JPH03251535A - 脳機能改善処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の
脳機能改善処置における新用途に関するものである。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ
として示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、ブロスタン酸骨格を有する。

（α鎖） さらに、ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類
、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類
、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類およびＰＣｌ類に分類されるが、
ＰＣｌ類はα鎖と５員環の間で閉環した下記の骨格とな
っている。

一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。またこれらは、２重結合の数によって、下付１・・・
１個（１３−１４位）−１５−ＯＦＩ下付２・・・２個
（１３−１４位、５−６位）−１５−ＯＢ下付３・・・
３個（１３−１４位、５−６位および１７−１８位）−
１５−ＯＢ のように副針類される。

さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水
酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベー
タ配置である）に分類される。

特開昭５８−１６４５１２号は、１５−シクロアルキル
−６−オキソ−ＰＧＥ、、１５−シクロアルキル−ＰＧ
ＩＩおよびＩｔ、１５−シクロアルキル−６，９α−ニ
トリロ−ＰＣｌ、、並びに１５−シクロアルキル−６，
９α−チオ−ＰＧＩＩおよびＩ２が脳血管障害を含めて
細胞障害に対する保護作用を有することを記載し、特開
昭５８−２０３９１１号は、ある種の１５．１６．１７
．２０位の１つまたは２つにメチル基を有する６−オキ
ソ−ＰＧＥ、類およびＰＧｌ、類並びに特定の１５−シ
クロペンチル−ＰＧＩ、類が細胞障害に対する保護作用
を有することを記載し、特開昭５９−７３５２２号は、
ある種のＰＧＤ、またはＰＧＥ。

誘導体が脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤となり得る
ことを記載している。また、ＰＧＩ２の６ａ位（９ａ位
）の酸素がメチレンに変った合成ＰＣ誘導体であるカル
バサイクリン（別名９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリ
ンまたは９（Ｏ）−メタノＰＧＩ２）は、血小板凝集抑
制作用を有する。そのほか、ＰＣＩ、の６ａ位（９ａ位
）の酸素が窒素に変り５位のメチレンが硫黄に変った化
合物（９−デオキシ９α、６−ニトリロ−５−チアＰＧ
Ｆ、α）も知られている。しかし、これらは何れも１５
−ケトＰＧまたはその誘導体に該当するものではない。

１５−ケトーＰＧ類は下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されて
いる。

脳機能を低減させる原因としては、種々のものが考えら
れるが、ひとつは虚血性病変、出血性病変あるいは浮腫
・水頭症などによる局所あるいはびまん性の圧迫病変な
どによる脳循環動態の異常であり、もうひとつは二次的
に生じる脳代謝の障害があげられる。

これらの治療に際しては、脳循環改善と脳細胞の基本的
活動改善の二つの要因を考慮せねばならず、これらの改
善作用を合わせもつ薬剤の開発が望まれている。

［発明の構成］ この発明者は、１５−ケトーＰＧ化合物の生物活性につ
いて研究の結果、これらが脳代謝賦活作用、脳機能保護
作用および脳循環改善作用を有することから、これらを
脳機能改善処置剤として使用し得ることを見出してこの
発明を完成したのである。

すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグランジ
ン化合物を有効成分とする、脳機能改善処置剤を提供す
るものである。

この発明において、「脳機能改善」とは、虚血性病変、
出血性病変あるいは浮腫・水頭症あるいは物理的要因な
どによる局所あるいはびまん性の圧迫病変などによる脳
循環動態の障害に基づくかまたは障害を伴うあらゆる症
状の改善を包含し、さらにこれら脳循環動態の障害から
二次的に生じる脳代謝の障害に基づくかまたは障害を伴
うあらゆる症状の改善を包含する。このような症状の具
体例としては、一過性脳虚血発作症候群（ＴＩＡ症候群
）、虚血性脳血管障害、かゆ状動脈硬化による血栓症、
肉類動脈（分枝を含む）のかゆ状血栓性病変、脳梗塞、
脳栓塞、脳出血、くも膜下出血、高血圧性脳症、脳低部
異常血管網症、脳静脈・脳静脈洞閉塞症、全身性低血圧
、無酸素性虚血性脳症、外傷性脳血管閉塞、脳震盪、脳
挫傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫、脳血管牽縮等があげら
れ、さらに脳血管障害（脳出血、脳梗塞、くも膜下出血
、高血圧脳症等）、脳炎、脳腫瘍、頭部外傷（脳血管閉
塞、脳震盪、脳挫傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫等）、精
神病、代謝障害、薬物中毒（アルコール、薬剤、麻薬等
）、毒物中毒（重金属、有機溶剤、有毒ガス、生物前等
）、物理的障害等による意識障害、および上記疾患によ
る後遺症（記憶障害、注意力低下、多動、言語障害、精
神発育遅滞等）、健忘症、老人性痴呆症、アルツハイマ
ー病等が含まれる。

この発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減
、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾患の管
理を包含する。

「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」は、以下１
５−ケトーＰＧ化合物と略称するが、１３および１４位
の間の２重結合の存在または不存在に関係なくブロスタ
ン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあ
らゆるプロスタグランジン誘導体を含む。また、この発
明で「プロスタグランジンＩ化合物」という場合には、
２重結合の数、その他の置換基の存否および鎖状部分の
変形にかかわりなく、ブロスタン酸の６位と９位が１個
の原子（例えばＣ１０、Ｓ、Ｎ等）を介して閉環して生
ずる化合物のあらゆる置換体または誘導体を包含するも
のとする。

この発明の１５−ケトーＰＧ化合物類の命名に際しては
式（Ａ）および（Ｂ）に示したブロスタン酸の番号を用
いる。

前記式（Ａ）および（Ｂ）はＣ−２０の基本骨格のもの
であるが、本発明では炭素数がこれによって限定される
ものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号は
カルボン酸を１とし式（Ａ）、（Ｂ）に共通する５員環
に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に（６，６ａ（
または９α）、７を式（Ｂ）に形成された環に）、８〜
１２を式（Ａ）、（Ｂ）に共通の５員環の炭素に、１３
〜２０までをω鏡上に付しているが、炭素数がα鎖上で
減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増
加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換
基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω錦
上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、
ω鏡上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換
基として命名する。また、立体配置に関しては、特にこ
とわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に
従うものとする。

従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５一ケトー
ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と命名
する。また、１３−１４位が飽和され、１５位に水酸基
の代りにオキソ基を有し、６８位（９ａ位）に酸素原子
の代りに炭素原子（ＣＨ２）を有するＰＧ■２化合物は
、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−６８−カルバ−
ＰＣｌ２［または１３、１４−ジヒドロ−１５−ケト−
９（０）−メタノ−ＰＣｌ、コと命名する。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦあるいはＰＧＩ類とは、一般に
ブロスタン酸の９位および／または１１位に水酸基を持
つ化合物を指すが、この発明の１５−ケト−プロスタグ
ランジン化合物は９位および／または１１位に他の基を
有する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物類は
９−デヒドロキシ−９−置換あるいは１１−デヒドロキ
シ−１１−置換化合物類と称する。

前述のように、本明細書では１５−ケトーＰＧ化合物の
命名はブロスタン酸骨格に基づいて行う。

これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３．
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−
Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｚは（Ｚ）−７−＋（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｒ
）−３−ヒドロキシ−２−［（４Ｒ，Ｓ）−フルオロ−
３−オキソ−オクチル］−５−オキソ−シクロペンチル
）−ヘプト−５−エン酸；１３．１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６，１６−ジフルオロ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　！は（
Ｚ）−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジ
フルオロ−３−オキソ−オクチル）−３−ヒドロキシ−
５−オキソ−シクロペンチル］−ヘプトー５−エン酸；
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１
１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチルーＰＧＥ２メチルエ
ステルはメチル　７−＋（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ）−３−メ
チル−２−［３−オキソ−デシル］−５−オキソシクロ
ペンチル）−ヘプト−５−エノエート；１３．１４−ジ
ヒドロ−６，１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ、エ
チルエステルはエチル　７−（（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−３−オキソ−オク
チル）−５−オキソ−シクロペンチル）−６−オキツヘ
ブタノエートである。

この発明において用いられる１５−ケトーＰＧ化合物は
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰ
Ｇの誘導体であり得、これらは飽和体でもよく、また１
３−１４位に二重結合（１５−ケトーＰＧタイプ１化合
物）、１３−１４位と５−６位に二重結合（１５−ケト
ーＰＧタイプ２化合物）、または５−６位、１３−１４
位および１７−１８位に二重結合（１５−ケトーＰＧタ
イプ３化合物）を有し得る。また、１３．１４−ジヒド
ロ体も含まれる。

この発明に用い得る代表的な化合物の例は、１５−ケト
−ＰＧＸ（ＰにＸはＰＧＡ−ＰＧＪから選ばれた任意の
ＰＣ）、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＸ等
並びにそれらの置換体およびそれらの誘導体である。

置換体または誘導体の例は、上記１５−ケトーＰＧ化合
物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合
物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２
重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する
化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１９位お
よび／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９
位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル
基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物
等である。

この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜
４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結
合する置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和
または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルキルのよ
うな低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−０１−４
アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位
の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロ
ゲンを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボ
ニル基を形成するオキソ基を含む。９位または１１位の
炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒ
ドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の
立体配置はα、βまたはそれらの混合物であってもかま
わない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキシ基、フエノキシ基、フェニ
ル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素
、ふっ素などの／Ａロゲン原子を有する化合物、１９位
の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素などの／
％ロゲンを宵する化合物、６位の炭素にオキソ基を有す
る化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基を有する化合物であり、また、１６
位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにノ１０ゲン原子ま
たはハロゲン化アルキル基等の置換基を有することもあ
るフェニル基あるいはフェノキシ基が１６位の炭素原子
に結合した化合物である。

この発明に使用される好ましい化合物は式［式中、Ｘお
よびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキソ（但し、Ｘ
およびＹの基の内少な（とも１つは水素以外の基であり
、５員環は少なくとも１つの２重結合を有していてもよ
い）、 Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは＝ＣＨ，ＯＨ，−ＣＯＣＨ，ＯＨ，−Ｃ００Ｈまた
はその官能性誘導体、 Ｂは＝ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝　ＣＨ− −Ｃ＝Ｃ− Ｗは酸素原子または炭素原子、 Ｒ１は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基、Ｒ２は非置換またはハロゲン、ヒドロ
キシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、シクロ（低級）アルキル、アリールまたはアリール
オキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基である］ を有する。

上記化合物のうち好ましい化合物の一部としては一般式 （０ ［式中、Ｑｌはハロゲン、Ｑ２は水素またはハロゲン、
Ｅは＝ＣＨ２−ＣＨ，−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒａは水
素または低級アルキル基、Ｒｈは単結合または低級アル
キレン基、Ｒｃは非置換もしくはハロゲン置換低級アル
キル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロア
ルキル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アル
キルで置換された単環性アリール基、非置換またはハロ
ゲンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリ
ールオキシ基を意味する］ で示される化合物またはＲａが水素の場合その塩類であ
る。

上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和］の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましいコを有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
，の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭
素数６〜１２の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキル−〇−を意味する。

「低級アルキレン基」の語は、上記のような低級アルキ
ル基から水素を１個除いて得られる基であり、例えばメ
チレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、２−
メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン等を含む。

「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくとも１個、好ま
しくは１−３個の上記のような）１０ゲンを有する上記
のような低級アルキル基を包含し、例えばクロロメチル
、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル
、１．２−ジクロロエチル、１．２．２−１−ジクロロ
エチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチ
ル、クロロヘキシル等を含む。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒド
ロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−０−（
ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化さ
れて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意
味する。

「シクロ（低級）アルキル」の語は、上記のような低級
アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式Ａｒｃ−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

「単環性アリール基」の語は、低級アルキル置換基を有
するか有しないフェニル基を包含し、例えばフェニル、
トリル、キシリル、クメニル等を含む。

「単環性アリールオキシ基」の語は、上記のような単環
性アリール基が酸素原子（−０−）と結合して生ずる基
であり、例えばフェノキシ、トリルオキシ、キシリルオ
キシ、クメニルオキシ等を含む。

Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩
、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩
（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３４−ジメトキシフェニルエス
テル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置
換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチ
ルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低
級）アルキルエステルがあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。

好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３、Ｃ
ＯＯＣＨ２ＣＨ５、ＣＯＯＣＨ（ＣＨａ）　２、−ＣＯ
ＮＨ８Ｏ□ＣＨ３である。

Ｒ１の好ましい基の例は、　（ＣＨ２）２　　　　（Ｃ
Ｈ２）６　　　　ＣＨ２Ｃ０（ＣＨ２）２　　　　ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３　　　ＣＨ２Ｃ０（ＣＨ２）
４−　　（ＣＨ２）　２　ＣＨ＝　ＣＨ（ＣＨ２）　２
　　　　（ＣＨ２）　４　ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝　Ｃ
＝　ＣＨ（ＣＨ２）　２−等である。

Ｒ２の好ましい基の例は、 （ＣＨ２）２ｃｏ（ＣＨ２）＜−ＣＨ５（ＣＨ２）２ｃ
ｏ（ＣＨ２）＜　　Ｃ００Ｈ−（ＣＨｚ）２ｃＯｃ（Ｃ
Ｈｓ）２（ＣＨ２）ｓ　　ＣＨｓ（ＣＨｚ）２ｃＯｃＨ
ｘｏ−フェニル （ＣＨ２）　２　ＣＯＣＨ２０−メタクロロフェニル（
ＣＨｚ）ｚｃＯｃＨ２０−メタトリフルオロフェニル （ＣＨ２）２ＣＯＣＨ２０−３−チエニル（ＣＨ２）２
ＣＯ（ＣＨ２）２−フェニル（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３ＸＣＨ２ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯＣ（ＣＨ３
）２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ（ＣＨ
＝ＣＨＸＣＨ２）３ＣＨ３（ＣＨｚ）ｚｃｏ−シクロペ
ンチル （ＣＨ２）ｚｃｏ−シクロヘキシル （ＣＨ２）２ＣＯ（ＣＨ２）２シクロヘキシル（ＣＨ２
）２ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３ＸＣＨ２）２ＣＨ＝　Ｃ（
ＣＨｓ　）　２ −（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ２ＣＣ＝ＣＨＣ
Ｈ＝ＣＨＣＯ（ＣＨｚ）４　ＣＨ＝ ＣＨＸＣＨＣＯＣ（ＣＨｓ）２（ＣＨＪｓ　　ＣＨ３Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯＣＨ２０−フェニル ＣＨ＝　ＣＨＣＯＣＨ２０−メタクロロフェニル ＣＨ＝　ＣＨＣＯＣＨ２０）タトリフルオロフェニル −ＣＨ＝　ＣＨＣＯＣＨ２０３−チエニルＣＨ”ＣＨＣ
Ｏ（ＣＨ２）２−フェニールＣＨ＝ＣＨＣ０ＣＨｚＣＨ
（ＣＨ３ＸＣＨ２）ｓＨ３ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ（ＣＨｓ）２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨｓ
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ（ＣＨ＝ＣＨＸＣＨ２）３Ｃ３ ＣＨ＝ＣＨＣ０−シクロペンチル ＣＨ＝ＣＨＣ０−シクロヘキシル −Ｃ＝Ｃ−Ｃｏ（ＣＨ２）２シクロヘキシルＣＨ＝　Ｃ
ＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ　）　（ＣＨ２）　２　ＣＨ
−Ｃ（ＣＨｓ　）　２ ＣＨ＝　ＣＨＣＯＣＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨ２ＣＣ＝　Ｃ
ＨＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＯＣＨ（ＣＨ３ＸＣＨ２）４Ｃ３ である。

上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい
。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合
物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。

この発明の典型的な化合物類の例は、 １５−ケトーＰＧ類、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケ
トーＰＧ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△２−誘
導体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ。

Ｓ−フルオロ誘導体、５．５−ジフルオロ誘導体、１６
Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、１６．１６−ジメチル誘導体、
１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、１６．１６−ジフルオロ
誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ，Ｓ−フルオロ
誘導体、１７．１７−ジフルオロ誘導体、２０−メチル
誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導体
および１６−ゾスブチルー１６−フェノキシ誘導体であ
る。

この発明で用いる化合物において、１３．１４位が飽和
している場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト間の
へミアセタール形成により、ケト−へミアセタール平衡
を生ずる場合がある。このような互変異性体が存在する
場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換
基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が
圧倒的に存在することもあるが、この発明においてはこ
れら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有
無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって
化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであ
ってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもの
ではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。

この発明に使用する化合物のあるものは、特開昭６４−
５２７５３号、特開平１−１０４０４０号、特開平１−
１５１５１９号、特開平２−１３１４４６号等に記載の
方法によって製造し得る。

別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同
様の方法または既知方法によって製造し得る。

上記１５−ケトーＰＧ化合物は、脳代謝賦活作用、脳機
能保護作用および脳循環改善作用を有するので、脳機能
改善処置剤として有用である。このような活性は、標準
的方法例えば断頭による完全虚血モデル（脳機能保護作
用）、低酸素負荷モデル（脳循環改善作用）等を用いて
測定することができる。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常１日２から４分割用量または持続形態で投与す
る場合０．００１〜５００　ｍｇ／ｋｇの投与量で通常
十分な効果かえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、火剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微品性セルロース、でん
ぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγシクロデキストリン、ジメ
チル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−または
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエー
テル化ンクロデキストリン、グリコシルー、マルトシル
−シクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホ
ルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキスト
リン、ミソプロドール、りん脂質のような安定剤を含ん
でいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合
はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性
が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソ
ーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠
剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆して
もよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプ
セル剤としてもよい。

速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。−船
釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。

水性の液剤、懸濁剤用媒体とじては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

この発明はまた、処置すべき対象にこの発明の処置剤を
投与することからなる、脳機能改善の処置法を提供する
ものである。

［実施例コ 以下、この発明を合成例、製剤例および試験例によりさ
らに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定するも
のではない。

合成例１ １６、１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケトーＰＧＥ、メチルエステル（１２）の合成法 １−１）　　（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒトロ
キシメチルー７−テトラヒドロビラニルオキシー２−オ
キサビシクロ［３，３，０コオクタン−３−オン（２）
の合成 市販の（−）コーリーラクトン（ＩＸＴＨＰ保護体Ｘ３
７．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブ
チルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１，ＯＭ
、　３００ａ＋ｊ’）を加え、室温で３時間攪拌した。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物（２）が得られ
た。

収量：２１．７０ｇ（８２，８％） １−２）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｅ）−
４，４−ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル）−
７−チトラヒドロビラニルオキシー２−オキサビシクロ
［３，３，０１オクタン−３−オン（４）の合成 アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化
メチレン溶液（２，０Ｍ、４５．５ａＩ）を塩化メチレ
ンに溶解し、ジメチルスルホキシド（１２，９１１１／
）を滴下し、１０分攪拌した。これに（ＩＳ、５Ｒ，６
Ｒ，７Ｒ）−６−ヒトロキシメチルー７−テトラヒドロ
ピラニルオキシー２−オキサビシクロ［３，３，０］オ
クタン−３−オン（２８１１，６５ｇ）の塩化メチレン
溶液を滴下し、３０分攪拌し、トリエチルアミン（５６
ｍｌ）を滴下しさらに１時間攪拌した。反応液を常法に
従って処理し、粗生成物としてアルデヒド体（３）を得
た。

アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド（３，２５ｍＡ
’）の塩化メチレン溶液に３．３−ジフルオロ−２−オ
キソヘプチルホスホン酸ジメチル（１１，９ｇ）を加え
１時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒ
ド（３）の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪
拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム
水を加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ
表題化合物（４）が得られた。

収量ニア、　７８７ｇ（４４，３％） １−２）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−
ジフルオロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロ
ビラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３゜３０］オク
タン−３−オン（５）の合成（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ
）−６−１（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−５−オキソ−
２−オクテニル）−７−チトラヒドロビラニルオキンー
２−オキサビシクロ［３，３，０コオクタン−３−オン
（４Ｍ５．５７ｇ）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウ
ム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で７時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗
生成物として表題化合物（５）を得た。

収量：５．４８ｇ（９７，８％） １−３）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−
ジフルオロ−５（Ｒ８）−ヒドロキシオクチル）−７−
テトラヒドロビラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３
，３，０］オクタン−３−オン（６）の合成（ＩＳ、５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５−オ
キソオクチル）−７−テトラヒドロビラニルオキシ−２
−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（
５０５，４８ｇ）のメタノール溶液に、０℃で水素化ホ
ウ素ナトリウム（０，８００ｇ）を加え、１０分攪拌し
た。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物（６
）が得られた。

収量＋５．４６ｇ（９９，５％） １−４）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ！
αメチルエステル（９）の合成アルゴン雰囲気下、（Ｉ
　Ｓ、　５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［４，４−ジヒドロ
−５（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル）−７−テトラヒド
ロビラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３，３，０］
オクタン−３−オン（６Ｍ２．５７９ｇ）のトルエン溶
液を一７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒド
リドのトルエン溶液（１，５Ｍ、９．６ｍＡ’）を滴下
し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシ
ェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物と
して、ラクトール体（７）を得た。

アルゴン雰囲気下、臭化４−カルボキシブチルトリフェ
ニルホスフィン（１１，７２ｇ）のテトラヒドロフラン
懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラ
ン溶液（１，０Ｍ、　５２．８４ｍ１）を滴下し、２０
分攪拌した。この液をＯｏＣに冷却し、上で調製したラ
クトール体（７）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室
温で１５時間攪拌した。

反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルボン酸
体（８）を得た。

アルゴン雰囲気下、カルボン酸体（８）のアセトニトリ
ル溶液に、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デセ−７−エン（Ｄ　Ｂ　ＵＸ４．０ｍ１）およびヨウ
化メチル（１，７ｍｚ）を加え、６０℃で３時間攪拌し
た。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーに供したところ、表題化合物（９）が得ら
れた。

収量：２．７３７ｇ（８４，５％） １−５）　　１６；１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−ＰＧＥ２メチルエステル（１０）の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（１６，１８ｇ）、ピ
リジン（２６，２ｍＡ’）から常法により調製したコリ
ンズ試薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６．１
６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９
８２，６４６ｇ）の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪
拌した。−５℃に昇温しでさらに９時間攪拌した。反応
液に、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した
。濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供
したところ、表題化合物（１０）が得られた。

収量：１．８９０ｇ（６４，４％） １−６）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ２メチルエステル（１１）の
合成 １６、１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ２
メチルエステル（１００２，８０９ｇ）を酢酸、水、テ
トラヒドロフランの３：１：１混合溶媒に溶解し、６０
℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムク
ロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１１）
が得られた。

収量：１．７５５ｇ（７５，５％） １−７）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ２メチルエステル（１１）
の合成 １６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＥ２メチルエステル（ＩＩＸｌ。

７５５ｇ）の酢酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素（
触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した
。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマ
トグラフィーに供したところ、表題化合物（１１）が得
られた。

収量：１．６５５ｇ（９３，８％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．１５〜２．０５（２３Ｈ，ｍ）、２．１
１〜２、３０（３Ｈ，ｉ）、２．５０（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝７．５および１７Ｈｚ）、３．１０〜３．２０（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、３゜７１（３Ｈ，ｓ）、４．０５〜４．２
０（ＩＨ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（ＤＩ−Ｅｌ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ　　）、３５
５（Ｍ　　−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３０）、２９７（ＭＣｓＨＪ
ｚ）。

合成例２ １６１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ、（１６）の合成２−１）（１５Ｒ８）−
１６，１６−ジフルオロ１３．１４−ジヒドロ−１１−
テトラピラニルオキシ−ＰＧＦ、α カルボン酸体（８Ｘ２．３３ｇ）のジクロロメタン溶液
（３００＋＝Ｊ）に、ＤＢｕ（２，１ｍＡ’）及び臭化
ベンジル（２，２ｍ１）を加え、室温で１．５時間撹拌
した。

常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し
、ベンジルエステル（１３）を得た。

収量：２．５２２９（９６，１％） ２−２）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−テトラピラニルオキシ−Ｐ
ＧＥ２ベンジルエステル（１４）ジクロロメタン（３０
０ｍＩり中、無水クロム酸（１３，５９）およびピリジ
ン（２１，８，Ｊ）を用い、コリンズ試薬を調整した。

これへセライト（４０９）を加え、−２０℃で上記ベン
ジルエステル（１３）（２５５０ｇ）を酸化した。常法
処理後に得られた粗生成物をシリカゲル精製し、標記化
合物（１４）を得た。

収量＋　１．９１１ｇ（７８，６％） ２−３）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ２ベンジルエステル（１５） ＰＧＥ２ベンジルエステル（１４８１，５５０９）を、
酢酸−ＴＨＦ−水（３−１−１，５０肩りに溶解し、５
０℃に４時間保った。常法処理により得た粗生成物を、
シリカゲルカラム精製し、ＰＧＥ２ベンジルエステル（
１５）を得た。

収量：　１．２５５９（９２，９％） ２−４）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥＩ　（１６）ＰＧＥ、ベン
ジルエステル（１５８０，８４４ｇ）を、酢酸エチル（
３０１Ｎ）中、５％パラジウム−炭素を用い接触還元し
た。カラム精製し、１６，１６−ジフルオロ−１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥＩ（１６）を得た。

収量：０．４０４９ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ０．９４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７゜５Ｈｚ）、１．２０−２．７０（２６Ｈ，ｍ）、４
，１９（Ｉ　Ｈ，ｌ）、４．８０　（２Ｈ，ｂｒ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　３９０　（
Ｍつ、３７２　（Ｍ”−Ｈ，Ｏ）、３５４（Ｍ”　　２
Ｈ２０）。

経路を下記反応式に示す。

０ １ ２ 参考例１ ６−ベンゾイルオキシ−２（Ｒ３）−フルオロヘキサン
酸メチル（ｆ）の製造 １）６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（ｂ）の製造 ε−カプロラクトン（ａＸ４０ｇ）、ベンジルアルコー
ル（１００ｍｇ、およびｐ−トルエンスルホン酸・Ｈｚ
Ｏ（０，７ｇ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した
。常法の処理の後減圧下蒸留（１ｍｍＨｇ、１４０−１
５４℃）し、表題化合物（ｂＸ２７．３７ｇ）を得た。

収率：３５％ ２）６−ベンゾイルオキシヘキサン酸ベンジル（Ｃ）の
製造 ６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（ｂＸ２７゜３７ｇ
）の塩化メチレン溶液に、４−ジメチルアミノピリジン
（１９，５３ｇ）、および塩化ベンゾイル（１９，０２
ｇ）を加え２時間撹拌した。常法の処理の後減圧蒸留（
１ｍｍＨｇ、　１９０−２１５℃）し、表題化合物（ｃ
Ｘ３　ｇ、　　０９ｇ）を得た。

収率：９５％ ３）　６−ベンゾイルオキシヘキサン酸（ｄ）の製造６
−ベンゾイルオキシヘキサン酸ベンジル（ｃ）　（３８
、０９ｇ）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム炭素（
３ｇ）を加え水素雰囲気下で２４時間撹拌した。常法の
処理により得た粗生成物を減圧蒸留（１ｍｍＨｇ、１８
２　１９２℃）し、表題化合物（ｄＸ２４．９２ｇ）を
得た。

収率：９０％ ４）　６−ベンゾイルオキシ−２（ＲＳ）−ブロモヘキ
サン酸メチル（ｅ）の製造 ６−ベンゾイルオキシヘキサン酸（ｄＸ１４．９２ｇ）
に塩化チオニル（２２ｍｌ）を滴下し、６５℃で１時間
撹拌した。反応液に、四塩化炭素（５０＋１）、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（２２，５ｇ）、４８％臭化水素酸
（５滴）を加え８５℃で２０時間撹拌した。反応液を放
冷し、固形物を濾去した。濾液を減圧上濃縮し、得られ
た残渣をメタノールに溶解し室温で２時間撹拌した。常
法の処理で得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに供し、表題化合物（ｅＸ１４．０２ｇ）
を得た。

収率：６７％ ５）　６−ベンゾイルオキシ−２（Ｒ５）−フルオロヘ
キサン酸メチル（ｆ）の製造 ６−ベンゾイルオキシ−２（Ｒ８）−ブロモヘキサン酸
メチル（ｅ）（１４，０２ｇ）、ぶつ化カリウム（１２
，５９ｇ）、およびアセトアミド（１２，３ｇ）の混合
物を１０５℃で６時間撹拌した。常法の処理で得た粗生
成物を酢酸エチルに溶解し、５％パラジウム炭素（０，
４ｇ）を加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。常法の処
理で得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに供
し、表題化合物（ｆ）（５，２８ｇ）および６−ベンゾ
イルオキシヘキサン酸メチル軸）（３，ｌ１ｇ、収率：
２９％）を得た。

表題化合物（ｆ） 収率：４６％ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．５５−２．１８（６
Ｈ，ｍ）、３．　７９（３Ｈ，ｓ）、４．　３３（２Ｈ
，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．　７７−４．８６（０，５Ｈ
，ｍ）、５゜０５−５．１２（０，５Ｈ，ｍ）、７．４
０−７．６２（３Ｈ，ｍ）、８．００−８．１０（２Ｈ
，ｍ）合成例３ ５（ＲＳ）−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−６，１
５−ジケト−ＰＧＥ、メチルエステル［ＩＵＰＡＣ命名
法：５（Ｒ８）−フルオロ−７−（（ＩＲ２Ｓ、３Ｓ）
−３−ヒドロキシ−２−（３−オキソオクチル−５−オ
キソ−シクロペンチル）−６−オキツヘブタン酸メチル
］の製造 ３−１）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−
３−オキソ−１−オクテニル］−７−（４−フェニル）
ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ［３゜３．０］
オクタン−３−オンの製造 市販の（−）−コーリーラクトン（１０，０ｇ）をジク
ロロメタン中、コリンズ酸化し、アルデヒド体を得た。

これを、ジメチル−（２−オキソヘプチル）ホスホネー
ト（６，２１ｇ）から調製したアニオンと反応させた。

常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、表題化合物（７，４５ｇ）を得た。

収率：６０％ ３−２）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−
３（Ｒ３）−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−（４
−フェニル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ［
３，３，０］オクタン−３−オンの製造（ＩＳ、５Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３−オキソ−１−オクテ
ニル］−７−（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−２−
オキサビシクロ［３，３，０１オクタン−３−オン（７
，４５ｇ）のメタノール溶液に一２０℃で塩化セリウム
（ＩＩ［）−７Ｈ２０（６゜８４ｇ）、および水素化は
う素ナトリウム（０，６９ｇ）を加え、１時間撹拌した
。

常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物（７，６４ｇ）を得た。

収率：定量的 ３−３）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−
３（Ｒ８）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテ
ニル］−７−（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−２−
オキサビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オンの製
造 （ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３（Ｒ３
）−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−（４−フェニ
ル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ［３３，０
コオクタン−３−オン（７，６４ｇ）のジメチルホルム
アミド溶液に、イミダゾール（２，２７ｇ）、および塩
化ｔ−ブチルジメチルシリル（３，７８ｇ）を加え、室
温で１時間撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロクロマトグラフィーに供し、ジアステ
レオマーの混合物として表題化合物（７，４９ｇ）を得
た。

収率：８０％ ３−４）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）３
（Ｒ８）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ルコーマ−ヒドロキシ−２〜オキサビシクロ［３，３，
０］オクタン−３−オンの製造（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−６−［（Ｅ）−３（Ｒ３）−１−ブチルジメチル
シロキシ−１−オクテニル］−７−（４−フェニル）ベ
ンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ［３，３，０］オ
クタン−３−オン（７，４９ｇ）、炭酸カリウム（１，
Ｌｏｇ）、メタノールの混合物を、室温で１６時間撹拌
した。常法の処理で得た粗生成物シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物（４，６９ｇ）を得た。

収率：９２％ ３−５）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−
３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテ
ニルコ−７−テトラヒド口ビラニルオキシ２−オキサビ
シクロ［３，３，０］オクタン−３オンの製造 （ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３（Ｒ８
）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−
７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３，３゜０コオ
クタン−３−オン（４，６９ｇ）の塩化メチレン溶液に
、ジヒドロピラン（５，１７ｇ）、およびピリジニウム
Ｐ−）ルエンスルホネート（０，７７ｇ）を加え、室温
で１６時間撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジアステレオ
マーの混合物として表題化合物（６）（５，３７ｇ）を
得た。

収率：９４％ ３−６）２１（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ
）−３（Ｒ，Ｓ）　−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１
＝オクテニルコ−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシンクロペンチル）酢酸メチルの製造 （ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３（Ｒ３
）−１−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−
７−チトラヒドロビラニルオキシー２−オキサビシクロ
［３，３，０３オクタン−３−オン（１゜８５ｇ）をメ
タノールと水の４：１混合溶媒に溶解し、水酸化リチウ
ム（０，３３ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反
応液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し
、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温で１時間撹
拌した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマー混合
物として表題化合物（１，８２ｇ）を得た。

収率：９２％ ３−７）２−＋（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（
Ｅ）−３（Ｒ８）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１オ
クテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキ
シシクロペンチル）酢酸メチルの製造２−＋（ＩＲ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（Ｒ５）−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニルコー５−ヒドロ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル
）酢酸メチル（４，４５ｇ）の塩化メチレン溶液にジヒ
ドロビラン（３，７５ｇ）、オヨびピリジニウムｐ−１
−ルエンスルホネート（０，５６ｇ）を加え、室温で１
６時間撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマー
の混合物として表題化合物（４，２４ｇ）を得た。

収率ニア４％ ３−８）６−ベンゾイルオキシ−２（Ｒ３）−＋２−［
（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（Ｒ８
）−１−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−
３，５−ビスーテトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル］−１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−２（ＳＲ
）−フルオロヘキサン酢酸メチルの製造２１（ＩＲ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（Ｒ５）−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビ
ス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル）酢酸
メチル（０，５ｇ）のトルエン溶液に、−７８℃でＤＩ
ＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（１，５Ｍ、　１．　４３ｍ
１）を加え、１時間撹拌した。常法の処理により粗アル
デヒド体を得た。

常法により調製したＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液（
０，９４ミリモル）を−７８℃に冷却し、６−ベンゾイ
ルオキシ−２（Ｒ８）−フルオロヘキサン酸メチル（ｆ
）（０，２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、１
０分撹拌した。これに、先に調製した粗アルデヒド体の
テトラヒフラン溶液を加え、室温に昇温し１時間撹拌し
た。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物
として表題化合物（０，５１ｇ）を得た。

収率ニア４％ ３−９）　　２（Ｒ８）−＋２−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（Ｒ８）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビス−テト
ラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］−１（Ｒ８）
−ヒドロキシエチルｌ−２（ＳＲ）−フルオロ６−ヒド
ロキシヘキサン酸メチルの製造６−ベンゾイルオキシ−
２（ＲＳ）−（２−［ＩＲ。

２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（Ｒ３）−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロベンチル］−
１（Ｒ３）−ヒドロキシエチルｌ−２（ＳＲ）−フルオ
ロヘキサン酸メチル（２，４８ｇ）のメタノール溶液に
炭酸カリウム（０，４７ｇ）を加え、室温で２４時間撹
拌した。常法の処理により得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物（１，
５０ｇ）を得た。

収率：６９％ ３−１０）　　７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２
−［（Ｅ）−３（Ｒ８）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラ
ニルオキシシクロベンチル］−５（ＲＳ）−メトキシカ
ルボニル−５（Ｓ　Ｒ）−フルオロ−６−オキソ−へブ
タン酸メチルの製造 ２（Ｒ８）１２−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３（Ｒ８）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニ
ルオキシシクロペンチル］−１（Ｒ３）−ヒドロキシエ
チルｌ−２（ＳＲ）−フルオロ−６−ヒドロキシヘキサ
ン酸メチル（１，２３ｇ）をアルゴン雰囲気下、５０℃
でコリンズ酸化（４，５時間）した。常法の処理により
得た粗生成物をエーテルに溶解し、ジアゾメタンのエー
テル溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を常法
に従って処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供した。ジアステレオマーの混合
物として表題化合物（０，６０ｇ）が得られ、さらに原
料（０，４１ｇ、回収率：３３％）が一部回収された。

表題化合物の収率：４７％ ３−１１）　　７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２
−［（Ｅ）−３（Ｒ５）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラ
ニルオキシシクロペンチルｌ−５（Ｒ３）−フルオロ−
６−オキツヘブタン酸メチルの製造７−（（ＩＲ，２Ｒ
，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ＞−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビス
−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル）−５（
Ｒ８）−メトキシカルボニル−５（Ｓ　Ｒ）−フルオロ
−６−オキツヘブタン酸メチル（０，８０ｇ）をジメチ
ルスルホキシド、塩化ナトリウム、水の５０＋２．８：
１混合物に溶解し、アルゴン雰囲気下、１３５−１４０
℃で１゜５時間撹拌した。常法の処理で得た粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジアステ
レオマーの混合物として表題化合物（０，５５ｇ）を得
た。

収率ニア５％ ３−１２）　　５（Ｒ８）−フルオロ−７−（（ＩＲ，
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（Ｒ８）−ヒド
ロキシ−１−オクテニルクー３．５−ビスーテトラヒド
ロピラニルオキシシクロペンチル）−６−オキツヘブタ
ン酸メチルの製造 ７−＋（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３
（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシク
ロペンチルｌ−５（Ｒ８）−フルオロ−６−オキツヘブ
タン酸メチル（０，５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
にふっ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒド
ロフラン溶液（ＩＭ、２．　３ｍｊりを加え、室温で４
０時間撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマー
の混合物として表題化合物（０，３４ｇ）を得た。

収率：６７％ ３−１３）　　５（Ｒ８）−フルオロ−７−（（ＩＲ，
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［３（Ｒ３）−ヒドロキシオ
クチル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロペンチル）−６−オキツヘブタン酸メチルの製造 ５（ＲＳ）−フルオロ−７−１（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ。

５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−１＝
オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロペンチル）−６−オキツヘブタン酸メチル（
０，３４ｇ）の酢酸エチル溶液に５％パラジウム炭素（
０，０６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹
拌した。常法の処理の後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行ない、ジアステレオマー混合物として表題
化合物として標題化合物（０，３０ｇ）を得た。

収率：８８％ ３−１４）　　５（ＲＳ）−フルオロ−６−オキソ−７
−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［３−オキソオ
クチル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロペンチル）ヘプタン酸メチルの製造５（Ｒ３）−
フルオロ−７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ。

５Ｓ）−２−［３（Ｒ８）−ヒドロキシオクチルコ−３
，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチ
ル）−６−オキツヘブタン酸メチル（０゜３０ｇ）のア
セトン溶液に、−３０℃でジョーンズ試薬（２，６Ｍ、
０．　６禽ｌ）を加え、１．５時間撹拌した。常法の処
理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物
（０，２４ｇ）を得た。

収率：８０％ ３−１５）　　５（Ｒ３）−フルオロ−７−［（ＩＲ，
２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−
オキソ−２−（３−オキソオクチル）シクロペンチル］
−６−オキツヘブタン酸メチルの製造５（ＲＳ）−フル
オロ−６−オキソ−７−（（ＩＲ。

２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［３−オキソオクチルコ−３
，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチ
ル）ヘプタン酸メチル（０，２４ｇ）を酢酸、テトラヒ
ドロフラン、水の３：１：１混合溶媒に溶解し、４５℃
で４．５時間撹拌した。常法の処理により得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジオー
ル体（０，１５ｇ）を得た。

ジオール体（０，１５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液
に、イミダゾール（０，３５ｇ）、および塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリル（０，３８ｇ）を加え、室温で５時間
撹拌した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、モノシリル体（０，
１３５ｇ）を得た。

モノシリル体（０，１３５ｇ）を塩化メチレン中、室温
でコリンズ酸化（１５分）した。常法の処理で得た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表
題化合物（０，１０ｇ）を得た。

収率：４９％ ３−１６）　　５（Ｒ８）−フルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−６，１５−ジケト−ＰＧＥ、メチルエステルの
製造 ５（ＲＳ）−フルオロ−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−
３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−オキソ−２−（
３−オキソオクチル）シクロペンチル］−６−オキツヘ
ブタン酸メチル（０，０５ｇ）のアセトニトリル溶液に
、ぶつ化水素−ビリジン溶液（７０：３０．０．０４冨
Ｉ）を加え、室温で７時間撹拌した。常法の処理により
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物（０，０３８ｇ）を得た。

収率：９８％ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ０．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、１．１６−２．０５（１４Ｈ，ｍ）、
２．２３−３．１５（１１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ。

Ｓ）、３．９８−４．１２（ＩＨ，ｍ）、４．６２−４
７０（０，５Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９５（０，５Ｈ
，ｍ） 合成例４ ５．５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−６゜１５
−ジケト−ＰＧＥ、メチルエステルの合成（ＩＳ、５Ｒ
，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３−オキソ−１−オク
テニル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２
−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オンの
合成 コーリーラクトン（１０，０９）をジクロロメタン中（
１６０菖ｌ）、モノァット酸化（ＤＭＳＯ７９，２９、
ジシクロへキシルカルボジイミド２４．０９、ピリジン
２．３ｍｌ及びトリフロロ酢酸１．１ｍＩＬ、コーリー
ラクトンアルデヒドを得た。

別に、ジクロロメタン（１６０冨ｌ）中ジメチル（２−
オキソヘプチル）ホスホネート（６，３１ｇ）と水素化
ナトリウム（６０％、０．１３ｇ）とから得たジメチル
（２−オキソヘプチル）ホスホネートのアニオンを調整
した。これへ先に得たアルデヒドのジクロロメタン溶液
（１６０ｍｌ）を滴下し、室温で１１／２時間撹拌した
。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
し不飽和ケトンを得た。

収量：　１０．８ｇ（８５，３％） （ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３−オキソオクチ
ル）−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オ
キサビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オンの合成 不飽和ケトン（１０，８ｇ）を酢酸エチル（１５Ｑｓ＋
１）中５％−〇（１，０２９）を用い水素雰囲気下で３
時間撹拌した。常法処理し、飽和ケトンを得た。

収量：８．２０９ （Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３，３−エチレン
ジオキシオクチル）−７−（４−フェニルベンゾイルオ
キシ）−２−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン−
３−オンの合成 飽和ケトン（８，２０９）のトルエン溶液（１００冨り
にエチレングリコール（２３，０ｇ）及びｐ−ｈルエン
スルホン酸（０，４１ｇ）を加え４時間還流し、生じた
水は共沸して除いた。常法処理により得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーし、ケタールを得た
。収量：８．２３Ｇｌ（９１，３％）（ＩＳ、５Ｒ，６
Ｒ，７Ｒ）−６−（３，３−エチレンジオキシオクチル
）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３，３，０
］オクタン−３−オンの合成 ケタール（８，２３９）のメタノール溶液（２００麓ｌ
）に炭酸カリウム（１，１５ｇ）を加え一晩撹拌した。

酢酸（１ｍｌ）を加えた後、常法処理により得た粗生成
物をシリカゲルカラム精製し、アルコールを得た。収量
：４．７０ｐ（９０，０％） メチル２−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓｌ−２−（３゜
３−エチレンジオキシオクチル）−５−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３−（テトラピラニルオキシ）
ンクロペンチルコアセテートの合成アルコール（４，７
０ｇ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＡ’）を氷冷し
、これへジヒドロピラン（２，４１ｇ）及びｐ−トルエ
ンスルホン酸（０，２３９）を加え１．５時間撹拌した
。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
しＴＨＦ体を得た。

（５，５４９，９３％） ＴＨＦ体（５，５４ｇ）をメタノール（６１ｍＡ）ｌ：
溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液（３７冨Ａ’）を加
え、５０℃で３０分間撹拌した。水冷下、０．５Ｎ塩酸
で中和し、常法処理後に得た、粗生成物をジアゾメタン
で処理し、メチルエステルを得た（５．７４ｇ）。メチ
ルエステルのＤＭＦ（８０＋＋Ｉ）に、塩化ｔ−ブチル
ジメチルシラン（２，１１９）及びイミダゾール（０，
９５ｇ）加え撹拌した。常法処理後に得た粗生成物をシ
リカゲルカラム精製し、標題化合物を得た。収量５．４
１９（７１，２％）２−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）
−５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２−（３，
３−エチレンジオキシオクチル）−３−（テトラピラニ
ルオキシ）シクロペンチル］エチルアルコールの合成ｔ
−ブチルジメチルシリロキシメチルエステル（５，４１
９）をエーテル中（１５０ｍｆ）水素化アルミニウムリ
チウムで還元した。常法処理後に得た粗生成物をシリカ
ゲルカラム精製し、アルコールを得た。収量：４．８１
ｇ（９３，８％） （ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−４−（３，３−エチレン
ジオキシオクチル）−１−シメチルシリロキン）−２−
（テトラピラニルオキシ）−５−ホルミルメチルへクロ
ペンクンの合成 アルコール 酸化（塩化オキザリル１．　７　８９、ＤＭＳＯ２．１
９９及びトリエチルアミン４．３７ｇ）し、アルデヒド
を得た。収量４．　６　０ｇ（９　６．　０％）１−［
（ＩＲ．２Ｒ，４Ｓ．５Ｒ）−５−（（７　−ｔブチル
ジメチルシリロキシ−３．３−ジフルオロ−２（Ｒ，Ｓ
）−ヒドロキシ−４−ヘブチニイル）−４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）−２−（テトラピラニルオキシ
）］３，３−エチレンジオキシオクタンの合成 ７／ｌ，デｔ：　ｔ’（１．　Ｏ　Ｏｇ）ノＴＨＦ溶液
（２　５ｓ＋ｊりｌ：活性化亜鉛末（２．５４）９を加
え水冷下−５−（ｔ〜ブチルジメチルシリロキシ）−１
−ブロモ−１．１−ジフルオｏ−２−ペンチルｃｏ．９
２９）（７）ＴＨＦ溶液（５　ｍｌ）を滴下した。塩化
第二水銀（０．１１９）を加え超音波照射下撹拌した。

常法処理後、シリカゲルカラム精製し標題化合物を得た
。収量ｌ。

４　０９（４　５．　９％） １−［（ＩＲ．２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−＋３．３−ジ
フルオロ−２（Ｒ，Ｓ）−７−ジヒドロキシへブチル）
−４−ヒドロキシ−２−テトラピラニルオキシ］３．３
ーエチレンジオキシオクタンの合成化合成（０．９６９
）のＴＨＦ（１５冨ｌ）溶液を水冷し、フッ化テトラブ
チルアンモニウム（ＩＭ，２。

５７ｍｌ）を加え、１．２時間撹拌した常法処理により
得た粗生成物を、シリカゲルカラム精製し、トリオール
（０．　４　９　２９）を得た。

これを酢酸エチル（５０＋＋ｊり中、５％Ｐｄ−Ｃ（Ｑ
０６ｇ）を用いて接触還元した。常法処理により得られ
た粗生成物を、シリカゲルカラム精製し標題化合物を得
た。収量０．４　８　７９（４　８．　６％）５、５−
ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ−１３、１３−エチ
レンジオキシ−６−ケト−１１テトラピラニルオキシ−
ＰＧＥ，メチルエステルの合成 トリオール（０．　４　８　７ｇ）をジクロロメタン（
１８ｍｌり中、スワン酸化（塩化オキザリル１、１７９
、ＤＭＳＯｌ．５１９、及びトリエチルアミン３１７ｇ
）シ、ジケト−アルデヒド（０．３２１ｇ、６７。

３％）を得た。得られたアルデヒド（０．　２　１　２
９）をジョーンズ酸化（ジョーンズ試薬２．６７Ｍ１５
３、６１’−５ＯＮ４０’Ｃ）Ｌ、得うレタカルホン酸
をジアゾメタンでメチルエステルとした。得られた粗生
成物をシリカゲルカラム精製し標題化合物を得た。収量
０．　１５　２９（６　７．　８％）５、５〜ジフルオ
ロ−１　３．　１　４−ジヒドロ−６１５−ジケト−Ｐ
ＧＥ１メチルエステルの合成ケタール（０．　１　５　
２９）を酢酸／ＴＨＦ／水（２／１／１）混合溶媒（６
ｍＡ’）に溶解し、これを４５〜５０℃に２．５時間保
った。常法処理後に得た、粗生成物をシリカゲルカラム
精製し標題化合物を得た。収量０．１０１９（８７，０
％）５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１−ブロ
モ−１，１−ジフロロー２−ペンチンの合成３−ブチン
−１−オール（１０，０９）のＤＭＦ（８Ｑ　ｍＩ）溶
液にイミダゾール（１０，６９）及び塩化ｔ−ブチルジ
メチルシラン（２１，５９）を加え、３５℃に７時間保
った。常法処理後、蒸留し５−（ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）−３−ペンチンを得た。

収量１７．４９（６６％） 得られた５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）３−ペ
ンチン（８，００９）のＴＨＦ（１００冨７り溶液を一
２０℃としｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、２７．１ｍ
Ａ）を滴下後、０℃とした。ジブロモジフロロメタンの
ＴＨＦ（５ｍＡ’）溶液を滴下し２時間撹拌した。常法
処理後、得られた粗生成物をシリカゲルカラム精製し５
−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１−ブロモ−１
，１−ジフロロー２−ペンチンを得た。収量：３．６７
９（２７％）製剤例１（注射用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト− １６，１６−ジフルオロＰＧＥ２ マンニトール 滅菌水 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、 から凍結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例２（注射用溶液） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト １６．１６−ジフルオロＰＧＥ。

メチルエステル　　　　　　　　　　　　　０．２非イ
オン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射用滅菌水
　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合して
から滅菌して注射可能な溶液を得た。

製剤例３ メタノール（１０ｍｌ）に１３．１４−ジヒドロ１５−
ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＨ
ｚ（５０ｍｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニトー
ル（１８，５ｇ）と混合した。混合物をふるい（孔径：
３０ｍｍ）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再
度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル（アエ
ロジル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼラチン
カプセル（１００）に充填した。カプセルは、１カプセ
ル当たり０．５ｍｇの１３．１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ２
を含有する腸溶性カプセルである。

製剤例４（経口投与用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−６，１５ ジケト−１６，１６−ジフルオロ− ＰＧＥ、メチルエステル　　　　　　　　　　５軽量無
水けい酸　　　　　　　　　　　　　５アビセル　　　
　　　　　　　　　　　　　２０ラクトース　　　　　
　　　　　　　　　　７０上記成分を混合して、経口投
与用粉末を得た。

製剤例５（ゼラチン軟カプセル） １３．１４−ジヒドロ−６，１５− ジケト−５，５−ジフルオロ−ＰＧＥＩメチルエステル
　　　　　　　　　　　　　１パナセート（Ｐａｎａｓ
ａｔｅ）　　　　　　　　　　　８９９上記成分を混合
して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

（重量部） 試験例１ 供試動物として５ｌｃ−ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、
体重２７〜３０９）１０〜１２７群を用いた。

皮下投与あるいは静脈内投与のため、試験化合物を１Ｏ
Ｎｌ／ｋｇ体重宛て投薬できるようにリンゲル液に溶解
した。

マウスを体重毎に層別に分け、各群の平均が等しくなる
ように１群１２匹ずつにわけた。

１０ｍ１／ｋｑ体重宛て投薬できるようにリンゲル液で
調製した試験化合物溶液を投薬した。

（イ）投薬の３０分後にギロチンによって断頭し、頭部
をステンレス製のバットに並べ、断頭後に発現するガス
ピング（Ｇ　ａｓｐｉｎｇ、口をバクバクする喘ぎ運動
）の持続時間をストップウォッチで測定した。

（ロ）また、投薬５分後に、ＫＣＮ４冨ｑ／ｈｑを静脈
内投与し、心拍を指標として生存時間を測定した。

結果を下表に示す。

（イ）（皮下投与） を検定 木本）Ｐ＜　　０．０１ 本）０．０５＜　　Ｐ＜　　０．０１ を検定　　　　木本）？＜０．０１　　　　　本）０．
０５＜　　ｐ＜　　０．０１試験化合物として１３．１
４−ジヒドロ−１５−ケト−１５Ｒ，Ｓ−フルオロ−Ｐ
ＧＥ２メチルエステルおよび１３゜１４−ジヒドロ−１
５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ２エチルエス
テルを用いて皮下投与を行なった。結果は、各々投与量
が０．　５１１９／Ａ１９および１富９／に９において
ガスピング持続時間が延長された。

また、試験化合物として１３．１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　２．１３．
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−
ＰＧＥ２メチルエステルおよび１３，１４−ジヒドロ−
６，１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥＩエチルエス
テルを用いて静脈内投与を行なった。結果は、各々投与
量がｌｕ／＆９．３ｕ／）ｎおよび１０ｕ／ｋｑにおい
てガスピング持続時間が延長された。

（ロ） を検定　　　　木本）Ｐ＜　　０．０１　　　　　本）
０．０５＜　　Ｐ＜　　０．０１試験化合物１：１３．
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１５Ｒ，Ｓ−フルオロ−
ＰＧＥ２ ２：１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−
ジフルオロ−ＰＧＥ２ 上記の結果から、１５−ケト−プロスタグランジン化合
物の投与により、ガスピング持続時間および生存時間が
延びることがわかった。

試験例２ Ｃｒｊ−ウィスター系雄性ラット（体重２５０〜３５０
９）を、ウレタン（１，２９／＆９）腹腔内投与により
麻酔した。試験化合物の溶液を、Ｑ、　　５ｍｒ／に９
の用量で、あらかじめ大腿静脈内に挿入したカニユーレ
から投与した。脳の海馬における組織血流量（ｍｌ／　
１００　ｑ／分）を、組織血流計を用いて水素クリアラ
ンス法により、投薬前１０分、投薬直後、１０分後およ
び２０分後（またはさらに４０分後）に測定した。

（括弧内は投薬前１０分の値を１００とした）パーセン
トを示す。ＤＭＣＤ（α−ジメチルシクロデキストリン
）は、化合物３がＤＭＣＤ付加物であるため、その対照
として試験した。）試験化合物２：試験例１参照 ３：１３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９−
メチル−ＰＧＥ、エ チルエステル・ＤＭＣＤ付加物（１ ：１０） 上記の結果から、試験化合物２または３の投与により、
海鳥血流量が増加することがわかった。

なお、化合物２の１．　　Ｏｎ／ｋｔｉ投与時のデータ
は、血流量が低下（麻酔と手術時の出血によると思われ
る）した動物における効果がより顕著であることを示す
。

試験例３ いぬ（体重８〜１０＆ｇ）をケタミノ麻酔下で放血致死
させた後、中太脳動脈を摘出し、約４冨真のリング状標
本としたものを、２本のし型ロッドを用いて栄養液を入
れたマグヌス管内につるした。血管に１ｇの張力を負荷
し、張力変化をトランスデユーサ−を介して等尺性にレ
コーダー上に記録した。

約９０分間血管を休止させた後、セロトニン（５−ＨＴ
）３Ｘ１０−７Ｍで収縮させ、収縮がピークに達した後
試験化合物を累積投与した。セロトニン３　Ｘ　１０−
７Ｍによる収縮を１００とし、試験化合物による収縮抑
制率をパーセントで示した。

結果を下表に示す。

（皮下投与） 試験化合物２：　試験例１参照 試験化合物３：　試験例２参照 ＤＭＣＤ（α−ジメチルシクロデキストリン）は、化合
物３がＤＭＣＤ付加物であるため、その対照として試験
した。

上記の結果から、試験化合物２および３の投与により脳
血管の収縮が抑制される（弛緩する）ことがわかった。

試験例４ 試験化合物を置き換えた以外は、試験例１（イ）と同様
にして試験を行なった。

結果を下表に示す。

（経口投与） （静脈内投与） を検定　　＊＊）Ｐ＜０．０１　　　＊）０．０５＜Ｐ
＜０．０１試験化合物４　：　１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト１６．１６−ジフルオロ−ＰＧＥ、メチルエ
ステル 試験化合物５　：　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ　２
試験化合物６　：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ２ メチルエステル 試験化合物７　：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ２メ
チルエステル 試験化合物８　：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
２０−エチル−１６１６−ジフルオロ−ＰＧＥ　２試験
化合物９　：　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケ
ト−５Ｒ。

試験化合物１８：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ　。

試験化合物１９：　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＤ　２イソプロピル 試験化合物２０：　１３，１４−シｔニドロー１５−ケ
ト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＦ　２αメチル工ステ
ル試験化合物２１：　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−２０−エチル−ＰＧＦ、αイソプロピルエステル 試験化合物２２：　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６−シフルオロー６．６ａ−デヒドロ−６８
カルバ−ＰＣＩ、メチルエステル［１３゜１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−９（０）−
メタ八ｌ　（９”　２ＰＧＩ、メチルエステルコ 試験化合物２３：　１５−ケト−１６，１６−ジフルオ
Ｏ−５ａ−カルバ−ＰＣＩ２［１５−ケト−１６，１６
−ジフルオロ−９（０）−メタノ−ＰＧＩ２試験化合物
２４：　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト１６
、１６−ジフルオロ−ＰＧＥＩ 試験化合物２５：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
１６．１６−８−フルオロ−ＰＧＥ　、メチルエステル
試験化合物１０：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１７Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ　２メチル工ステル 試験化合物１１：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
１６．１６ジフルオローＰＧＥ　２イソプロピル エステル 試験化合物１２：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６−ジフルオロ−１９−デスメチル−ＰＧＥ
　２メチルエステル 試験化合物１３：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
１６．１６−ジフルオロ−１９−デスメチル−ＰＧＥ２
試験化合物１４：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
１６．１６ジフルオローＰＧＥ　、メチルエステル試験
化合物１５：　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケ
ト−５，５−ジフルオロ−ＰＧＥ。

メチルエステル 試験化合物１６・１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−
１１デヒドロキシ−１１−メチル−１６Ｒ，Ｓ−フルオ
ロ−１’ＧＥ　２メチル工ステル試験化合物１７：　１
５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ　２ジフルオ
ロ−ＰＧＥ　Ｉイソプロピル エステル 試験化合物２６：　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６ジフルオローＰＧＤ　２メチル工ステル試
験化合物２７＋　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−
１６，１６ジフルオローＰＧＥ　。

試験例５　（脳虚血動物の作製） ｄｄＹ系雄性マウス（５週令）をベントパルビタールナ
トリウム麻酔下背位に固定し、頚部を正中線に沿って切
開、両側の総頚動脈を露出し、同時に走行している迷走
神経を傷つけないように剥離した。総頚動脈に糸をかけ
、糸の両端をポリエチレンチューブ（内径０．５菖−１
長さ約５　ａｍ）に通し、チューブが抜けないようにチ
ューブの端で糸の結び目を作った。この操作を両側の血
管について行なった。

血流遮断は、無麻酔下、糸を軽く引いて血管をチューブ
内に引き込んで狭搾し、チューブが動かないように動脈
クレンメで固定して行なった。

側の総頚動脈を遮断し、３０秒後に他側の血管について
も同様の操作によって血流を遮断し、１０分後に動脈ク
レンメを外して糸の結び目を切り、チューブを抜いて血
流を再開させた。

（−試行性受動的回避学習実験） 縦横各２５ｃｍのアクリル樹脂製で床グリッドとその一
隅に固定した縦横４．　５ｃｍ、高さ３．　０ｃＩＮの
木製プラットホームから成る回避学習装置を用いた。手
術の２４時間後、学習獲得試行として動物をプラットホ
ーム上に置き、床に降りた直後から２秒間グリッドに通
電（０，６ｍＡ、６０Ｈｚ）Ｌ、１０分後止記の脳虚血
操作を行ない、ケージに戻るまでの時間すなわちステッ
プダウンラテンシーを最高３００秒まで測定し、受動的
回避学習行動獲得の指標とした。

試験群は以下の通り構成した。試験化合物は獲得試行の
１０分前に皮下投与した。

群　　　　　投与経路　　動物数 １、正常群　　　　　　　ｓ、ｃ・　　　２２２、虚血
対象群　　　　　ｓ、ｃ、　　　　２１３、試験化合物
１１ｔｔｅ／ｋｇ　　ｓ、ｃ、　　　　２０４、／／１
０μｇ／ｋｇ　　ｓ、ｃ、　　　　　１９５．１１１０
０μｇ／ｋｇｓ、ｃ、２０６、試験化合物２１μｇ／ｋ
ｇ　　ｓ、ｃ、　　　　２１７、　　　　”　　　　１
０μ９／＆ｇｓ、ｃ、　　　　　２０８、／／１００μ
ｇ／ｋｇｓ、ｃ、２１結果を下表に示す。

群　　　ステップダウンラテンシー（秒）１　　　　　
２７４．０±１３．８ ２　　　　＋＋　　　９７．０±１５．３３　　　　　
１２４．６±２３．５ ４　　　　　１３７．８±２７．０ ５　　　　　　木本　　１８３．２±２５．　８６　　
　　　１３０．６±２２．７ ７　　　　　１３５．１±２４．９

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
   分とする、脳機能改善処置剤。
2. （２）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１６
   −モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグランジン
   化合物である、請求項１記載の剤。
3. （３）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−１５−ケ
   ト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
   剤。
4. （４）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−１５
   −ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記
   載の剤。
5. （５）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、６，
   １５−ジケト−プロスタグランジン化合物である、請求
   項１記載の剤。
6. （６）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−プロスタグラン
   ジン化合物である、請求項１記載の剤。
7. （７）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５
   −ケト−１９−アルキル−プロスタグランジン化合物で
   ある、請求項１記載の剤。
8. （８）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−アルキル−プロ
   スタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
9. （９）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−メチル−プロス
   タグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
10. （１０）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１
    ３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−５−モノまた
    はジハロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１
    記載の剤。（１１）１５−ケト−プロスタグランジン化
    合物が、１５−ケトプロスタグランジン I 化合物であ
    る、請求項１記載の剤。