本発明は、
(a)ストリンジェントな条件下で配列番号2の核酸配列を有するかその長さ全体にわたって配列番号2の核酸配列と少なくとも50%の配列同一性を有する核酸配列を有する核酸分子とハイブリッド形成することができる核酸分子を用意する工程と、
(b)(a)の核酸分子を検出して、配列番号2の核酸配列またはその長さ全体にわたって配列番号2の核酸配列と少なくとも50%の核酸配列同一性を有する核酸配列を有する核酸配列を含む細菌を同定する工程と
を含む、細菌における本明細書に教示されているポリヌクレオチドの有無の検出方法に関する。
(a)配列番号1のアミノ酸配列または配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合することができる抗体を用意する工程と、
(b)工程(a)の抗体を検出して、配列番号1のアミノ酸配列または配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む細菌を同定する工程と
を含む、細菌における本明細書に教示されているポリペプチドまたはその変異体の有無の検出方法にも関する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に教示されているポリペプチドのいずれかを含む組成物に関する。好ましい実施形態では、本ポリペプチドは配列番号1のアミノ酸配列を有する。
別の態様では、本発明は、哺乳類における肥満症、メタボリックシンドローム、インスリン欠乏もしくはインスリン抵抗性関連疾患、2型糖尿病、1型糖尿病、妊娠糖尿病、子癇前症、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、耐糖能異常、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心臓病、脳卒中、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、肥満症(体重増加)に関連する免疫系の機能不全、アレルギー、喘息、自閉症、パーキンソン病、多発性硬化症、神経変性疾患、鬱病、バリア機能障害に関連する他の疾患、創傷治癒、行動障害、アルコール依存症、心血管疾患、高コレステロール、高トリグリセリド、アテローム性動脈硬化症、睡眠時無呼吸、骨関節炎、胆嚢疾患、癌ならびに食物アレルギー、例えば未熟児、放射線への曝露、化学療法および/または毒素による腸の未成熟、自己免疫不全、栄養不良、敗血症などの腸粘膜バリアの物理的完全性を変える病気からなる群から選択される疾患または病気を治療および/または予防する方法、哺乳類における体重減少を促進する方法、哺乳類の腸における抗炎症活性を促進する方法、哺乳類における腸粘膜免疫系機能を促進する方法、グルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性を維持、回復および/または改善する方法ならびに哺乳類における粘膜腸バリアの物理的完全性を維持、回復および/または増大させる方法に関する。上記方法は、それを必要とする哺乳類に本明細書に教示されているポリペプチド、本明細書に教示されている宿主細胞または本明細書に教示されている組成物の有効量を投与する工程を含む。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に教示されているポリペプチドを産生するため、および/または本明細書に教示されている宿主細胞を作製するための本明細書に教示されている核酸分子、本明細書に教示されているキメラ遺伝子および/または本明細書に教示されているベクターの使用に関する。本明細書に教示されているポリペプチドおよび/または本明細書に教示されている宿主細胞は、本明細書に教示されているポリヌクレオチド、キメラ遺伝子またはベクターで遺伝子改変されていない宿主細胞(例えば細菌)と比較した場合に、細胞上のTLR2受容体と相互作用する高い能力を有していてもよく、かつ/または細胞におけるTLR2シグナル伝達経路を刺激する高い能力を有していてもよく、かつ/または細胞からのサイトカイン、特にIL−1β、IL−6、IL−8、IL−10およびTNF−αの産生を刺激する高い能力を有していてもよく、かつ/または哺乳類、例えばヒトの細胞のTERを増加させる高い能力を有していてもよい。
配列番号1:Amuc−1100ポリペプチドのアミノ酸配列
配列番号2:Amuc−1100ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
配列番号3:Amuc−1100ポリペプチドの予測されるN末端シグナル配列のアミノ酸配列
配列番号4:Amuc−1100ポリペプチドの予測されるN末端シグナル配列のヌクレオチド配列
方法:
成熟したAmuc−1100をコードするポリヌクレオチド(配列番号2のヌクレオチド配列)を、pET28誘導体の誘導T7プロモーターの制御下でC末端Hisタグと共に大腸菌TOP10にクローニングし、過剰産生のために大腸菌BL23(DE3)の中に導入した。この目的のために、得られるポリペプチドがアミノ酸配列MIVNSで開始するように、ATG開始コドンを配列番号2のヌクレオチド配列に追加した。全ての構築物をSanger配列分析によって確認した。過剰発現されたAmuc−1100を保有する構築物により、Niカラム親和性クロマトグラフィーによって見た目が均質になるまで精製した可溶性Amuc−1100タンパク質の過剰産生が得られ、100〜300ug/mlの濃度で使用した。精製したAmuc−1100を使用して、先に記載したように本質的にウサギにおいて抗体を産生した(Reunanen Jら 2012, Appl Environ Microbiol 78:2337-44)。
その結果から、本発明のポリヌクレオチド(配列番号2)で形質転換された大腸菌が、記載されているように(Tailford LEら 2015, Nat Commun. 6:7624)、Niカラムクロマトグラフィーを用いて容易に単離することができる可溶型のAmuc−1100タンパク質を産生することができたことが分かる。
方法:
Amuc−1100がTLR2および他のTLR受容体に結合し、かつその後にTLR2および他のTLRシグナル伝達経路を刺激する能力を試験するために、TLR2およびTLR4受容体を発現するレポーター細胞株を調製した。Amuc−1100がTLR2またはTLR4を発現する細胞株に結合し、かつその後に前記細胞においてTLR2および/またはTLR4シグナル伝達経路を刺激する能力を、レポーター細胞からのNK−kBの産生を測定することによりインビトロで試験した。
その結果から、Amuc−1100はTLR2と相互作用することができたことが分かる。さらに、その結果から、Amuc−1100はTLR2を発現するレポーター細胞に免疫刺激効果を与えたこと、すなわちAmuc−1100はレポーター細胞からのNF−κBの放出を刺激することができたことが分かる。
方法:
末梢血単核細胞(PBMC)からのサイトカインの産生または放出を刺激するAmuc−1100の能力をインビトロで試験した。簡単に言うと、Sanquin血液銀行(オランダのナイメーヘン)から3人の健康なドナーの末梢血を受け取った。製造業者のプロトコル(Amersham biosciences社、スウェーデンのウプサラ)に従い、Ficoll-Paque Plus勾配遠心分離を用いて、末梢血単核細胞(PBMC)を健康なドナーの血液から分離した。遠心分離後、単核細胞を回収し、イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)+Glutamax(Invitrogen社、オランダのブレダ)で洗浄し、ペニシリン(100U/ml)(Invitrogen社)、ストレプトマイシン(100μg/ml)(Invitrogen社)および10%熱不活性化FBS(Lonza社、スイスのバーゼル)が添加されたIMDM+Glutamaxにおいて0.5×10 6 細胞/mlになるまで調整した。PBMC(0.5×10 6 細胞/ウェル)を48ウェル組織培養プレートに播種した。各ドナーのために、陰性対照(培地のみ)を使用した。
その結果から、対照条件(培地のみ)と比較して、Amuc−1100はサイトカインの産生を刺激することができ、すなわちIL−1β、IL−6、IL−8、IL−10およびTNF−αのレベルの上昇が観察されたことが分かる。4.5μg/mlのAmuc−1100によって誘導されたサイトカインのレベルは、生きたままの形態または熱で死滅された形態のいずれかの5×10 6 細胞のアッカーマンシア・ムシニフィラと同様のレベルであった(以下の表1を参照)。
方法:
生体外でCaco−2細胞のTERを刺激または上昇させるAmuc−1100の能力を測定することにより、腸上皮細胞層の完全性を促進するAmuc−1100の能力を評価した。簡単に言うと、Caco−2細胞(5×10 4 細胞/インサート)をMillicell細胞培養インサート(3μmの細孔径、Millipore社)に播種し、8日間増殖させた。細菌細胞をRPMI 1640で1回洗浄し、RPMI 1640中に0.25(約10 8 細胞)のOD600nmでインサート上に塗布した。精製したAmuc−1100を0.05、0.5および5μg/mlの濃度でインサート上に塗布した。Amuc−1100の添加から0時間および24時間後の時点でMillicell ERS-2 TER測定器(Millipore社)を用いて細胞培養物から経上皮抵抗性を決定した。
その結果から、0.05μg/mLのAmuc−1100は、Caco−2細胞との24時間の共培養後に既に約10 8 アッカーマンシア・ムシニフィラ細胞と同様のレベルでTERを有意に増加させることができたことが分かった。
10〜11週齢のC57BL/6Jマウスのコホート(1サブセットにつきn=10)に、Everardらによって以前に記載されたように(2013. PNAS. Vol. 110(22):9066-9071)、対照飼料(ND)またはHF飼料(HFD、60%の脂肪および20%の炭水化物(kcal/100g)からなるD12492i、Research Diet社、米国ニュージャージー州ニューブランズウィック)を与えた。Lucovacらによって記載されているように(2014, mBio 01438-14)、アッカーマンシア・ムシニフィラMuc T を合成培地(1リットルの脱イオン水当たり、0.4gのKH 2 PO 4 、0.669gのNa 2 HPO 4 .2H 2 O、0.3gのNH 4 Cl、0.3gのNaCl、0.1gのMgCl 2 .6H 2 O、10gのカジトン、1mMのL−トレオニン、1mlの微量のミネラル液、5mMのL−フコースおよび5mMのD−グルコースを含有)上で増殖させ、濃縮し、25%のグリセリンを含有するPBSで製剤化し、Everardらによって記載されているように(上記を参照)−80℃で貯蔵した。HFDを摂取しているマウスのサブセットは、毎日の強制経口投与によって無菌の嫌気性PBSに懸濁させた2×10 8 cfu/0.15mlのアッカーマンシア・ムシニフィラ(HFD Akk)(これは10倍希釈のアッカーマンシア・ムシニフィラを含み、2.5%のグリセリン最終濃度が得られた)をさらに摂取した。NDおよびHFD群を、Everardらによって以前に記載されているように(上記を参照)2.5%のグリセリンを含有する当量体積の無菌嫌気性PBSの強制経口投与によって毎日治療した。HFDを摂取しているマウスのさらなるサブセットは、2.5%のグリセリンを含有する当量体積の無菌PBS中に3.1μgのタンパク質Amuc−1100の毎日の強制経口投与によって送達されるAmuc−1100ペプチドをさらに摂取した。HFD給餌マウスのAmuc−1100による治療は、生きたままのアッカーマンシア・ムシニフィラ細菌(図1Aおよび図1B)と比較した場合、食糧摂取量に影響を与えずに(図1C)、体重および脂肪量増加における同様またはさらにそれ以上の顕著な減少を引き起こした。アッカーマンシア・ムシニフィラまたはAmuc−1100による治療は、血清HDLコレステロールにおける有意な減少およびLDLコレステロールの同様の傾向を有するHFD誘発性高コレステロール血症も治した(図1D)。
Claims (14)
- 食餌誘発性代謝機能不全の予防および/または治療または経上皮抵抗性の改善に使用するための、配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドと、薬学的または食物的に許容される担体とを含む組成物。
- 栄養組成物または医薬組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 腸粘膜免疫系機能を促進するため、グルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性を維持、回復または改善するため、あるいは哺乳類における腸粘膜バリアの物理的完全性を維持、回復および/または増大させるために使用するための、配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドと、薬学的または食物的に許容される担体とを含む組成物。
- 栄養組成物または医薬組成物である、請求項3に記載の組成物。
- 腸粘膜免疫系機能を促進するため、グルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性を維持、回復または改善するため、あるいは哺乳類における腸粘膜バリアの物理的完全性を維持、回復および/または増大させるために使用するための、
a)その長さ全体にわたって配列番号2と少なくとも90%の配列同一性を有する核酸配列を含む核酸分子、および
b)配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸分子
からなる群から選択される核酸分子がそのゲノムの中に導入されている、遺伝子改変された宿主細胞。 - 哺乳類における肥満症、メタボリックシンドローム、インスリン欠乏もしくはインスリン抵抗性関連疾患、2型糖尿病、1型糖尿病、妊娠糖尿病、子癇前症、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、耐糖能異常、脂質代謝異常、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、肥満症(体重増加)に関連する免疫系の機能不全、高コレステロール、高トリグリセリド、アテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患を予防および/または治療するために使用するための、配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドと、薬学的または食物的に許容される担体とを含む、組成物。
- 栄養組成物または医薬組成物である、請求項6に記載の組成物。
- 哺乳類の腸における抗炎症活性を促進するために使用するための、配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドと、薬学的または食物的に許容される担体とを含む、組成物。
- 栄養組成物または医薬組成物である、請求項8に記載の組成物。
- 哺乳類の腸における抗炎症活性を促進するために使用するための、
a)その長さ全体にわたって配列番号2と少なくとも90%の配列同一性を有する核酸配列を含む核酸分子、および
b)配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸分子
からなる群から選択される核酸分子がそのゲノムの中に導入されている、遺伝子改変された宿主細胞。 - 哺乳類における体重減少を促進するために使用するための、配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドと、薬学的または食物的に許容される担体とを含む、組成物。
- 栄養組成物または医薬組成物である、請求項11に記載の組成物。
- 哺乳類における体重減少を促進するために使用するための、
a)その長さ全体にわたって配列番号2と少なくとも90%の配列同一性を有する核酸配列を含む核酸分子、および
b)配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸分子
からなる群から選択される核酸分子がそのゲノムの中に導入されている、宿主細胞。 - 配列番号1のアミノ酸配列またはその長さ全体にわたって前記配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、免疫シグナル伝達をもたらし、かつ/または腸管バリア機能に影響を与え、かつ/またはグルコースおよび/またはコレステロールおよび/またはトリグリセリド恒常性に影響を与えることができるポリペプチドを含むポリペプチドの産生方法であって、
(a)好適な培地においてアッカーマンシア・ムシニフィラ(Akkermansia muciniphila)種の細菌を培養する工程と、
(b)任意で、工程(a)で産生された前記ポリペプチドを単離する工程と
を含む方法。
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