JPH07291866A - 脳機能改善処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 脳循環改善と脳細胞の基本的活動の改善の２
つの要因を併せ持つ脳機能改善処置剤を提供する。 【構成】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合物を
有効成分とする脳機能改善処置剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−ケト−プロス
タグランジンＩ化合物の脳機能改善処置における新用途
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類(以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。

【０００３】

【化１】

【０００４】さらに、ＰＧ類は５員環の構造特性によっ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類およびＰＧＪ類に分
類されるが、このうちＰＧＩ類はα鎖と５員環の間で閉
環した下記の骨格となっている。

【０００５】

【化２】

【０００６】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格
を持っている。またこれらは、２重結合の数によって、 下付１・・・１個(13-14位)-15-OH 下付２・・・２個(13-14位、5-6位)-15-OH 下付３・・・３個(13-14位、5-6位および17-18位)-15-O
H のように副分類される。

【０００７】特開昭５８−１６４５１２号は、１５−シ
クロアルキル−６−オキソ−ＰＧＥ₁、１５−シクロア
ルキル−ＰＧＩ₁およびＩ₂、１５−シクロアルキル−
６,９α−ニトリロ−ＰＧＩ₁、並びに１５−シクロアル
キル−６,９α−チオ−ＰＧＩ₁およびＩ₂が脳血管障害
を含めて細胞障害に対する保護作用を有することを記載
し、特開昭５８−２０３９１１号は、ある種の１５、１
６、１７、２０位の１つまたは２つにメチル基を有する
６−オキソ−ＰＧＥ₁類およびＰＧＩ₁類並びに特定の１
５−シクロペンチル−ＰＧＩ₁類が細胞障害に対する保
護作用を有することを記載し、特開昭５９−７３５２２
号は、ある種のＰＧＤ₂またはＰＧＥ₁誘導体が脳神経細
胞の酸素欠乏性疾患治療剤となり得ることを記載してい
る。また、ＰＧＩ₂の６a位(９α位)の酸素がメチレンに
変った合成ＰＧ誘導体であるカルバサイクリン(別名９
(Ｏ)−メタノプロスタサイクリンまたは９(Ｏ)−メタノ
ＰＧＩ₂)は、血小板凝集抑制作用を有する。そのほか、
ＰＧＩ₂の６a位(９α位)の酸素が窒素に変り５位のメチ
レンが硫黄に変った化合物(９−デオキシ−９α,６−ニ
トリロ−５−チアＰＧＦ₁α)も知られている。しかし、
これらは何れも１５−ケト−ＰＧまたはその誘導体に該
当するものではない。

【０００８】１５−ケト−ＰＧ類は下剤として使用し得
ることが、ヨーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号
に記載されている。また、１５−ケト−ＰＧＩ誘導体を
脳循環改善のための１５−ヒドロキシ−ＰＧＩ化合物を
合成するための中間体として用いること特開昭５５−１
１５８８２号に記載されているが、脳循環改善処置剤の
有効成分として１５−ケト−ＰＧ化合物を用いることは
知られていない。

【０００９】脳機能を低減させる原因としては、種々の
ものが考えられるが、ひとつは虚血性病変、出血性病変
あるいは浮腫・水頭症などによる局所あるいはびまん性
の圧迫病変などによる脳循環動態の異常であり、もうひ
とつは二次的に生じる脳代謝の障害があげられる。

【００１０】これらの治療に際しては、脳循環改善と脳
細胞の基本的活動改善の二つの要因を考慮せねばなら
ず、これらの改善作用を併せもつ薬剤の開発が望まれて
いる。

【００１１】

【課題を解決するための手段】この発明者は、１５−ケ
ト−ＰＧＩ化合物の生物活性について研究の結果、これ
らが脳代謝賦活作用、脳機能保護作用および脳循環改善
作用を有することから、これらを脳機能改善処置剤とし
て使用し得ることを見出してこの発明を完成したのであ
る。

【００１２】すなわち、この発明は、１５−ケト−プロ
スタグランジンＩ化合物を有効成分とする、脳機能改善
処置剤を提供するものである。

【００１３】この発明において、「脳機能改善」とは、虚
血性病変、出血性病変あるいは浮腫・水頭症あるいは物
理的要因などによる局所あるいはびまん性の圧迫病変な
どによる脳循環動態の障害に基づくかまたは障害を伴う
あらゆる症状の改善を包含し、さらにこれら脳循環動態
の障害から二次的に生じる脳代謝の障害に基づくかまた
は障害を伴うあらゆる症状の改善を包含する。このよう
な症状の具体例としては、一過性脳虚血発作症候群(Ｔ
ＩＡ症候群)、虚血性脳血管障害、かゆ状動脈硬化によ
る血栓症、内頸動脈(分枝を含む)のかゆ状血栓性病変、
脳梗塞、脳栓塞、脳出血、くも膜下出血、高血圧性脳
症、脳低部異常血管網症、脳静脈・脳静脈洞閉塞症、全
身性低血圧、無酸素性虚血性脳症、外傷性脳血管閉塞、
脳震盪、脳挫傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫、脳血管攣縮
等があげられ、さらに脳血管障害(脳出血、脳梗塞、く
も膜下出血、高血圧脳症等)、脳炎、脳腫瘍、頭部外傷
(脳血管閉塞、脳震盪、脳挫傷、硬膜外血腫、硬膜下血
腫等)、精神病、代謝障害、薬物中毒(アルコール、薬
剤、麻薬等)、毒物中毒(重金属、有機溶剤、有毒ガス、
生物毒等)、物理的障害等による意識障害、および上記
疾患による後遺症(記憶障害、注意力低下、多動、言語
障害、精神発育遅滞等)、健忘症、老人性痴呆症、アル
ツハイマー病等が含まれる。

【００１４】この発明において、「処置」の語は、予防、
治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆ
る疾患の管理を包含する。

【００１５】「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」
は、以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称するが、１３お
よび１４位の間の２重結合の存在または不存在に関係な
くプロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ
基を持つあらゆるプロスタグランジン誘導体を含む。ま
た、この発明で「プロスタグランジンＩ化合物」という場
合には、２重結合の数、その他の置換基の存否および鎖
状部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸の６位と９
位が１個の原子(例えばＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ等)を介して閉環
して生ずる化合物のあらゆる置換体または誘導体を包含
するものとする。

【００１６】この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物類の命
名に際しては式(Ａ)および(Ｂ)に示したプロスタン酸の
番号を用いる。

【００１７】前記式(Ａ)および(Ｂ)はＣ−２０の基本骨
格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限
定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素
の番号はカルボン酸を１とし式(Ａ)、(Ｂ)に共通する５
員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に(６、６a
(または９α)、７を式(Ｂ)に形成された環に)、８〜１
２を式(Ａ)、(Ｂ)に共通の５員環の炭素に、１３〜２０
までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少す
る場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する
場合２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がつい
たものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少
する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で
増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として
命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりの
ないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うもの
とする。

【００１８】従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する
１５−ケト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−
ＰＧ類と命名する。また、１３−１４位が飽和され、１
５位に水酸基の代りにオキソ基を有し、６a位(９α位)
に酸素原子の代りに炭素原子(ＣＨ₂)を有するＰＧＩ₂化
合物は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−６a−カル
バ−ＰＧＩ₂[または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−９(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂]と命名する。

【００１９】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。

【００２０】ＰＧＩ類とは、一般にプロスタン酸の１１
位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発明の１５−ケ
ト−プロスタグランジン化合物は１１位に他の基を有す
る化合物類まで拡張して包含する。上記化合物類は１１
−デヒドロキシ−１１−置換化合物類と称する。

【００２１】前述のように、本明細書では１５−ケト−
ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１５−
ケト−１６,１６−ジフルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂
は[(１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ)−(Ｅ)−７−(４−カルボ
キシブチリデン)−２−{４,４−ジフルオロ−３−オキ
ソ−(Ｅ)−１−オクテニル}−３−ヒドロキシ−ビシク
ロ[３.３.０]オクタン]である。

【００２２】この発明において用いられる１５−ケト−
ＰＧ化合物は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体であり得、これらは飽和体でも
よく、また１３−１４位に二重結合(１５−ケト−ＰＧ
タイプ１化合物)、１３−１４位と５−６位に二重結合
(１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物)、または５−６位、
１３−１４位および１７−１８位に二重結合(１５−ケ
ト−ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。また、１３,１４
−ジヒドロ体も含まれる。

【００２３】この発明に用い得る代表的な化合物の例
は、１５−ケト−ＰＧＩ、１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＩ等並びにそれらの置換体およびそれらの
誘導体である。

【００２４】置換体または誘導体の例は、上記１５−ケ
ト−ＰＧＩ化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステ
ル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位
の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３
重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１
７位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有
する化合物、１１位の水酸基の代りに低級アルキル基ま
たはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等であ
る。

【００２５】この発明において３位、１７位および／ま
たは１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例え
ば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル
基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合す
る置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリール
オキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基とし
ては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位
の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキル
のような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4ア
ルキルのような低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−
Ｃ_1-4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含
む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素な
どのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基として
は、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位また
は１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまた
は低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合のこれ
らの基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であっ
てもかまわない。

【００２６】さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ
類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキ
シ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよ
い。

【００２７】特に好ましい化合物は、１６位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、特に１
６位の炭素にふっ素原子を１または２有する化合物であ
る。

【００２８】この発明に使用される好ましい化合物は式

【化３】 [式中、Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ、Ａは−
ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官
能性誘導体、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−、Ｗは酸素原子または炭素原子、Ｒ₁は非置
換またはハロゲン、オキソもしくはアリールで置換され
た、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基、Ｒ₂は非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、オキ
ソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
(低級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換
された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残
基である]を有する。

【００２９】上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和]の
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。

【００３０】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂
の場合炭素数６〜１２の炭化水素である。

【００３１】「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素お
よびよう素を包含する。「低級」の語は、特にことわりの
ない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するもので
ある。

【００３２】「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６
の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含
む。

【００３３】「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが
上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。

【００３４】「低級アルキレン基」の語は、上記のような
低級アルキル基から水素を１個除いて得られる基であ
り、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等を含む。

【００３５】「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくとも
１個、好ましくは１−３個の上記のようなハロゲンを有
する上記のような低級アルキル基を包含し、例えばクロ
ロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、１,２−ジクロロエチル、１,２,２−トリク
ロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペ
ンチル、クロロヘキシル等を含む。

【００３６】「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少な
くとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなア
ルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−
１−ヒドロキシエチルである。

【００３７】「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣ
Ｏ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキ
ルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示さ
れる基を意味する。

【００３８】「シクロ(低級)アルキル」の語は、上記のよ
うな低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。

【００３９】「アリール」の語は、置換されていてもよい
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。

【００４０】「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−(ここ
で、Ａrは上記のようなアリール基)で示される基を意味
する。

【００４１】「単環性アリール基」の語は、低級アルキル
置換基を有するか有しないフェニル基を包含し、例えば
フェニル、トリル、キシリル、クメニル等を含む。

【００４２】「単環性アリールオキシ基」の語は、上記の
ような単環性アリール基が酸素原子(−Ｏ−)と結合して
生ずる基であり、例えばフェノキシ、トリルオキシ、キ
シリルオキシ、クメニルオキシ等を含む。

【００４３】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。

【００４４】適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣
用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアル
カリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土
類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニ
ウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチ
ルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミ
ノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、
リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性ア
ミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアル
キルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、
例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってま
たは塩交換によって製造し得る。

【００４５】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。

【００４６】アミドとしては、メチルアミド、エチルア
ミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキル
アミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メ
チルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリ
ルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスル
ホニルアミド等があげられる。 好ましいＡ基の例は、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−
ＣＯＯＣＨ(CH₃)₂、−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である。

【００４７】Ｒ₁の好ましい基の例は、−(ＣＨ₂)₂−、
−(ＣＨ₂)₆−、−ＣＨ₂ＣＯ(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂ＣＨ＝
ＣＨ(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂ＣＯ(ＣＨ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₂
ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₄ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ(ＣＨ₂)₂−等である。

【００４８】Ｂ−ＣＯ−Ｒ₂の好ましい基の例は、−(Ｃ
Ｈ₂)₂ＣＯＣＦ₂−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
ＯＣＦ₂−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯ(ＣＨ₂)₄−
ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯ(ＣＨ₂)₄−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)
₂ＣＯＣ(ＣＨ₃)₂(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ
₂Ｏ−フェニル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂Ｏ−メタクロロフ
ェニル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂Ｏ−メタトリフルオロフ
ェニル、−(ＣＨ₂)₂COCH₂Ｏ−３−チエニル、−(ＣＨ₂)
₂ＣＯ(ＣＨ₂)₂−フェニル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂ＣＨ
(ＣＨ₃)(ＣＨ₂ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂
ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ(ＣＨ＝ＣＨ)(Ｃ
Ｈ₂)₃ＣＨ₃−(ＣＨ₂)₂ＣＯ−シクロペンチル、−(Ｃ
Ｈ₂)₂ＣＯ−シクロヘキシル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯ(ＣＨ₂)₂
シクロヘキシル、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)(Ｃ
Ｈ₂)₂−、ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)₂、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ(ＣＨ
₃)ＣＨ₂ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ(ＣＨ₂)₄−Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ(ＣＨ₃)₂(ＣＨ₂)₃−ＣＨ₃、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂Ｏ−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ₂Ｏ−メタクロロフェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂
Ｏ−メタトリフルオロフェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ
₂Ｏ−３−チエニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ(ＣＨ₂)₂−フェ
ニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)(ＣＨ₂)₃−Ｃ
Ｈ₃、-ＣＨ=ＣＨＣＯＣ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯ−シクロペンチル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シ
クロヘキシル、−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ(ＣＨ₂)₂シクロヘキシ
ル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)(ＣＨ₂)₂ＣＨ＝
Ｃ(ＣＨ₃)₂、−ＣＨ=ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＣ≡
ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ(ＣＨ₃)(ＣＨ₂)₄ＣＨ₃、で
ある。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配置
は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていても
よい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する
化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包
含する。

【００４９】この発明の典型的な化合物類の例は、１５
−ケト−ＰＧＩ類、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＩ類およびそれらの△²−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチ
ル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメ
チル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−
ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ
−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、２
０−メチル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメ
チル誘導体および１６−デスブチル−１６−フェノキシ
誘導体である。

【００５０】この発明で用いる化合物において、１３,
１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５
位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミア
セタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性
体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構
造または置換基の種類により変動し、場合によっては一
方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明
においてはこれら両者を含むものとし、このような異性
体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命
名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜
上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しよ
うとするものではない。

【００５１】この発明においては、個々の互変異性体、
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。

【００５２】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開平２−１７８２５２号、特開平２−１３１４４６号
等に記載の方法によって製造し得る。別法として、これ
らの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または既
知方法によって製造し得る。

【００５３】上記１５−ケト−ＰＧＩ化合物は、脳代謝
賦活作用、脳機能保護作用および脳循環改善作用を有す
るので、脳機能改善処置剤として有用である。このよう
な活性は、標準的方法例えば断頭による完全虚血モデル
(脳機能保護作用)等を用いて測定することができる。

【００５４】この発明で用いる化合物は動物およびヒト
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、
直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物また
はひと等のような対象の種類、年令、体重、処置される
べき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等によ
り変化するが、通常１日２から４分割用量または持続形
態で投与する場合０.００１〜５００mg/kgの投与量で通
常十分な効果がえられる。

【００５５】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリ
メチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコ
シル−,マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シク
ロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄
含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質の
ような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキスト
リン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん
脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大
する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２
以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊
され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要
とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリ
セリン、乳糖等を用いればよい。

【００５６】経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。

【００５７】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 こ
の発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水
性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

【００５８】非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌また
は放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。

【００５９】別の形態は坐薬または腟坐薬である。これ
らの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分
を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非
イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

【００６０】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の処置剤を投与することからなる、脳機能改善の処置
法を提供するものである。

【００６１】

【実施例】以下、この発明を製剤例および試験例により
さらに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定する
ものではない。

【００６２】 製剤例１(注射用粉末) (重量部) １３,１４-ジヒドロ-１５-ケト- １６,１６−ジフルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂ 1 マンニトール 5 滅菌水 0.4 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。上記製剤例において、活性
成分は、この発明で使用する範囲の任意の他の化合物に
置き換え得る。

【００６３】試験例 供試動物としてＳlc−ddＹ系雄性マウス(５週齢、体重
２７〜３０g)１０〜１２／群を用いた。

【００６４】皮下投与のため、試験化合物を１０ml／kg
体重宛て投薬できるようにリンゲル液に溶解した。

【００６５】マウスを体重毎に層別に分け、各群の平均
が等しくなるように１群１２匹ずつにわけた。

【００６６】１０ml／kg体重宛て投薬できるようにリン
ゲル液で調製した試験化合物溶液を皮下投与にて投薬し
た。

【００６７】(イ) 投薬の３０分後にギロチンによって
断頭し、頭部をステンレス製のバットに並べ、断頭後に
発現するガスピング(Ｇasping、口をパクパクする喘ぎ
運動)の持続時間をストップウォッチで測定した。

【００６８】(ロ) また、投薬５分後に、ＫＣＮ４mg／
kgを静脈内投与し、心拍を指標として生存時間を測定し
た。用いた試験化合物は以下の通りである： 試験化合物１：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−６,６ａ−デヒドロ−６ａ−カル
バ−ＰＧＩ_１メチルエステル［１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−１６，１６ジフルオロ−９（Ｏ）−メタノ
−△^6(9α)−ＰＧＩ₁メチルエステル］ 試験化合物２：１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−
６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂[１５−ケト−１６，１６−ジフ
ルオロ−９（Ｏ）−メタノ−ＰＧＩ_２ 結果を下表に示す。

【００６９】

【表１】 各々投与量が１mg/kgの場合に、ガスピング持続時間が
延長された。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
   物を有効成分とする脳機能改善処置剤。
2. 【請求項２】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
   物が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタ
   グランジンＩ化合物である請求項１記載の剤。
3. 【請求項３】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
   物が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ
   −１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合物である請求
   項１記載の剤。
4. 【請求項４】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
   物が、１６−モノまたはジフルオロ−１５−ケト−プロ
   スタグランジンＩ化合物である請求項１記載の剤。
5. 【請求項５】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
   物が、１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−６ａ
   −カルバ−プロスタグランジンＩ化合物である請求項４
   記載の剤。
6. 【請求項６】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
   物が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフル
   オロ−１５−ケト−プロスタグランジンＩ化合物である
   請求項１記載の剤。
7. 【請求項７】 １５−ケト−プロスタグランジンＩ化合
   物が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ
   またはジフルオロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン
   Ｉ化合物である請求項６記載の剤。