CN103948603A - 用于治疗粘膜疾病的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用特定的前列腺素化合物治疗粘膜疾病的方法和组合物。该前列腺素化合物引起紧密接点的构象改变，从而导致粘膜屏障功能恢复。因此，这里所用的该前列腺素化合物用于治疗粘膜疾病。
Description
本申请是2006年3月22日提交的题为“用于治疗粘膜疾病的方法和组合物”的国家申请号为200680017205.4(PCT/JP2006/306380)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于治疗粘膜疾病的方法和组合物。特别地，本发明涉及用于治疗哺乳动物患者与粘膜屏障功能降低相关病症的方法和组合物。
背景技术
上皮组织作为两流体间隔之间的屏障，上皮细胞和结合它们的紧密接点(tight junction)(以下简称TJ)提供上皮屏障功能。TJ是细胞-细胞接点复合体的最顶部组分，在组织内细胞极性的建立和维持中起着至关重要的作用，作为针对大分子的选择性屏障，并防止顶部和基侧膜区域之间的脂质和蛋白质扩散。TJ还产生了可变的屏障，该屏障可调节分子通过上皮层的旁细胞(paracelluler)运动，从而维持组织动态平衡。粘膜上皮TJ是动态结构，并在上皮组织重塑、伤口修复、炎症和转变成肿瘤期间经受调节。显示上皮癌TJ结构变更的早期研究，暗示了反常的TJ功能与上皮瘤形成之间的关联。
有很多关于粘膜TJ功能降低或损失与多种癌症之间至关重要关系的报道。
据报道，幽门螺旋杆菌(在胃癌形成中起作用)破坏上皮屏障功能(Infection and Immunity66(6)：2943-2950，1998以及Science300：1430-1434，2003)。还有报道说，紧密接点蛋白的向下调节常见于晚期胃癌(Oncology Reports13：193-199，2005)。
据报道，结肠上皮TJ通透性增加，及由此导致的上皮屏障功能下降出现在结肠癌形成之前(Carcinogenesis20(8)：1425-1431，1999)。
据报道，TJ功能改变在膀胱炎症和移行细胞癌的形成中可能是重要的(Intemational Journal ofMolecular Medicine16：3-9，2005)。
据报道，在人乳癌中观察到TJ功能和TJ分子表达消失(AmericanJournal of Pathology153(6)：1767-1773，1998和Journal of MammaryGland Biology and Neoplasia8(4)：449-462，2003)。
据报道，紧密接点消失与人子宫内膜癌进程中结构异型性及其恶性潜能之间密切相关(Human Pathology35(2)，159-164：2004)。
据报道，TJ的破坏(被认为是促使上皮肿瘤发生)见于卵巢癌细胞(The Journal of Biological Chemistry280(28)：26233-26240，2005)。
据报道，TJ变化见于甲状腺嗜酸性细胞瘤(UltrastructuralPathology22(6)：413-420，1998)。
据报道，在肝细胞癌中出现紧密接点的解体，这些结构异常可能会改变透性障并限制细胞间的交流，这可能会促进新生细胞的增殖行为(J.Submicrosc.Cytol.15(3)；799-810，1983)。
巴雷特食道(BE)代表了胃食管反流病(GERD)的最严重组织后果，在患有GERD病人中的发生率是5至10％。巴雷特食道被认为是癌变前的病症，腺癌在患巴雷特食道病症的人群中的发生率远高于普通人群。
据报道，巴雷特上皮中的旁细胞(paracellular)屏障明显不同，与正常食道相比，巴雷特上皮的屏障特性存在显著的功能性差异(American Journal of Gastroenterology98(8)：1901-1903，2003)。
据报道，反流性食管炎(GERD)中TJ蛋白的改变很有可能增加食管上皮的通透性，从而削弱该上皮的防御机制(Journal ofGastroenterology40，781-790，2005)。
肠屏障功能是指肠粘膜防止潜在有害的腔成分(例如细菌和相关毒素)穿过上皮并进入全身组织的能力。多种病理情况，包括缺血性损伤、休克、紧张、传染病和炎性肠疾病(IBD)，可导致肠屏障功能崩溃。
炎性肠疾病(IBD)被定义为原因不明的慢性、复发性肠炎，其中两个主要形式是克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。两种疾病似乎都包含对胃肠(GI)道抗原的免疫反应失调(粘膜屏障功能破坏)，和/或对持续肠感染、胶原质疾病、放射治疗、口服药物等有不良炎症反应。
克罗恩氏病的特征是胃肠壁区域增厚(炎症扩散至所有的层)，深度溃疡和粘膜裂隙，并出现肉芽肿。受影响区域可以出现在胃肠道的任何部位，经常涉及末端回肠，并且它们可以与相对正常组织的区域交替散布。在溃疡性结肠炎中，疾病也出现在结肠和直肠中。在受影响区域，炎症是表面的但又是连续的，罕见肉芽肿。
同样越来越明显的是，许多危重病人患有内脏灌注不足引发的多种器官衰竭。多种器官衰竭是加护病房病人死亡的首要原因。
这些胃肠粘膜疾病通常难以治愈，在某些情况下，也用外科手术治疗该疾病。目前用于这些疾病的有效药物治疗包括类固醇、Salazopyrin(通用名为水杨酰偶氮磺胺吡啶)、免疫抑制剂等。然而，类固醇药物长时间大剂量给予会有副作用，而且由于具有非常有害的副作用，也必须谨慎使用免疫抑制剂。因此，期望开发出有效治疗顽固性胃肠粘膜疾病并且可以长期安全使用的药物。
前列腺素(以下简称PG)是有机羧酸类的成员，其存在于人或其它哺乳动物的组织或器官中，具有很多种生理活性。自然界发现的PG(原PG)通常具有式(A)所示的前列腺烷酸骨架：
根据五元环的结构和取代基，将PG分成几种类型，例如，
A系列前列腺素(PGA)；
B系列前列腺素(PGB)；
C系列前列腺素(PGC)；
D系列前列腺素(PGD)；
E系列前列腺素(PGE)；
F系列前列腺素(PGF)；
等。
此外，将它们分为含13，14-双键的PG1；含5，6-双键和13，14-双键的PG2；以及含5，6-双键、13，14-双键和17，18-双键的PG3。已知PG具有多种药理和生理活性，例如血管舒张、炎症诱导、血小板凝集、刺激子宫肌肉、刺激肠肌肉活动、抗溃疡作用等。人胃肠(GI)系统生成的主要前列腺素是前列腺素E、I和F系列(Sellin，胃肠和肝疾病：病理生理学、诊断和处理(Gastrointestinal and Liver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management).(WB SaundersCompany，1998)；Robert，胃肠道生理学(Physiology of theGastrointestinal Tract)1407-1434(Raven，1981)；Rampton，前列腺素：前列腺素及相关类二十烷酸的生物学与化学(Prostaglandins：Biologyand Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids)323-344(Churchill Livingstone，1988)；Hawkey等人，胃肠病学(Gastroenterology)，89：1162-1188(1985)；Eberhart等人，胃肠病学(Gastroenterology)，109：285-301(1995))。
在正常的生理条件下，内源性生成的前列腺素在维持GI功能(包括调节肠的运动性和传输、以及调节粪便坚实度)中起着主要作用。(Sellin，胃肠与肝病：病理生理学、诊断和处理(Gastrointestinal andLiver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management).(WBSaunders Company，1998)；Robert，胃肠道生理学(Physiology of theGastrointestinal Tract)1407-1434(Raven，1981)；Rampton，前列腺素：前列腺素及相关类二十烷酸的生物学与化学(Prostaglandins：Biologyand Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids)323-344(Churchill Livingstone，1988)；Hawkey等人，胃肠病学(Gastroenterology)，89：1162-1188(1985)；Eberhart等人，胃肠病学(Gastroenterology)，109：285-301(1995)；Robert，Adv ProstaglandinThromboxane Res，2：507-520(1976)；Main等人，Postgrad Med J，64Suppl1：3-6(1988)；Sanders，Am J Physiol，247：G117(1984)；Pairet等人，Am J Physiol.，250(3pt1)：G302-G308(1986)；Gaginella，Textbook of Secretory Diarrhea15-30(Raven Press，1990))。当给予药理剂量时，PGE2和PGF2α都显示促进肠传输并引起腹泻(Robert，胃肠道生理学(Physiology ofthe Gastrointestinal Tract)1407-1434(Raven，1981)；Rampton，前列腺素：前列腺素及相关类二十烷酸的生物学与化学(Prostaglandins：Biology and Chemistry of Prostaglandins andRelated Eicosanoids)323-344(Churchill Livingstone，1988)；Robert，Adv Prostaglandin Thromboxane Res，2：507-520(1976))。此外，一种用来治疗胃溃疡病的PGE1类似物米索前列醇，最常报道的副作用是腹泻(Monk等人，药物(Drugs)33(1)：1-30(1997))。
PGE或PGF可以刺激肠收缩，但是肠混合(enteropooling)作用很弱。
相应的，由于例如引起腹部疼痛的肠收缩的副作用，用PGE或PGF作为泻药是不切实际的。
据报道，多重机制(包括调整肠神经反应、改变平滑肌收缩、刺激粘膜分泌、刺激细胞离子分泌(特别是产生电的Cl-传输)以及增加肠流体体积)导致了前列腺素的GI作用(Robert，胃肠道生理学(Physiology of the Gastrointestinal Tract)1407-1434(Raven，1981)；Rampton，前列腺素：前列腺素及相关类二十烷酸的生物学与化学(Prostaglandins：Biology and Chemistry of Prostaglandins and RelatedEicosanoids)323-344(Churchill Livingstone，1988)；Hawkey等人，肠胃病学(Gastroenterology)，89：1162-1188(1985)；Eberhart等人，肠胃病学(Gastroenterology)，109：285-301(1995)；Robert，Adv ProstaglandinThromboxane Res，2：507-520(1976)；Main等人，Postgrad Med J，64增刊1：3-6(1988)；Sanders，Am J Physiol，247：G117(1984)；Pairet等人，Am J Physiol，250(3pt1)：G302-G308(1986)；Gaginella，分泌腹泻教科书(Textbook of Secretory Diarrhea)15-30(Raven Press，1990)；Federal Register Vol.50，No.10(GPO，1985)；Pierce等人，肠胃病学(Gastroenterology)，60(1)：22-32(1971)；Beubler等人，肠胃病学(Gastroenterology)，90：1972(1986)；Clarke等人，Am J Physiol259：G62(1990)；Hunt等人，J Vet Pharmacol Ther，8(2)：165-173(1985)；Dajani等人，欧洲药理学杂志(EurJ Pharmacol)，34(1)：105-113(1975)；Sellin，胃肠与肝病：病理生理学、诊断和处理(Gastroint estinaland Liver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management)1451-1471(WB Saunders Company，1998))。前列腺素还显示有细胞保护作用(Sellin，胃肠与肝病：病理生理学、诊断和处理(Gastrointestinal andLiver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management).(WBSaunders Company，1998)；Robert，胃肠道生理学(Physiology of theGastrointestinal Tract)，1407-1434(Raven，1981)；Robert，AdvProstaglandin Thromboxane Res，2：507-520(1976)；Wallace等人，Aiiment Pharmacol Ther9：227-235(1995))。
美国专利第5,225,439号、第5,166,174号、第5,284,858号、第5,428,062号、第5,380,709号、第5,876,034号和第6,265,440号描述了某些前列腺素E化合物治疗溃疡(例如十二指肠溃疡和胃溃疡)有效。
授予Ueno等人的美国专利第5,317,032号描述了前列腺素化合物泻药，其包括存在双环互变异构体，授予Ueno的美国专利第6,414,016号描述了作为抗便秘剂的具有显著活性的双环互变异构体。被一个或多个卤素原子取代的双环互变异构体可以小剂量用于缓解便秘。在C-16位上，特别是氟原子，可以小剂量用于缓解便秘。
Ueno等人的美国专利申请公布第2003/0130352号和第2003/0166632号描述了前列腺素化合物，其打开并激活氯化物通道，特别是ClC通道，尤其是ClC-2通道。
Ueno等人的美国专利申请公布第2003/0119898号描述了用于治疗和预防便秘的卤化前列腺素化合物的具体成分。
以前发明人证明了在猪的体外肠缺血模型中，通过涉及经环氧化酶依赖途径生产前列腺素(PG)并涉及激活的Cl-分泌的机制，来介导肠屏障功能的修复。(Am J Physiol，276：G28-36，1999和Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol，284：G46-56，2003)。
以前发明人也证明了，PGE2和PGI2在恢复肠屏障功能中有协同作用，然而每种单独加入，则效果减弱(J.Clin.Invest.，1997.100(8)：1928-1933)。
此外，表明PGE1刺激的Cl-分泌在肠屏障功能的恢复中减少(J.Clin.Invest.76：1828-1836，1985)。
在进一步研究中，显示米索前列醇(Misoprostol)对屏障功能有影响，尽管脱氧-PGE1和硫前列酮(Sulprostone)对其没有影响(Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.281：G375-81，2001)。
发明概述
本发明目的是提供一种治疗哺乳动物患者粘膜疾病的方法和组合物。本发明目的还在于提供保护哺乳动物患者粘膜的方法和组合物。
不考虑已有技术，发明人发现特殊的前列腺素化合物对TJ的构象改变有显著作用，从而导致粘膜屏障功能恢复，完成本发明。
也就是说，本发明涉及治疗哺乳动物患者粘膜疾病的方法，其包括给予需要的患者有效量的以下通式(I)表示的前列腺素：
其中，L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代基，其中L和M中至少一个是除氢之外的基团，且五元环可以有至少一个双键；
A是-CH3或者-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或者其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或者-CH2-C≡C-；
Z是
或者单键；
其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、或者羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或者杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或者被以下基团取代：卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环-氧基，条件是Ra被卤素取代，或者Z是C＝O。
特别地，本发明涉及一种治疗与哺乳动物患者粘膜屏障功能降低相关的病症的方法，其包括给予需要的患者有效量的式(I)前列腺素化合物。
本发明还涉及保护哺乳动物患者粘膜的方法，其包括给予需要保护的患者有效量的具体的前列腺素化合物。
本发明的另一方面，提供了包含有效量的式(I)前列腺素化合物的组合物，该组合物用于治疗哺乳动物患者粘膜疾病。本发明组合物可以用于上述本发明方法。
本发明的又一方面，提供了式(I)前列腺素化合物在生产治疗哺乳动物患者粘膜疾病的药用组合物中的用途。
附图说明
图1显示在缺血损伤猪回肠中，响应化合物A(13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1)的跨上皮电阻值(TER)。该值代表平均值±SE；n＝6。在含有吲哚美辛(indomethacin)(5×10-6M)的Ringer′s溶液中浸泡的缺血组织证明，在30分钟平衡期过后加入的化合物A(0.1μM和1μM剂量)的存在下，跨上皮细胞电阻值(TER)显著升高。
图2A显示化合物A对短路电流的影响。图2B显示在缺血损伤猪回肠中响应化合物A的短路电流变化(ΔIsc)。在两个图中，该值代表平均值±SE；n＝6。缺血组织浸泡在含有吲哚美辛(indomethacin)(5×10-6M)的Ringer′s溶液中。短路电流(Isc)和短路电流的绝对改变(ΔIsc)都表明Cl-分泌有显著增加(P＜0.05)，观察到这种增加与渐增剂量的化合物A的治疗相对应(*P＜0.05)。
图3显示化合物A对粘膜-至-绒膜3H-甘露醇流量的影响。该值代表平均值±SE；n＝4。缺血组织浸泡在含有吲哚美辛(indomethacin)(5×10-6M)的Ringer′s溶液中。猪回肠经受肠缺血，并且显示3H-甘露醇粘膜-至-绒膜流量增加(与非缺血对照相比)。应用1μM的化合物A，降低了3H-甘露醇粘膜-至-绒膜流量至非缺血对照的水平。*P＜0.05。
图4显示了在缺血损伤的猪上升结肠中响应化合物A处理的短路电流的变化。
图5显示了在缺血损伤的猪上升结肠中响应化合物A处理的跨上皮电阻值(TER)。
图6显示了在缺血损伤的猪上升结肠中响应化合物A处理的绒膜-至-粘膜3H-甘露醇流量。
发明详述
这里所用的前列腺素化合物命名法是基于上式(A)中代表的前列腺烷酸的编号系统。
式(A)显示C-20碳原子的基本骨架，但是本发明不限于这些具有相同碳原子数的化合物。在式(A)中，组成PG化合物基本骨架的碳原子编号从羧酸处开始(编为1)，且α-链上的碳原子向着五元环方向编为2至7，环上碳原子编为8至12，ω-链上的碳原子编为13至20。当α-链上碳原子数减少时，从2位开始顺序删除编号；且当α-链上碳原子数增加时，化合物命名为在2位有各自取代基(代替羧基(C-1))的取代化合物。相似地，当ω-链上碳原子数减少时，从20位开始顺序删除编号；且当ω-链上碳原子数增加时，超过20位的碳原子被命名为取代基。化合物立体化学与上式(A)的情况相同，除非另有说明。
一般而言，每个术语PGD、PGE和PGF代表在9位和/或11位有羟基的PG化合物，但是在本说明书中，这些术语还包括那些在9位和/或11位有除羟基之外取代基的化合物。这些化合物是指9-去羟基-9-取代-PG化合物或者11-去羟基-11-取代-PG化合物。用氢替代羟基的PG化合物，简单命名为9-或11-脱氧-PG化合物。
如上所述，PG化合物的命名法是基于前列腺烷酸骨架。然而，如果化合物具有如前列腺素的相似的部分结构，可以使用缩写词“PG”。因此，α-链延长2个碳原子(也就是，α-链上有9个碳原子)的PG化合物命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。相似地，α-链上有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物。此外，ω-链延长2个碳原子(也就是，ω-链上有10个碳原子)的PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物还可以根据IUPAC命名法命名。
类似物(包括取代的衍生物)或者衍生物的例子包括α-链末端羧基被酯化的PG化合物；α-链延长的化合物；其生理学上可接受的盐；在2-3位有双键或者在5-6位有三键的化合物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位有取代基的化合物；以及在9和/或11位有低级烷基或者羟基(低级)烷基(代替羟基)的化合物。
依照本发明，在3、17、18和/或19位上优选的取代基包括具有1至4个碳原子的烷基、特别是甲基和乙基。在16位上优选的取代基包括低级烷基(例如甲基和乙基)、羟基、卤素原子(例如氯和氟)和芳氧基(例如三氟甲基苯氧基)。在17位上优选的取代基包括低级烷基(例如甲基和乙基)、羟基、卤素原子(例如氯和氟)、芳氧基(例如三氟甲基苯氧基)。在20位上优选的取代基包括饱和或未饱和的低级烷基(例如C1-4烷基)、低级烷氧基(例如C1-4烷氧基)和低级烷氧基烷基(例如，C1-4烷氧基-C1-4烷基)。在5位上优选的取代基包括卤素原子(例如氯和氟)。在6位上优选的取代基包括形成羰基的氧代基。在9和/或11位上具有羟基、低级烷基或者羟基(低级)烷基取代基的PG的立体化学可以是α、β或者其混合物。
此外，上述类似物或衍生物可以是在ω-链末端具有烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，这里的链短于原PG。
本发明所用具体的前列腺素化合物是以式(I)代表的化合物：
其中，L、M、N、A、B、Z、R1和Ra如上述说明的相同。
本发明所用的优选化合物是式(II)代表的化合物：
其中，L和M是氢原子、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代基，其中L和M中至少一个是除氢之外的基团，且五元环可以有一个或多个双键；
A是-CH3或者-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或者其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或者-CH2-C≡C-；
Z是
或者单键；
其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、或者羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；
X1和X2是氢、低级烷基或者卤素；
R1是饱和或不饱和二价低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或者杂环基团取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R2是单键或者低级亚烷基；且
R3是低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或者杂环-氧基；条件是X1和X2之一被卤素取代，或者Z是C＝O。
在上式中，R1和Ra定义中的术语“不饱和”意指包括至少一个或多个双键和/或三键，孤立、分开或者连续存在于主链和/或侧链的碳原子之间。依照常规命名法，两个连续位置之间的不饱和键通过指明这两个位置的较低编号来表示，并且两个末端位置之间的不饱和键通过指明这两个位置来表示。
术语“低级或中级脂肪族烃”是指具有1至14个碳原子(对于侧链，优选1至3个碳原子)，优选1至10个碳原子，特别是1至8个碳原子的直链或支链烃基。
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
整个说明书中的术语“低级”包括具有1至6个碳原子的基团，除非另有说明。
术语“低级烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，且包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，且包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基团，其中低级烷基如上所规定。
术语“羟基(低级)烷基”是指被至少一个羟基取代的如上所规定的低级烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级烷酰基氧基”是指式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是如上所规定的低级烷基氧化而形成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指通过如上所规定的低级烷基(包含3个或多个碳原子)环化而形成的环形基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-基团，其中环(低级)烷基如上所规定。
术语“芳基”可包括未取代或取代的芳香烃环(优选单环基团)，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子是卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所规定。
术语“芳氧基”是指式ArO-表示的基团，其中Ar是如上所规定的芳基。
术语“杂环基团”可以包括5至14元，优选5至10元环的单环至三环，优选单环的杂环基团，所述环具有任选取代的碳原子和1至4个，优选1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种或2种杂原子。杂环基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。这种情况下取代基的例子包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环-氧基”是指式HcO-表示的基团，其中Hc-是如上所述的杂环基团。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
适当的“药学上可接受的盐”包括惯用的非毒性盐类，例如无机碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或者有机碱的盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲基胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可以用常规方法制备，例如从相应的酸和碱或者通过盐交换来制备。
醚的例子包括烷基醚，例如低级烷基醚(例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚)；以及中级或高级烷基醚(例如辛基醚、二乙基己基醚、十二烷基醚和十六烷基醚)；不饱和醚，例如油基醚和亚麻基(linolenyl)醚；低级烯烃基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低级炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰胺苯基醚；以及芳基(低级)烷基醚，例如苯甲基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂肪族酯，例如低级烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙基酯)；低级烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；以及任选取代的芳基酯，例如苯基酯、甲苯基酯、1-丁基苯基酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯基酯和苯甲酰胺苯基酯；以及芳基(低级)烷基酯，例如苯甲基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺是指式-CONR′R″表示的基团，其中R′和R″各是氢、低级烷基、芳基、烷基-磺酰基或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，包括例如低级烷基酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、二甲酰胺和二乙酰胺；芳基酰胺，例如N-酰苯胺和N-酰甲苯胺；以及烷基-或芳基-磺酰胺，例如甲基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的优选例子包括氢、羟基和氧代基，特别地，M是羟基，且L是氧代基，其具有所谓的PGE型五元环结构。
A的优选例子是-COOH、其药学上可接受的盐、酯或者酰胺。
X1和X2的优选例子是都为卤素原子，更优选的是氟原子，所谓的16，16-二氟型。
优选的R1是含1至10个碳原予，优选6至10个碳原子的烃残基。此外，脂肪族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。R1的例子包括，例如以下基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-以及
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的Ra是含1至10个碳原子，更优选1至8个碳原子的烃。Ra可以有一至两条具有1个碳原子的侧链。
前列腺素化合物最优选的实施方式是13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1或者13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
上式(I)和(II)中的环以及α-和/或ω-链的构象可以与原PG的构象相同或者不同。然而，本发明还包括具有原型构象的化合物和非原型构象化合物的混合物。
在本发明中，在13和14位之间是二氢且15位上是酮(＝O)的PG化合物可以通过在11位的羟基和15位的酮之间形成半缩醛，处于酮-半缩醛平衡中。
例如，已经发现当X1和X2都是卤素原子，特别是氟原子时，该化合物包含互变异构体、双环化合物。
如果上述互变异构体存在，两种互变异构体的比例随着分子其它部分的结构或者现有取代基的种类而变化。有时，可以存在一种主要的异构体(相对于另一种异构体而言)。然而，应理解的是，本发明包括两种异构体。
此外，本发明所用的15-酮-PG化合物包括双环化合物及其类似物或者其衍生物。
双环化合物由式(III)表示：
其中，A是-CH3或者-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或者其官能衍生物；
X1′和X2′是氢、低级烷基或者卤素；
Y是
或
其中，R4′和R5′是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或者羟基(低级)烷基，其中R4′和R5′不同时为羟基和低级烷氧基。
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或者杂环基团取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；且
R2′是饱和或不饱和低级或中级脂肪族烃残基，该脂肪族烃残基是未取代的或者被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或者杂环-氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基。
R3′是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基团。
此外，尽管本发明所用化合物可以由基于酮型的式或名称来表示，而不管是否存在异构体，但要指出的是，这种结构或名称不是要排除半缩醛型化合物。
在本发明中，可以为同一目的使用任何异构体，例如单独的互变异构体及其混合物或者光学异构体及其混合物、外消旋混合物，及其它空间异构体。
本发明所用的一些化合物可以通过美国专利第5,073,569号、第5,166,174号、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号以及第6,242,485号中所述方法制备(这些引用的参考文献通过引用而并入本文)。
依照本发明，可以给予患者上述前列腺素化合物来治疗哺乳动物患者粘膜疾病。该患者可以是包括人在内的任何哺乳动物患者。该化合物可以全身或局部应用。通常，该化合物可以通过口服给药、静脉注射(包括灌输)、皮下注射、直肠内给药、阴道内给药、透皮给药等方式给予。
剂量可以随着动物类型、年龄、体重、接受治疗的症状、预期治疗效果、给药途径、治疗期等而变化。通过以0.001至1000微克，更优选0.01至100微克活性成分/千克体重/天的剂量全身给予活性成分1至4次/天或者连续给予活性成分，可以获得满意的效果。
可以优选用适合常规方式给予的药用组合物将前列腺素化合物配成制剂。该组合物可以是那些适合口服给药、注射或灌注的组合物，还可以是外用制剂、栓剂或阴道栓剂。
本发明组合物还可以包含生理学上可接受的添加剂。所述添加剂可以包括赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、润滑剂、佐剂、粘合剂、崩解剂、涂层剂、包囊剂(cupsulating agent)、药膏基质、栓剂基质、雾化剂(aerozoling agent)、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、张度剂、缓冲剂、光滑剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、功能性物质(例如环糊精和生物可降解的聚合物和稳定剂)。这些添加剂对于本技术领域是公知的，且通常可以选自药学参考书中所述的添加剂。
本发明组合物中上述前列腺素化合物的量可以随着组合物的配方变化，通常可以是0.000001至10.0％，更优选0.00001至5.0％，最优选0.0001至1％。
口服给药固体组合物的例子包括片剂、锭剂、舌下片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。固体组合物可以通过将一种或多种活性成分与至少一种非活性稀释剂混合来制备。该组合物还可以包含除非活性稀释剂之外的添加剂，例如，润滑剂、崩解剂和稳定剂。如有必要，片剂和丸剂可以用肠或胃肠薄膜进行包衣，它们可以覆盖两层或多层。它们还可以包括持续释放物料，或者微囊化。此外，该组合物可以用容易降解的物料(如凝胶)包于胶囊内。它们还可以溶于适当的溶剂，例如脂肪酸或者其单、双或三甘油酯以制成软胶囊。舌下片剂可用于需要快速起效性质时。
口服给药液体组合物的例子包括乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂等。所述组合物还可以包含惯用的非活性稀释剂，例如纯化水或者乙醇。该组合物可以包含除非活性稀释剂之外的添加剂，例如佐剂(如润湿剂和助浮剂)、甜味剂、香料、芳香剂和防腐剂。
本发明组合物可以为喷雾组合物的形式，其包含一种或多种活性成分，且可以依照已知方法来制备。
肠胃外给药的本发明可注射组合物的例子包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳剂。用于水性溶液或悬浮液的稀释剂可以包括，例如，注射用蒸馏水、生理盐水和Ringer′s溶液。
用于溶液和悬浮液的非水性稀释剂可以包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、例如橄榄油的植物油、例如乙醇的醇类以及聚山梨醇酯。该组合物还可以包含添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。它们可以通过经例如细菌-保留过滤器过滤灭菌，或者通过气体或放射性同位素照射灭菌。可注射组合物还可以作为无菌粉末组合物提供，在使用前溶于注射用无菌溶剂。
本外用制剂包括所有用于皮肤医学和耳鼻喉学的外用制剂，其包括药膏、霜剂、洗剂和喷雾。
本发明的另一种形式是栓剂或者阴道栓剂，它们可以通过将活性成分和常规基质(例如，在体温下软化的可可油脂)混合来制备，且非离子表面活性剂(具有适当的软化温度)可用于改善吸收性。
这里所用的术语“治疗”或者“处理”包括任何调控方式，例如预防、护理、缓解病情，减弱病情以及控制发展。
依照本发明，式(I)前列腺素化合物引起紧密接点处的构象改变，从而恢复粘膜屏障功能。因此，这里所用的前列腺素化合物用于治疗粘膜疾病。
这里所用术语“粘膜疾病”是指与粘膜屏障功能降低有关的病症。这种与粘膜屏障功能降低有关的病症可以是任何病理因素导致的任何粘膜损伤。这种因素包括但不局限于，例如炎症、缺血性损伤、休克、压力、对抗原的免疫反应失调疾病、传染病、肠疾病、胶原质疾病、辐射、药物等。优选的例子包括胃肠粘膜疾病。
胃肠粘膜疾病包括但不局限于，例如，缺血性损伤(例如绞窄性肠梗阻，如肠捻转(vovulus))、急性或慢性肠系膜缺血性损伤、肠缺血、肠屏障损伤、粘膜损伤(例如休克引起的粘膜损伤)、炎性肠疾病(例如Crohn′s病)，结肠炎包括溃疡性结肠炎、缺血性结肠炎、溃疡性直肠炎、溃疡性直肠乙状结肠炎、淋巴细胞结肠炎、顽固性末端结肠炎、回肠结肠炎、胶原性结肠炎、显微镜结肠炎、囊炎(pouchitis)、放射性结肠炎、抗生素相关性结肠炎和憩室炎，以及白塞病(Behcet病)。
这里所用的化合物还用于治疗内脏灌注不足引起的多种器官衰竭，以及由此导致的肠屏障特性的丧失。
如上所述，粘膜紧密接点功能降低或丧失与许多癌症有至关紧要的关系，因此，粘膜屏障功能降低的病症的另一方面，包括癌症或者恶化前的病症。
这里所用的癌症或者恶化前的病症包括但不局限于，食道癌、胃食管返流性疾病、巴雷特食管、胃癌、十二指肠癌、小肠癌、阑尾癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和甲状腺癌。
这里所用的化合物还用于治疗基于或者伴有上述举例的粘膜疾病的感染。
本发明的药用组合物还可包含其它药理成分，条件是它们不与本发明目的相矛盾。
本发明的进一步细节将用以下实施例进行描述，然而，不想以此来限制本发明。
实施例1
(方法)
实验动物外科手术
将6至8周大的Yorkshire杂种猪(不分性别)单独圈养，并用市售丸状饲料喂养。实验手术前24小时不给猪进食。用甲苯噻嗪(1.5毫克/千克，IM)、氯胺酮(11毫克/千克，IM)和戊硫代巴比妥(15毫克/千克，IV)引起全身麻醉，并维持间歇输入戊硫代巴比妥(6至8毫克/千克/小时)。将猪放置在加热垫上，并用时间循环的通气设备经气管切开术通100％氧气。将导管插入颈静脉和颈动脉，并进行血液气体分析以确证正常pH以及二氧化碳和氧气的分压。静脉给予乳酸盐Ringer′s溶液，维持15毫升/千克/小时的速度。经腹中线切口接近回肠。以10厘米间隔结扎小肠，隔出回肠部分，闭塞局部肠系膜血液供应45分钟来造成缺血。
尤斯室(Ussing chamber)研究
45分钟缺血时段后，收集猪的组织，并在通氧(95％氧气/5％二氧化碳)的Ringer′s溶液(mmol/l：Na+、154；K+、6.3；Cl-、137；HCO3-、24；pH7.4)中，将粘膜从浆膜肌膜层剥离，Ringer′s溶液包含5×10-6M吲哚美辛，以防剥离步骤期间产生内源性PG。然后，将组织装在3.14平方厘米孔的尤斯室里。对于尤斯室试验，将来自一只猪的回肠组织装在多个尤斯室上，并经历不同的体外处理。用10毫升Ringer′s溶液在浆膜侧和粘膜侧浸泡组织。浆膜浸泡溶液包含10mM的葡萄糖，并用10mM甘露醇在粘膜一侧进行渗透平衡。浸泡溶液用氧(95％氧气/5％二氧化碳)处理，并在水套贮库中循环。用连接在甘汞电极上的Ringer-琼脂桥测定自发电位差(PD)，使用流体电阻校正的电压夹，通过Ag-AgCl电极使PD短路。由自发电位差和短路电流(Isc)计算跨上皮电阻(ω.cm2)。如果自发电位差为-1.0至1.0毫伏，那么组织以±100微安的电流夹5秒钟，并记录电位差。在4小时的实验中，每15分钟间隔记录一次短路电流和电位差。
实验处理
将组织装在尤斯室之后，使其适应30分钟以获得稳定的基线测量。然后通过将化合物加入粘膜浸泡溶液，用不同剂量的化合物A(13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1)(0.01μM、0.1μM和1μM)处理组织(t＝30分钟)。
3H-甘露醇流量研究
记录电测量结果的同时进行这些研究。为了评价粘膜-至-浆膜流量，将3H-甘露醇加入粘膜溶液。15分钟平衡期之后，从浸泡贮库采取标准品。加入处理后30分钟，在同位素加入一侧的对侧，从浸泡贮库中取样，进行三个连续的60分钟的流量期(实验的第30至210分钟)测定。用液态闪烁计数器对样品的3H-甘露醇计数。用标准方程式测定单向的粘膜-至-浆膜(Jms)流量。
组织学检查
在0、60和180分钟时采取组织进行常规的组织学评估。将组织切片(5微米)，并用苏木精(hematoxylin)和曙红染色。对于各组织，评估3份切片。在每一切片中识别出4个良好取向的绒毛和隐窝。在光学显微镜的接目镜下，用千分尺测得绒毛长度。此外，测量每个绒毛的上皮覆盖部分的高度。用圆柱体表面积的公式计算绒毛的表面积。通过减去绒毛底部的面积，并乘以因各绒毛横截面位置不同而导致的因子，对此公式进行了修正(胃肠病学(Gastroenterology)1993；104：440-471)。由绒毛的总表面积以及覆有上皮的绒毛表面积，计算保持裸露的绒毛表面积的百分数。裸露绒毛表面积百分数用作上皮恢复的指标。
统计分析
以平均值±标准误报道数据。对于重复测量，用方差分析(ANOVA)分析所有的数据，但用标准的单向方差分析(one-wayANOVA)(Sigmastat，Jandel Scientific，San Rafael，CA)分析峰值响应。方差分析后，使用Tukey′s检验来确定处理之间的差异。
(结果)
对穿过缺血损伤猪回肠的短路电流和跨上皮电阻的影响
使猪回肠经受45分钟的肠系膜缺血，然后装在尤斯室上，对其短路电流(Isc)(即Cl-分泌的指示)和跨上皮电阻(TER)(即粘膜屏障功能的指示)进行评价。45分钟肠缺血导致跨上皮电阻(TER)下降40％(与非缺血对照组织相比)，表明缺血组织的屏障功能被削弱。向缺血损伤粘膜的粘膜一侧加入0.01μM、0.1μM和1μM的化合物A(图l)，导致TER呈剂量依赖性增加，1μM的化合物A刺激TER产生两倍增加(ΔTER＝26Ω.cm2，P＜0.01)。
向缺血粘膜应用0.1μM和1μM的化合物A，促使短路电流(Isc)出现尖锐且显著(P＜0.05)的峰，呈剂量依赖性，表明促进了这些组织中产生电的Cl的分泌。在评估化合物A对短路电流(Isc)绝对变化(对于1μtM、0.1μM和0.01μM的化合物A，ΔIsc＝29+5.1、16±4.5和2±0.8)的影响时，观察到相似的剂量响应。Isc上升先于TER增加。
对于缺血损伤的猪回肠中甘露醇的粘膜至浆膜流量的影响
因为已表明3H-甘露醇的粘膜至浆膜流量是粘膜屏障功能的敏感指标，所以我们测量穿过缺血损伤粘膜的3H-甘露醇流量以确定TER值。缺血损伤导致甘露醇流量显著增加(与非损伤对照组织(图3)相比)，表明缺血组织的屏障功能受损。应用1μM的化合物A导致3H-甘露醇流量返回到非缺血对照水平。
用化合物A处理的缺血组织的组织学评价
损伤粘膜屏障功能的急性恢复包括3种协同机制：(1)绒毛收缩，减少修复的总裸露表面积，(2)恢复或者细胞迁移以密封暴露的基膜，以及(3)细胞旁空间和紧密接点的关闭。为了确定响应化合物A处理的屏障功能的改善是否部分归因于增强的上皮恢复，我们在恢复期几个时间点对恢复期间的缺血组织进行了组织学评价。损伤组织的组织学分析表明绒毛顶部1/3的肠上皮发生脱落和起皱。这与用形态测定分析(表1)表明的上皮有30％裸露表面积这一结果相关联。60分钟内，将组织装在尤斯室上，肠绒毛经历了快速且完全的恢复。
表1.缺血损伤的猪回肠粘膜上皮恢复的形态测定评估
表1中，裸露绒毛表面积％和绒毛高度值用平均值±标准误表示；n＝3。组织是哺乳动物的回肠，其经过45分钟体内缺血，然后将它们装在尤斯室里以监测恢复响应。在体外恢复阶段的缺血后0分钟、60分钟和180分钟获取组织，在10％缓冲的福尔马林中固定，并按照标准方案处理，供组织学检查。对所选组织给予5μM的吲哚美辛(Indo)，并加入1μM的化合物A。缺少共同上标(*，#)的数值存在差异，P＜0.05。
实施例2
按照实施例1所述同样的步骤，使用结肠而不是回肠，研究了化合物A处理后，缺血条件下粘膜屏障功能的恢复。
图4至6分别显示了A)缺血损伤猪上升结肠中相应于化合物A的短路电流的变化，B)缺血损伤猪上升结肠中相应于化合物A的跨上皮电阻(TER)，以及C)缺血损伤猪上升结肠中相应于化合物A的浆膜至粘膜3H-甘露醇流量。
将化合物A应用于缺血猪上升结肠，增加了Isc(图4)和TER，并减少了3H-甘露醇浆膜至粘膜流量(图5和图6)。
结论
该数据表明ClC-2激动剂(化合物A)刺激Cl-分泌，从而恢复缺血损伤猪回肠和结肠的粘膜屏障功能。此外，化合物A对粘膜屏障功能的有益效果，显示出是通过细胞旁渗透性降低来介导的，并不依赖上皮恢复。这些观察结果表明，ClC-2激动剂(化合物A)引起紧密接点构象改变，从而恢复屏障功能。ClC-2的选择性激动剂可以提供新的药理方式，促进急性损伤肠的恢复。
实施例3
将雌性CrI：CD(SD)IGS BR VAF/Plus大鼠分成4个研究组(每组65只)。组2至组4分别给予20、100或者400微克/千克/天的化合物A，口服强饲104周。对照组(组1)给予赋形剂(1％聚山梨醇酯80的水溶液)。所有组的剂量体积是5毫升/千克/天。当研究期间发生动物不定期死亡时，对动物进行解剖。104周处理之后，处死所有存活动物并解剖。每只鼠用显微镜检查是否出现乳腺癌。
如表2所示，化合物A降低了乳腺癌的发病率。
表2.乳腺癌的发病率
虽然参考其具体实施方式对本发明作了详细描述，但是，可以对本发明进行各种变更和修改而不脱离本发明的精神和范围，对于本技术领域的技术人员而言这是显而易见。
Claims (20)
1.以下通式(II)表示的前列腺素化合物用于生产治疗哺乳动物患者癌症或者恶化前病症的药用组合物的用途：
其中L和M是氢原子、羟基、卤素、直链或支链C1-6烷基、羟基(直链或支链C1-6)烷基、直链或支链C1-6烷酰基氧基或氧代基，其中L和M中至少一个是除氢之外的基团，且五元环可以有一个或多个双键；
A是-CH3或者-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或者其盐、醚、酯或酰胺；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或者-CH2-C≡C-；
Z是
或者单键；
其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、或者羟基(直链或支链C1-6)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和直链或支链C1-6烷氧基；
X1和X2是氢、直链或支链C1-6烷基或卤素；
R1是饱和或不饱和的二价直链或支链C1-14脂肪族烃残基，其是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或者杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R2为单键或直链或支链C1-6亚烷基；
且
R3为直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基、直链或支链C1-6烷酰基氧基、环(C3-6)烷基、环(C3-6)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基，条件是X1和X2之一是卤素，或者Z是C＝O。
2.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是16-单或二卤素-前列腺素化合物。
3.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮-前列腺素化合物。
4.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单或二卤素-前列腺素化合物。
5.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-前列腺素化合物。
6.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16-单或二卤素-前列腺素化合物。
7.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单或二氟-前列腺素化合物。
8.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮-16-单或二氟-前列腺素化合物。
9.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟-前列腺素化合物。
10.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单或二卤素-前列腺素E化合物。
11.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮-16-单或二卤素-前列腺素E化合物。
12.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16-单或二卤素-前列腺素E化合物。
13.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
14.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-前列腺素E1化合物。
15.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1化合物或者13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1化合物。
16.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1或者13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
17.权利要求1的用途，其中所述癌症或者恶化前病症选自食道癌、胃食管返流性疾病、巴雷特食管、胃癌、十二指肠癌、小肠癌、阑尾癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和甲状腺癌。
18.权利要求1的用途，其用于保护所述哺乳动物患者的粘膜。
19.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-前列腺素E1。
20.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
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