JPH03218314A - 心筋収縮増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の
心機能不全処置における新用途に関するものである。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ
として示す）はひとおよび他の噛乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、プロスタン酸骨格を有する。

一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても下付１．．．１３．１４−不飽和−１５
−０１１下付２．．．５．６−および１３．１４−下付
３、．． ジ不飽和−１５−ＯＨ ５．６−、１３．１４−および １７．１８−｝り不飽和一 １５−ＯＨとして、 分類される。

さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水
酸基がアルファ一配置である）およびβ（水酸基がベー
タ配置である）に分類される。

特開昭５８−１６４５１２号は、１５−シクロアルキル
−６−オキソーＰＧＥ，、１５−シクロアルキル−ＰＣ
Ｉ，およびＩ２、１５−シクロアルキル−６，９α−二
゛トリローＰＣＩ，、並びに１５〜シクロアルキル−６
，９α−チオーＰＧＩ，および■２が心臓疾患を含めて
細胞障害に対する保護作用を有することを記載し、特開
昭５８−２０３９１１号は、ある種の１５、１６、１７
、２０位の１つまたは２つにメチル基を有する６−オキ
ソ−ＰＧＥＩ類およびＰＧＩＩ類並びに特定の１５−シ
クロペンチルーＰＧＩ，類が細胞障害に対する保護作用
を有することを記載している。しかし、３− これらは何れも１５−ケトーＰＧまたはその誘導体に該
当するものではない。

１５−ケトーＰＧ類は下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されて
いる。

［発明の構成コ この発明者は、１５−ケトーＰＧ化合物の生物活性につ
いて研究の結果、これらが低下した心臓機能を改善する
ための処置剤として使用し得ることを見出してこの発明
を完成したのである。

すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグランジ
ン化合物を有効成分とする、心機能不全処置剤を提供す
るものである。

この発明において、「心機能不全」とは、心機能不全に
基づ《かまたは不全を伴なうあらゆる症状を包含するが
、これは心拍出機能と末梢側需要との間の不均衡による
症候および疾患であり、多くは心筋の収縮・拡張機能の
障害によるものである。

このような症状の具体例としては、起座呼吸、呼吸促迫
、肺うっ血、肝うっ血、心悸冗進、前胸部４ 圧迫感、心挫傷、不整脈、狭心症、心筋梗塞、心房細動
、心房粗動、発作性頻脈等が含まれる。

この発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減
、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾患の管
理を包含する。

「１５−ケトーブロスタグランジン化合物」は１５−ケ
トーＰＧ化合物と略称し、１３および１４位の間の２重
結合の存在または不存在に関係なくブロスタン酸骨格の
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプロ
スタグランジン誘導体を含む。

この発明の１５一ケトーＰＧ化合物類の命名に際しては
式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルポン酸を
１とじ５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω
鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルポキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場
合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加す
る場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
。

従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５ーケトー
ＰＧ化合物を１５一ケトー２０−エチル−ＰＧ類と命名
する。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

ＰＧＤ，ＰＧＥあるいはＰＧＦ類とは、一般にブロスタ
ン酸の９位および／または１１位に水酸基を持つ化合物
を指すが、この発明の１５−ケト−プロスタグランジン
化合物は９位および／または１１位に他の基を有する化
合物類まで拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒ
ドロキシ−９一置換あるいは１１−デヒドロキシ−１１
−置換化合物類と称する。

前述のように、本明細書では１５−ケトーＰＧ化合物の
命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。

これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３．
１４−ジヒドロ−１５−ケトー１６Ｒ．Ｓ−フルオロー
ＰＧＥ２は（Ｚ）−７　−　ｉ（Ｉ　Ｒ，　２　Ｒ，　
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４Ｒ，Ｓ）一フルオ
ロ−３−オキソオクチル］−５−オキソシクロペンチル
｝一へブタ−５−エン酸；１　ａ，　１４−ジヒドロ−
１５一ケトー１６．１６−ジフルオ口−ＰＧＥ２は（Ｚ
）−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４．４−ジフ
ルオ口−３−オキソオクチル）−３−ヒドロキシ−５−
オキソシクロペンチルコーヘプタ５−エン酸；１３，１
４−ジヒドロ−１５一ケトー２０−エチル−１１−デヒ
ドロキシ−１１ＲーメチルーＰＧＥ２メチルエステルは
メチル　７−｛（Ｉ　Ｒ，　２　Ｓ．　３　Ｓ）−３−
メチル−２−［３−オキソデシル］−５−オキソシク口
ペンチル｝−へプタ−７− 一５−エノエート；１　ａ．１４−ジヒドロ−６．１５
−ジケトー１９−メチルーＰＧＥ２エチルエステルはエ
チル　７−｛（ＩＲ，２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
２−（７−メチル−３−オキソオクチル）−５−オキソ
シク口ベンチル｝−６−オキソヘプタノエートである。

１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー２０−エチルーＰ
ＧＦ２αイソプロビルエステルはイソプロビル（Ｚ）−
　７−［（Ｉ　Ｒ，　２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３．５−ジ
ヒドロキシ−２−｛３一オキソデシル｝シクロペンチル
コーヘブタ−５一エノエートであり；１３．１４−ジヒ
ドロ−１５一ケトー２０−メチルーＰＧＦ２αメチルエ
ステルはメチル　（Ｚ）−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ．
５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソノニ
ル）シクロペンチル｝一へブタ−５−エノエートである
。

この発明において用いられる１５−ケトーＰＧ化合物は
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰ
Ｇの誘導体であり得、これらは飽和体でもよく、また１
３−１４位に二重結合（１８ ５−ケトーＰＧタイブ１化合物）、１３−１４位と５−
６位に二重結合（１５−ケトーＰＧタイプ２化合物）、
または５−６位、１３−１４位および１７−１８位に二
重結合（１５−ケトーＰＧタイプ３化合物）を有し得る
。また、１３．１４−ジヒドロ体も含まれる。

この発明に用い得る代表的な化合物の例は、１５−ケト
ーＰＧＡ，１５−ケトーＰＧＤ，１５−ケトーＰＧＥ，
１３．１４−ジヒドロ−１５一ケ｝−ＰＧＡ，１３．１
４−ジヒドロ−１５一ケト−ＰＧＤ，１３．１４−ジヒ
ドロ−１５一ケトーＰＧＥ，１３．１４−ジヒドロ−１
５一ケトーＰＧＦ並びにそれらの置換体およびそれらの
誘導体である。

置換体または誘導体の例は、上記１５−ケトーＰＧＥ化
合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化
合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合ま
たは５−６位の炭素結合が２重結合あるいは３重結合を
有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１
９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合
物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級ア
ルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する
化合物等である。

この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜
４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、
Ｃ，−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アル
キル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基
、ＣＩ−４アルコキシーＣ１−４アルキルのような低級
アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基と
しては、塩素、ふっ素などのハロゲンを含む。６位の炭
素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキ
ソ基を含む。９位または１１位の炭素原子にヒドロキシ
基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置
換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα．βまた
はそれらの混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フエニ
ル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素
、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１９位の
炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基
を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素などのハロ
ゲンを有する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化
合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの
低級アルキル基を有する化合物であり、また、１６位の
炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハ
ロゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフエ
ニル基あるいはフェノキシ基−１１ が１６位の炭素原子に結合した化合物である。

この発明に使用される好ましい化合物は式（１）■ λ ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
ソ（但し、ＸおよびＹの基の内少な《とも１つは水素以
外の基であり、５員環は少な《とも１つの２重結合を有
していてもよい）、 Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは−ＣＨ２０Ｈ，　　ＣＯＣＨ２０Ｈ，　　Ｃ００Ｈ
またはその官能性誘導体、 ＢはーＣ　Ｈ　２　　Ｃ　Ｈ　２　　　　Ｃ　Ｈ　＝　
Ｃ　Ｈ一ＣミＣ− Ｒ１は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基、１２一 Ｒ２は非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級
）アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換され
た、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基で
ある］ を有する。

上式中、Ｒ．およびＲ２における［不飽和］の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
，の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭
素数６〜１２の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキルーＯ−フェニルを意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少な《とも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒド
ロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−０−（
ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化さ
れて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意
味する。

「シクロ（低級）アルキル」の語は、上記のような低級
アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチェニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式Ａｒｃ−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

Ａで示されるカルポキシル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好まし《は、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用さ１５ れる非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニ
ウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチ
ルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩
、ペンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン
塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ
）エタン塩、モノメチルーモノエタノールアミン塩、リ
ジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミ
ノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアル
キルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、
例えば対応する酸および塩基から常套の方法によってま
たは塩交換によって製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロビルエステル、イソブロビルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シ−１６一 クロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル
、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニル
エステル、エチニルエステル、プロビニルエステル等の
低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルの
ようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシ
メチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級
アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エ
ステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル
、ｔ−プチルフエニルエステル、サリチルエステル、３
．４−ジメトキシフェニルエステル、ペンズアミドフェ
ニルエステル等の所望により置換されたアリールエステ
ル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒド
リルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが
あげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。

好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ８、一
Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ（Ｃｔｌ３）２、Ｃ
　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｓ　Ｏ　２　Ｃ　Ｈ　ｓである。

上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい
。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合
物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。

この発明の典型的な化合物類の例は、 １５−ケトーＰＧ類、１３．１４−ジヒドロ−１５一ケ
トーＰＧ類および６−オキソ誘導体、△２−誘導体、３
Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、５
．５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、
１６．１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘
導体、１　６．　１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メ
チル誘導体、１７Ｒ．Ｓーフルオロ誘導体、１７．１７
−ジフルオ口誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチ
ル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導
体および１６−デスブチル−１６−フェノキシ誘導体で
ある。

この発明で用いる１５−ケト一ＰＧＥ化合物において、
１３．１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシ
と１５位のケト間のへミアセクール形成により、ケトー
ヘミアセクール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し
、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在すること
もあるが、この発明においてはこれら両者を含むものと
し、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト
型の構造式または命名法によって化合物を表わすことが
あるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型
の化合物を排除しようとするものではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。

１９ この発明に使用する化合物のあるものは、特開昭６４−
５２７５３号に記載の方法によって製造し得る。別法と
して、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方
法または既知方法によって製造し得る。

上記１５−ケトーＰＧ化合物は、心機能不全を予防また
は治療する作用を有するので、心機能不全処置剤として
有用である。このような活性は、標準的方法例えば摘出
心房標本の収縮力等を用いて測定することができる。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常１日２から４分割用量または持続形態で投与す
る場合０．　Ｏ　Ｏ　１〜５　０　０ｍｇ／ｋｇの投与
量で通常十分な効果かえられる。

２０ この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少な《とも１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキシプ口ピルセルロース、微品性セルロース、でん
ぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよ
うな崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジ
メチルーα−、ジメチルーβ一、トリメチルーβ一また
はヒドロキシプ口ピルーβ−シクロデキストリン等のエ
ーテル化シクロデキストリン、グリコシルー，マルトシ
ルーシク口デキストリン等の分枝シクロデキストリン、
ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキス
トリン、ミソブロトール、りん脂質のような安定剤を含
んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場
合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定
性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポ
ソーム化することにより安定性が増大する場合がある。

錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプ口ビルセルロース、ヒドロキシプ口ピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆し
てもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカ
プセル剤としてもよい。

速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般
的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。

水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成−２３ 分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する
非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい
。

この発明はまた、処置すべき対象にこの発明の処置剤を
投与することからなる、心機能不全の処置法を提供する
ものである。

［実施例］ 以下、この発明を製剤例および試験例によりさらに詳細
に説明するが、これらはこの発明を限定するものではな
い。

２４ 合成例１ １６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジヒドロー１５
−ケトーＰＧＥ，メチルエステル（１２）の合成法 １−１）　　（ＩＳ，５Ｒ，６Ｒ．７Ｒ）−６−ヒドロ
キシメチル−７−テトラヒド口ビラニルオキシ−２−オ
キサビシク口［３．　３．　０］オクタン−３−オン（
２）の合成 市販の（−）コーリーラクトン（１）（ＴＨＰ保護体８
３　７．　９ｇ）のテトラヒド口フラン溶液にフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒド口フラン溶液（１
．　０Ｍ，　３　０　０ｍＡ！）を加え、室温で３時間
攪拌した。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物（２）が得られ
た。

収量：２１．　７　０ｇ（８　２．　８％）１−２）（
ＩＳ．５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛（Ｅ）−４．４−ジ
フルオロ−５−オキソー２−オクテニル｝−７−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．　３
．　０］オクタン−３−オン（４）の合成 アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化
メチレン溶液（２．　ＯＭ，　４　５．　５ｍＡ’）を
塩化メチレンに溶解し、ジメチルスルホキシド（１２．
９ｍ／）を滴下し、１０分攪拌した。これに（ＩＳ，５
Ｒ．６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−７テトラヒ
ド口ビラニルオキシ−２−オキサビシク口［３．　３．
　０］オクタン−３−オン（２Ｍ１　１．　６５ｇ）の
塩化メチレン溶液を滴下し、３０分攪拌し、トリエチル
アミン（５６ｍｌ）を滴下しさらに１時間攪拌した。反
応液を常法に従って処理し、粗生成物としてアルデヒド
体（３）を得た。

アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド（３，２６ｍＡ
’）の塩化メチレン溶液に３，３−ジフルオ口−２−オ
キソヘプチルホスホン酸ジメチル（１１．９ｇ）を加え
１時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒ
ド（３）の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪
拌した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム
水を加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ
表題化合物（４）が得られた。

収量：７．　７　８　７ｇ（４　４．　３％）１−２）
（ＩＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４．４−ジフルオ
口−５−オキソオクチル）−７−テトラヒド口ビラニル
オキシ−２−オキサビシク口［３．３，０］オクタン−
３−オン（５）の合成（ＩＳ．５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６
−｛（Ｅ）−４．４−ジフルオ口−５−オキソー２−オ
クテニル）−７一テトラヒド口ビラニルオキシ−２−オ
キサビシクロ［３．　３．　０］オクタン−３−オン（
４）（５．　５　７ｇ）の酢酸エチル溶液に、５％パラ
ジウムー炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で
７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し
、粗生成物として表題化合物（５）を得た。

収量：５．　４　８ｇ（９　７．　８％）１−３）（Ｉ
ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４．４ジフルオ口−５
（ＲＳ）一ヒドロキシオクチル｝一７−テトラヒド口ビ
ラニルオキシ−２−オキサビ２７ シクロ［３．　３．　０１オクタン−３−オン（６）の
合成（Ｉｓ，５Ｒ，６Ｒ．７Ｒ）−６−（４．４−ジフ
ルオ口−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−２−オキサビシク口［３．　３．　０］オ
クタン−３−オン（５８５．４８ｇ）のメタノール溶液
に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．　８　００ｇ
）を加え、１０分攪拌した。反応物を常法により処理し
、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供し
たところ表題化合物（６）が得られた。

収量：５．　４　６ｇ（９　９．　５％）１−４）　　
１６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジヒドロ−１１
−テトラヒド口ビラニルオキシＰ　Ｇ　Ｆ　２αメチル
エステル（９）の合成アルゴン雰囲気下、（Ｉ　Ｓ，　
５Ｒ，　６Ｒ，　７Ｒ）−６−｛４．４−ジヒドロ−５
（ＲＳ）一ヒドロキシオクチル｝−７−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−２−オキサビシク口［３．　３．　０］
オクタン−３−オン（６Ｍ２．　５　７　９ｇ）のトル
エン溶液を−７８℃に冷２８一 却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶
液（１．　５Ｍ，　９．　６ｍ７！）を滴下し、３０分
攪拌した。反応液にメタノール、飽和口ッシエル塩水溶
液を加え、常法により処理した。粗生成物として、ラク
トール体（７）を得た。

アルゴン雰囲気下、臭化４−カルボキシブチルトリフェ
ニルホスフィン（１１．　７　２ｇ）のテトラヒド口フ
ラン懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒド口
フラン溶液（１．　ＯＭ，　５　２．　８　４ｍＡ’）
を滴下し、２０分攪拌した。この液を０℃に冷却し、上
で調製したラクトール体（７）のテトラヒド口フラン溶
液を加え、室温で１５時間攪拌した。

反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルボン酸
体（８）を得た。

アルゴン雰囲気下、カルポン酸体（８）のアセトニトリ
ル溶液に、１．８−ジアザビシク口［５．４．０１ウン
デセ−７−エン（ＤＢＵ）（４．０ｍｊ！）およびヨウ
化メチル（１．７ｍｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌し
た。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフイーに供したところ、表題化合物（９）が得ら
れた。

収量：２．　７　３　７ｇ（８　４．　５％）１−５）
　　１６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジヒドロ−
１５−ケトー１１−テトラヒド口ビラニルオキシーＰＧ
Ｅ２メチルエステル（１０）の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（１６．１８ｇ）、ビ
リジン（２６、２ｍｌ）から常法により調製したコリン
ズ試薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６．１６
−ジフルオ口−１３．１４−ジヒドロ−１１−テトラヒ
ドロピラニルオキシーＰＧＦ２αメチルエステル（９Ｘ
２．　６　４　６ｇ）の塩化メチレン溶液を加え、２時
間攪拌した。−５℃に昇温しでさらに９時間攪拌した。

反応液に、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過
した。濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフイー
に供したところ、表題化合物（１０）が得られた。

収量：１．８９０ｇ（６４．４％） １−６）　　１６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジ
ヒドロー１５一ケトーＰＧＥ２メチルエステル（１１）
の合成 １６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトー１１−テトラヒドロピラニルオキシーＰＧＥ２
メチルエステル（１　０）（２．　８　０　９ｇ）を酢
酸、水、テトラヒドロフランの３＋１：１混合溶媒に溶
解し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し
、カラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合
物（１１）が得られた。

収量：１．　７　５　５ｇ（７　５．５％）１−７）　
　１６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジヒドロ−１
５一ケトーＰＧＥ，メチルエステル（１１）の合成 １６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトーＰＧＥ．メチルエステル（１　１Ｘ１．７５５
ｇ）の酢酸エチル溶液に５％パラジウムー炭素（触媒量
）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応
液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラ
フィーに供したところ、表題化合物（１１）が得られた
。

収量：１．６５５ｇ（９３．８％） ー３１ ＩＨ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ．Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．　１　５〜２．　０　５（２　３Ｈ，
ｍ）、２．１１〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２、５０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５および１７Ｈｚ）、３．１０〜３
．２０（ＩＨ，ｂｒ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．０
５　〜４．２０（ＩＨ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ４　０　４　
（Ｍ　　）、３５５（Ｍ　　−Ｆ｛２０−ＣＨ３０）、
２９７（ＭＣ５Ｈ９Ｆ２）ｏ 合成例２ １６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトーＰＧＥＩ（１６）の合成２−１）（１５ＲＳ）
−１６．１６−ジフルオロー１　３．　１４−ジヒドロ
−１１−テトラピラニルオキシ−ＰＧＦ２α カルボン酸体（８）（２．　３　３ｇ）のジクロ口メタ
ン溶液（３００＋１）に、ＤＢｕ（２．１ｍＡ’）及び
臭化ベンジル（２．２ｍｌ）を加え、室温で１．５時間
撹拌した。

常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し
、ベンジルエステル（ｌ３）を得た。

収量：　２．５２２９（９６．１％） −３２ ２−２）　　１６．１６−ジフルオ口−１・３．１４−
ジヒドロー１５一ケトー１１−テトラピラニルオキシー
ＰＧＥ２ベンジルエステル（１４）ジクロ口メタン（３
００＋１）中、無水クロム酸（１３、５９）およびピリ
ジン（２１．　８ｍｌ）を用い、コリンズ試薬を調整し
た。これへセライト（４０ｇ）を加え、−２０℃で上記
ベンジルエステル（１３）（２．　５　５　０９）を酸
化した。常法処理後に得られた粗生成物をシリカゲル精
製し、標記化合物（１４）を得た。

収量：　１．９１１９（７８．６％） ２−３）　　１６．１６−ジフルオロ−１３．１４一ジ
ヒドロ−１５一ケトーＰＧＥ２ベンジルエステル（１５
） ＰＧＥ２ベンジルエステル（１４Ｘ１、５５０ｇ）を、
酢酸一ＴＨＦ一水（３−１−１、５０ｍＡ）に溶解し、
５０℃に４時間保った。常法処理により得た粗生成物を
、シリカゲル力ラム精製し、ＰＧＥ２ベンジルエステル
（１５）を得た。

収量：　１．２５５ｇ（９２．９％） ２−４）　　１６．１６−ジフルオ口−１３．１４−ジ
ヒドロ−１５一ケトーＰＧＥＩ　（１６）ＰＧＥ．ベン
ジルエステル（１　５）（０．　８　４　４９）を、酢
酸エチル（３０＋Ａ’）中、５％パラジウムー炭素を用
い接触還元した。カラム精製し、１６．１６−ジフルオ
口−１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトーＰＧＥＩ（１
６）を得た。

収量：０．４０４９ ＩＨ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．２０　〜２．７０（２６Ｈ，ｍ）
、４．１９（ＩＨ，ｍ）、４．８０　（２Ｈ，ｂｒ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　３　９　
０　（Ｍつ、３７２（Ｍ＋−Ｈ　２０）、３５４（Ｍ”
　　２Ｈ２０）。

経路を下記反応式に示す。

１ ２ ４ ６ ＨＯ ３ ７ １０ ０ ０ １４ ０ １５ ０ １６ ・１３．１４−ジヒドロー１５一ケトー１　６．　１　
６−ジフルオ口一ＰＧＥ２ ＩＨ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｂ）δ０．　９　３（３Ｈ．ｔ
．　Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、１．２０−２．７０（２４Ｈ
，ｍ）、４．２０（ＬＨ．ｍ）、５．　４　０（２Ｈ，
ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｎ＋／ｚ　　３　８
　８　（Ｍつ、３７０（Ｍ”−Ｈ２０）、３５２（Ｍ”
　　２Ｈ２０）。

・１３．１４−ジヒドロー６．１５−ジケトー５．５−
ジフルオ口一ＰＧＥ２メチルエステル’Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．１０−１．４０（４Ｈ，ｍ）、１．４５−２．２０
（ＩＯＨ，ｍ）、２．　２　０−３．　１　５（ｍ，　
１　１Ｈ）、３．６７（３Ｈ．ｓ）、４、０　０−４．
　１　８（ＬＨ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　４　１　
８　（Ｍつ、４００（Ｍ”−Ｈ２０）、３６０（Ｍ”−
ＨＦ−Ｈ２０）、９９（ＣｓＨ＋＋ＣＯつ。

・１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１６−ジ
フルオロ−１１−デヒドロキジ−１１−メチルーＰＧＥ
２メチルエステル ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１、１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
１，２５２．８０（２２Ｈ，ｍ）、３．　６　８　（３
　Ｈ，ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　４　０　
０　（Ｍつ、３６９（Ｍ”−ＣＨ３０）。

・１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１６＝ジ
フルオ口ーＰＧＥ． ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０、９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．２０−２．７０（２６Ｈ．ｍ）、
４．１９（ＩＨ，ｍ）、４．　８　０（２Ｈ．ｂｒ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　３　９　
０　（Ｍつ、３７２（Ｍ”−Ｈ２０）、３　５　４　（
Ｍ”　　２　ＨｔＯ）。

・１３．１４−ジヒドロー１５一ケトー１６．１６ジフ
ルオ口一ＰＧＡ２メチルエステル ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）６０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．２０−２．８５（２０Ｈ，ｍ）、
３．　６　８（３Ｈ，ｓ）、５．４１（ｍ，２Ｈ）、６
．　１　９（ＬＨ，ｄｄ，　Ｊ＝２．５および１．２８
Ｚ）、７．５８（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ＝２．５および１．２
Ｈｚ）。

３９ Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　３　８　
４　（Ｍ”−Ｈ２０）、３５３（Ｍ”−ＣＨ８０）。

・１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１６ージ
フルオローＰＧＤ２メチルエステル’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ）δ鉤９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．
　２　０〜３．　２　０（２　３Ｈ，ｍ）、３．６８（
３Ｈ，ｓ）、４．４４（ｍ，ＩＨ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、
５，４９（２Ｈ．ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　４　０　
２　（Ｍつ、３８４（Ｍ”−Ｈ２０）、３５３（Ｍ”−
Ｈ２０−ＣＨ３０）。

’ＨＮＭＲ：日立製作所　Ｒ−９０Ｈ 溶媒　重クロロホルム Ｍａｓｓ　　：日立製作所　Ｍ−８０ＢＥｌ法：イオン
化電圧　７０ｅＶ 製剤例１（注射用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロー１５−ケトー １６．１６−ジフルオロＰＧＥ２ １ マンニトール ５ ４０− 滅菌水 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、 から凍結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例２（注射用溶液） ０．４ ろ過して （重量部） １３．１４−ジヒドロー１５一ケトー １６．１６−ジフルオロＰＧＥ， メチルエステル　　　　　　　　　　　　　０．２非イ
オン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射用滅菌水
　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合して
から滅菌して注射可能な溶液を得た。

製剤例３ メタノール（１０ｍｌ）に１３．１４−ジヒドロー１５
−ケトー１６．１６−ジフルオ口−２０−メチルーＰＧ
Ｅｚ（５０ｍｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニト
ール（１８．　５ｇ）と混合した。混合物をふるい（孔
径：３０ｍｍ＋）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させて
から再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル
（アエロシル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼ
ラチンカプセル（１００）に充填した。カプセルは、１
カプセル当たり０．５ｍｇの１３．１４−ジヒドロ−１
５一ケトー１６．１６−ジフルオ口−２０−メチルーＰ
ＧＥ２を含有する腸溶性カプセルである。

製剤例４（経口投与用粉末） （重量部） １３．１　４−ジヒドロー６．１５− ジケトー１６．１６−ジフルオ口 ＰＧＥ．メチルエステル　　　　　　　　　　５軽質無
水けい酸　　　　　　　　　　　　　５アビセル　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０乳糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７０上記成分を混合して、経口
投与用粉末を得た。

製剤例５（ゼラチン軟カプセル） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−６．１５− ジケトー５．５−ジフルオローＰＧＥ，メチルエステル 軽質無水けい酸 １ ８９９ バナセート（Ｐａｎａｓａｔｅ）　　　　　　　　　　
　　２０上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充
填した。

製剤例６（腸溶性カプセル） メタノール（１０Ａ’）に１６−デスブチル−１３．１
４−ジヒドロ−１５一ケトー１６〜（ｍ−｝リフルオロ
メチル）フェノキシーＰＧＦ２α（５０ｕ）を溶解し、
さらに生成溶液をマンニトール（１８．５ｇ）と混合し
た。混合物をふるい（孔径：３ＱｍＩＩｌ）に掛け、３
０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。生
成粉末を微粒子シリカゲル（アエロシル、２００９）と
混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル（１００）に
充填した。カプセルは、エカプセル当たり０．　　５ｍ
ｇの１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトー１６−デスブ
チル−１６−ｆｆｌトリフルオロメチルフェノキシーＰ
ＧＦ２αを含有する腸溶性カプセルである。

製剤例７（注射用粉末） （重量部） １３．　１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６−＝４３ デスブチル−１６−ｍ−　トリフルオロメチルーフェノ
キシーＰＧＦ２α ツイン８０ マンニトール 滅菌水 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、 から凍結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例８（注射用溶液） （重量部） １３．　１４−ジヒドロ−６．１５−ジケトー５Ｒ．Ｓ
−フルオロ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　１　　　　　　　　０．　２
非イオン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射用滅
菌水　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合
してから凍結乾燥して注射可能な溶液を得た。

製剤例９（経口投与用粉末） （重量部） １３．　１４−ジヒドロ−１５−ケトー１６一デスブチ
ル−１６−ｍ−　｝リフルオロメチルフェノキシーＰＧ
Ｆ２α　　　　　　　５４４一 軽質無水けい酸　　　　　　　　　　　　　５アビセル
　　　　　　　　　　　　　　　　　２０乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７０上記成分を混合して
、経口投与用粉末を得た。

製剤例１０（ゼラチン軟カプセル） （重量部） １３．　１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６−デスブチ
ル−１６−ｍ−　｝リフルオ口メチルフェノキシーＰＧ
Ｅ２　　　　　　　　１軽質無水けい酸　　　　　　　
　　　　　　８９９パナセート（Ｐａｎａｓａｔｅ）　
　　　　　　　　　　　２０上記成分を混合して、ゼラ
チン軟カプセルに充填した。

上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

試験例１ モルモット（ハートリ一系、雄性、４００−５００９）
の心房を摘出し、９５％０２十ＣＯ，混合ガスを通気し
た３６℃のクレーブス・ヘンスライト液５０ｍｌ中に懸
垂した。心房の張力変化は、０．５９前後の張力を負荷
したＦＤピックアップを介して、ひずみ圧力アンプへ誘
導し、レコーダー上に記録した。なお、記録は試験化合
物の適用後、１０分間とした。

試験化合物は、エタノール溶液とし５μＩ！（エタノー
ル中の最終濃度として０．０１％）で累積投与した。１
　０１％エタノールの投与では、心房の収縮力に変化を
認めなかった。

結果を第１表に示す。

第１表 ＩＸＩＯ−’Ｍ ＋１７．０％ ＋１５．０％ ＋　　６．０％ １ｘｌＯ−’Ｍ 十２６．Ｏ％ ＋３３．０％ ＋２１．０％ ＋１１．３％ 収縮力 収縮力 収縮力 収縮力 収縮力 収縮力 収縮力 収縮カ ＋２９．０％ ＋１２．７％　　　＋３２．８％ ＋１３．５％ 十２７．５％ 試験化合物 １：　　１３，１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１
６−ジフル才ローＰＧＥ２ ２：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトー１６Ｒ，
Ｓ−フルオローＰＧＥ２ ３：　　１３，１４−ジヒドロ−６．１５−ジケトー１
９−メチルーＰＧＥ，エチルエステル４：　　１３，１
４−ジヒドロ−６．１５−ジケトー５．５−ジフルオロ
ーＰＧＥ，メチル エステル ５：　　１３，１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１
６−ジフルオ口−１１−デヒドロキシ−１１−メチルー
ＰＧＥ２メチルエステル６：　　１３，１４−ジヒドロ
−１５一ケトー１６，１６−ジフルオ口一ＰＧＥ， ７：　　１３，１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１
６−ジフルオ口一ＰＧＡ２メチル エステル ８：　　１３，１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６，１
６−ジフルオローＰＧＤ２メチル ４７− 生理食塩水のみを投与した場合を同様に観察した。

エステル 試験例２ （方法） 体重１１４ｇの雄性ビーグル犬をベントバルビタール２
５１９／ｈ９、静脈内で麻酔し、以後麻酔を安定・維持
するために、測定時間外に適宜ベントバルビタールを投
与した。動物は気管にカニューレを挿入し左上横臥位に
固定、人工呼吸器にて調節呼吸を行い血中ｐＨ，ｐｃｏ
２を正常内に維持し第４肋間で開胸した。

心拍量を大動脈をその起始部から約２ｃｍにわたり注意
深く剥離し、電磁血流計のプローブを装着し、電磁血流
計（ＭＦＷ−３２００、日本光電）を介して生体電気ア
ンプ（ＡＢ−６２１Ｇ，日本光電）に誘導して測定した
。

被験物質（１３．１４−ジヒドロ−１５一ケト−１６．
１６−ジフルオローＰ　Ｇ　Ｅ　２）は生理食塩水に溶
解し、撓側皮静脈内に挿入したポリエチレンチューブを
介して１０μ９／ｋ９を３０秒間で投与し、心拍量を３
０分間観察した。対照とじて−４８ （結果） 心拍出量は、生食投与で最大０，８２→０．８９１／分
（８．５％）の変動が見られた。一方被験物質投与では
、最大０、６６→０．８５Ａ／分（２９％）の増加が認
められた。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
   分とする、心機能不全処置剤。
2. （２）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１６
   −モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグランジン
   化合物である、請求項１記載の剤。
3. （３）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−１５−ケ
   ト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
   剤。
4. （４）１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフル
   オロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、
   請求項１記載の剤。