JPH0570354A

JPH0570354A - 創傷治癒促進剤

Info

Publication number: JPH0570354A
Application number: JP4055100A
Authority: JP
Inventors: Takashi Ueno; 隆司上野
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1991-03-14
Filing date: 1992-03-13
Publication date: 1993-03-23
Anticipated expiration: 2011-07-10
Also published as: CA2062653A1; DK0503887T3; ATE141794T1; KR920017655A; JP2515458B2; EP0503887B1; AU648877B2; DE69213057D1; KR100221370B1; EP0503887A2; NZ241940A; AU1286192A; EP0503887A3; US5252605A; DE69213057T2; GR3021117T3; ES2093774T3; CA2062653C

Abstract

(57)【要約】【構成】１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有
効成分とする剤。【効果】１５−ケト−プロスタグランジン化合物の創
傷治癒促進。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−ケト−プロス
タグランジン化合物の創傷治癒促進における新用途に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類(以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。

【化１】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不存在によっても下付１．．．１５−ＯＨ下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨとして、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα(水酸基がアルファー配置である)およ
びβ(水酸基がベータ配置である)に分類される。

【０００３】天然ＰＧＥ₁が創傷治癒促進活性をもつこ
とは知られている。また、天然ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂および
ＰＧＥ₃は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、ＰＧＥ₂
およびＰＧＥ₃は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、
腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰
瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ₁α、Ｐ
ＧＦ₂αおよびＰＧＦ₃αは血圧上昇、血管収縮、腸管運
動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有
することが知られている。また、幾つかの１５−ケト
(すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ)
ＰＧ類および１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
は、天然ＰＧの代謝中に酵素の作用によって自然に産生
される物質として知られている[アクタ・フィジオロジ
カ・スカンジナビカ(Acta Physiologica Scandinavic
a)、６６巻、５０９頁、１９６６年]。さらに、１５−
ケト−ＰＧＦ₂αは抗妊娠活性を持つことも報告されて
いる。また、１５−ケト−ＰＧＥ類は下剤として使用し
得ることが、ヨーロッパ特許出願公開第０３１０３０５
号に記載されている。しかしながら、１５−ケト−ＰＧ
類が創傷の治癒に有効であることは知られていない。

【０００４】

【発明の構成】この発明者は、１５−ケト−ＰＧ化合物
の生物活性について研究の結果、これらを創傷治癒促進
を目的とする処置に使用し得ることを見出してこの発明
を完成したのである。すなわち、この発明は、１５−ケ
ト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、創傷
治癒促進剤を提供するものである。創傷とは、外的（例
えば機械的、化学的、物理的等）作用により組織に離断
または離開を生じた状態を意味する。代表的な創傷で
は、正常時に空気に触れない組織部分が空気に対して露
出する。このような創傷には、手術によるもの、事故に
よるもの、障害によるもの等が含まれる。創傷は身体の
あらゆる部分で起り得る。一態様として、創傷には角膜
損傷が含まれる。角膜損傷の原因には、手術性および外
傷性、物理的創傷、角結膜の細菌性またはウイルス性感
染、涙液分泌低下、角膜ジストロフィー、紫外線照射等
があるが、この発明における角膜損傷には、原因を問わ
ず角膜のあらゆる損傷が含まれるものとする。そのう
ち、手術性創傷には、角膜開孔術、角膜削り術、角膜切
除術(例えば角膜隆起、白斑の除去等を目的とする)、水
晶体吸引術、虹彩切開術等が含まれる。この発明におい
て、「処置」の語は、予防、治療、軽減、悪化防止または
悪化の軽減を含めたあらゆる疾患の管理を包含する。
「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」は、以下１５
−ケト−ＰＧ化合物と略称するが、いずれも１３および
１４位の間の２重結合の存在または不存在に関係なくプ
ロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を
持つあらゆるプロスタグランジン誘導体を含む。

【０００５】この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物類の命
名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用い
る。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、
本発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素
に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までを
ω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場
合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合
２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がついたも
のとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する
場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名
する。また、立体配置に関しては、特にことわりのない
かぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとす
る。従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケ
ト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と
命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配置を
示すが、この明細書において、特にことわらない限り化
合物は上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ類、Ｐ
ＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は９
位および／または１１位に他の基を有する化合物類まで
拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒドロキシ−
９−置換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換化合
物類と称する。

【０００６】前述のように、本明細書では１５−ケト−
ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−
ＰＧＥ₂は(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキ
シ−２−[(４Ｒ,Ｓ)−フルオロ−３−オキソ−１−オク
チル]−５−オキソ−シクロペンチル}−ヘプト−５−エ
ン酸;１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−１１−デヒドロキシ１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ₂メチル
エステルはメチル７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−メチ
ル−２−[３−オキソ−１−デシル]−５−オキソシクロ
ペンチル}−ヘプト−５−エノエート;１３,１４−ジヒ
ドロ−６,１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ₂エチル
エステルはエチル７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒド
ロキシ−２−(７−メチル−３−オキソ−１−オクチル)
−５−オキソ−シクロペンチル}−６−オキソヘプタノ
エートである。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルはイソプ
ロピル(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジ
ヒドロ−２−{３−オキソ−１−デシル}シクロペンチ
ル]−ヘプト−５−エノエートであり;１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ₂αメチルエ
ステルはメチル (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−
３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソ−１−ノニル}
−シクロペンチル}−ヘプト−５−エノエートである。

【０００７】本発明において用いられる１５−ケト−Ｐ
Ｇ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体類であり得、さらに１つの一重
結合(１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類)、５位と６位
の間に１つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ２化合
物)、または５位と６位および１７位と１８位の間に２
つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物)を有し
得る。本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−
ＰＧタイプ３、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
タイプ２、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタ
イプ３等およびそれらの誘導体である。

【０００８】置換体または誘導体の例は、上記１５−ケ
ト−ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化さ
れた化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素
結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合
を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、
１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化
合物、１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒ
ドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。こ
の発明において３位、１７位および／または１９位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結
合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキルのような飽和ま
たは不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシのよう
な低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル
のような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原
子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲンを含
む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を
形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子
にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)
アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置は
α,βまたはそれらの混合物であってもかまわない。さ
らに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合
物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル
基等の置換基を有するものであってもよい。特に好まし
い化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基、エチル基
などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素な
どのハロゲン原子を有する化合物、１７位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、１９位の炭
素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を
有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲ
ンを有する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化合
物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物であり、また、１６位の炭
素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロ
ゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニ
ル基あるいはフェノキシ基が１６位の炭素原子に結合し
た化合物である。

【０００９】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【化２】 [式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以外の
基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有して
いてもよい)、Ｚは水素またはハロゲン、Ａは−ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘
導体、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、Ｒ₁は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリ
ールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級
脂肪族炭化水素残基、Ｒ₂は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロア
ルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、
飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基であ
る] を有する。

【００１０】上記化合物のうち好ましい化合物の一群と
しては一般式（II）

【化３】 [式中、Ｑ₁はハロゲン、Ｑ₂は水素またはハロゲン、Ｅ
は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒaは水素
または低級アルキル基、Ｒbは単結合または低級アルキ
レン基、Ｒcは非置換もしくはハロゲン置換低級アルキ
ル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロアル
キル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキ
ルで置換された単環性アリール基、非置換またはハロゲ
ンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリー
ルオキシ基を意味する]で示される化合物またはＲaが水
素の場合その塩類がある。

【００１１】上記式の化合物のうち好ましい化合物の一
群としては一般式（III）

【化４】 [式中、ＬおよびＭは水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ(但し、
ＬおよびＭの基の内少なくとも１つは水素以外の基であ
り、５員環は少なくとも１つの２重結合を有してしても
よい)、Ｑ₁'およびＱ'₂は水素、ハロゲンまたは低級ア
ルキル、Ｄは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
≡Ｃ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｅは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｗは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ
₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ
−、Ｒａ'は水素原子、低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、単環性アリール基、単環性アリール低級アルキル基または単環性アロイル低
級アルキル基、Ｒｂ'は単結合または低級アルキレン
基、Ｒｃ'は非置換もしくはハロゲン置換低級アルキル
基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロアルキ
ル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキル
で置換された単環性アリール基、非置換またはハロゲン
もしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリール
オキシ基を意味する］で示される化合物またはＲ_１が水素の場合その塩類があ
る。

【００１２】上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和]の
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。

【００１３】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂
の場合炭素数６〜１２の炭化水素である。「ハロゲン」の
語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜
６を有する基を包含するものである。「低級アルキル」の
語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化
水素基、単環性アリール低級アルキル基、単環性アロイ
ル低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を包含し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
を含む。「低級アルキレン基」の語は、上記のような低級
アルキル基から水素を１個除いて得られる基であり、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン等を含む。「低級アルコキシ」の語は、低級ア
ルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味
する。「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくとも１個、
好ましくは１−３個の上記のようなハロゲンを有する上
記のような低級アルキル基を包含し、例えばクロロメチ
ル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、１,２−ジクロロエチル、１,２,２−トリクロロエ
チル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチ
ル、クロロヘキシル等を含む。「ヒドロキシ(低級)アル
キル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換さ
れた上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
および１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。「低
級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここ
で、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて
生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味す
る。「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３個以上
を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基
であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルを含む。「アリール」の語は、
置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基(好
ましくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、トリ
ル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、
ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロ
ゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれ
る。「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａr
は上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
「単環性アリール基」の語は、低級アルキル置換基を有す
るか有しないフェニル基を包含し、例えばフェニル、ト
リル、キシリル、クメニル等を含む。「単環性アリール
低級アルキル基」の語は、上記のような単環性アリール
基と低級アルキル基が結合して生ずる基であり、例えば
ベンジル、フェネチル、トリルメチル等を含む。「単環
性アロイル低級アルキル基」の語は、低級アルキル置換
基を有する有しないベンゾイル基のような単環性アロイ
ル基が上記のような低級アルキル基と結合して生ずる基
であり、例えばフェナシル(ベンゾイルメチル)、トリル
メチル、キシリルメチル等を含む。「単環性アリールオ
キシ基」の語は、上記のような単環性アリール基が酸素
原子(−Ｏ−)と結合して生ずる基であり、例えばフェノ
キシ、トリルオキシ、キシリルオキシ、クメニルオキシ
等を含む。

【００１４】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエ
ステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエ
ステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール
(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドとして
は、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等の
モノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、トルイ
ジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エ
チルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のア
ルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられ
る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ
Ｈ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、
−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である。

【００１５】上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖
の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様か
または異なっていてもよい。しかしながら、この発明
は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有
する化合物の混合物も包含する。この発明の典型的な化
合物類の例は、１５−ケト−ＰＧ類、１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧ類および６−オキソ誘導体、△
²−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、
５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジフルオロ誘導体、
１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメチル誘導
体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−ジフルオ
ロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオ
ロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、１９−メチ
ル誘導体、２０−メチル誘導体、２０−エチル誘導体、
１９−デスメチル誘導体、２−デカルボキシ−２−(２
−カルボキシエチル)誘導体および１６−デブチル−１
６−フェノキシ誘導体である。この発明で用いる１５−
ケト−ＰＧＥ化合物において、１３,１４位が飽和して
いる場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミ
アセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生
ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場
合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基
の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧
倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれ
ら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無
にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化
合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであっ
てヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもので
はない。この発明においては、個々の互変異性体、その
混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その
他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用すること
が可能である。

【００１６】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０
号、特開平１−１５１５１９号、特願平３−２９３１０
号等に記載の方法によって製造し得る。別法として、こ
れらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または
既知方法によって製造し得る。

【００１７】上記１５−ケト−ＰＧ化合物は、創傷治癒
促進剤、例えば角膜損傷処置剤として有用である。この
発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤として使
用することができ、通常、全身的あるいは局所的に外用
(点眼を含む)、経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注
射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物
またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置さ
れるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等
により変化するが、通常局所(眼)投与の場合０.０１−
１００μｇ／創または眼の投与量または１日２から４分
割用量または持続形態で投与する場合０.００１〜５０
０mg/kgの投与量で通常十分な効果がえられる。

【００１８】この発明による外用剤(点眼剤を含む)とし
ては、外用液(点眼剤を含む)または軟膏(眼軟膏を含む)
等が含まれる。外用液(点眼液を含む)は、有効成分を無
菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させる
かまたは用時溶解用に組合せて作られる。軟膏(眼軟膏
を含む)は、基剤に有効成分を混合して作られる。この
発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤
等が含まれる。このような固体組成物においては１つま
たはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な
希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷ
ん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性
な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよう
な崩壊剤、α,βまたはγ−シクロデキストリン、ジメ
チル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−または
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエー
テル化シクロデキストリン、グリコシル−,マルトシル
ーシクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホ
ルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキスト
リン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含ん
でいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合
はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性
が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソ
ーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆して
もよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプ
セル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下
錠としてもよい。基剤としてはグリセリン、乳糖等を用
いればよい。経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。

【００１９】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。非水性の液
剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。別の形態は坐薬または腟坐薬で
ある。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤
に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度
を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させ
てもよい。したがって、この発明により、角膜損傷治癒
有効量の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効
成分とする角膜損傷治癒促進剤が提供される。

【００２０】

【実施例】以下、この発明を合成例、製剤例および試験
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。合成例１１６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ₁メチルエステル(１２)の合成法１−１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒドロキシメチ
ル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−３−オン(２)の合成市販の
(−)コーリーラクトン(１)(ＴＨＰ保護体)(３７.９ｇ)
のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、３００ｍ
ｌ)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供し
たところ、表題化合物(２)が得られた。収量：２１.７０ｇ(８２.８％) １−２) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−
ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(４)の合成アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化
メチレン溶液(２.０Ｍ、４５.５ｍｌ)を塩化メチレンに
溶解し、ジメチルスルホキシド(１２.９ｍｌ)を滴下
し、１０分攪拌した。これに(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−
６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキ
シ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン
(２)(１１.６５ｇ)の塩化メチレン溶液を滴下し、３０
分攪拌し、トリエチルアミン(５６ｍｌ)を滴下しさらに
１時間攪拌した。反応液を常法に従って処理し、粗生成
物としてアルデヒド体(３)を得た。アルゴン雰囲気下、
タリウムエトキシド(３.２６ｍｌ)の塩化メチレン溶液
に３,３−ジフルオロ−２−オキソヘプチルホスホン酸
ジメチル(１１.９ｇ)を加え１時間攪拌した。０℃に冷
却し、上で調製したアルデヒド(３)の塩化メチレン溶液
を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸、セラ
イト、飽和ヨウ化カリウム水を加え、濾過した。濾液を
常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィーに供したところ表題化合物(４)が得られた。
収量:７.７８７ｇ(４４.３％)

【００２１】１−３) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(４,４−ジフルオロ−５−オキソオクチル)−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(５)の合成 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−ジフルオ
ロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−３−オン(４)(５.５７ｇ)の酢酸エチル溶液に、５
％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、水素雰囲気下、室
温で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃
縮し、粗生成物として表題化合物(５)を得た。収量:５.４８ｇ(９７.８％) １−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,４−ジフル
オロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オ
クタン−３−オン(６)の合成 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフルオロ−５
−オキソオクチル)−７−テトラヒドロピラニルオキシ
−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン
(５)(５.４８ｇ)のメタノール溶液に、０℃で水素化ホ
ウ素ナトリウム(０.８００ｇ)を加え、１０分攪拌し
た。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物(６)
が得られた。収量:５.４６ｇ(９９.５％)

【００２２】１−５) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＦ₂αメチルエステル(９)の合成アルゴン雰囲気下、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,
４−ジヒドロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オン(６)(２.５７９ｇ)のトルエ
ン溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリドのトルエン溶液(１.５Ｍ、９.６ｍｌ)を滴下
し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシ
ェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物と
して、ラクトール体(７)を得た。アルゴン雰囲気下、臭
化４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィン(１１.
７２ｇ)のテトラヒドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブ
トキシドのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ,５２.８４
ｍｌ)を滴下し、２０分攪拌した。この液を０℃に冷却
し、上で調製したラクトール体(７)のテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を常法
により処理し、粗生成物としてカルボン酸体(８)を得
た。アルゴン雰囲気下、カルボン酸体(８)のアセトニト
リル溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
セ−７−エン(ＤＢＵ)(４.０ｍｌ)およびヨウ化メチル
(１.７ｍｌ)を加え、６０℃で３時間攪拌した。常法の
処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーに供したところ、表題化合物(９)が得られた。収量:２.７３７ｇ(８４.５％) １−６) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＥ₂メチルエステル(１０)の合成アルゴン雰囲気下、無水クロム酸(１６.１８ｇ)、ビリ
ジン(２６.２ｍｌ)から常法により調製したコリンズ試
薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６,１６−ジ
フルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ＰＧＦ₂αメチルエステル(９)(２.６
４６ｇ)の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪拌した。
−５℃に昇温してさらに９時間攪拌した。反応液に、エ
ーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を
減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したとこ
ろ、表題化合物(１０)が得られた。収量:１.８９０ｇ(６４.４％）

【００２３】１−７）１６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂メチルエステル
(１１)の合成１６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ₂メ
チルエステル(１０)(２.８０９ｇ)を酢酸、水、テトラ
ヒドロフランの３:１:１混合溶媒に溶解し、６０℃で５
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物(１１)が得られ
た。収量:１.７５５ｇ(７５.５％) １−８) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁メチルエステル(１１)の合成１６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ₂メチルエステル(１１)(１.７５５ｇ)の酢
酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、
水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物(１１)が得られた。収量:１.６５５ｇ(９３.８％)¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、
１.１５〜２.０５(２３Ｈ,ｍ)、２.１１〜２.３０(３
Ｈ,m)、２.５０(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.５および１７Ｈz)、３.１０〜３.２０(１Ｈ,br)、３.７１(３Ｈ,s)、４.０
５〜４.２０(１Ｈ,ｍ)。Ｍass(Ｄ１−Ｅ１)ｍ／z４０４(Ｍ⁺)、３５５(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ−ＣＨ₃Ｏ)、２９７(Ｍ⁺−Ｃ₅Ｈ₉Ｆ₂)。

【００２４】同様にして対応するベンジルエステルが得
られ、これを接触還元すると遊離酸が得られる。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ０.９４(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z)、１.２０〜２.７０(２６Ｈ,ｍ)、４.１９(１Ｈ,
ｍ)、４.８０(２Ｈ,br)。Ｍass(Ｄ１−Ｅ１)ｍ／z ３９０(Ｍ⁺)、３７２(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ)、３５４(Ｍ⁺−２Ｈ₂Ｏ)。合成例２２０−エチル−２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｆ₂αイソプロピルエステル［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９
−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ
−２−(３−オキソデシル)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル］(４９)の製造２−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(３,３−エチレンジオキシデシル)−５−ヒドロキシ−
３−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノ
ネン酸(４７) アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(６０％,０.４２
２g)をヘキサンで洗浄し、これにジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ、１０ml)を加え６０℃に３時間保った。室温
とした後、６−カルボキシヘキシルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド(２.４９g)を加え３０分間撹拌した。
（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）−６−（３−エチレンジオキ
シオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−
オキサビシクロ［３.３.０］オクタン−３−オン(１３)
のＤＭＳＯ(１１ml)溶液を加え、室温で２時間、４５℃
で１時間撹拌後、氷水に注いだ。常法処理により、標題
化合物(４７)を得た。収量 : １.６８g ２−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(３,３−エチレンジオキシデシル)−５−ヒドロキシ−
３−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノ
ネン酸イソプロピルエステル(４９) 化合物(４７)(１.６８g)をアセトニトリル(１５ml)中、
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン
（ＤＢＵ、０.７８ml)及びよう化イソプロピル(０.３５
ml)とを用いて常法によりエステル化し、標題化合物(４
９)を得た。生成物はシリカゲルカラムで精製した。収量 : ０.９０８g(８８％) ２−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−〔(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,
５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソデシル)シクロペン
チル〕−７−ノネン酸イソプロピルエステル(４９）化合物（４８)(０.３０５)gを、酢酸:ＴＨＦ:水(２:１:
１)混合溶媒(６ml)に溶解し、５０℃に１４時間保っ
た。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラムで
精製し標題化合物(４９)を得た。収量 : ０.２１３g(９０％) 化合物(４９)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ヘキシ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.８５(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),
１.２０(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２３〜２.６５(m,３４
Ｈ),３.８６(m,１Ｈ),４.１６(m,１Ｈ),４.９９(Ｈept,
１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),５.３９(m,２Ｈ)

【００２５】合成例３２０−エチル−２−デカルボキシ−２−(２−カルボキ
シエチル)−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ
₂イソプロピルエステル［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−(１
Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−オキソ−２
−(３−オキソデシル)シクロペンチル］−７−ノネン酸
イソプロピルエステル］(５１)の製造３−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(３,
３−エチレンジオキシデシル)−５−オキソ−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル(５０) ジクロロメタン(５ml)を−７０℃に冷却し、これに２Ｍ
塩化オギザリル(０.４５ml)およびＤＭＳＯ(０.１３ml)
を加え１５分間撹拌した。これに(Ｚ)−９−(１Ｒ)
［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(３,３−エチレンジオキシデ
シル)−５−ヒドロキシ−３−(テトラピラニルオキシ)
シクロペンチル］−７−ノネン酸イソプロピルエステル
(１５)(０.３５０g)のジクロロメタン(７ml)溶液を滴下
した。これを−５５℃に昇温し１５分間撹拌後、トリエ
チルアミン(０.２５ml)を加え１０℃まで６時間で昇温
した。常温処理して得た粗生成物を、シリカゲルカラム
で精製し、標題化合物(５０)を得た。収量 : ０.３１１g(８９％) ３−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソ−２−(３−オキソデシル)シクロペ
ンチル］−７−ノネン酸イソプロピルエステル(５１）化合物（５０)(０.３１１g)を酢酸 :ＴＨＦ:１Ｋ(２:
１:１)混合溶媒(５ml)に溶解し、５０℃に３時間保っ
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラムで精
製し、標題化合物(５１)を得た。収量 : ０.１５６g(６６％) 化合物(５１)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ヘキシ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.８６(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),
１.２０(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２３〜２.７５(m,３３
Ｈ),４.２０(m,１Ｈ),４.９９(Ｈept,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),
５.１５〜５.５０(m,２Ｈ)

【００２６】合成例４２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₂［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２
Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチ
ル)−３−ヒドロキシ−５−オキソペンチル］−７−ノ
ネン酸］(６２)の製造原料化合物の製造 (６−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミド(ｅ) ７−ブロモヘプタンニトリル(ｃ)(１０.０g)を４０％臭
化水素酸(８０ml)に加え、６時間加熱還流した。水で稀
釈後、エーテルで抽出した。常法処理により得た粗生成
物をシリカゲルカラムで精製し、７−ブロモヘプタン酸
(ｄ)を得た。収量 : ７.６０g(６９％) ７−ブロモヘプタン酸(ｄ)(７.６０g)とトリフェニルホ
スフィン(１０.０g)とから(６−カルボキシヘキシル)ト
リフェニルホスホニウムブロミド(ｅ)を得た。収量 : １６.０g(９３％) 目的化合物の製造４−１）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフル
オロ−３−オキソオクテニル)−７−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０]オクタン
−３−オン(５５) 市販の(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(５−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル)−７−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３
−オン(５２)から得た(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒ
ドロキシメチル−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(５３)(２７.８g)を、ジクロルメタン(８００ml)中、塩
化オギザリル(２.０Ｍ、１０９.３ml)ＤＳＭＯ(３１.０
ml)及びトリメチルアミン(１５０ml)を用いてスワーン
酸化し化合物(２１)(Ｐ₁＝テトラヒドロピラニル)を得
た。上記化合物(５４)をジメチル３,３−ジフルオロ−
２−オキソヘプチルホスホネート(３０.０g)と、タリウ
ムメトキシド(８.２３ml)の存在下ジクロルメタン中で
反応させた。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製し標題化合物(５５)を得た。収量：２４.４g(５８％) ４−２）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフル
オロ−３−オキソオクチル)−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−
３−オン(５６) 上記化合物(５５)(１２.７g)を酢酸エチル(３００ml)
中、５％パラジウム−炭素(触媒量)及び水素ガスを用い
て接触還元し、標題化合物(５６)を得た。収量：(１２.５g)(９９％) ４−３）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−［４,４−ジフル
オロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル］−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３−オン(２４) 上記化合物(５６)(１２.６g)をメタノール(４００ml)中
０℃において水素化ほう素ナトリウム(１.２５g)で還元
し、標題化合物(５７)を得た。収量 : １２.１g(９５.５％) ４−４）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−［４,４−ジフル
オロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル］−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３(Ｒ,Ｓ)−オール(５８) 上記化合物(５７)(１２.１g)をトルエン(５００ml)中、
−７８℃において水素化ジイソブチルアルミニウム
（１.５Ｍ、６５.１ml)で還元し、シリカゲルカラムで
精製して標題化合物(５８)を得た。収量 : １１.１g(９１％) ４−５）（Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
［４,４−ジフルオロ−(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチ
ル］−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)シクロペンチル}−７−ノネン酸フェナシルエステ
ル(６０) 水素化ナトリウム(６０％,１.６３g)をペンタンで洗
い、これにＤＭＳＯ(４０ml)を加え６５〜７０℃に１.
５時間保った。室温とし、カルボキシヘキシルホスホニ
ウムブロミド（ｅ）（９.６１ｇ）を加えてイリドとし
た。これに上記化合物（５８）(２.００g)のＤＭＳＯ
(１５ml)溶液を滴下し、１夜室温に放置した。常法処理
により標題化合物(５９)を得た。収量 : ３.１８(粗生成物) 上記化合物(５９)(０.７９５g)、フェナシルブロミド
(１.０１g)、及びジイソプロピルエチルアミン(０.８９
ml)をアセトニトリル(１０ml)に溶解し、室温に２０分
間、４５℃に３０分間保った。常法処理によりえた粗生
成物をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(６０)を
得た。収量 : ０.６０４g ４−６）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−５−オキソ−
３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−
７−ノネン酸フェナシルエステル(５１) 塩化オギザリル(０.５２ml)のジクロロメタン溶液(３０
ml)を−７８℃に冷却し、これにＤＭＳＯ(０.９２ml)を
滴下した。これに上記化合物(６０)(０.６０９g)のジク
ロロメタン溶液(１５ml)を加え、−３０℃〜−２０℃で
１.５時間撹拌した。トリエチルアミン(１.８８ml)を加
え３０分間撹拌した。常法処理により得られた粗生成物
をシリカゲルカラムで精製して標題化合物(５１)を得
た。収量 : ０.５１４g(８５％) ４−７）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］−７−ノネン酸フェナ
シルエステル(５１) 上記化合物(５１)(０.５１４g)を酢酸：水：ＴＨＦ(４:
２:１)混合溶媒(３０ml)に溶かし、室温で一夜保った。
シリカゲルカラムで精製し、標題化合物(Ｚ)−９−(１
Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オ
キソオクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル］−７−ノネン酸フェナシルエステル（５１)を
得た。収量 : ０.２７２g(６１％) 化合物(５１)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝フェナシル) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９２(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.９(m,２７Ｈ)、４.１８(m,１Ｈ)、５.４（m,
２Ｈ）、７.４−８.０（m,５Ｈ）４−８）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソ］−７−ノネン酸(６２) 上記化合物(５１)(０.２７２g)を酢酸(１０ml)に溶解
し、室温で亜鉛(３.５g)を少量ずつ加え２.５時間撹拌
した。常法処理により得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製して標題化合物（６２）を得た。収量 : ０.１７７g(８１％) 化合物(６２)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９３(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),
１.１５〜２.９５(m,２８Ｈ),４.１９(m,１Ｈ),５.３６
(m,１Ｈ)

【００２７】合成例５２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₁イソプロピル［ＩＵＰＡＣ名：９−(１Ｒ)
−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフロロ−３−オキソ
オクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］−ノナン酸イソプロピルエステル］(６５)の製造５−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
［４,４−ジフルオロ(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチル］
−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−７−ノネン酸イソプロピルエステル
(６０) 実施例３で得た化合物(５９)(０.８０２g)、ＤＢＵ(０.
７６ml)、及びよう化イソプロピル(０.５１ml)をアセト
ニトリル(１５ml)に溶解し、５０℃に１時間保った。更
に化合物(５９)(０.４９２g)を同様にして反応させ、標
題化合物（６０）を得た。収量：０.３１５g(両反応合わせて) ５−２）９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ)−２−［４,４−ジ
フルオロ−(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチル］−５−ヒド
ロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペン
チル}−ノナン酸イソプロピルエステル(６３) 上記化合物(６０)(０.３１５g)をエタノール(２０ml)
中、パラジウム−炭素(５％)(０.０８g)及び水素を用い
て接触還元して標題化合物（６３）を得た。収量：０.３０１g(９５％) ５−３）９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジ
フルオロ−３−オキソオクチル)−５−オキソ−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−ノナン
酸イソプロピルエステル(６４) 塩化オギザリル(０.３４ml)、ＤＭＳＯ(０.６１ml)及び
トリエチルアミン(１.２２ml)を用いジクロロメタン中
で上記化合物(６３)(０.３０１g)をスワーン酸化し標題
化合物(６４)を得た。収量：０.２８８g(９６％) ４−４）９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジ
フルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ−５
−オキソシクロペンチル］−ノナン酸イソプロピルエス
テル(６５) 上記化合物(６４)(０.２８８g)を酢酸：水：ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(３０ml)に溶解し、４５℃に３.５
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製して標題化合物（６５）を得た。収量：０.１８４g(７６％) 化合物(６５)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９４(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),
１.２４(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２７〜２.９５(m,３１
Ｈ),４.１９(m,１Ｈ),５.０２(Ｈept,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz) 式（Ｉ）においてＹが−ＣＯ−ＣＨ₂−の化合物および
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−の化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。

【００２８】合成例６２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＦ₁αイソ
プロピルエステルの製造合成例２で得た化合物（４８）を無水テトラヒドロフラ
ンと無水塩化メチレンに溶解し、０℃で少過剰量のＮ−
ブロモスクシンイミドを加え５分間撹拌する。常法によ
り後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー
で精製して化合物（６６）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−
Ｒｃ'＝ブチル、Ｐ₁＝テトラヒドロピラニル、Ｐ₂＝エ
チレン、Ｐ₃＝イソプロピル）を得る。これを無水トル
エンに溶解し、ＤＢＵを加え４０℃で一夜撹拌する。氷
冷後、１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、１０分間撹拌後酢酸
エチルで抽出する。常法により後処理して得た粗生成物
をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（６７）
（記号の意味は前と同じ）を得る。これを合成例２の工
程２−３）と同様に脱保護して標題化合物を得る。

【００２９】合成例７２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−
５,６−デヒドロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ₂メチルエステルの製造８−メトキシ−３,３−エチレンジオキシ−１−ヨード
オクタン（特開昭６４−５２７５３号）のエーテル溶液
に−７８℃で第３級ブチルリチウムを３０分間で滴下
し、３時間撹拌する。これに、−７８℃に冷却したよう
化第１銅およびトリブチルホスフィンのエーテル溶液を
一度に加え、２０分間撹拌して錯体（ａ）とする。さら
に、４Ｒ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテン−１−オン（６８）のテトラヒドロフラン
溶液を９５分間で滴下し、１５分間撹拌後−３０℃の冷
却浴に移す。８−メトキシカルボニル−１−ヨードオク
チン（ｂ）のＨＭＰＡ溶液を加え、４.５時間撹拌す
る。さらに室温で１２時間撹拌後飽和塩化アンモニウム
水溶液に注ぎ有機層を分取する。常法により後処理して
得た粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、化合物
（６９)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチル、Ｐ₃
＝メチル、Ｐ₅＝第３級ブチルジメチルシリル）を得
る。これを常法により脱保護して標題化合物を得る。

【００３０】合成例８２−デカルボキシ−２−(２−カルボキシエチル−１３,
１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト
−ＰＧＦ₂αメチルエステル）［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−
９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４−ジフル
オロ−３−オキソオクチル)−３,５−ジヒドロキシシロ
クペンチル]−７−ノネン酸メチルエステル］(７７)の
製造８−１）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[３(Ｒ,Ｓ)−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−ジフルオロオク
チル]−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−２−オキ
サビシクロ[３.３.０]オクタン−３(Ｒ,Ｓ)−オール(７
１) 化合物(５７)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｐ₁＝テトラヒドロピラ
ニル、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチル）(１.２６g)を、ＤＭＦ
(１５ｍｌ)中、イミダゾール(２.６３g)、及び塩化ｔ−
ブチルジメチルシラン(２.９１g)を用いシリルエーテル
(３７)とした。収量：１.４３g(８８％) 得られたシリルエーテル(３７)(１．４３g)を、水素化
ジイソブチルアルミニウムを用い常法で還元し、標題化
合物(３８)とした。収量：１.４７g(１００％) ８−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[３(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−
ジフルオロオクチル]−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒ
ドロピラニルオキシ)シロクペンチル}−７−ノネン酸メ
チルエステル(７３) 水素化ナトリウム(６０％、０.９３４g)、ＤＭＳＯ(２
５ｍｌ)及び(６−カルボキシヘキシル)トリフェニルホ
スホニウムブロミド(５.５０g)から、常法によりイリド
を得た。これに上記化合物(７１)のエーテル溶液(８ｍ
ｌ)を加え２時間室温で攪拌した。常法処理後に得たカ
ルボン酸(７２)をジアゾメタンで処理した。シリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(７３)を得た。収量: ０.４３g(４８％) ８−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[３(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−
ジフルオロオクチル]−３,５−(ジテトラヒドロピラニ
ルオキシ)シクロペンチル}−７−ノネン酸メチルエステ
ル(７４) 上記化合物(７３)(０.４３８g)をジクロルメタン(２５
ｍｌ)中過剰のジヒドロピラン及び触媒量のp−トルエン
スルホン酸を用いてジテトラヒドロピラニルエーテル化
し、標題化合物(７４）とした。シリカゲルカラムで精
製した。収量：０.４９４g(９９％) ８−４）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オキソオクチ
ル)−３,５−(ジテトラヒドロピラニルオキシ)シクロペ
ンチル]−７−ノネン酸メチルエステル(７６) 上記化合物(７４)(０.４９４g)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶
解し、３ふっ化テトラブチルアンモニウム(１.０Ｍ、
５.６ｍｌ)を加え、室温で一夜放置した。常法処理後、
シリカゲルカラムで精製し脱保護体(７５)を得た。収量：０.２８４g(６８％) 得られた上記化合物(７５)(０.２８４g)をジクロルメタ
ン(１０ｍｌ)中、塩化オギザリル(０.１６５ｍｌ)、Ｄ
ＭＳＯ(０.３ｍｌ)を用いてスワン酸化した。シリカゲ
ルカラム精製し標題化合物(７６)を得た。収量：０.２５１ｇ(８９％) ８−５）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３,５−ジ
ヒドロキシシクロペンチル]−７−ノネン酸メチルエス
テル(７７) 上記化合物(７６)(０.２５１ｇ)を酢酸−水−ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(３０ｍｌ)に溶解し４５〜５０℃に
３時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(７７)を得た。収量：０.１３７ｇ(７６％) 化合物(７７）(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝メチル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９２(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.９(m,３８Ｈ)、３.６７(s,３Ｈ)、３.７０
(q,１Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、４.２５(m,１Ｈ)、５.４３(m,
２Ｈ)

【００３１】合成例９２−デカルボキシ−２−(２−カルボキシエチル)−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₁［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−(１Ｒ)-[(２
Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オキソ
オクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル]ノナン酸］(７８)の製造９−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４,４−ジフルオロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル]
−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−７−ノネン酸ベンジルエステル(６
０) 化合物(５９)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｐ₁＝テトラヒドロピ
ラニル、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチル）(１.０９ｇ)を、アセ
トニトリル(２０ｍｌ)に溶解し、ＤＢＵ(２.６ｍｌ)及
びベンジルブロミド(２.２ｍｌ)を加えて、４５℃に１
時間、６０℃に一夜保った。常法処理後に得た粗生成物
をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(６０)を得
た。収量：０.２１３ｇ９−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−５−オキソシクロペンチル]
−７−ノネン酸ベンジルエステル(６１) 上記化合物(６０)(０.２１３ｇ)を、ジクロルメタン(１
５ｍｌ)中、塩化オギザリル(０.２３ｍｌ)、ＤＭＳＯ
(０.４１ｍｌ)及びトリエチルアミン(０.８１ｍｌ)を用
いてスワン酸化した。シリカゲルカラムで精製し標題化
合物(６２)を得た。収量: ０．１８１ｇ(８６％) ９−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル]−７−ノネン酸ベ
ンジルエステル(５１) 上記化合物(６１)(０.１８１ｇ)を酢酸−水−ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(２５ｍｌ)に溶解し４５℃に３.５
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製し、標題化合物（５１）を得た。収量：０．１４０ｇ(９１％) 化合物(５１)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝ベンジル) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９３(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.８(m,２７Ｈ)、４.２０(m,１Ｈ)、５.１２
(s,２Ｈ)、５.２−５.５(m,２Ｈ)、７.３５(m,5H) ９−４）９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４
−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ
−５−オキソシクロペンチル]ノナン酸(７８) 上記化合物(５１)(０.１４０ｇ)を酢酸エチル(１５ｍ
ｌ)に溶解し、パラジウム−炭素(５０ｍｇ)及び水素を
用いて接触還元した。触媒を濾別後、濾液を濃縮して得
た生成物をローバーカラム(ＯＤＳ)を用いて精製し、標
題化合物(７８)を得た。収量：０．０７７ｇ(６５％) 化合物(７８)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチル) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.８(m,３２Ｈ)、４.２０(m,１Ｈ)

【００３２】合成例１０２０−エチル−２−デカルボキシ−２−(２−カルボキ
シエチル)−１３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフル
オロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁イソプロピルエステル［Ｉ
ＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソデシル)−３−ヒドロ
キシ−５−オキソシクロペンチル］−ノネン酸イソプロ
ピルエステル］(６５)の製造アルキルホスホネートとしてジメチル(３,３−ジフルオ
ロ−２−オキソノニル)ホスホネートを用いた以外は、
実施例４と同様にして標題化合物(６５)を得た。化合物
(６５)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ヘキシル、Ｐ₃
＝イソプロピル) ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：０．９０(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ)、１．３２(ｄ,６Ｈ,６Ｈｚ)、１．２５−２．７０
(ｍ,３４Ｈ)、３．１５(ｓ,１Ｈ)、４．２０(ｍ,１
Ｈ)、５．００(Ｈept,１Ｈ,７．５Ｈｚ)

【００３３】合成例１１２−デカルボキシ−２−(２−カルボキシエチル)−１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂イソプロピル
エステル［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,
３Ｒ)−２−(３−オキソペンチル)−３−ヒドロキシ−
５−オキクソシクロペンチル］−ノネン酸イソプロピル
エステル］(５１)の製造アルキルホスホネートとしてジメチル(２−オキソヘプ
チル)ホスホネートを用いた以外は、実施例２と同様に
して標題化合物(５１)を得た。化合物(１５)(Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル) ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：０．８９(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ)、１．１８(ｄ,６Ｈ,６．２Ｈｚ)、１．１５−３．
０(ｍ,２９Ｈ)、４．０４(ｍ,１Ｈ)、４．９９(Ｈept．
１Ｈ,６．２Ｈｚ)、５．３７(ｍ,２Ｈ)

【００３４】経路を下記反応式に示す。下記反応式中、
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｐ₄、Ｐ₅、Ｐ₆およびＰ₇は保護基、
Ｑ₁、Ｑ₂、ＲｂおよびＲｃは前と同じ意味である。

【化５】

【化６】

【００３５】

【化７】

【化８】

【化９】

【００３６】

【化１０】

【００３７】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【００３８】

【化１４】

【化１５】

【００３９】

【化１６】

【化１７】

【００４０】

【化１８】

【化１９】

【００４１】

【化２０】

【化２１】

【００４２】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【００４３】製剤例１(注射用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロＰＧＥ２１マンニトール５滅菌水０.４上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。製剤例２(注射用溶液) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロＰＧＥ２０.２非イオン性界面活性剤２注射用滅菌水９８上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。

【００４４】製剤例３メタノール(１０ml)に１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６,１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ
₂(５０mg)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(１
８．５g)と混合した。混合物をふるい(孔径:３０mm)に
掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛
けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２０
０g)と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１０
０)に充填した。カプセルは、１カプセル当たり０．５m
gの１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジ
フルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ₂を含有する腸溶性カ
プセルである。製剤例４(経口投与用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ−ＰＧＥ₁メチルエステル５軽量無水けい酸５アビセル２０ラクトース７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。製剤例５(ゼラチン軟カプセル) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−５,５− ジフルオロ−ＰＧＥ₁メチルエステル１軽量無水けい酸８９９パナセート(Panasate) ２０上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

【００４５】製剤例６(腸溶性カプセル) メタノール(１０ｍｌ)に１６−デスブチル−１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６−(m−トリフルオロメチ
ル)フェノキシ−ＰＧＦ₂α(５０ｍｇ)を溶解し、さらに
生成溶液をマンニトール(１８．５ｇ)と混合した。混合
物をふるい(孔径:３０mm)に掛け、３０℃で９０分間乾
燥させてから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シ
リカゲル(アエロシル、２００ｇ)と混合し、混合物を３
番硬ゼラチンカプセル(１００)に充填した。カプセル
は、１カプセル当たり０．５ｍｇの１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−m−トリフ
ルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ₂αを含有する腸溶性
カプセルである。製剤例７(注射用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ−ＰＧＦ₂α １マンニトール５滅菌水０.４上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、濾過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。製剤例８(注射用溶液) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−５Ｒ,Ｓ− フルオロ−ＰＧＥ₁ ０.２非イオン性界面活性剤２注射用滅菌水９８上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。

【００４６】製剤例９(経口投与用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ−ＰＧＦ₂α ５軽量無水けい酸５アビセル２０ラクトース７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。製剤例１０(ゼラチン軟カプセル) (重量部) １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ−ＰＧＥ₂ １パナセート(Panasate) ２０上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。製剤例１１(外用液または点眼液) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂α− イソプロピルエステル１０ｍｇ生理食塩水１０ｍｌ上記成分を別個のバイヤルに充填し、用時溶解用点眼液
とする。上記製剤例において、活性成分は、この発明で
使用する範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

【００４７】試験例１ (方法) 日本白色種雄性家兎(体重２．５−３．２ｋｇ)を用い
た。直径５．５ｍｍの穿孔器で左眼角膜中央部表面に円
形創をつけ、滅菌生理食塩水を浸した綿棒の先で円形創
内を擦過して角膜上皮を剥離した。剥離部の修復状況の
測定のため、フルオレスセイン染色域を経時的に追跡
し、フルオレスセイン染色域が消失するまでの時間を求
めた。被験物質は、生理食塩水に溶解し、手術当日は術
後１時間ごとに５回、以降毎日２時間ごとに５回、手術
眼に点眼投与(３５μｌ／眼)し、フルオレスセイン染色
域が消失するまで継続した。なお、対照は生理食塩水の
みを投与した。 (結果) 結果は、第１表に示す。第１表投与量(μｇ／眼) 染色域平均消失時間(h) 対照０５１．３±８．０被験物質１２０４８．０±０．０被験物質１:１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル

【００４８】試験例２ (方法) 日本白色種雄性家兎(体重２．５−３．２ｋｇ)、１群６
匹を用いた。直径５．５ｍｍの穿孔器で左眼角膜中央部
表面に円形創をつけ、滅菌生理食塩水を浸した綿棒の先
で円形創内を擦過して角膜上皮を剥離した。剥離部の修
復状況の測定のため、フルオレスセイン染色域を経時的
に追跡し、フルオレスセイン染色域が消失するまでの時
間を求めた。被験物質は、生理食塩水に溶解し、手術当
日は術後１時間ごとに５回、以降毎日２時間ごとに５
回、手術眼に点眼投与(３５μｌ／眼)し、手術後６．２
４および３０時間後のフルオレスセイン染色面積(％)
［手術直後のフルオレスセイン染色面積を１００％とし
て］を求めた。なお、対照は生理食塩水のみを投与し
た。 (結果) 結果は、第２表に示す。第２表フルオレスセイン染色面積（％）投与量(μｇ/眼) ６時間２４時間３０時間対照０ 102.6±3.2 44.3±2.8 16.1±2.7 被験物質２１ 101.4±1.8 31.2±4.7 8.5±1.2 被験物質２:１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₂ 以上の結果より、本発明化合物は実験的角膜損傷に対す
る治癒促進作用を有することがわかった。

【００４９】試験例３試験動物としてウイスター(Wister)系雄性ラット(７週
齢、体重２４０−２８０ｇ)を用い、ラットの背部にエ
ーテル麻酔下で長さ約３ｃｍの真皮までの切創を作成し
た。創は直ちに縫合糸(硬質Ｎo.３)により等間隔に３箇
所縫合した。薬物は切創作成直後に１回および翌日より
朝夕２回を５日間(約０.３ｇ／創)塗布した。４日目に
抜糸、６日目に創耐張力(Tensile strength：ＴＳ)を
測定した。創耐張力は、背部皮膚を切創の周囲１ｃｍを
残した短冊型に切取り、一辺を鉄板間に挿んで固定し、
対向辺側を垂下させ、下端に結合した糸に鍾りとしてプ
ラスチック容器を固定し、ペリスターポンプから容器内
に水を供給し得るようにした装置を用いて、創が全開す
るときの鍾りの重さで示される張力とした。塗布した薬
物は、下記に示すゼリー基剤に被検物質を８μｇ／ｇと
なるように均一に溶解することにより調整した。プロピレングリコール２．０ｇカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩２．０ｇ滅菌精製水９６．０ｇなお、対照には、ゼリー基剤のみを塗布した。また、参
考として切創を作成していない無処置群についても創耐
張力を測定した。結果を第１表に示す。第１表試験区動物数創耐張力（ｇ）対照に対する創耐（平均値±標準偏差）張力の増加率（％）無処置８２４２.６±６７.８ − 対照１０２３３.４±４４.０ − 被検物質１８２７４.４±３７.６１７.５試験例４切創の自然治癒を遅らせる目的で、ラットに対し、ヒド
ロコルチゾン（５ｍｇ／ｋｇ）を切創作成日より１日１
回５日間筋肉内投与した以外は、試験例３と同様に試験
した。結果を第２表に示す。第２表試験区動物数創耐張力（ｇ）対照に対する創耐（平均値±標準偏差）張力の増加率（％）無処置１１３０４.４±５８.４ − 対照８２５０.３±７５.１ − 被検物質３８２９７.６±１０５.２１８.９被検物質４１０２８９.６±６６.７１５.７被検物質３：１３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフル
オロー１５−ケト−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル被検物質４：１３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフル
オロー１５−ケト−ＰＧＥ₂ 以上の結果より、本発明化合物は実験的創傷に対する治
癒促進作用を有することがわかった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
を有効成分とする、創傷治癒促進剤。
【請求項２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグ
ランジン化合物である、請求項１記載の剤。
【請求項３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−
１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項
１記載の剤。
【請求項４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオ
ロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請
求項１記載の剤。
【請求項５】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１
５−ケト−プロスタグランジン化合物である請求項１記
載の剤。
【請求項６】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１５−ケト−２０−アルキル−プロスタグランジン
化合物である請求項１記載の剤。
【請求項７】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−アルキ
ル−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の
剤。
【請求項８】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の剤。
【請求項９】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
を有効成分とする、角膜損傷治癒促進剤。
【請求項１０】１５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタ
グランジン化合物である、請求項１記載の剤。
【請求項１１】１５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ
−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求
項１記載の剤。
【請求項１２】１５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフル
オロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、
請求項１記載の剤。
【請求項１３】１５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−
１５−ケト−プロスタグランジン化合物である請求項１
記載の剤。
【請求項１４】１５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１５−ケト−２０−アルキル−プロスタグランジ
ン化合物である請求項１記載の剤。
【請求項１５】１５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−アル
キル−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の
剤。
【請求項１６】１５−ケト−プロスタグランジン化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の
剤。