EA044429B1 - Штамм akkermansia glycaniphilus, композиция, содержащая штамм, применение штамма и композиции, способ повышения уровня штамма akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте - Google Patents
Штамм akkermansia glycaniphilus, композиция, содержащая штамм, применение штамма и композиции, способ повышения уровня штамма akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте Download PDFInfo
- Publication number
- EA044429B1 EA044429B1 EA201800564 EA044429B1 EA 044429 B1 EA044429 B1 EA 044429B1 EA 201800564 EA201800564 EA 201800564 EA 044429 B1 EA044429 B1 EA 044429B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- strain
- mammal
- glycaniphilus
- akkermansia glycaniphilus
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 65
- 241000702460 Akkermansia Species 0.000 title claims description 50
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims description 18
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 41
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 35
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 32
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 24
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 24
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 22
- -1 N-acetylglucosamine Chemical class 0.000 claims description 17
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 16
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 16
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 7
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000004673 intestinal mucosal barrier function Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 33
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 33
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 19
- 241000702462 Akkermansia muciniphila Species 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 241000894007 species Species 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 12
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 12
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 9
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 8
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 7
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 7
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 7
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N D-Cellobiose Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 6
- 238000007900 DNA-DNA hybridization Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000351291 Malayopython reticulatus Species 0.000 description 6
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000778935 Akkermansia muciniphila ATCC BAA-835 Species 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 4
- 241001521293 Python Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 241001183192 Verrucomicrobiae Species 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N Aesculin Natural products OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1Oc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 3
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 3
- WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N Cichoriin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1c(O)cc2c(OC(=O)C=C2)c1 WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 3
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 3
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N O4-alpha-D-Mannopyranosyl-D-mannose Natural products O=CC(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O DKXNBNKWCZZMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 3
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N esculin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1OC(=O)C=C2 XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N 0.000 description 3
- 229940093496 esculin Drugs 0.000 description 3
- AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N esculin Natural products OC1OC(COc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O)C(O)C(O)C1O AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000048120 Galactokinases Human genes 0.000 description 2
- 108700023157 Galactokinases Proteins 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 241001261005 Verrucomicrobia Species 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002813 epsilometer test Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XUCIJNAGGSZNQT-JHSLDZJXSA-N (R)-amygdalin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H](C#N)C=2C=CC=CC=2)O1 XUCIJNAGGSZNQT-JHSLDZJXSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 101150034533 ATIC gene Proteins 0.000 description 1
- 241000733177 Akkermansia glycaniphila Species 0.000 description 1
- 241001272701 Akkermansiaceae Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147101 Dugong Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100040133 Free fatty acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036263 Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit C, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000890668 Homo sapiens Free fatty acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001001786 Homo sapiens Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit C, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N Nicametate citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000230332 Prosthecobacter Species 0.000 description 1
- 241000230347 Prosthecobacter debontii Species 0.000 description 1
- 241000230341 Prosthecobacter dejongeii Species 0.000 description 1
- 241000230344 Prosthecobacter vanneervenii Species 0.000 description 1
- 241000760756 Python bivittatus Species 0.000 description 1
- 244000097202 Rathbunia alamosensis Species 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 241001400155 Rubritalea Species 0.000 description 1
- 241000832491 Rubritalea sabuli Species 0.000 description 1
- 241000665672 Rubritalea squalenifaciens Species 0.000 description 1
- 241001323573 Rubritaleaceae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021436 UDP-glucose 4-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 108010075202 UDP-glucose 4-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009603 aerobic growth Effects 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940089837 amygdalin Drugs 0.000 description 1
- YZLOSXFCSIDECK-UHFFFAOYSA-N amygdalin Natural products OCC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC(C#N)c3ccccc3 YZLOSXFCSIDECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YGHHWSRCTPQFFC-UHFFFAOYSA-N eucalyptosin A Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(OC(C#N)C=2C=CC=CC=2)OC(CO)C(O)C1O YGHHWSRCTPQFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 230000007412 host metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000007413 intestinal health Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 229940041290 mannose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 108700022487 rRNA Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 108010013280 ubiquinol oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 235000008924 yoghurt drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к профилактике и/или лечению метаболических нарушений, таких как метаболические нарушения, связанные с избыточной массой тела и ожирением, например сахарный диабет 2 типа и высокий уровень холестерина. Изобретение относится также к способу модулирования и/или стимуляции функции иммунной системы слизистой оболочки кишечника и/или поддержанию, и/или восстановлению, и/или повышению физической целостности мукозального барьера кишечника у млекопитающего, например у человека или домашнего либо сельскохозяйственного животного.
Предшествующий уровень техники
Ожирение является, главным образом, последствием вредных пищевых и физических привычек, развивающимся на неблагоприятном генетическом фоне. Оно имеет серьезные последствия для здоровья, включая повышенный риск сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистую патологию, легочную гипертензию, синдром апноэ во сне и несколько типов рака и тесно взаимосвязано с повышенным риском смерти.
Для кишечного тракта человека характерно широкое разнообразие микроорганизмов, среди которых наиболее многочисленными и разнообразными являются бактерии. В целом, микробном более чем 100-кратно превышает геном человека. Таким образом, кишечную микробиоту можно рассматривать как внешний орган, который участвует в общем метаболизме и играет важную роль в превращении пищи в питательные вещества и энергию. В сообществе, насчитывающем не менее 1014 бактерий, преобладают анаэробные бактерии, и оно состоит из нескольких тысяч видов, из которых 1000 в настоящее время выращиваются в культуре (Rajilic Stojanovic and de Vos, 2014, FEMS Microbiol Rev 38: 996-1047).
Появляется все больше фактов, демонстрирующих роль кишечной микробиоты в метаболизме организма хозяина. В настоящее время полагают, что гомеостаз бактерий кишечника зависит от характеристик хозяина (возраста, пола, генетического фона и т.д.), условий окружающей среды (стресса, применения лекарственных средств, хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте и т.д.) и также от диеты.
На фоне лечения пребиотиками у мышей с алиментарным ожирением и диабетом наблюдалось улучшение метаболизма глюкозы и липидов, снижение концентрации липополисахаридов в плазме и улучшение барьерной функции кишечника (например, уменьшение воспаления), повышение численности аргентаффинных L-клеток и улучшение чувствительности к лептину и гомеостаза глюкозы (Everard et al., Diabetes, 2011, vol. 60(11):2775-86). Лечение пребиотиками существенно изменяло состав кишечной микробиоты у этих мышей, в том числе существенно повышало численность Akkermansia muciniphila.
Обнаружено, что пероральное введение A. muciniphila мышам, которым скармливали контрольный рацион или рацион с высоким содержанием жиров (ВСЖ), приводило к нормализации алиментарной метаболической эндотоксемии, жировых отложений и маркера жировой ткани D11c без каких-либо изменений в потреблении корма (WO2014/075745). Более того, лечение A. muciniphila приводило к снижению массы тела и улучшению состава тела (т.е. соотношения жировой/мышечной массы). Обнаружено, что в условиях рациона ВСЖ лечение A. muciniphila, не оказывая влияния на липогенез, повышало уровень экспрессии мРНК маркеров дифференцировки адипоцитов и окисления липидов. Обнаружено также, что колонизация кишечника A. muciniphila полностью устраняла алиментарную гипергликемию в крови натощак, и после лечения аналогичным образом снижался индекс резистентности к инсулину. Наконец, выяснилось, что A. muciniphila усиливает барьерную функцию кишечника (J. Reunanen et al. 2015, Appl Environ Microbiol. 81:3655-62.). Именно кишечный барьер защищает нас от патогенов и вредных компонентов содержимого кишечника, тогда как сниженная функция кишечника сопровождается различными нарушениями и заболеваниями, включая СРК, ВЗК и другими нарушениями, связанными со здоровьем кишки. Недавно было определено, что кишечный барьер является функциональной структурой, отделяющей просвет кишечника от внутренних органов хозяина и состоящей из механических, гуморальных, иммунологических, мышечных и неврологических элементов (SC Bishoff et al., 2014, BMC Gastroenterol. 14:189). Таким образом, улучшение проницаемости кишечника, которую можно определить, как измеряемую характеристику кишечного барьера, является важным фактором, влияющим на здоровье кишечника.
Для того чтобы пробиотическая бактерия приносила пользу в кишечном тракте, она должна быть активной в соответствующем месте кишечного тракта. Кишечный тракт человека и других животных имеет сложную архитектуру, для которой, в частности, характерны очень большие различия в величине pH. В просвете кишечного тракта человека в двенадцатиперстной кишке, которая находится после кишечника с кислой средой, кислотность составляет приблизительно pH 6, повышается в тонком кишечнике от pH 6 до pH 7,4 в терминальном отделе подвздошной кишки, падает до pH 5,7 в слепой кишке и постепенно повышается, достигая pH 6,7 в прямой кишке. У некоторых животных значения pH характеризуются высокой изменчивостью, и у собак pH обычно выше, чем у человека и достигает pH 7,3, тогда как у кошек, в зависимости от породы, pH кишечника может быть ниже 6,6. pH кишечника может меняться в зависимости от рациона питания, возраста и наличия заболеваний. pH представляет собой десятичный логарифм концентрации протонов, поэтому изменение pH на одну единицу отражает 10-кратное различие в концентрации протонов. Поэтому было бы интересно иметь пробиотики, активные при разных зна- 1 044429 чениях pH, для применения как у человека, так и у домашних и сельскохозяйственных животных.
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить инновационный пробиотик, который может применяться для профилактики и/или лечения метаболических нарушений и/или улучшения барьерной функции кишечника.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к выделенному штамму Akkermansia glycaniphilus, который предпочтительно способен к росту на муцине, как на единственном источнике углерода и азота, и который предпочтительно дополнительно способен к росту на N-ацетилглюкозамине, Nацетилгалактозамине, глюкозе, лактозе, мальтозе или галактозе в качестве единственного источника углерода. В одном варианте осуществления изобретения данный штамм представляет собой штамм, который зарегистрирован и хранится в депозитарии штаммов института Centraalbureau voor Schimmelcultures, как CBS141023, или производный от него штамм.
В изобретении также предлагается композиция, содержащая выделенный штамм Akkermansia glycaniphilus и физиологически приемлемый носитель. Такая композиция может быть фармацевтической композицией, предпочтительно, представленная твердой лекарственной формой, такой как капсула, таблетка или порошок. В одном варианте осуществления изобретения указанный штамм Akkermansia glycaniphilus присутствует в лиофилизированной или микроинкапсулированной форме. Указанный штамм Akkermansia glycaniphilus может присутствовать в количестве от приблизительно 104 до приблизительно 1015 клеток. Изобретение дополнительно относится к выделенному штамму Akkermansia glycaniphilus или композиции, предназначенным для использования в качестве лекарственного средства, пробиотика и/или симбиотика или для использования в качестве косметического средства. Штамм или композиция могут, например, использоваться для стимуляции функции иммунной системы слизистой оболочки кишечника, для поддержания, восстановления и/или повышения физической целостности мукозального барьера кишечника у млекопитающего, для содействия снижению массы тела и/или для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей метаболический синдром, ожирение, недостаточность инсулина или нарушения, связанные с резистентностью к инсулину, сахарный диабет 2 типа, сахарный диабет 1 типа, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), нарушение толерантности к глюкозе, аномальный метаболизм липидов, атеросклероз, гипертензию, патология сердца, инсульт, неалкогольный жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз, гипергликемию, жировой гепатоз, дислипидемии, сопровождающуюся ожирением (увеличением массы тела) дисфункцию иммунной системы, аллергию, астму, аутизм, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, нейродегенеративные заболевания, депрессию, другие заболевания, связанные со сниженной барьерной функцией кишечника, (нарушение) заживление ран, нарушения поведения, алкогольную зависимость, сердечнососудистые заболевания, высокое содержание холестерина, повышенное содержание триглицеридов, атеросклероз, апноэ во сне, остеоартрит, заболевание желчного пузыря, рак и состояния, изменяющие физическую целостность мукозального барьера кишечника, такие как пищевые аллергии, незрелость кишечника, например, вследствие недоношенности, воздействия ионизирующей радиации, химиотерапии и/или токсинов, аутоиммунные нарушения, недостаточность питания и сепсис.
В настоящем изобретении также предложен способ повышения уровня Akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном (ЖК) тракте млекопитающего, предпочтительно, человека, включающий стадии: введения выделенного штамма Akkermansia glycaniphilus или композиции согласно настоящему изобретению указанному млекопитающему; и стимуляции роста указанного штамма Akkermansia glycaniphilus в ЖК тракте млекопитающего путем введения соединения, которое выбирают из группы, включающей соединения, содержащие в качестве структурных звеньев глюкозамин или производные глюкозамина, такие как N-ацетилглюкозамин, и полифенолы.
Определения
Термин пробиотический или пробиотические продукты, используемые в настоящей заявке, относятся к микроорганизмам, таким как кишечные бактерии, которые при введении или проглатывании в эффективных количествах приносят пользу хозяину (т.е. людям или млекопитающим). Предпочтительно, чтобы пробиотики были живыми или жизнеспособными при введении их субъекту, для того чтобы они смогли колонизировать толстый кишечник хозяина. Однако в определенных условиях пробиотики могут быть также мертвыми при введении при условии, что образованные пробиотиками вещества попрежнему оказывают благотворное пробиотическое воздействие на хозяина. Большинство пробиотиков или пробиотических продуктов состоят из молочнокислых бактерий, таких как лактобациллы или бифидобактерии. Специалисту, хорошо ориентирующемуся в области пробиотиков, известно, как выбирать молочнокислые бактерии, обладающие пробиотической активностью.
Вид Akkermansia glycaniphilus согласно изобретению является тем же самым видом, который имеет название Akkermansia glycaniphila, например, в публикации Ouwerkerk et al. (2016. Int J of Syst Evol Microbiol 66:1-7). Таким образом, эти названия являются взаимозаменяемыми (синонимами).
Термин пребиотический или пребиотические продукты, используемые в настоящей заявке, относятся к соединениям, которые стимулируют рост и/или активность микроорганизмов, населяющих ЖК тракт и способствующих благополучию организма хозяина. Пребиотики или пребиотические продукты
- 2 044429 состоят, главным образом, из сбраживаемой клетчатки или неусваиваемых углеродов. Сбраживание этой клетчатки пробиотиками способствует образованию полезных конечных продуктов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), в частности бутираты. Специалисту, хорошо ориентирующемуся в области пробиотиков, известно, как выбирать ингредиенты, обладающие пребиотической активностью.
Термин симбиотический или симбиотические продукты, используемые в настоящей заявке, в целом, относятся к композициям и/или пищевым добавкам, в которых в одном продукте объединены пробиотики и одно или несколько соединений, способствующих росту и/или активности ЖК микроорганизмов, например, пребиотики. Симбиотик оказывает благоприятное влияние на организм хозяина, улучшая выживаемость и колонизацию пробиотика в ЖКТ, выборочно стимулируя рост и/или активируя метаболизм пробиотика, и, тем самым, улучшая здоровье хозяина. Специалисту, хорошо ориентирующемуся в области пробиотиков, известно, как выбирать ингредиенты, которые могут быть объединены в составе симбиотика.
Термин полезные виды кишечных бактерий относится к виду бактерий, который населяет (т.е. является естественным) кишечник млекопитающего (например, человека) и оказывает благоприятное воздействие (например, осуществляет защиту от патогенных видов бактерий, образование масляной кислоты и/или бутирата и их производных, и т.д.) на желудочно-кишечные, метаболические и другие аспекты здоровья млекопитающего, в котором он обитает. Не имеющие ограничительного характера примеры полезных видов кишечных бактерий включают молочнокислые бактерии, принадлежащие к родам Lactobacillus and Bifidobacterium. Другие, не имеющие ограничительного характера примеры полезных видов кишечных бактерий включают бутиратобразующие виды бактерий, которые используют ацетил-КоА для образования масляной кислоты и/или бутирата и их производных, такие, как бактериальные штаммы, предложенных в патентах US2014/0242654, WO 2014/150094 или WO2013032328 A1. Аналогично, пропионатобразующие виды могут рассматриваться, как пробиотики, потому что пропионат, например, бутират, контролирует массу тела и чувствительность к инсулину, передает сигналы иммунной системе, используя для этого, помимо прочего, регуляторные T-лимфоциты, и оказывает влияние на нейронные цепи через рецептор FFAR2 (Canfora et al., 2015. Nature Reviews Endocrinology 11:577-591; Smith et al., 2013. Science 341:569-573: Erny et al., 2015, Nat Neurosci 18:965-977). Пропионат является субстратом для глюконеогенеза в печени, подавляет синтез липидов и холестерина и оказывает защитное воздействие при воспалении и канцерогенезе (Hosseini et al., 2011. Nutrition Reviews 69:245-258). Применение диеты у человека показало, что пропионат также усиливает чувство сытости и регулирует аппетит, что приводит к поддержанию массы тела у взрослых с избыточной массой тела (Chambers et al 2015. Gut 64:1744-1754).
Термин патогенные виды бактерий относится к бактерии, которая населяет (т.е. является естественной) кишечник млекопитающего (например, человека) и оказывает вредное воздействие (например, вызывает инфекцию) на здоровье ЖКТ млекопитающего, в котором она обитает. Не имеющим ограничительного характера примером пользующегося дурной славой патогенного вида бактерий является токсинообразующая бактерия Clostridium difficile.
Термин эффективное количество относится к количеству, необходимому для достижения эффекта, указанного в настоящем документе. Специалист обычной квалификации может легко определить эффективное количество, не выполняя излишних экспериментов.
Термин производный от него штамм относится к штаммам, полученным в результате использования депонированного штамма, как исходного материала. Производный от него штамм может быть мутантным штаммом, который может быть получен из штамма согласно изобретению посредством, использования, например, генной инженерии, ионизирующей радиации, УФ-излучения, химической обработки. Альтернативно, такой производным или мутантным штаммом может быть штамм, производный от хранящегося в депозитарии штамма, описанного в настоящей заявке, адаптированный к росту в определенных условиях, которые обеспечили дополнительные преимущества производному штамму, такие как более быстрый рост, улучшенная выживаемость в кишечнике и т.д., предпочтительно, чтобы производный или мутантный штамм был эквивалентен депонированному штамму согласно изобретению. Предпочтительный производный или мутантный штамм обладает, по существу, такой же активностью или функцией, как депонированный штамм. Производный или мутантный штамм эффективно обеспечивает млекопитающему (например, человеку или другим животным), которому вводят указанный производный или мутантный штамм, такие же преимущества, которые обеспечивало бы введение депонированного штамма. Производный или мутантный штамм может также быть спонтанно производным или мутировавшим штаммом, обладающим такими же характеристиками, которые описаны в настоящей заявке для депонированного штамма.
Термин пригодный для употребления внутрь или питательно приемлемый относится к ингредиентам или веществам, общепризнанно безопасными для употребления человеком (и другими млекопитающими).
Термины содержащий или содержать означает, что содержащиеся элементы не ограничиваются перечисленными после указанных терминов.
Термины увеличивать (повышать) и увеличенный (повышенный) уровень и термины снижать и сниженный уровень относятся к способности значимо увеличивать или значимо снижать либо к зна- 3 044429 чимо увеличенному уровню или значимо сниженному уровню. Как правило, уровень является увеличенным или сниженным, если он, по меньшей мере, на 5%, например, на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%,
40%, 45%, 50% выше или ниже, соответственно, чем соответствующий уровень в контроле или варианте сравнения. Уровень в образце может быть повышенным или сниженным, если он является статистически значимо повышенным или сниженным по сравнению с уровнем в контроле или сравнительном варианте.
Подробное описание изобретения
Бактерии.
Выделен новый вид рода Akkermansia, штамм PytT, из кишечника сетчатого питона.
Это грамотрицательная, неподвижная, строго анаэробная, неспорообразующая бактерия, имеющая овальную форму. Эта бактерия способна использовать муцин в качестве единственного источника углерода, энергии и азота, таким же свойством обладает присутствующий у человека штамм Akkermansia muciniphila MucT Штамм PytT может расти на ограниченном количестве моносахаров, включая Nацетилглюкозамин, N-ацетилгалактозамин, глюкозу, лактозу, мальтозу и галактозу, но лишь при обеспечении в избыточном количестве источника белка.
Филогенетический анализ, основанный на секвенировании гена 16S рРНК, показал, что штамм PytT принадлежит к классу I Verrucomicrobiae, семейству Akkermansiaceae, роду Akkermansia, и его ближайшим родственным видом является вид Akkermansia muciniphila MucT (сходство последовательностей составляет 94.4%). Основываясь на фенотипических, филогенетических и генетических характеристиках, штамм PytT представляет собой новый вид рода Akkermansia, для которого предложено название Akkermansia glycaniphilus sp. nov., и типовым штаммом является PytT
Таким образом, изобретение относится к штамму вида Akkermansia glycaniphilus, например, типовому штамму PytT, который хранится в депозитарии штаммов Вагенингенского университета, Нидерланды, где 24 февраля 2016 г. ему был присвоен номер CBS141023; или к производному от него штамму.
В одном из вариантов осуществления изобретения указанный штамм способен к росту на муцине, являющемся единственным источником углерода и азота. Гликаны муцина состоят, в основном, из галактозы, N-ацетилглюкозамина, N-ацетилгалактозамина, и штамм A. glycaniphilus PytT способен использовать все эти соединения в качестве питательного субстрата. В отличие от штамма A. muciniphila MucT, штамм A. glycaniphilus PytT способен использовать галактозу в качестве единственного источника углерода, образуя, в основном, пропионат, ацетат и в небольшом количестве сукцинат.
Хотя для штамма A. glycaniphilus strain PytT возможен оптимальный рост в широком диапазоне pH, оптимальный pH для роста этого штамма приблизительно на 0,5 единиц pH ниже, чем для A. muciniphila MucT.
Показано, что в кишечнике субъектов с ожирением или избыточной массой тела уровень Akkermansia muciniphila резко снижен, и что введение в рацион Akkermansia muciniphila приводило к нормализации алиментарной метаболической эндотоксемии, жировых отложений и маркера жировой ткани D11c без каких-либо изменений в потреблении корма (WO2014/075745). Более того, лечение A. muciniphila приводило к снижению массы тела и улучшению состава тела (т.е. соотношения жировой/мышечной массы). При рассмотрении сходства с видом Akkermansia muciniphila предполагается, что Akkermansia glycaniphilus способен предотвращать и/или лечить метаболические нарушения таким же образом, как и Akkermansia muciniphila. Аналогично, ожидается, что Akkermansia glycaniphilus будет усиливать барьерную функцию, которую стимулирует Akkermansia muciniphila, поскольку обнаружено, что Akkermansia glycaniphilus является единственным представителем Akkermansia spp. на стенке кишечника питона. Подобно A. muciniphila, содержание Akkermansia в кишечнике увеличивается при голодании, которое является частью нормального жизненного цикла питона (Belzer and de Vos, 2012, ISME J 6:1449-58).
В одном варианте осуществления изобретения, указанный штамм дополнительно способен к росту на N-ацетилглюкозамине, N-ацетилгалактозамине, глюкозе, лактозе, мальтозе или галактозе, являющихся единственным источником углерода, и частично способен к росту в основной питательной среде на Nацетилглюкозамине, N-ацетилгалактозамине, D-глюкозе, D-лактозе или D-галактозе в присутствии подходящего источника азота, такого как триптон с необязательно добавленным треонином, например, в базальной среде на N-ацетилглюкозамине, N-ацетилгалактозамине, D D-глюкозе, D-лактозе или Dгалактозе в присутствии триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л. Триптон представляет собой протеолитический гидролизат казеина, и вместо него могут быть использованы другие источники белка, например, полученные из сои или гороха и других растительных белков.
Композиция
Настоящее изобретение относится также к композиции, содержащей выделенный штамм Akkermansia glycaniphilus и физиологически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления изобретения физиологические приемлемым носителем может быть любой носитель, который подходит для поддержания жизнеспособности описанного в настоящем документе штамма бактерии до употребления его субъектом (например, человеком и/или животным). Так, не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых носителей, пригодные для этой цели, включают любой из хорошо известных физиологических или фармацевтических носителей, буферов и вспомогательных веществ. Понятно, что выбор подходящего физиологического или фармацевтическо- 4 044429 го носителя будет зависеть от предполагаемого способа введения композиции, описанной в данном документе (например, перорально), и предполагаемой формы композиции (например, жидкий напиток, йогурт, порошок, капсулы и т.д.). Специалисту известно, как выбирать физиологический или фармацевтический носитель, который подходит для композиций, описанных в данном документе.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция может быть в форме пищевой композиции, кормовой композиции, композиции кормовой добавки, композиции пищевой добавки или фармацевтической композиции. Композиция предпочтительно пригодна для употребления млекопитающим, например, человеком, домашним или сельскохозяйственным животным.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция представляет собой пищевую композицию или композицию пищевой добавки. Пищевая композиция или композиция пищевой добавки может быть выбрана из группы, включающей жидкость, жидкий напиток (включая молочный напиток и полученный при брожении напиток), йогурт, сыр, гель, желатин, желатиновую капсулу, порошок, пасту, прессованную таблетку и гелевую капсулу. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция представляет собой жидкость, предпочтительно жидкий напиток (например, молочный напиток). Пищевая композиция или композиция пищевой добавки может быть предпочтительно сброженным молочным продуктом, предпочтительно йогуртом или йогуртовым напитком.
В ещё одном варианте осуществления изобретения композиция может быть пробиотической композицией. Такая пробиотическая композиция может содержать любой выделенный бактериальный штамм согласно изобретению или производный от него штамм.
В ещё одном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно включает один или несколько дополнительных полезных выделенных штаммов кишечных бактерий.
В ещё одном варианте осуществления изобретения композиция может быть симбиотической композицией. Могут быть добавлены один или несколько пребиотических ингредиентов в композицию, например, чтобы усилить эффекты (например, образование масляной кислоты и/или бутирата или их производного) штамма кишечной бактерии согласно изобретению.
В одном варианте осуществления изобретения один или несколько пребиотических ингредиентов могут быть пребиотическими ингредиентами, которые подходят для усиления активности и/или стимуляции роста выделенной кишечной бактерии или производного от нее штамма согласно изобретению. В частности, примеры подходящих пребиотических ингредиентов включают клетчатку, целлобиозу, мальтозу, маннозу, салицин, трегалозу, амигдалин, арабинозу, мелибиозу, рамнозу и/или ксилозу.
В ещё одном варианте осуществления изобретения композиция может включать один или несколько ингредиентов, подходящих для поддержки выживания и/или жизнеспособности бактериального штамма или производного от него штамма, описанного в данном документе, во время хранения и/или во время воздействия желчи и/или во время прохождения через ЖКТ млекопитающего (например, человека). В частности, примеры таких ингредиентов включают кишечнорастворимую оболочку и агентов, обеспечивающих контролируемое высвобождение, позволяющих пройти через желудок. Специалисту известно, как выбирать подходящие ингредиенты для поддержания бактериального штамма жизнеспособным и функциональным, т.е. способным выполнять предполагаемую функцию(и).
В одном варианте осуществления изобретения композиции могут дополнительно содержать один или несколько ингредиентов, которые дополнительно повышают пищевую ценность и/или терапевтическую ценность описанных в данном документе композиций. Например, могут быть добавлены один или несколько ингредиентов (например, пищевые ингредиенты, лекарственные агенты для ветеринарного или медицинского применения и т.д.), которые выбирают из белков, аминокислот, ферментов, солей неорганических кислот, витаминов (например, тиамина гидрохлорид, рибофлавин, пиридоксина гидрохлорид, ниацин, инозит, холина хлорид, кальция пантотенат, биотин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, витамин B12, п-аминобензойная кислота, витамина A ацетат, витамин K, витамин D, витамин E и т.д.), сахара и комплексных углеводов (например, водорастворимые и водонерастворимые моносахариды, дисахариды и полисахариды), лекарственных соединений (например, антибиотики), антиоксидантов, ингредиентов, представляющих собой микроэлементы (например, соединения кобальта, меди, марганца, железа, цинка, олова, никеля, хрома, молибдена, йода, хлора, кремния, ванадия, селена, кальция, магния, натрия и калия и т.п.). Специалисту известны способы и ингредиенты, подходящие для повышения питательной и/или терапевтической ценности описанных в данном документе композиций.
Бактериальный штамм согласно изобретению может быть включен в композицию в лиофилизированной форме, микроинкапсулированной форме (рассмотренной, например, в публикации Solanki et al. BioMed Res. Int. 2013, Статья № 620719), или любой другой форме, сохраняющей активность и/или жизнеспособность бактериального штамма.
Композиция согласно изобретению может быть фармацевтической композицией. Фармацевтическая композиция может быть предназначена для использования в форме добавки. Обычно в дополнение к бактериальному штамму, фармацевтическая композиция будет содержать фармацевтический носитель. Носителем предпочтительно является инертный носитель. Предпочтительная форма зависит от предполагаемого способа введения и (терапевтического) применения. Фармацевтическим носителем может быть любое совместимое, нетоксичное вещество, пригодное для доставки бактерий, принадлежащих к
- 5 044429 описанному в данном документе штамму, в ЖКТ субъекта. Например, в качестве носителя могут быть использованы стерильная вода или инертные твердые вещества, обычно с добавлением фармацевтически приемлемого адъюванта, буферного агента, диспергирующего агента и т.п. Фармацевтическая композиция может быть в жидкой форме, например, в форме стабилизированной суспензии бактерий, принадлежащих к штамму согласно изобретению, или в твердой форме, например, порошкообразные или лиофилизированные бактерии, принадлежащие к штамму согласно изобретению. В случае, когда бактериальный штамм является лиофилизированным, может быть использован криопротектор, такой как лактоза, трегалоза или гликоген. Например, в случае перорального введения бактерии, принадлежащие к штамму согласно изобретению, могут быть назначены в виде твердых лекарственных форм, например, капсул, таблеток и порошков, содержащих лиофилизированные бактерии, или в виде жидких лекарственных форм, таких как эликсиры, сиропы и суспензии. Бактерии в лиофилизированной форме, могут быть заключены в капсулы, например, желатиновые капсулы, вместе с неактивными ингредиентами и порошкообразными носителями, например, глюкозой, лактозой, сахарозой, маннитом, крахмалом, целлюлозой или производными целлюлозы, стеаратом магния, стеариновой кислотой, натрия сахарином, тальком, карбонатом магния и т.п.
В ещё одном варианте осуществления изобретения кишечная бактерия или производный от нее штамм, согласно изобретению, могут входить в состав композиции в эффективном количестве, например, от около 104 до около 1015 клеток или колониеобразующих единиц (КОЕ). Например, кишечные бактерии могут содержаться в композиции в количестве от около 106 или 107 клеток или КОЕ до около 1014 клеток или КОЕ, предпочтительно от около 108 клеток или КОЕ до около 1013 клеток или КОЕ, предпочтительно от около 109 клеток или КОЕ до около 1012 клеток или КОЕ, более предпочтительно от около 1010 клеток или КОЕ до около 1012 клеток или КОЕ.
Для получения композиций согласно изобретению могут быть использованы любые стандартные способы.
Способы и применение бактериальных штаммов и композиций.
Другой аспект настоящего изобретения касается бактериального штамма или композиции для использования в качестве лекарственного средства, пищевого продукта или пищевой добавки или для использования в качестве пробиотика и/или симбиотика.
Настоящее изобретение также относится к выделенному штамму Akkermansia glycaniphilus или композиции для использования в профилактике и/или лечении нарушения, выбранного из группы, включающей метаболический синдром, ожирение, недостаточность инсулина или нарушения, связанные с резистентностью к инсулину, сахарный диабет 2 типа, сахарный диабет 1 типа, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), нарушение толерантности к глюкозе, аномальный метаболизм липидов, атеросклероз, гипертензию, патология сердца, инсульт, неалкогольный жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз, гипергликемию, жировой гепатоз, дислипидемии, сопровождающуюся ожирением (увеличением массы тела) дисфункцию иммунной системы, аллергию, астму, аутизм, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, нейродегенеративные заболевания, депрессию, другие заболевания, связанные со сниженной барьерной функцией кишечника, (нарушение) заживление ран, нарушения поведения, алкогольную зависимость, сердечнососудистые заболевания, высокое содержание холестерина, повышенное содержание триглицеридов, атеросклероз, апноэ во сне, остеоартрит, заболевание желчного пузыря, рак и состояния, изменяющие физическую целостность мукозального барьера кишечника, такие как пищевые аллергии, незрелость кишечника, например, вследствие недоношенности, воздействия ионизирующей радиации, химиотерапии и/или токсинов, аутоиммунные нарушения, недостаточность питания и сепсис, и использования для симуляции противовоспалительной активности в кишечнике млекопитающего.
В настоящем изобретении также предлагается способ модуляции и/или стимуляции функции иммунной системы слизистой оболочки кишечника и/или поддержания, и/или восстановления, и/или повышения физической целостности мукозального барьера кишечника у млекопитающего, например, человека, указанный способ включает стадию введения штамма Akkermansia glycaniphilus или композиции нуждающемуся в ней млекопитающему, например человеку.
В одном из вариантов осуществления изобретения бактериальный штамм или композицию вводят не реже одного раза в неделю, предпочтительно, не реже двух раз в неделю, более предпочтительно, не реже одного раза в сутки и даже более предпочтительно не реже двух раз в сутки.
В одном варианте осуществления изобретения введенное за сутки количество Akkermansia glycaniphilus составляет от около 104 до около 1015 клеток или колониеобразующих единиц (КОЕ). Например, кишечные бактерии можно вводить в количестве от около 106 или 107 клеток или КОЕ до около 1014 клеток или КОЕ в сутки, предпочтительно от около 108 клеток или КОЕ до около 1013 клеток или КОЕ в сутки, предпочтительно от около 109 клеток или КОЕ до около 1012 клеток или КОЕ в сутки, более предпочтительно от около 1010 клеток или КОЕ до около 1012 клеток или КОЕ в сутки.
В одном из вариантов осуществления изобретения, бактериальный штамм или композицию вводят субъекту с избыточной массой тела или субъекту с ожирением. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирован метаболический синдром, например, метаболическое нарушение, свя- 6 044429 занное с избыточной массой тела и/или ожирением. В другом варианте осуществления изобретения для указанного субъекта существует риск развития метаболического нарушения, например, метаболического нарушения, связанного с избыточной массой тела и/или ожирением. Например, такой риск может быть связан с фактом избыточной массы тела или ожирением у субъекта.
Альтернативно или дополнительно указанный риск соответствует предрасположенности, например, наследственной предрасположенности к метаболическому нарушению, например, метаболическому нарушению, связанному с избыточной массой тела и/или ожирением.
Субъект может принадлежать к любой возрастной группе (например, дети первых двух лет жизни, взрослые, пожилые) и любому полу (мужчина и женщина). В одном варианте осуществления изобретения млекопитающим является ребенок первых двух лет жизни (например, новорожденный, ребенок до года, ребенок от года до 2 лет и т.п.), в частности, родившийся преждевременно ребенок моложе 2 лет.
В одном варианте осуществления изобретения уровень штамма Akkermansia muciniphila в микробиоте кишечника субъекта резко снижен. Например, процент Akkermansia muciniphila в микробиоте кишечника субъектов может составлять менее 1%, более предпочтительно, менее 0,5%, более предпочтительно, менее 0,1% от общей численности бактериальных клеток в кишечнике.
Настоящее изобретение также относится к косметическому применению Akkermansia glycaniphilus для содействия снижению массы тела субъекта.
Таким образом, в настоящем изобретении также предложены косметическая композиция, содержащая косметически эффективное количество Akkermansia glycaniphilus, и использование этой композиции для содействия снижению массы тела субъекта. В контексте настоящего изобретения термин косметически эффективное количество относится к количеству косметической композиции, необходимому и достаточному для содействия косметическому эффекту, например, стимуляции снижения массы тела субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения косметически эффективное количество Akkermansia glycaniphilus составляет от около 104 до около 1015 клеток или колониеобразующих единиц (КОЕ). Например, кишечные бактерии могут быть введены в количестве от около 106 или 107 клеток или КОЕ до около 1014 клеток или КОЕ в сутки, предпочтительно от около 108 клеток или КОЕ до около 1013 клеток или КОЕ в сутки, предпочтительно от около 109 клеток или КОЕ до около 1012 клеток или КОЕ в сутки, более предпочтительно от около 1010 клеток или КОЕ до около 1012 клеток или КОЕ в сутки.
В ещё одном варианте осуществления изобретения косметическую композицию вводят не реже одного раза в неделю, предпочтительно, не реже двух раз в неделю, более предпочтительно, не реже одного раза в сутки и даже более предпочтительно не реже двух раз в сутки.
В изобретении также предложен способ повышения уровня Akkermansia glycaniphilus в желудочнокишечном тракте млекопитающего, предпочтительно, человека, и указанный способ включает стадии:
введения выделенного штамма Akkermansia glycaniphilus по любому из пп.1-4 формулы изобретения, или композиции по любому из пп.5-8 формулы изобретения, указанному млекопитающему; и стимуляции роста указанного штамма Akkermansia glycaniphilus в ЖКТ указанного млекопитающего путем введения млекопитающему соединения, которое выбирают из группы, включающей соединения, содержащие в качестве структурных звеньев глюкозамин или производные глюкозамина, такие как N-ацетилглюкозамин, и полифенолы.
В частности, примером соединения, содержащего глюкозамин или производные глюкозамина, является хитин. Полифенолы могут, например, содержаться в клюкве, винограде или других описанных продуктах растительного происхождения (см. публикацию Anhe FF et al. Gut Microbes. 2016 Feb 22:0. [электронная публикация до выхода в печать]).
На основании описания и приведённых ниже примерах специалист в данной области, используя существенные характеристики настоящего изобретения, без отступления от существа и объема настоящего изобретения, сможет внести разнообразные изменения и модификации в изобретение, чтобы адаптировать его к разнообразным применениям и условиям. Таким образом, из предшествующего описания специалисту будут очевидны разнообразные модификации изобретения в дополнение к показанным и описанным в данном документе. Предполагается, что такие модификации также входят в объем формулы изобретения.
Примеры
Материалы и методы.
Источник и выращивание микроорганизма.
Штамм PytT был получен во время выделения муколитических бактерий из свежих фекалий сетчатого питона (Malayopython reticulatus), размещенного в зоопарке Бергерс (Арнем, Нидерланды), при использовании анаэробной основной среды, содержащей 0,5% муцина в качестве единственного источника углерода и энергии, ранее описанной как муциновой среды (Derrien, Vaughan, Plugge & de Vos, 2004. Int J Syst Evol Microbiol 54:1469-1476). В целях сравнения использовали штамм A. muciniphila MucT (CIP 107961T). Для выделения штамма PytT использовали разведение до приближения к экстинкции на муциновой среде с последующим пересевом штрихом на чашки с муциновым агаром, представлявшим собой муциновую среду с добавлением 0,8% агара (Agar noble; Difco). Отбирали одиночные колонии, перено- 7 044429 сили их для выращивания в муциновую среду и пересевали штрихом на чашки с муциновым агаром до получения чистой культуры.
Генетические методы: Филогенетический и геномный анализ.
Проведен анализ нуклеотидной последовательности клонированного гена 16S рРНК, чтобы определить филогенетическую принадлежность штамма PytT. Для выделения общей ДНК использовали набор грамположительной ДНК для очистки (Epicenter), и последовательности гена 16S рРНК амплифицировали методом ПЦР, используя универсальные праймеры 27F и 1492R (Suzuki, Taylor & DeLong, 2000. Appl Environ Microbiol 66:4605-4614), и для очистки продуктов ПЦР использовали набор для получения особо чистых продуктов ПЦР High Pure PCR Cleanup Micro (Roche Diagnostics). Для того чтобы получить почти полноразмерную последовательность гена 16S рРНК rRNA штамма PytT, очищенные продукты ПЦР клонировали в клетках Escherichia coli XL 1-blue, используя простую векторную систему pGEM-T (Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Плазмидную ДНК выделяли из 44 культур трансформантов с помощью набора QIAprep Spin Miniprep (Qiagen) и использовали в качестве матрицы для анализа последовательности методом Сэнгера (выполненного по технологии GATC) с использованием примеров к промоторам T7 и SP6, фланкирующим вставку (Promega). Для выравнивания последовательностей использовали DNABaser, и выравнивание было исправлено вручную, чтобы гарантировать перекрывающиеся последовательности. Было обнаружено, что все клонированные вставки являются производными идентичного гена 16S рРНК, и получена последовательность, содержащая 1439 п.н. Последовательности гена 16S рРНК штамма PytT и других представителей типа Verrucomicrobia были выровнены при использовании программы SINA (http://www.arb-silva.de/aligner/: Pruesse. Peplies & Glockner, 2012. Bioinformatics 28:1823-1829). Для реконструкции филогенетических деревьев использовали программное обеспечение ARB (Ludwig, Strunk, Westram et al., 2004. Nucleic Acids Res 32:1363-1371). Для определения расстояний и кластеризации методами присоединения соседа и максимальной экономии использовали бутстреп-значения, основанные на 1000 репликаций.
Для дополнительного подтверждения филогенетического положения штамма PytT и изучения его геномных взаимосвязей была частично определена геномная последовательность этого штамма. Общую ДНК, выделенную, как описано выше, использовали для получения библиотеки MiSeq, которую подвергали секвенированию нового поколения на персональном секвенаторе Illumina MiSeq с парноконцевыми прочтениями фрагментов размером 250 п.н. и размером вставки 500 п.н. Для сбора прочтений использовали Ray (k-мер 101) (Boisvert, Raymond, Godzaridis et al., 2012. Genome Biol 13:R122).
Аннотацию выполняли с использованием внутреннего биоинформционного конвейера, включающего Prodigal v2.5 для прогнозирования кодирующих белок последовательностей ДНК (CDS) (Hyatt, Chen, Locascio et al., 2010. BMC bioinformatics 11:119), InterProScan 5RC7 для аннотации белков (Hunter, Jones, Mitchell et al., 2012. Nucleic Acids Res 40:D306-312), tRNAscan-SE v1.3.1 для прогнозирования тРНК (Lowe & Eddy, 1997. Nucleic Acids Res 25:955-964) и RNAmmer v1.2 для прогнозирования тРНК (Lagesen, Hallin, Rodland et al., 2007. Nucleic Acids Res 35:3100-3108). Дополнительные прогнозы функции белка получали с помощью BLAST-идентификации посредством сравнения с базами данных UniRef50 (Suzek, Huang, McGarvey et al., 2007. Bioinformatics 23:1282-1288) и Swissprot (UniProtConsortium, 2014) (загруженными в августе 2013). Впоследствии аннотация была дополнительно усилена в результате добавления EC-номеров из версии PRIAM 2013-03-06 (Claudel-Renard, Chevalet, Faraut et al., 2003. Nucleic Acids Res 31:6633-6639). При использовании базы данных RFAM, версия 11.0, rfam_scan.pl v1.04 кодирующие ДНК не обнаружены (Burge, Daub, Eberhardt et al., 2013. Nucleic Acids Res 41:D226232).
Для экспериментов по ДНК-ДНК-гибридизации (DDH; ДДГ) клетки штаммов PytT и MucT были выращены и собраны в стационарной фазе, после чего осадок был ресуспендирован в H2O:изо-пропаноле (1:1). Далее эксперименты методом DDH проводились сотрудниками Немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур (DSMZ) института Лейбница (Брауншвейг, Германия), как было описано ранее (Cashion, Holder-Franklin, McCully et al., 1977. Anal Biochem 81:461-466; Deley, Cattoir & Reynaert.A, 1970. Eur J Biochem 12:133; Huss, Festl & Schleifer, 1983. Syst Appl Microbiol 4:184-192).
Выраженное в процентах содержание Г+Ц в геномной ДНК штамма PytT определяли сотрудники Немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур (DSMZ) института Лейбница (Cashion, Holder-Franklin, McCully & Franklin, 1977. Anal Biochem 81:461-466; Mesbah, Premachandran & Whitman, 1989. Int J Syst Bacteriol 39:159-167, Tamaoka & Komagata, 1984. FEMS Microbiol Lett 25:125-128).
Определение фанотипических характеристик: морфология, физиология и хемотаксономия.
Окрашивание по Граму проводили по известной методике (Plugge, Zoetendal & Stams, 2000. Int J Syst Evol Microbiol 50 Pt 3:1155-1162). Для наблюдения за морфологией, подвижностью и способностью к образованию спор использовали фазово-контрастную микроскопию, клетки выращивали в течение 2 суток при 37°C на муциновой среде. Для определения присутствия капсулы клетки, выращенные на муциновой среде, окрашивали суспензией угольных частиц.
Для анализа методом сканирующей электронной микроскопии клетки фиксировали в 2%-ном растворе глютарового альдегида в 0.1 М фосфатном буфере (pH 7.4) в течение 2 ч при комнатной температуре и затем дополнительно в течение 30-60 минут в 2% тетроксиде осмия. После этого выполняли обез- 8 044429 воживание клеток в серии растворов спирта разной концентрации (50%, 70%, 96% и 100%), и в заключение обрабатывали гексаметилдисилазаном, наносили на алюминиевую основу и покрывали платиной.
После этого клетки изучали с помощью сканирующего электронного микроскопа FEI Quanta 250 FEG.
Эксперименты по росту клеток выполняли в двух повторностях для каждого штамма, используя флаконы с сывороткой вместимостью 30 мл. Газовая фаза представляла собой N2/CO2 (80:20, отношение объемов), 1,5 атм. Общие условия выращивания: pH 6,5, температура 37°C, если не указано иное. Мониторинг роста осуществляли, измеряя на спектрофотометре (Ultraspec 10, Biosciences) оптическую плотность при длине волны 600 нм (OD600). Содержание короткоцепочечных жирных кислот измеряли на оборудовании для ВЭЖХ со спектральной системой Thermo Electron, оснащенной колонкой Agilent Metacarb.
Оптимальную температуру и pH измеряли в двух повторностях на бульоне с сердечно-мозговым экстрактом (BHI; Difco) с добавлением 0,5% (отношение массы к объему) муцина из желудка свиньи (тип III, Sigma) и 0.05% (отношение массы к объему) цистеина. Протестированные температуры составляли от 10 до 55°C с инкрементом 5°C; рост определяли при pH 3,5-0, повышая на 0,5 единиц pH (при использовании для коррекции pH HCl или NaOH) при 37°C. Культуры инкубировали не менее 1 месяца.
Рост на D-маннозе, D-глюкозе, L-фукозе, D-фруктозе, D-галактозе, N-ацетилглюкозамине, Nацетилгалактозамине, D-целлобиозе тестировали в двух повторностях при концентрации 10 мМ в ранее описанное основной среде (Derrien, Vaughan, Plugge & de Vos, 2004. Int J Syst Evol Microbiol 54:14691476), с добавлением триптона в концентрации 16 г/л и треонина 4 г/л. Рост на D-глюкозе, D-мальтозе, D-лактозе, D-манните, D-сахарозе, салицине, D-ксилозе, L-арабинозе, глицероле, D-целлобиозе, Dманнозе, D-мелезитозе, D-раффинозе, D-сорбите, L-рамнозе и D-трегалозе определяя при использовании API® 20A (bioMerieux, Франция) в соответствии с инструкциями производителя с одним изменением: для инокуляции API® 20A в качестве основной среды использовали описанную ранее (Derrien, Vaughan, Plugge & de Vos, 2004. Int J Syst Evol Microbiol 54:1469-1476) с добавлением триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л. Затем определяли каталазную активность, проводя реакцию с 3% (отношение массы к объему) раствором H2O2. Для определения образования индола и уреазы и также гидролиза желатина и эскулина также использовали полоски API® 20A (bioMerieux, Франция).
Для определения резистентности к антибиотикам использовали метод Etest для ампициллина и ванкомицина (bioMerieux, Marcy l'Etoile, Франция). Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяли после 48-часовой инкубации. Более подробно, штамм PytT выращивали на муциновой среде, и после достижения стационарной фазы 100 мкл высевали на чашки со средой BHI с добавлением 0.5% (отношение объемов) муцина из желудка свиньи (тип III, Sigma), и 0.05% (отношение объемов) цистеина гидрохлорида (Sigma-ALdrich). Чашки инкубировали в течение 24-48 часов в строго анаэробных условиях. Для интерпретации МИК грамотрицательных анаэробных бактерий определяли уровень резистентности, используя таблицу предельных значений чувствительности Европейского комитета по тестированию на антимикробную чувствительность EUCAST (версия 5.0, действительна с 01-01-2015).
Для определения хемотаксономических характеристик штаммы PytT и MucT выращивали и собирали в стационарной фазе с последующей лиофилизацией. Анализ жирных кислот в клетке выполняли сотрудники Немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур (DSMZ) института Лейбница по описанной ранее методике (Kampfer & Kroppenstedt, 1996. Can J Microbiol 42:989-1005).
Результаты.
Филогенетические и геномные характеристики.
Нуклеотидная последовательность гена 16S рРНК штамма PytT включала непрерывный фрагмент длиной 1437 п.н. Расчеты сходства последовательностей, выполненные после анализа методом присоединения соседа, показали, что ближайшим родственным штамму PytT является штамм A. muciniphila MucT (94,4%). Сходство последовательностей 16S рРНК существенно меньше применяемого в настоящее время порога отсечения для видов, равного 97% (Tindall, Rossello-Mora, Busse et al., 2010. Int J Syst Evol Microbiol 60:249-266). Примечательно, что последовательность гена 16S рРНК штамма PytT продемонстрировала 99,7% сходства с диким клоном, выделенным из фекалий морского млекопитающего дюгоня (AB264081). С представителями всех достоверно описанных родов, принадлежащих к типу Verrucomicrobiae, включая семейства Rubritaleaceae, Akkermansiceae, and Verrucomicrobiacea степень сходства последовательностей оказалась меньше (<90,0%).
Штамм.
В экспериментах DDH продемонстрировано относительно небольшое сходство штамма PytT с типовым штаммом MucT (28,3% ± 5,2). Содержание пары ГЦ составило 58,2 мол.%.
При определении полного генома штамма PytT методом одномолекулярного секвенирования PacBio было обнаружено, что геном состоит из одной хромосомы длиной 3 074 121 п.н. при содержании пары ГЦ 57.6%. Геном штамма PytT на 400 т.п.н. длиннее генома штамма MucT (2,66 млн п.н.). Расчетное содержание (в %) пары Г+Ц в ДНК штамма PytT, равное 57,6 %, хорошо согласуется с определенным в эксперименте значением (58.2 %), но несколько выше значения, полученного для штамма MucT (56,0 %). Установленное с использованием программного обеспечения Blast сходство (>5 т.п.н.) генома штамма
- 9 044429
PytT и генома штамма MucT составило 82,0%. При использовании метода средней нуклеотидной подлинность (ANI) сходство генома штамма PytT с геномом штамма MucT составило 79,7%. Высказано предположение, что метод ANI может быть точной заменой метода ДДГ (Goris, Konstantinidis, Klappenbach et al., 2007. Int J Syst Evol Microbiol 57:81-91). Представленные данные подтверждают истинность этого предположения для типа Verrucomicobia и показывают, что значения, полученные при определении степени сходства методами ANI и DDH, существенно меньше применяемого в настоящее время порога отсечения для видов, равного 70% для DDH и 95% для ANI.
Геном штамма PytT отражает способность этого штамма вызывать разложение муцина, и, согласно прогнозам, кодирует 55 гликозидгидролаз, 28 из которых предположительно являются секретируемыми, 5 фукозидаз, 3 из которых предположительно являются секретируемыми, и 7 сиалидаз, 6 из которых предположительно являются секретируемыми. Для разложения муцинового гликопротеина необходимо отщепить сульфатные группы, которые могут присоединяться в конце гликановых цепей. Согласно прогнозам штамм PytT кодирует 14 сульфатаз, 9 из которых предположительно являются секретируемыми. Геном штамма PytT также содержит гены цитохром bd убихинолоксидазы и Ni-зависимой гидрогеназы, что указывает на потенциальное аэробное дыхание, которое штамм может использовать на аэробноанаэробной границе раздела муцинового слоя кишечника.
Муциновые гликаны состоят, в основном, из галактозы, N-ацетилглюкозамина, Nацетилгалактозамина, и штамм PytT способен использовать все эти вещества в качестве питательного субстрата. В отличие от штамма A. muciniphila MucT штамм PytT способен использовать галактозу в качестве единственного источника углерода, образуя при этом, главным образом, пропионат, ацетат и небольшое количество сукцината. На галактозе штамм растет относительно медленно (> 1 недели) по сравнению с ростом на муцине (<16 часов). Прогнозирование генома показало, что штамм PytT кодирует только ферменты метаболизма Leloir галактокиназу (GalK) и УДФ-глюкозо-4-эпимеразу (GalE). Согласно прогнозам, эти ферменты кодирует также штамм MucT (van Passel, Kant, Zoetendal, Plugge, Derrien, Malfatti, Chain, Woyke, Palva, de Vos & Smidt, 2011. Plos one 6:e16876). Однако мы смогли идентифицировать в геноме штамма PytT 8 генов, отсутствующих в геноме штамма MucT, которые кодируют белки со связывающим галактозу доменом, и 7 из этих 8 белков являются секретируемыми. Вероятно, штамм PytT осуществляет метаболизм галактозы по пока еще неизвестному пути, и эти гены могут быть участниками системы связывания и транспортировки галактозы.
Морфология.
Клетки штамма имеют овальную форму, неподвижные и негативные при окрашивании по Граму. Размер по длинной оси одиночной клетки, выросшей на муциновой среде, составляет 0,6-1,0 мкм. Встречаются одиночные клетки, пары клеток, короткие цепочки и агрегаты клеток. После выращивания на муциновом агаре при 37°C в течение 48 штамм PytT представляет собой небольшие белые колонии с диаметром колонии 0,7 мм. СЭМ продемонстрировала существование нитевидных структур, соединяющих отдельные бактериальные клетки. Клетки штамма PytT могут не включать угольные частицы, что характерно для бактерий, обладающих капсулой.
Физиология.
Штамм PytT являлся строгим анаэробом, растущим в присутствии восстановителей L-цистеин и/или сульфида. Рост наблюдался при 15-40°C и pH 5,0-7,5, при этом оптимальные условия для роста составляли 25-30°C и pH 6,0. По сравнению со штаммом MucT штамм PytT растет при несколько более низких температурах и значениях pH (таблица). Оптимальная температура 30°C соответствует естественной среде обитания штамма PytT, так как питон является холоднокровным животным, у которого регуляция температуры тела зависит от внешних источников тепла, и поэтому температура тела питона ниже, чем у человека или мелких млекопитающих, которые являются его кормовым объектом (Wang, Zaar, Arvedsen et al., 2002. Comp Biochem Physiol A Mol Itegr Physiol 133:519-527). У вида Python bivittatus, родственного виду Malayopython reticulatus, pH в желудочно-кишечном тракте варьирует от 6.5 (желудок) до 7.6 (слепая кишка) во время голодания, и от pH 2-3 (желудок), 7-8 (пищевод, дистальный отдел тонкого кишечника, слепая кишка и проксимальный отдел толстого кишечника) до 5-6,7 (дистальный отдел пищевода, проксимаьлный отдел желудка и дистальный отдоел толстого кишечника) после приема пищи (Secor, Boback & Lignot, 2006. Integr Comp Biol 46). Эти данные показывают, что оптимальный pH штамма PytT (приблизительно pH 6,0) может соответствовать колонизации дистального отдела толстого кишечника.
Демонстрирующий наилучший рост в муциновой среде и способный использовать муцин в качестве источника углерода, энергии и азота, штамм PytT образовывал ацетат, пропионат и 1,2-пропандиол. Штамм PytT был способен расти без витаминов на муциновой среде, но также был способен медленно расти на бульоне с сердечно-мозговым экстрактом и в основной среде на N-ацетилглюкозамине, Nацетилгалактозамине, D-глюкозе, D-лактозе и D-галактозе в присутствии триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л. На D-маннозе, L-фукозе, D-целлобиозе или D-фруктозе в основной среде с добавлением триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л рост отсутствовал.
При использовании полосок API® 20A (bioMerieux, Франция) с основной средой с добавлением триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л рост штамма PytT наблюдался на Dглюкозе, D-мальтозе и слабый рост на D-лактозе при отсутствии роста на D-манните, D-сахарозе, сали- 10 044429 цине, D-ксилозе, L-арабинозе, глицероле, D-целлобиозе, D-маннозе, D-мелезитозе, D-раффинозе, Dсорбите, L-рамнозе, D-трегалозе. Присутствовала каталазная активность.
Результаты тестов на образование индола и уреазы были негативными, на желатин и гидролиз эскулина - позитивными.
Штамм PytT способен также использовать лактозу в качестве единственного источника углерода, образуя при этом, в основном, пропионат и ацетат. Рост на лактозе более медленный (Td приблизительно 4 часа), чем на муцине (Td приблизительно 1 час). При количественном определении продуктов сбраживания методом ВЭЖХ было обнаружено, что вначале происходит расщепление лактозы с образованием глюкозы и галактозы. Затем и глюкоза, и галактоза превращались, главным образом, в пропионат и ацетат и небольшое количество сукцината. Сетчатый питон не является лактирующим млекопитающим, поэтому способность штамма PytT использовать лактозу в качестве питательного субстрата оказалась неожиданной. Однако в молекуле муцинового гликопротеина имеются многочисленные β4гликолитические связи (Linden, Sutton, Karlsson et al., 2008. Mucosal Immunol 1:183-197). В молекуле лактозы имеется аналогичная 34-связь между глюкозой и галактозой. Таким образом, для того чтобы использовать муцин в качестве питательного субстрата, штамму PytT нужно быть способным к расщеплению гликановой связи, и, вероятно, что штамм PytT может разлагать лактозу, используя тот же фермент, который он обычно использует для разложения муцина.
Анализ с использованием метода Etest (bioMerieux, Франция) показал относительную резистентность штамма PytT к ампициллину (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) составила 32 мкг/мл) и ванкомицину (МИК 24 мкг/мл), при чувствительности ко всем другим клинически значимым антибиотикам, включая цефалоспорины, фторхинолоны, аминогликозиды, макролиды, тетрациклины, метронидазол, хлорамфеникол, рифампицин и колистин.
Результаты определения физиологических характеристик штамма PytT представлены в описании вида и показаны в таблице в сравнении с другими представителями типа Verrucomicrobiae.
Физиологические характеристики типовых штаммов вида Akkermansia в сравнении с характеристиками представителей других родов семейства Verrucomicrobiae (подсемейство I).
Характеристика | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Морфология клетки | Овальные | Овальные | Кокковидные или палочковидные | Веретеновидные палочковидные | Веретеновидные палочковидные |
Размер клетки (мкм) | 0,6-1,0 | 0,6-1,0 | 0,5-1,0 или 0,5-1,Ох 0,81,5 | 0,5x2,0 - 8,0 | 0,8-1,0 х 1,0-3,8 |
Аэробный рост | - | - | + | + | + |
Температурный диапазон для роста (°C) | 15-37 | 20-40 | 4-37$ | 1-40$ | 26-34 |
Оптимальная температура (°C) | 30 | 37 | 30-37$ | н.о. | 26-33 |
Диапазон pH для роста | 5,0-7,5 | 5,5-8,0 | 6,5-8,5$ | н.о. | Н.О. |
Оптимальный pH для роста | 6,0 | 6,5 | н.о. | н.о. | Н.О. |
Капсула | + | + | н.о. | н.о. | Н.О. |
Рост на: | |||||
глюкозе | +1 | +t | + | + | + |
галактозе | +1 | - | +/-$ | + | + |
фукозе | - | + | |||
фруктозе | - | - | + | + | |
целлобиозе | - | - | +/-$ | + | + |
N- ацетилглюкозамине | +$ | +t | +/ | +/-$ | + |
N- ацетилгалактозамине | +$ | +t | +/ | н.о. | н.о. |
муцине | + | + | н.о. | н.о. | н.о. |
Содержание Г+Ц в ДНК (моль%) | 58,2 | 47,6 | 47,7-52,4 | 54,6-60,1 | 57,9-59,3 |
- 11 044429
Источник данных: Hedlund, 2О1О.Тип XXIII. Verrucomicrobia phyl. nov. (Справочник по систем атической бактериологии Берджи. 2-е издание: Springer-Verlag, New York).
Штаммы: 1-А. glycanophilus Ρυίύ; 2-A. muciniphila Muct; 3- Rubritalea (основанный ha Λ marina, R. sabuli, R.
SPONGIAE, R. SQUALENIFACIENS И R. TANGERINA)’, 4- PROSTHECOBACTER (ОСНОВАННЫЙ HA P. DEBONTII, P. DEJONGEII, P.
FUSIFORMISM P. VANNEERVENII)·, 5- (ОСНОВ HNVERRUCOMICROBIUM SPINOSUNi)·, + позитивный; - НЕГАТИВНЫЙ; (+) СЛАБО позитивный; t в ПРИСУТСТВИИ ТРИПТОНА В КОНЦЕНТРАЦРИИ 16 г/л и ТРЕОНИНА 4 Г/Л; t В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА.
Все штаммы неподвижные и негативные в отношении потребности в витаминах. Все штаммы
ЧУВСТВИТЕЛЬНЫ К АМПИЦИЛЛИНУ.
Н.О. ИЕ ОПРЕДЕЛЕНО.
Описание штама Akkermansia glycanophilus sp. nov.
Akkermansia glycanophilus (гликанофил, полученный из гликана; гликанофильный - адаптированный к гликанам).
Клетки овальной формы, неподвижные и негативные при окрашивании по Граму. Размер по длинной оси одиночной клетки, выросшей на муциновой среде, составляет 0,6-1,0 мкм. Встречаются одиночные клетки, пары клеток, короткие цепочки и агрегаты клеток. Клетки покрыты филаментами. После выращивания на мягком муциновом агаре штамм представляет собой небольшие белые колонии с диаметром колонии 0,7 мм. Клетки штамма PytT не включают угольные частицы, что характерно для бактерий, обладающих капсулой. Рост наблюдается при температуре 15-40°C и pH 5,0-7,5, оптимальные условия роста - температура 25-30°C и pH 6,0. Строго анаэробные или микроаэрофильные бактерии. Способны расти на желудочном муцине и бульоне с сердечно-мозговым экстрактом, и в основной среде с добавлением триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л на N-ацетилглюкозамине, Nацетилгалактозамине, глюкозе, лактозе и галактозе. На L-фукозе, D-целлобиозе или D-фруктозе в основной среде с добавлением триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л рост отсутствовал. В эксперименте с использованием API® 20A (bioMerieux, Франция) на такой же основной среде с добавлением триптона в концентрации 16 г/л и треонина в концентрации 4 г/л наблюдался рост на Dглюкозе, D-мальтозе и слабый рост на D-лактозе при отсутствии роста на D-манните, D-сахарозе, салицине, D-ксилозе, L-арабинозе, глицероле, D-целлобиозе, D-маннозе, D-мелезитозе, D-раффинозе, Dсорбите, L-рамнозе, D-трегалозе. положительный результат теста на каталазную активность. Результаты тестов на образование индола и уреазы были негативными, на желатин и гидролиз эскулина позитивными. Штамм способен использовать муцин в качестве единственного источника углерода, энергии и азота. Растет в отсутствие витаминов. Содержание нуклеотидов Г+Ц в ДНК 58,2 мол.%. Жирные кислоты в клетке представлены, главным образом, антеизо-жирными кислотами C15:0, C15:0 и C16:0. Выделен из фекалий сетчатого питона в Вагенингене, Нидерланды. Типовой штамм PytT (=DSM 100705= CIP 110913T).
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Выделенная бактерия Akkermansia glycaniphilus, депонированная под номером CBS141023 в Центральном бюро культур плесени, Нидерланды, для стимуляции функции иммунной системы слизистой оболочки кишечника и поддержания, восстановления и/или повышения физической целостности мукозального барьера кишечника у млекопитающего.
- 2. Композиция, содержащая выделенную бактерию Akkermansia glycaniphilus по п.1 и физиологически приемлемый носитель, для стимуляции функции иммунной системы слизистой оболочки кишечника и поддержания, восстановления и/или повышения физической целостности мукозального барьера кишечника у млекопитающего.
- 3. Композиция по п.2, представляющая собой фармацевтическую композицию, предпочтительно в виде твердой лекарственной формы, такой как капсула, таблетка или порошок.
- 4. Композиция по п.2 или 3, где указанный штамм бактерии Akkermansia glycaniphilus присутствует в лиофилизированной или микроинкапсулированной форме.
- 5. Композиция по любому из пп.2-4, где указанный штамм Akkermansia glycaniphilus присутствует в количестве от 104 до 1015 клеток.
- 6. Применение композиции по любому из пп.2-5 для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей метаболический синдром, ожирение, недостаточность инсулина или нарушения, связанные с резистентностью к инсулину, синдром раздраженного кишечника, нарушение толерантности к глюкозе, аномальный метаболизм липидов, гипергликемию, дислипидемию, сопровождающуюся ожирением, дисфункцию иммунной системы слизистой оболочки кишечника, высокое содержание холестерина и повышенное содержание триглицеридов.
- 7. Применение выделенной бактерии Akkermansia glycaniphilus по п.1 для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей метаболический синдром, ожирение, аномальный метаболизм липидов, гипергликемию, дислипидемию, сопровождающуюся ожирением, дисфункцию иммунной системы слизистой оболочки кишечника, высокое содержание холестерина и повышенное содержание триглицеридов.- 12 044429
- 8. Применение выделенной бактерии Akkermansia glycaniphilus по п.1 в качестве пробиотика или симбиотика.
- 9. Применение композиции по любому одному из пп.2-5 в качестве пробиотика или симбиотика.
- 10. Применение выделенной бактерии Akkermansia glycaniphilus по п.1 для содействия снижению массы тела.
- 11. Применение композиции по любому из пп.2-5 для содействия снижению массы тела.
- 12. Способ повышения уровня бактерии Akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте млекопитающего, включающий стадии: введения выделенной бактерии Akkermansia glycaniphilus по п.1 указанному млекопитающему; и стимуляции роста указанного штамма Akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте млекопитающего путем введения указанному млекопитающему соединения, которое выбирают из группы, включающей соединения, содержащие в качестве структурных звеньев глюкозамин или производные глюкозамина, такие как N-ацетилглюкозамин, и полифенолы.
- 13. Способ повышения уровня бактерии Akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте млекопитающего, включающий стадии:введения композиции по любому одному из пп.2-5 указанному млекопитающему; и введения указанному млекопитающему соединения, которое выбирают из группы, включающей глюкозамин или производные глюкозамина, такие как N-ацетилглюкозамин, и полифенолы.
- 14. Композиция, содержащая выделенную бактерию Akkermansia glycaniphilus по п.1 и соединение, которое выбирают из группы, включающей глюкозамин или производные глюкозамина, такие как Nацетилглюкозамин, и полифенолы, для повышения уровня бактерии Akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) млекопитающего и стимулирования роста указанной бактерии Akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте млекопитающего.
- 15. Композиция по любому из пп.2-5, дополнительно содержащая соединение, которое выбирают из группы, включающей глюкозамин или производные глюкозамина, такие как N-ацетилглюкозамин, и полифенолы, для повышения уровня бактерии Akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте млекопитающего и стимулирования роста указанной бактерии Akkermansia glycaniphilus в желудочнокишечном тракте млекопитающего.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16164743.3 | 2016-04-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044429B1 true EA044429B1 (ru) | 2023-08-25 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11202807B2 (en) | Bacterial species | |
US11013773B2 (en) | Lactic acid bacterial strains | |
US20180207165A1 (en) | Methods and compositions for stimulating beneficial bacteria in the gastrointestinal tract | |
KR101108428B1 (ko) | 인간의 모유에서 분리한 프로바이오틱 활성 및 체중 증가억제 효과를 갖는 유산균 | |
US10597740B2 (en) | Bifidobacterium longum CBT BG7 strain for promotion of growth and nutraceutical composition for promotion of growth containing the same | |
EP2459203B1 (en) | Lactic acid bacteria and bifidobacteria for treating endotoxemia | |
US11026983B2 (en) | Bifidobacterium breve CBT BR3 strain for promotion of growth and nutraceutical composition for promotion of growth containing the same | |
US11690879B2 (en) | Dysosmobacter, a novel bacterial genus of the gastrointestinal microbiota and uses thereof | |
CN113795155A (zh) | 产生短链脂肪酸的益生菌菌株和包含该益生菌菌株的组合物 | |
US20220228105A1 (en) | Bacterium comprising myo-inositol to propionate pathway | |
EA044429B1 (ru) | Штамм akkermansia glycaniphilus, композиция, содержащая штамм, применение штамма и композиции, способ повышения уровня штамма akkermansia glycaniphilus в желудочно-кишечном тракте | |
NL2024569B1 (en) | Bacterium comprising myo-inositol to propionate pathway |