NO340257B1

NO340257B1 - 11-deoksyprostaglandinforbindelse og anvendelse derav til fremstilling av et preparat for behandling av en sentralnervesystemforstyrrelse hos et pattedyrindivid

Info

Publication number: NO340257B1
Application number: NO20074332A
Authority: NO
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2007-08-24
Publication date: 2017-03-27
Also published as: CN101146541A; EP1841433A2; AU2006209072B2; ES2375082T3; PL1841433T3; KR20070107065A; EP1841433B1; JP2008528440A; US20060194880A1; DK1841433T3; US8202909B2; WO2006080549A2; EP2332545A1; CN101146541B; IL184578A0; PT1841433E; CA2595898C; TW200642690A; US20120225938A1; IL184578A

Description

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte og et preparat for behandling av en sentralnervesystemforstyrrelse hos et pattedyrindivid. Oppfinnelsen vedrører også en ny prostaglandinforbindelse.

Teknikkens stand

Intercellulære forbindelser formidler adhesjon og kommunikasjon mellom tilstøtende endotel- og epitelceller. I endotelet omfatter forbindelseskomplekser tettsittende forbindelser, vedhengende forbindelser og spalteforbindelser. Ekspresjonen og organiseringen av disse kompleksene avhenger av typen blodkar og permeabilitetskravene til perfunderte organer. Spalteforbindelser er kommunikasjonsstrukturer som muliggjør passeringen av oppløste forbindelser med liten molekylvekt mellom naboceller. Tettsittende forbindelser tjener det funksjonelle hovedformål å tilveiebringe en "barriere" og et "gjerde" i membranen, ved å regulere paracellulær permeabilitet og opprettholde cellepolaritet. Vedhengende forbindelser spiller en viktig rolle i kontaktinhibering av endotelcellevekst, paracellulær permeabilitet for leukocytter og oppløste forbindelser. I tillegg er de påkrevd for en korrekt organisering av nye blodkar i angiogenese (Physiol. Rev., 84(3), 869-901, 2004).

Mekanismen hvorved epitel- og endotelceller interagerer til å danne polarisert vev er av fundamental viktighet for flercellede organismer. Dysregulering av disse barrierene inntrer ved mange forskjellige sykdommer, og ødelegger de normale celle-omgivelser og fører til organsvikt.

Mikrovaskulære hjerneendotelceller som danner blod-hjernebarrieren (BBB), har tettsittende forbindelser som er av avgjørende betydning for å opprettholde hjernehomøostase og lav permeabilitet.

Blod-hjernebarrieren (BBB) er en spesialisert struktur i sentralnervesystemet (CNS) som deltar i opprettholdelsen av en tilstand for cerebrospinal væskehomøostase ved å regulere tilgangen til næringsstoffer og toksiske stoffer i sentralnervesystemet (CNS).

Basismembranen som bærer vaskulaturen, spilleren avgjørende rolle ved å opprettholde enheten til BBB ved å tilveiebringe strukturstøtte for endotelcelleveggen (Trends Neurosci., 1990, 13( 5) : 174-178). BBB tjener til å beskytte sentralnervesystemet (CNS) mot slike invaderende midler som betennelsesceller og bakterier, samt mot kjemiske midler.

Et bredt spekter av forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS) som er forbundet med brudd i BBB, er kjent. Eksempler på forstyrrelsene omfatter multippel

sklerose, eksperimentell allergisk encefalomyelitt, bakteriell meningitt, iskemi, hjerneødem, Alzheimers sykdom, ervervet immunsviktsyndrom med demenskompleks (Helga E. DE Vries et al., Pharmacological Reviews, 49(2): 143-155, 1997), hjernetumorer (Davies, D.C. et al.,

J. Anat., 200(6):639-46, 2002), traumatisk hjerneskade (Hartl, R. et. al., Acta Neurochir. Suppl., 70:240-242, 1997).

Det er også blitt rapportert at det etter fokalslag er en nedbrytning av BBB med en ledsagende økning i vaskulær permeabilitet. Skade på BBB resulterer ofte i blødning og ødem, noe som gir nervecelledød (Biomedicine, 1974, 2i:36-39; Stroke, 1998, 29(5): 1020-1030; Stroke, 2003, 34(3):806-812; J. Neurotrauma, 1995, J2:833-842). Hjerneskade etter fokalslag er hovedsakelig et resultat av reduksjonen i blodstrøm og av energitapping som skyldes okklusjon i et hjerneblodkar. Nervevevet blir brutt ned som et resultat av disse hendelsene, med bidrag fra eksitotoksisitet, enzymaktivering, ødem og betennelse (Trends Pharmacol. Sei., 1996, J7:227-233; Crit. Care Med., 1988, 16:954-963).

Dessuten er systemisk avledet betennelse nylig påvist å forårsake brudd i tettsittende forbindelse i BBB og forøkt paracellulær permeabilitet. BBB er i stand til hurtig modulering som respons på fysiologiske stimuli på cytoskjelettnivået, noe som gjør det mulig for den å beskytte hjerneparenkym og opprettholde et homøostatisk miljø.

Forskning har vist at destruksjon av BBB er forbundet med sykdommer i CNS. Det finnes imidlertid liten forskning på hvordan BBB vil kunne beskyttes.

Prostaglandiner (heretter henvist til som PG-er) er medlemmer av en klasse av organiske karboksylsyrer som finnes i vev eller organer hos mennesker eller andre pattedyr, og som oppviser et bredt spekter av fysiologisk aktivitet. PG-er som finnes i naturen (primære PG-er), har generelt et prostansyreskjelett, som vist i formel (A):

På den annen side har noen syntetiske analoger av primære PG-er modifisert

skjelett. De primære PG-ene er klassifisert i PGA-er, PGB-er, PGC-er, PGD-er, PGE-er, PGF-er, PGG-er, PGH-er, PGI-er og PGJ-er i overensstemmelse med strukturen til den 5-leddede ringrest, og klassifisert videre i de følgende tre typer ved hjelp av antallet av og stillingen til den umettede bindingen i karbonkjederesten:

Senket skrift 1: 13,14-umettet-15-OH

Senket skrift 2: 5,6- og 13,14-diumettet-15-OH

Senket skrift 3: 5,6-, 13,14- og 17,18-triumettet-15-OH.

Videre er PGF klassifisert i henhold til konfigurasjonen til hydroksylgruppen i 9-stillingen, i a-type (hydroksylgruppen haren a-konfigurasjon) og p-type (hydroksylgruppen haren p-konfigurasjon).

PGEiog PGE2og PGE3er kjent for å ha vasodilasjons-, hypotensjons-, mage-sekresjonsreduserende, tarmkanalbevegelsesfremmende, livmorkontraksjons-, diuretisk, bronkodilasjons- og antimagesåraktivitet. PGFla, PGF2aog PGF3ahar vært kjent for å ha hypertensjons-, vasokonstriksjons-, tarmkanalbevegelsesøkende, livmorkontraksjons-, luteinlegemeatrofi- og bronkokonstriksjonsaktivitet.

Noen 15-keto-PG-er (det vil si med okso i 15-stillingen i stedet for hydroksy) og 13,14-dihydro-15-keto-PG-er (det vil si med enkeltbinding mellom 13- og 14-stillingene) er kjent som stoffene som naturlig produseres ved hjelp av virkningen av enzymer under metabolismen av primære PG-er.

I US patentskrift nr. 5 290 811, Ueno et al., beskrives det at noen 15-keto-PG-forbindelser er anvendbare til forbedring av encefalisk funksjon. I US patentskrift nr. 5 290 811 angis det at når bindingen mellom 13- og 14-stillingene er mettet, kan en keto-hemiacetallikevekt noen ganger dannes ved dannelsen av et hemiacetal mellom hydroksygruppen i 11-stilling og ketogruppen i 15-stilling.

I US patentskrift nr. 5 317 032, Ueno et al., beskrives det prostaglandin forbindelse, katarsismidler, inkludert eksistensen av bisykliske tautomerer, og i US patentskrift nr. 6 414 016, Ueno, beskrives de bisykliske tautomerene å ha uttalt aktivitet som antiforstoppelsesmidler. De bisykliske tautomerene som er substituert med ett eller flere halogenatomer, kan anvendes i små doser for lindring av forstoppelse. Spesielt i 16-stillingen kan fluoratomer anvendes i små doser for lindring av forstoppelse.

I US 4131738 A beskrives visse strukturelle analoger av prostaglandiner som har blitt funnet å være farmakologiske analoger av prostacyklin (PGI2), dvs. at de utviser de karakteristiske prostacyklin-type biologiske responser. Disse forbindelsene er alle 6-hydroksy-PGE-type forbindelser. De er beskrevet å være nyttig for de farmakologiske formål som prostacyklin brukes for, f.eks som antitrombotiske midler, glatte muskel-stimulatorer, mage-antisekretoriske midler, antihypertensiva, antiastma midler, blokkerings løsere for nese eller regulatorer eller fruktbarhet og forplantning. Spesielt er prostaglandin-analoger beskrevet som kan være nyttig når det er ønskelig å hemme blodplate-aggregering, for å redusere den adhesive karakteren til blodplater, eller for å fjerne eller forhindre dannelse av tromber i pattedyr, inkludert menneske. For eksempel sies det at disse forbindelser er nyttige ved behandling og forebygging av myokardinfarkter, for å behandle og forhindre post-operativ trombose, for å fremme åpenhet av vaskulære implantater etter kirurgi, og for å behandle tilstander som aterosklerose, arteriosklerose, blodlevringsdefekter på grunn av lipemi, og andre kliniske tilstander hvor den underliggende etiologi er forbundet med lipid-ubalanse eller hyperlipidemi. Andre in wVo-applikasjoner er sagt å inkludere geriatriske pasienter for å forebygge cerebrale iskemiske anfall og lang-tids profylakse lange efter myokardinfarkter og slag.

CN 1522699 A beskriver anvendelse av prostaglandin Ai i behandlingen av nerve degenerative sykdommer, slik som cerebral iskemi apopleksi, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom og senil demens.

US 2004/224995 A 1 beskriver sammensetninger og fremgangsmåter for beskyttelse av en nevronal celle fra et individ fra et toksisk angrep. Fremgangsmåten

inkluderer å levere en effektiv mengde av en nevrobeskyttende forbindelse til de nevronale cellene før eller etter det toksiske angrepet. De nevrobeskyttende forbindelsene inneholder en peroksisom proliferator-aktivert reseptor ("PPARgamma») bindende enhet med enten en fenolisk ringdel eller et prostaglandin ("PG"), med en reaktiv a,p-umettet karbonylgruppe på cyklopentenon-ringen. Det toksiske angrepet som påvirker den neuronale celle kan være en akutt prosess, eller kronisk sykdomsprosess. Oksidativt stress (f.eks hydrogen peroxide, og glutamat), skader og sekundære fysiologiske responser til skade er blant de akutte prosessene som diskuteres. Kliniske sykdomsprosesser som omfatter oksidativt stress, inflammatoriske responser, slag, Alzheimers sykdom, demens og Parkinsons sykdom er også adressert.

JP 4-187637 A beskriver et hypermnesisk (minne-forbedrende) middel som er effektivt for forebygging, behandling, lindring, forhindring av forverring eller reduksjon av forverring av dysmnesi, dvs. effektiv for å beholde hukommelsen eller for å hindre tap av hukommelse, som inneholderen 15 -keto-prostaglandin-(PG)-forbindelse som en aktiv komponent. Den 15-keto-PG-forbindelsen er f.eks. 13,14-dihydro-16-mono- eller di-halo-15-keto-PG, 6,15-diketo-PG, 15-keto-19-alkyl-PG og 13,14-dihydro-6,15-diketo-5-mono-eller di-halo-PG.

WO 01/70233 A2 beskriver anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse som en apoptose inhibitor. Nevnte forbindelse er sagt å være i stand til å inhibere apoptose effektivt og å være nyttige for behandling av et individ slik som et menneske som har en sykdom eller tilstand assosiert med apoptose.

US 4138573 A beskriver 11-deoksy prostaglandin-type forbindelser, dvs. prostaglandin-type forbindelser hvor 11-hydroksygruppen er erstattet med hydrogen, som sies å være nyttige for en rekke farmakologiske formål, inkludert anti-ulcus, inhibering av blodplateaggregasjon, økning på nasal åpenhet, og igangsetting av fødsel ved termin så vel som astma og karsykdommer (f.eks. trombose).

EP 0 690 049 A2 beskriver et farmasøytisk preparat for behandling av lever-og gallesykdommer med redusert bivirkning, slik som diaré, som består av 16,16-difluor-15-keto-PG-er som har minst én metylgruppe eller etylgruppe på karbonatomet i 17- eller 18-stilling eller i tilknytning til den terminale metylgruppen i ra-kjeden som en essensiell komponent.

WO 01/05388 A2 beskriver et preparat for behandling av utvortes sekresjons-forstyrrelser som omfatter, som en aktiv ingrediens, et fettsyrederivat som kan være en prostaglandinforbindelse. Preparatet er sagt å være nyttige for behandling av minst én tilstand valgt fra hypo-lakrimasjon, inkludert forstyrrelser i basal tåresekresjon, tørtøye-syndrom, hypo-salivering og tørrmunn-syndrom .

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse utførte en intensiv studie og fant at 11-deoksyprostaglandinforbindelser hadde signifikante effekter på sentralnervesystemforstyrrelsene, noe som resulterte i fullførelsen av den foreliggende oppfinnelse.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelse av 11-deoksyprostaglandinforbindelse til fremstilling av et preparat for behandling av en sentralnervesystemforstyrrelse hos et pattedyrindivid, som omfatter en effektiv mengde av en 11-deoksy-prostaglandinforbindelse som har den følgende formel (III):

hvor

L er hydrogen, hydroksy, halogen, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkyl, hydroksy(rettkjedet eller forgrenet Cl-6)alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkanoyloksy eller okso, hvor den 5-leddede ring eventuelt kan ha minst én dobbeltbinding;

A er -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH eller et salt, eter, ester eller amid derav;

B er -CH2-CH2-;

Z er

hvor

R4og R5er hydrogen, hydroksy, halogen, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy eller hydroksy(rettkjedet eller forgrenet Cl-6)alkyl, hvor R4og R5ikke er hydroksy og rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy samtidig;

Xi og X2er halogen;

Ri er et mettet eller umettet, toverdig rettkjedet eller forgrenet Cl-14 alifatisk hydrokarbon som er usubstituert eller substituert med halogen, alkyl, hydroksy, okso, aryl eller heterosyklisk gruppe, og minst ett av karbonatomene i det alifatiske hydrokarbonet er eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel;

R2er en enkeltbinding eller rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkylen; og

R3er rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkanoyloksy, syklo(C3-6)alkyl, syklo(C3-6)-alkyloksy, aryl, aryloksy, heterosyklisk gruppe eller hetersyklisk-oksygruppe, og minst ett av karbonatomene i det alifatiske hydrokarbonet er eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel.

I en foretrukket utførelsesform er L hydroksy eller okso; A er -COOH eller dets farmasøytisk akseptable salt, ester eller amid derav; RI er et hydrokarbon som inneholder 1-10 karbonatomer, og minst ett av karbonatomene i det alifatiske hydrokarbonet er eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel; R2 er enkeltbinding; og R3 er rettkjedet eller forgrenet Cl-6-alkyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er nevnte 11-deoksy-prostaglandin forbindelse er et ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16-dihalogen-prostaglandin-forbindelse, en ll-deoksy-13,14-dihydro-lS-keto-16-difluor-prostaglandin-forbindelse, en 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16-dihalogen-prostaglandin E eller F forbindelse, en 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16-difluor-prostaglandin E eller F forbindelse, eller en 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-prostaglandin Ei forbindelse.

I en annen foretrukket utførelsesform, er den sentralnervesystemforstyrrelsen en cerebrovaskulær forstyrrelse.

I en annen foretrukket utførelsesform, er preparatet for å beskytte cerebrovaskulære endotelceller, slik som de i blod-hjerne-barrieren.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse representert ved formel

(IV):

hvor

L er hydroksy eller okso;

A er -COOH eller et salt, ester eller amid derav;

B er -CH2-CH2-;

Z er

hvor

Xi' og X2' er fluoratomer;

Ri er hydrokarbon inneholdende 1-10 karbonatomer;

R2er en enkeltbinding; og

R3er Cl-6 alkyl;

forutsatt at forbindelsen ikke er ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi.

Foretrukne forbindelser er valgt fra gruppen bestående av: ll-deoksy-13,14-dihydro-16,16-difluor-PGEi,

ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi-isopropylester, 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi-isopropylester,

2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-metyl-PGEi-isopropylester, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-metyl-PGEi,

ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGEi,

ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi-metylester,

ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGEi-isopropylester og ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGFia-isopropylester.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 er en grafisk fremstilling som viser effekten av forbindelse A på "Recovery of Transendotel Electrical Resistance" (TEER). Humane vaskulære endotelcellekulturer ble brakt til konfluens, som målt ved hjelp av transendotel elektrisk resistens (TEER). Cellekulturene ble så fratatt oksygen i løpet av 30 minutter ved inkubasjon i en nitrogenatmosfære. Cellene ble så enten behandlet med 0,1 % DMSO eller med 5 nM forbindelse A med 0,1 % DMSO. Statistisk signifikans er angitt ved alle datapunktene etter legemiddelbehandling. N = 10 celler. Figur 2 er en grafisk fremstilling som viser effekten av forbindelse A på "Recovery of ATP level". Humane mikrovaskulære endotelceller (voksne) (HMVEC-AD) ble dyrket til konfluens. Cellene ble så behandlet i 30 minutter med en nitrogenatmosfære og returnert til normalt oksygen. ATP-nivåer ble overvåket på de angitte tidspunkter ved å anvende et luciferin-luciferaseanalysesystem (ATPIite, Perkin Eimer). ATP-nivåer er angitt som relativ luminescens. N = 6 celler på hvert tidspunkt. Figur 3 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse (6) oppnådd i synteseeksempel 2 nedenfor. Figur 4 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse

(6) oppnådd i synteseeksempel 2 nedenfor.

Figur 5 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse

(9) oppnådd i synteseeksempel 3 nedenfor.

Figur 6 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse

(9) oppnådd i synteseeksempel 3 nedenfor.

Figur 7 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse

(12) oppnådd i synteseeksempel 4 nedenfor.

Figur 8 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse

(12) oppnådd i synteseeksempel 4 nedenfor.

Figur 9 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse

(15) oppnådd i synteseeksempel 5 nedenfor.

Figur 10 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse (15) oppnådd i synteseeksempel 5 nedenfor. Figur 11 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse (18) oppnådd i synteseeksempel 6 nedenfor. Figur 12 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse (18) oppnådd i synteseeksempel 6 nedenfor. Figur 13 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse (21) oppnådd i synteseeksempel 7 nedenfor. Figur 14 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse (21) oppnådd i synteseeksempel 7 nedenfor. Figur 15 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse (23) oppnådd i synteseeksempel 8 nedenfor. Figur 16 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse (23) oppnådd i synteseeksempel 8 nedenfor. Figur 17 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse (25) oppnådd i synteseeksempel 9 nedenfor. Figur 18 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse (25) oppnådd i synteseeksempel 9 nedenfor. Figur 19 er en kartlegging ved hjelp av<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) av forbindelse (34) oppnådd i synteseeksempel 10 nedenfor. Figur 20 er en kartlegging ved hjelp av<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelse (34) oppnådd i synteseeksempel 10 nedenfor.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Formel (A) viser et grunnskjelett for C-20-karbonatomene, men den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til dem med det samme antall karbonatomer. I formel (A) starter nummereringen av karbonatomene som utgjør gru nn skjelettet i PG-forbindelsene, i karboksylsyren (nummerert 1), og karbonatomer i a-kjeden er nummerert 2-7 mot den 5-leddede ring, hvor de i ringen er 8-12, og de i ra-kjeden er 13-20. Når antallet karbonatomer er redusert i a-kjeden, utelates nummeret i rekkefølgen som starter fra 2-stilling; og når antallet karbonatomer er økt i a-kjeden, er forbindelsene navngitt som substitusjonsforbindelser med respektive substituenter i 2-stilling i stedet for karboksygruppen (C-l). Når antallet karbonatomer er redusert i ra-kjeden, utelates likeledes nummeret i rekkefølgen som starter fra 20-stilling; og når antallet karbonatomer er økt i ra-kjeden, er karbonatomene over stilling 20 navngitt som substituenter. Stereokjemien til forbindelsene er den samme som den i formel (A) ovenfor, med mindre annet er angitt.

Som angitt ovenfor, er nomenklaturen til 11-deoksy-PG-forbindelse basert på prostansyreskjelettet. I tilfelle forbindelsen har en lignende delstruktur som et prostaglandin, kan imidlertid forkortelsen "PG" være anvendt. En 11-deoksy-PG-forbindelse hvor a-kjeden er forlenget med to karbonatomer, det vil si som har 9 karbonatomer i a-kjeden, er således navngitt som 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-PG-forbindelse. Likeledes er 11-deoksy-PG-forbindelse med 11 karbonatomer i a-kjeden navngitt som 2-dekarboksy-2-(4-karboksybutyl)-ll-deoksy-PG-forbindelse. Videre er 11-deoksy-PG-forbindelse hvor ra-kjeden er forlenget med 2 karbonatomer, det vil si som har 10 karbonatomer i ra-kjeden, navngitt som ll-deoksy-20-etyl-PG-forbindelse. Disse forbindelsene kan imidlertid også være navngitt i henhold til IUPAC-nomenklaturene.

Eksempler på analogene (inkludert substituerte derivater) eller derivatene omfatter en 11-deoksy-PG-forbindelse hvor karboksygruppen i enden av a-kjeden er forestret; en forbindelse hvor a-kjeden er forlenget; fysiologisk akseptabelt salt derav; en forbindelse med en dobbeltbinding i 2-3-stilling eller en trippelbinding i 5-6-stilling; en forbindelse med substituent(er) i 3-, 5-, 6-, 16-, 17-, 18-, 19- og/eller 20-stilling; og en forbindelse med lavere alkyl eller en hydroksy(lavere)alkylgruppe i 9-stilling i stedet for hydroksygruppen.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter foretrukne substituenter i 3-, 17-, 18- og/eller 20-stilling alkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt metyl og etyl. Foretrukne substituenter i 16-stilling omfatter lavere alkyl, slik som metyl og etyl, hydroksy, slike halogenatomer som klor og fluor, og slik aryloksy som trifluormetylfenoksy. Foretrukne substituenter i 17-stilling omfatter slikt lavere alkyl som metyl og etyl, hydroksy, slike halogenatomer som klor og fluor, slikt aryloksy som trifluormetylfenoksy. Foretrukne substituenter i 20-stilling omfatter slikt mettet eller umettet lavere alkyl som Ci_4-alkyl, slikt lavere alkoksy som Ci_4-alkoksy, og slikt lavere alkoksy som Ci_4-alkoksy-Ci_4-alkyl. Foretrukne substituenter i 5-stiIling omfatter slike halogenatomer som klor og fluor. Foretrukne substituenter i 6-stilling omfatter en oksogruppe som danner en karbonylgruppe. Stereokjemien til PG-er som har hydroksy, lavere alkyl eller hydroksy(lavere alkyl)substituent i 9-stilling, kan være a, p eller en blanding derav.

Videre kan analogene eller derivatene ovenfor være forbindelser som har en alkoksy-, sykloalkyl-, sykloalkyloksy-, fenoksy- eller fenylgruppe i enden av co-kjeden, hvor kjeden er kortere enn de primære PG-er.

Nomenklaturen til 11-deoksy-PG-forbindelsene som er brukt her, er basert på nummereringssystemet til prostansyren vist i formel (A) ovenfor.

I formelen ovenfor er uttrykket "umettet" i definisjonen for Ri ment å omfatte minst én eller flere dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger som er til stede isolert, separat eller i serie mellom karbonatomer i hoved- og/eller sidekjedene. Ifølge den vanlige nomenklatur er en umettet binding mellom to stillinger etter hverandre vist ved å angi det laveste nummeret til de to stillingene, og en umettet binding mellom to stillinger som ligger langt fra hverandre, er vist ved å angi begge stillingene.

Uttrykket "lavere eller middels alifatisk hydrokarbon" henviser til en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1-14 karbonatomer (foren sidekjede er 1-3 karbonatomer foretrukket) og fortrinnsvis 1-10, spesielt 6-10, karbonatomer for Ri, og 1-10, spesielt 1-8, karbonatomer for Ra.

Uttrykket "halogen" dekker fluor, klor, brom og jod.

Uttrykket "lavere" er gjennom beskrivelsen ment å omfatte en gruppe med 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.

Uttrykket "lavere alkyl" henviser til en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbongruppe som inneholder 1-6 karbonatomer, og omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl.

Uttrykket "lavere alkoksy" henviser til en gruppe lavere alkyl-O, hvor lavere alkyl er som definert ovenfor.

Uttrykket "hydroksy(lavere)alkyl" henviser til et lavere alkyl, som definert ovenfor, som er substituert med minst én hydroksygruppe, slik som hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl og 1-metyl-l-hydroksyetyl.

Uttrykket "lavere alkanoyloksy" henviser til en gruppe med formel RCO-O-, hvor RCO- er en acylgruppe dannet ved oksidasjon av en lavere alkylgruppe, som definert ovenfor, slik som acetyl.

Uttrykket "syklo(lavere)alkyl" henviser til en syklisk gruppe dannet ved ringslutning av en lavere alkylgruppe, definert ovenfor, men som inneholder tre eller flere karbonatomer, og omfatter f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.

Uttrykket "syklo(lavere)alkyloksy" henviser til gruppen syklo(lavere)alkyl-0-, hvor syklo(lavere)alkyl er som definert ovenfor.

Uttrykket "aryl" kan omfatte usubstituerte eller substituerte aromatiske hydrokarbonringer (fortrinnsvis monosykliske grupper), f.eks. fenyl, tolyl eller xylyl. Eksempler på substituentene er halogenatom og halo(lavere alkyl), hvor halogenatom og lavere alkyl er som definert ovenfor.

Uttrykket "aryloksy" henviser til en gruppe representert ved formel ArO-, hvor Ar er aryl, som definert ovenfor.

Uttrykket "heterosyklisk gruppe" kan omfatte mono- til trisyklisk, fortrinnsvis monosyklisk, heterosyklisk gruppe som er en 5-14-, fortrinnsvis 5-10-leddet ring med eventuelt substituert karbonatom og 1-4, fortrinnsvis 1-3, av én eller to typer heteroatomer valgt fra nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom. Eksempler på den heterosykliske gruppen omfatter fu ryi, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzotienyl, kinolyl, isokinolyl, purinyl, kinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benzotiazolyl og fenotiazinyl. Eksempler på substituenten i dette tilfellet omfatter halogen og halogensubsti-tuert lavere alkylgruppe, hvor halogenatom og lavere alkylgruppe er som beskrevet ovenfor.

Uttrykket "heteroring-oksygruppe" betyr en gruppe representert ved formel HcO-, hvor Hc er en heterosyklisk gruppe, som beskrevet ovenfor.

Uttrykket "funksjonelt derivat" for A omfatter salter (fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter), etere, estere og amider.

Egnede "farmasøytisk akseptable salter" omfatter vanlig brukte, ikke-toksiske salter, f.eks. et salt med en slik uorganisk base som et alkalimetallsalt (slik som natriumsalt og kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt), et ammoniumsalt; eller et salt med en organisk base, f.eks. et aminsalt (slik som metylaminsalt, dimetylaminsalt, sykloheksylaminsalt, benzylaminsalt, piperidinsalt, etylen-diaminsalt, etanolaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroksymetylamino)etansalt, monometylmonoetanolaminsalt, prokainsalt og kaffeinsalt); et basisk aminosyresalt (slik som argininsalt og lysinsalt), tetraalkylammo-niumsalt og lignende. Disse saltene kan fremstilles ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte, f.eks. fra den tilsvarende syre og base, eller ved saltutveksling.

Eksempler på eterne omfatter alkyletere, f.eks. lavere alkyletere, slik som metyleter, etyleter, propyleter, isopropyleter, butyleter, isobutyleter, t-butyleter, pentyleter og 1-syklopropyletyleter; og middels eller høyere alkyletere, slik som oktyleter, dietylheksyleter, lauryleter og cetyleter; umettede etere, slik som oleyleter og linolenyleter; lavere alkenyletere, slik som vinyleter, allyleter; lavere alkynyletere, slik som etynyleter og propynyleter; hydroksy(lavere)alkyletere, slik som hydroksyetyleter og hydroksyisopropyleter; lavere alkoksy(lavere)alkyletere, slik som metoksymetyleter og 1-metoksyetyleter; eventuelt substituerte aryletere, slik som fenyleter, tosyleter, t- butylfenyleter, salisyleter, 3,4-dimetoksyfenyleter og benzamidofenyleter; og aryl(lavere)-alkyletere, slik som benzyleter, trityleter og benzhydryleter.

Eksempler på esterne omfatter alifatiske estere, f.eks. lavere alkylestere, slik som metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester og 1-syklopropyletylester; lavere alkenylestere, slik som vinylester og allylester; lavere alkynylestere, slik som etynylester og propynylester; hydroksy(lavere)alkylestere, slik som hydroksyetylester; lavere alkoksy(lavere)alkylestere, slik som metoksymetylester og 1-metoksyetylester; og eventuelt substituerte arylestere, slik som f.eks. fenylester, tolylester, t-butylfenylester, salisylester, 3,4-dimetoksyfenylester og benzamidofenylester; og aryl(lavere)alkylestere, slik som benzylester, tritylester og benzhydrylester.

Amidet for A betyr en gruppe representert ved formel -CONR'R", hvor hver av R' og R" er hydrogenatom, lavere alkyl, aryl, alkyl- eller arylsulfonyl, lavere alkenyl og lavere alkynyl, og omfatter f.eks. lavere alkylamider, slik som metylamid, etylamid, dimetylamid og dietylamid; arylamider, slik som anilid og toluidid; og alkyl- eller arylsulfonylamider, slik som metylsulfonylamid, etylsulfonylamid og tolylsulfonylamid.

Foretrukne eksempler på L omfatter hydroksy eller okso, som har en 5-leddet ringstruktur av såkalt særlig PGF- eller PGE-type.

Foretrukket eksempel på A er -COOH, farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav.

Foretrukket eksempel på B er -CH2-CH2-, som gir strukturen av såkalt 13,14-dihydrotype.

Xi og X2er halogen, spesielt fluor, som gir en struktur av såkalt 16,16-difluortype.

X/og X2' er difluoratomer.

Foretrukket er Ri et hydrokarbon som inneholder 1-10 karbonatomer, fortrinnsvis 6-10 karbonatomer. Videre er minst ett karbonatom i det alifatiske hydrokarbon eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel.

Eksempler på Ri omfatter for eksempel de følgende grupper:

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-,

-CH2-C=C-CH2-0-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- og

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.

Foretrukket er R2en enkeltbinding, og foretrukket er R3lavere alkyl. R3kan ha én eller to sidekjeder med ett karbonatom.

Konfigurasjonen til ringen og a- og/eller ©-kjedene i formlene (I), (II), (III) og (IV) ovenfor kan være de samme som eller forskjellig fra dem til de primære PG-er. Den foreliggende oppfinnelse omfatter imidlertid også en blanding av en forbindelse med en primærtypekonfigurasjon og en forbindelse med en ikke-primærtypekonfigurasjon.

Det typiske eksemplet ifølge den foreliggende oppfinnelse er en 11-deoksy-13,14-dihydro-16,16-difluor-PGE- eller -PGF-forbindelse, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE- eller -PGF-forbindelse, 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE- eller-PGF-forbindelse, eller 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor- 20-metyl eller -etyl-PGE- eller -PGF-forbindelse, og dens derivat eller analog.

Det foretrukne eksempel ifølge den foreliggende oppfinnelse er 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi, ll-deoksy-13,14-dihydro-16,16-difluor-PGEi, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1-isopropylester, 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1-isopropylester, 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-metyl-PGEi-isopropylester, 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-metyl-PGE!, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGEi, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi-metylester, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGEi-isopropylester eller ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGFia-isopropylester.

Ved den foreliggende oppfinnelse kan hvilken som helst av isomerene, slik som de individuelle tautomere isomerer, blandingen derav eller optiske isomerer, blandingen derav, en racemisk blanding og andre steriske isomerer brukes til det samme formål.

Noen av forbindelsene som er anvendt ved den foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 073 569, 5 166 174, 5 221 763, 5 212 324, 5 739 161 og 6 242 485.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan et pattedyrindivid behandles ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse ved å administrere forbindelsen som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse. Individet kan være hvilket som helst pattedyrindivid, inkludert et menneske. Forbindelsen kan appliseres systemisk eller topisk. Vanligvis kan forbindelsen administrere ved hjelp av oral administrering, intravenøs injeksjon (inkludert innsprøyting), subkutan injeksjon, intrarektal administrering, intravaginal administrering, transdermal administrering og lignende.

Dosen kan variere avhengig av dyrearten, alderen, kroppsvekten, symptomet som skal behandles, den ønskede terapeutiske effekt, administreringsveien, behandlingsperioden og lignende. En tilfredsstillende effekt kan oppnås ved hjelp av systemisk administrering 1-4 ganger pr. dag eller kontinuerlig administrering av mengden 0,00001-500 mg/kg pr. dag, mer foretrukket 0,0001-100 mg/kg.

Forbindelsen kan fortrinnsvis formuleres i et farmasøytisk preparat egnet for administrering på en vanlig måte. Preparatet kan være et som er egnet for oral administrering, injeksjon eller perfusjon, samt at det kan være et utvendig preparat, suppositorium eller pessar.

Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre inneholde fysiologisk akseptable additiver. Additivene kan omfatte bestanddelene som brukes sammen med de foreliggende forbindelser, slik som eksipiens, fortynner, fyllstoff, reoppløsningsmiddel, smøremiddel, adjuvans, bindemiddel, desintegrator, beleggingsmiddel, innkapslingsmiddel, salvebasis, suppositoriumbasis, aerosoliserende middel, emulgeringsmiddel, dispergerings-middel, oppslemmingsmiddel, fortykningsmiddel, tonisitetsmiddel, buffermiddel, beroligende middel, konserveringsmiddel, antioksidant, korrigeringsmiddel, smaksmiddel, fargemiddel, et slikt funksjonelt materiale som syklodekstrin, og biologisk nedbrytbar polymer, stabiliseringsmiddel. Additivene er godt kjent på fagområdet og kan velges blant dem som er beskrevet i generelle referansebøker for farmasøytika.

Mengden av den ovenfor definerte forbindelse i preparatet ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av formuleringen av preparatet, og kan generelt være 0,000001-10,0 %, mer foretrukket 0,00001-5,0 %, mest foretrukket 0,0001-1 %.

Eksempler på faste preparater for oral administrering omfatter tabletter, pastiller, tabletter til å legge under tungen, kapsler, piller, pulvere, granuler og lignende. Det faste preparatet kan fremstilles ved å blande én eller flere aktive bestanddeler med minst ett inaktivt fortynningsmiddel. Preparatet kan videre inneholde andre additiver enn de inaktive fortynningsmidlene, f.eks. et smøremiddel, en desintegrator og et stabiliseringsmiddel. Tabletter og piller kan være belagt med en enterisk eller gastroenterisk film om nødvendig.

De kan være belagt med to eller flere lag. De kan også være adsorbert på et materiale for forsinket frigivelse, eller m i kroi nn kapslet. I tillegg kan preparatene være innkapslet ved hjelp av et slikt lett nedbrytbart materiale som gelatin. De kan videre være oppløst i et passende oppløsningsmiddel, slik som fettsyre eller dens mono-, di- eller triglyserid for å bli en myk kapsel. Tablett til å legge under tungen kan anvendes når det er behov for hurtigvirkende egenskap.

Eksempler på flytende preparater for oral administrering omfatter emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper, eliksirer og lignende. Preparatet kan videre inneholde et vanlig brukt inaktivt fortynningsmiddel, f.eks. renset vann eller etylalkohol. Preparatet kan inneholde andre additiver enn de inaktive fortynningsmidlene, slik som adjuvans, f.eks. fuktemidler og oppslemmingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, luktstoffer og konserveringsmidler.

Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i form av spraypreparat, som inneholder én eller flere aktive bestanddeler, og kan fremstilles i henhold til en kjent metode.

Eksempler på de injiserbare preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse for parenteral administrering omfatter sterile, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.

Fortynningsmidler for den vandige oppløsning eller suspensjon kan omfatte f.eks. destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltløsning og Ringers oppløsning.

Ikke-vandige fortynningsmidler for oppløsning og suspensjon kan omfatte f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol, slike vegetabilske oljer som olivenolje, slike alkoholer som etanol og polysorbat. Preparatet kan videre omfatte slike additiver som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og lignende. De kan være sterilisert ved filtrering gjennom f.eks. et bakterietilbakeholdende filter, kompoundering med et steriliseringsmiddel, eller ved hjelp av sterilisering med gass eller radioaktiv isotopbestråling.

Det injiserbare preparat kan også tilveiebringes som et sterilisert pulverpreparat som skal oppløses i et sterilisert oppløsningsmiddel for injeksjon før bruk.

Det utvendige preparat ifølge oppfinnelsen kan være hvilken som helst form for de utvendige preparater som anvendes på områdene dermatologi og otolaryngologi, som omfatter salve, krem, lotion og spray.

En annen form for preparatet er suppositorium eller pessar, som kan fremstilles ved å blande aktive bestanddeler i en slik vanlig basis som kakaosmør som mykner ved kroppstemperatur, og ikke-ioniske, overflateaktive midler som har passende mykningstemperaturer, kan anvendes for å forbedre absorberbarhet.

Uttrykket "behandling" anvendt her, omfatter hvilket som helst middel for kontroll, slik som profylakse, pleie, lindring av tilstanden, svekking av tilstanden, stans i progresjon etc.

Uttrykket "sentralnervesystemforstyrrelse" anvendt her, omfatter hvilken som helst sentralnervesystemforstyrrelse som er involvert i eller er forbundet med hvilken som helst type tilstand og/eller sykdommer forårsaket av iskemi, traume, infeksjon, betennelse, tumor, ødem, hypotensjon, hypoksemi, blodlevring (trombe), enzymaktivering, arterieobstruksjon (embolus), arteriosklerose, metabolsk forstyrrelse, degenerering, aldring, legemidler, medisineringer eller kirurgiske fremgangsmåter.

Eksempler på "sentralnervesystemforstyrrelse" omfatter cerebrovaskulære forstyrrelser, slik som slag og hjerneinfarkt (f.eks. hjernetrombose, hjerneembolisme, lakunært hjerneinfarkt, asymptomatisk hjerneinfarkt); vasospasme som skyldes intracerebral blødning eller subaraknoid blødning; cerebrovaskulær demens; nerveforstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, demens, Pick-sykdom, spinocerebellar degenerering, korea, AIDS-encefalopati, hepatisk encefalopati, amyotrofisk lateral sklerose, antikreftlegemiddelindusert perifer neuropati, diabetisk neuropati, traumatisk nevrologisk forstyrrelse og multippel sklerose; hjerneødem, hypernatremisk hjerneforstyrrelse og hjernetumor; iskemiske sykdommer, slik som cerebral iskemi forårsaket av vaskulære forstyrrelser, forbigående iskemisk anfall (TIA), reversibel iskemisk, nevrologisk svikt (RIND), cerebrovaskulær iskemi forårsaket av migrene eller kokainmisbruk, hjerneiskemi inkludert epilepsi eller epileptiske, psykiatriske symptomer, hjerneiskemi under kirurgisk operasjon (iskemisk vevsskade), hjerneiskemi forårsaket av hodeskade, hjerneiskemi som skyldes hypotensjon, hypoksemi eller dyspné, og hjerneiskemi som skyldes hjertestans; inflammatoriske hjerneforstyrrelser, slik som choron-relapserende multippel sklerose, encefalomyelitt, meningitt, traumatisk hjerneskade; neonatal asfyksi og sekundærkomplikasjoner av disse sykdommene.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse har forbindelsene anvendt her, en betydelig effekt på gjenvinning av barrierefunksjon av cerebrovaskulære endotelceller, spesielt blod-hjernebarriere, så den er også anvendbar til beskyttelse av cerebrovaskulære endotelceller.

Det farmasøytiske preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre inneholde andre farmakologiske bestanddeler så lenge de ikke motvirker formålet med den foreliggende oppfinnelse.

De foreliggende formuleringer kan inneholde en eneste aktiv bestanddel eller en kombinasjon av to eller flere aktive bestanddeler. I en kombinasjon av flere aktive bestanddeler kan deres respektive innhold økes eller reduseres på passende måte i betraktning av deres terapeutiske effekter og sikkerhet.

Videre kan de foreliggende formuleringer inneholde andre farmakologisk aktive bestanddeler så lenge de ikke er i strid med formålene ved den foreliggende oppfinnelse.

Den foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet nærmere med henvisning til de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Metode

4 uker gamle ddY-hannmus ble oppstallet i aluminiumsbur i et dyrerom regulert for temperatur (24 + 3 °C), relativ fuktighet (55 + 10 %), ventilasjonshastighet (ca. 12 ganger/time) og lys-mørkesyklus (fluorescerende belysning: kl 0800 til 2000) i minst 7 dager. Dyrene fikk fri adgang til pelletkost og springvann fra vannflasker. Friske dyr uten unormaliteter i generelle kjennetegn ble anvendt i denne studien.

ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi(heretter "forbindelse A") ble løst i et vehikkel (fysiologisk saltløsning inneholdende 0,01 % polysorbat 80 og

0,5 % etanol), og ble administrert subkutant til dyrene. Kontrollgruppen fikk en lik mengde av vehiklet på samme måte.

Dyrene ble dekapitert 30 minutter etter administreringen, og vedvarende tid med gispebevegelser ble målt.

Resultater

Som vist i tabell 1, ga forbindelse A ved 10, 30, 100 og 300 ug/kg en doseavhengig forlengelse av vedvarende tid med gispebevegelse etter dekapitering. Resultatene indikerer at forbindelse A har en neurobeskyttende aktivitet, og at forbindelse A er anvendbar til behandlingen av iskemisk sykdom.

Eksempel 2

Metode

4 uker gamle ddY-hannmus ble oppstallet i aluminiumsbur i et dyrerom regulert for temperatur (24 + 3 °C), relativ fuktighet (55 + 10 %), ventilasjonshastighet (ca. 12 ganger/time) og lys-mørkesyklus (fluorescerende belysning: kl 0800 til 2000) i minst 7 dager. Dyrene fikk fri adgang til pelletkost og springvann fra vannflasker. Friske dyr uten unormaliteter i generelle kjennetegn ble anvendt i denne studien. Dyrene ble fastet i 20 timer eller lenger, med fri adgang til vann før bruk.

Forbindelse A og ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi-metylester (heretter "forbindelse B") ble løst i et vehikkel (fysiologisk saltløsning inneholdende 0,01 % polysorbat 80 og 0,5 % etanol), og ble administrert oralt til dyrene. Kontrollgruppen fikk en lik mengde av vehiklet på samme måte.

Resultater

Som vist i tabell 2, ga oral administrering av forbindelse A og forbindelse B ved 100, 300 og 1000 ug/kg en doseavhengig forlengelse av vedvarende tid med gispebevegelse etter dekapitering. Resultatene indikerer at forbindelse A og forbindelse B har en neuro-beskyttende aktivitet ved oral administrering, og at forbindelse A og forbindelse B er anvendbare til behandlingen av iskemisk sykdom.

Eksempel 3

Metode

ll-deoksy-13,14-dihydro-16,16-difluor-PGE1(heretter "forbindelse C") ble løst i et vehikkel (fysiologisk saltløsning inneholdende 0,01 % polysorbat 80 og 0,5 % etanol), og ble administrert subkutant til dyrene. Kontrollgruppen fikk en lik mengde av vehiklet på samme måte.

Resultater

Som vist i tabell 3, ga forbindelse C ved 300 ug/kg en signifikant forlengelse av vedvarende tid med gispebevegelse etter dekapitering. Resultatene indikerer at forbindelse C har en neurobeskyttende aktivitet.

Eksempel 4

Metode

7 uker gamle Crj:CD(SD)-hannrotter ble oppstallet i polymetylpentenbur i et dyrerom regulert for romtemperatur (22-26 °C), relativ fuktighet (47-60 %), ventilasjonshastighet (10-20 ganger/time) og lys-mørkesyklus (belysning: kl 0700 til 1900) i minst 6 dager. Dyrene fikk fri adgang til pelletkost og vann fra vannflasker. Dyr bedømt til å være ved god helse ble anvendt i denne studien.

Rotter fikk narkose ved inhalasjon av en gassblanding av 2 % isofluran og N20:02(= 7:3) og ble stabilisert i ryggleie og holdt i narkosetilstanden ved inhalasjon av den ovenfor nevnte gassblanding. Dyrene ble overvåket med hensyn på rektaltemperatur ved å anvende en temperaturprobe i tidsrommet for kirurgisk operasjon. Når et fall i kroppstemperatur ble observert, ble en glødelampe brukt til å holde temperaturen rundt 37 °C. Den høyre ordinære halsarterien, ytre halsarterien og indre halsarterien ble eksponert for sperring av den midtre hjernearterien (heretter, MCA). Den høyre ordinære halsarterien og den ytre halsarterien ble avsnørt ved å anvende suturer (5-0), og et 19 mm langt segment av nr. 4-0 nylonsutur som var forbelagt med silikon, ble innført i MCA gjennom forgreningen til den ytre og indre halsarterien for å sperre MCA. Ved 2 timer etter

MCA-sperringen ble suturen fjernet, og blodstrømmen i MCA ble gjenopprettet.

Forbindelse A ble løst i et vehikkel (fysiologisk saltløsning inneholdende 1 % polysorbat 80), og ble administrert intravenøst til dyrene ved et volum på 2 ml/kg umiddelbart etter MCA sperring-reperfusjonen og 30 minutter etter MCA sperring-reperfusjonen. Kontrollgruppen fikk et likt volum av vehiklet på samme måte. 24 timer etter MCA-sperring ble dyrene dekapitert, og hjernene ble umiddelbart isolert. Ved å anvende en vevskutter (Micro-3D; The Mickle Laboratory Engineering Co., Ltd.), ble det fremstilt regelmessige hjernesnitt med 2 mm i tykkelse. Hjernevevssnittene ble plassert ved å følge hjerneatlaset til Paxinos og Watson for å inkludere panneplanet 4 mm foran bregma, 2 mm foran bregma, ved bregma, 2 mm bak bregma, 4 mm bak bregma og 6 mm bak bregma. Hjernesnittene ble farget i 1 % TTC-løsning og fotografert. Grafisk analyse (Adobe Photoshop, versjon 3.0 J; Adobe Systems Incorporated, Color Count 0,3b; K&M Software Corporation) ble anvendt på fotografiene, og infarktområdet ble målt. Basert på disse resultatene ble infarktvolumet (4 mm foran bregma til 6 mm bak bregma) beregnet ved å anvende den følgende formel:

V: infarktvolum

a: infarktområde i tverrsnittet 4 mm foran bregma b: infarktområde i tverrsnittet 2 mm foran bregma c: infarktområde i tverrsnittet like ved bregma

d: infarktområde i tverrsnittet 2 mm bak bregma e: infarktområde i tverrsnittet 4 mm bak bregma f: infarktområde i tverrsnittet 6 mm bak bregma

Resultater

Som vist i tabell 4, reduserte forbindelse A ved 0,05 og 0,5 mg/kg signifikant hjerneinfarktvolumet etter iskemi på en doseavhengig måte sammenlignet med det i vehikkelgruppen. Resultatene indikerer at forbindelse A er anvendbar til behandlingen av cerebrovaskulære forstyrrelser, slik som hjerneinfarkt.

Hjernen ble fjernet 24 timer etter MCA-sperring. Hver verdi utgjør gjennomsnittet ± SE for 10 rotter. Forbindelser ble administrert intravenøst umiddelbart etter MCA-sperrings-reperfusjon og 30 minutter etter MCA-sperringsreperfusjon.

<*>P < 0,05,<*>p < 0,01; signifikant forskjell fra vehikkelgruppe og forbindelse A-gruppe (Dunnetts multippelsammenligningstest).

Eksempel 5

Metode

Modelldyr for Alzheimers sykdom ble klargjort ved hjelp av bilaterale iboten-syrelesjoner i basalganglier hos rotter. I korte trekk fikk rotter narkose med pentobarbital-natrium og ble plassert i et stereotaksisk apparat for små dyr. Bilaterale infusjoner av 5 ng/0,5^1 ibotensyre i basalgangliene ble gjort ved en hastighet på 0,1^l/minutt via en sprøytepumpe og en kanyle av rustfritt stål (ytre diameter: 0,5 mm). Stereotaksiske koordinater var som følger: -0,8 mm bak bregma, 2,6 mm lateralt (begge sider) fra midtlinjen og 7,4 mm dybde fra benoverflaten. Dyrene i placebogruppen fikk bare narkose. Dyrene ble så oppstallet med fri adgang til mat og vann under resten av studien.

Forbindelse A ble administrert oralt 14 dager etter kirurgi på modelldyrene. Kontrollgruppen fikk den samme mengde av vehiklet.

Morris-vannlabyrinttest ble utført for å evaluere effekten av testforbindelse. Vannlabyrinten varet rundt basseng (gråmalt, 1,48 m i diameter, 0,33 m høyt). Bassenget inneholdt vann som ble holdt ved en temperatur på 17-18 °C. Under testing i vannlabyrinten var en plattform, 12 cm i diameter, lokalisert 2 cm undervannet på ett av fire steder (sone 4) i bassenget, ca. 38 cm fra sideveggen. En lyspære var plassert rundt bassenget som et signal utenfor labyrinten. Dyrene fikk to forsøk pr. dag fra 10 dager etter oppstartingen av administreringen med forbindelse A eller vehiklet. Rottene ble trent til å lokalisere den gjemte rømningsplattformen som forble på et fast sted gjennom testingen. Forsøkene varte i maksimalt 90 sekunder. Tiden det tok å finne den nedsenkede plattformen, ble målt og anvendt som et mål for tilegnelse av oppgaven. Dyrene ble testet på denne måten i 4 dager (i alt åtte forsøk), og de fikk så et prøveforsøk på den femte dagen. For prøveforsøket ble plattformen fjernet fra bassenget, og så ble dyrene sluppet fri fra kvadranten på motsatt side av der hvor plattformen ville vært lokalisert. Lengden av for- søket var 90 sekunder, hvoretter rottene ble fjernet fra bassenget. Den tiden som rottene brukte til å lete etter plattformen i treningskvadranten (sone 4), det vil si den tidligere lokaliseringen av plattformen, ble målt og anvendt som en hukommelsesindeks.

Resultater

Som vist i tabellene 5 og 6, oppviste vehikkelgruppen alvorlig forstyrret romlig kognisjon. Behandling med forbindelse A ga signifikante reverseringer av mangelen på læring og hukommelse. Disse resultatene tyder på at forbindelse A er anvendbar til behandlingen av nerveforstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom.

Eksempel 6

Metode

Humane vaskulære endotelcellekulturer ble brakt til konfluens, som målt ved hjelp av elektrisk transendotelresistens (TEER). Cellekulturene ble så fratatt oksygen i 30 minutter ved inkubasjon i en nitrogenatmosfære. Cellene ble så enten behandlet med 0,1 % DMSO eller med 5 nM forbindelse A med 0,1 % DMSO til slutt.

Resultater

Som vist i figur 1, oppviste de DMSO-behandlede celler svært liten gjenvinning av TEER. Celler behandlet med forbindelse A, oppviste umiddelbart gjenvinning av TEER.

Resultatene viser at TEER, en målt barrierefunksjon hos endotelceller, kommer seg hurtig fra skade etter forbindelse A-behandling.

Eksempel 7

Metode

Humane mikrovaskulære endotelceller (voksne) (HMVEC-AD) ble dyrket til konfluens. Cellene ble så behandlet i 30 minutter med en nitrogenatmosfære og returnert til normalt oksygen. ATP-nivåer ble overvåket på de angitte tidspunkter ved å anvende et luciferin-luciferaseanalysesystem (ATPIite, Perkin Eimer).

Resultater

Som vist i figur 2, avtok ATP-nivåer når cellene ble eksponert for en nitrogenatmosfære i 30 minutter. ATP-nivåer kom hurtigere tilbake i celler behandlet med 5 nM forbindelse A sammenlignet med celler behandlet med 0,01 % DMSO alene.

Resultatene indikerer at forbindelsen A er anvendbar til behandlingen av sentralnervesystemforstyrrelser.

Syntese av 16, 16- difluor- PGAi^ benzvlester ( 2)

16,16-difluor-PGEi-benzylester (1) (457,8 mg, 0,95 mmol) ble løst i eddiksyre (13,7 ml, 0,24 mol), og oppløsningen ble omrørt ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen

ble avkjølt til romtemperatur. 10 ml toluen ble tilsatt til oppløsningen, og den ble konsentrert under redusert trykk. Denne operasjonen ble gjentatt fem ganger for å fjerne eddiksyre. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (silikagel: FL60D (70 g), Fuji Silysia, heksan/etylacetat (2:1)), hvorved man fikk forbindelse (2) som gul olje. Utbytte: 391,6 mg (88,9 %).

Syntese av ll- deoksy- lSq^ dihydro- iege- difluor- PGEi^ ( 3)

16,16-difluor-PGAi-benzylester (forbindelse (2)) (382,5 mg, 0,83 mmol) ble hydrogenert i etylacetat (10 ml) under tilstedeværelsen av 10 % palladium-karbon (57,4 mg, våt med 50 vekt% vann) ved romtemperatur, ved atmosfæretrykk i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurplugg, filterkaken ble vasket med etylacetat, og så ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (silikagel BW-300SP (50 g, våt med 15 vekt% vann), Fuji Silysia, heksan/etylacetat (1:1)), hvorved man fikk råforbindelse (3) (298,5 mg, 95,7 %).

Råforbindelsen (3) ble slått sammen med en annen porsjon av råforbindelsen, og så ble i alt ca. 350 mg av råforbindelsen renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack D-SIL-5-06 20 x 250 mm, heksan/2-propanol/eddiksyre (250:5:1), 20 ml/minutt), hvorved man fikk forbindelse (3) som fargeløs olje. Utbytte: 297,3 mg (HPLC-rensegjenvinning: 83,5 %).

<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5 0,94 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,22-2,29 (28 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,65-3,81 (1 H, m).

<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) 5 13,70, 22,40, 23,25, 24,32, 26,28, 26,63), 27,18, 27,58, 28,49, 29,09, 30,39, 31,77 (t, J = 24,4 Hz), 33,67, 37,63, 41,05, 54,76, 72,73 (t, J = 29,0 Hz), 124,09 (t, J = 244,3 Hz), 179,07, 220,79.

I henhold til den samme måten som er beskrevet i synteseeksempel 1, ble 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE!-isopropylester (forbindelse (6)) oppnådd som fargeløs olje ved hjelp av den ovenfor nevnte totrinnsreaksjon. Utbytte: 0,285g (1. trinn: 96,2 %, 2. trinn: 97,6 %, HPLC-rensing: gjenvinning 81,0 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (6) er vist i henholdsvis figur 3 og 4.

I henhold til den samme måten som er beskrevet i synteseeksempel 1, ble 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14- dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE!-isopropylester (forbindelse (9)) oppnådd som fargeløs olje. Utbytte: 0,402 g (1. trinn: 94,9 %, 2. trinn: 92,2 %, HPLC-rensing: gjenvinning 83,1 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (9) er vist i henholdsvis figur 5 og 6.

I henhold til den samme måten som er beskrevet i synteseeksempel 1, ble 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14- dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE!(forbindelse (12)) oppnådd som fargeløs olje. Utbytte: 0,696 g (1. trinn: 95,6 %, 2. trinn: 99,3 %, HPLC-rensing: gjenvinning: 87,4 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (12) er vist i henholdsvis figur 7 og 8.

I henhold til den samme måten som er beskrevet i synteseeksempel 1, ble 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor- 20-metyl-PGEi-isopropylester (forbindelse (15)) oppnådd som fargeløs olje. Utbytte: 0,271 g (1. trinn: 91,4 %, 2. trinn: 97,3 %, HPLC-rensing: gjenvinning: 79,0 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (15) er vist i henholdsvis figur 9 og 10.

I henhold til den samme måten som er beskrevet i synteseeksempel 1, ble 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor- 20-metyl-PGEi(forbindelse (18)) oppnådd som fargeløs olje. Utbytte: 0,637g (1. trinn: 93,3 %, 2. trinn: 96,6 %, HPLC-rensing: gjenvinning: 73,9 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (18) er vist i henholdsvis figur 11 og 12.

I henhold til den samme måten som er beskrevet i synteseeksempel 1, ble 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGEi(forbindelse (21)) oppnådd som fargeløs olje. Utbytte: 0,401 g (1. trinn: 90,6 %, 2. trinn: 92,7 %, HPLC-rensing: gjenvinning: 29,2 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (21) er vist i henholdsvis figur 13 og 14.

ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi metylester (forbindelse (23)) ble oppnådd som fargeløs olje ved forestring av forbindelse (22) med diazometan. Utbytte: 0,860 g (72,9 %, etter rensing ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi).<1>H-NMR

(200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (23) ble vist i figurene 15 og 16.

Forbindelse (24) (0,67 g, 1,66 mmol) ble løst i DMF (13 ml) og tilsatt K2C03(460,1 mg, 3,33 mmol) og isopropyljodid (831 pl, 8,32 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, tilsatt vann (10 ml) og saltløsning, og det ble ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske laget ble vasket med saltløsning (10 ml), tørket med vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (silikagel FL60D (50 g), Fuji Silysia, heksan/etylacetat (5:1)), hvorved man fikk urenset ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGE!-isopropylester (forbindelse (25)) (0,70 g, 94,6 %). Råforbindelsen (25) ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk forbindelse (25) som fargeløs olje. Utbytte 245,8 mg (35,1 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) for forbindelsen (25) er vist i henholdsvis figur 17 og 18.

Forbindelse (26) (8,71 g, 20,2 mmol) ble løst i 1,2-dichloroetan (70 ml) og tilsatt l,l'-tiokarbonyldiimidazol (5,41 g, 30,3 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved 70 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (silikagel BW-300SP (650 g), Fuji Silysia, heksan/etylacetat (1:1)), hvorved man fikk forbindelse (27) som lysegul olje (10,61 g, 97,0 %).

Bu3SnH (11,21 g, 38,5 mmol) ble løst i toluen (224 ml) og refluksert ved hjelp av oppvarming. Oppløsningen av forbindelse (27) (10,41 g, 19,2 mmol) i toluen (208 ml) ble dryppet til reaksjonsblandingen ved en reflukstemperatur i 70 minutter, og så ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk råforbindelse (28) som lysegul olje.

Råforbindelsen (28) (19,2 mmol) ble løst i THF (52 ml), og TBAF-oppløsning (1,0 M i THF, 38,5 ml, 38,5 mmol) ble tildryppet i 10 minutter. Etter 1 time ble TBAF-oppløsning (1,0 M i THF, 19,2 ml, 19,2 mmol) dryppet til oppløsningen. Etter omrøring i totalt 3,5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (silikagel BW-300SP (1000 g), Fuji Silysia, heksan/etylacetat (1:1)), hvorved man fikk forbindelse (29) som gul olje (4,01 g, 69,3 %).

Forbindelse (31) ble oppnådd fra forbindelse (29) ved hjelp av Swern-oksidasjon og innføring av co-kjede.

Forbindelse (31) (807,4 mg, 1,88 mmol) ble hydrogenert i etylacetat (8 ml) under tilstedeværelsen av 10 % palladium-karbon ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurplugg, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk råforbindelse (32) som en lysebrun olje.

Råforbindelsen (32) (1,88 mmol) ble løst i EtOH (8 ml). 1 N NaOH-oppløsning (7,4 ml, 7,4 mol) ble dryppet til oppløsningen ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer og så avkjølt med is. 1 N HCI (7,1 ml) ble dryppet til reaksjonsblandingen for å regulere pH til rundt 3-4. Så ble reaksjonsblandingen ekstrahert med TBME (30 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (10 ml) og saltløsning (10 ml), tørket med vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (silikagel, 15 % vann, inkludert FL-60D (80 g), Fuji Silysia, heksan/etylacetat (2:1)), hvorved man fikk forbindelse (33) som lysegul olje (481,4 mg, 68,8 %).

I henhold til den samme måten som er beskrevet i synteseeksempel 9, ble 11-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGFla-isopropylester (forbindelse (34)) oppnådd fra forbindelse (33) som fargeløs olje. Utbytte: 166,6 mg (reaksjonstrinn: 91,9 %; HPLC-rensing: gjenvinning: 55,4 %).<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) og<13>C-NMR (50 MHz, CDCI3) av forbindelsen (34) er vist i henholdsvis figur 19 og 20.

Claims

1. Anvendelse av en 11-deoksyprostaglandinforbindelse til fremstilling av et preparat for behandling av en sentralnervesystemforstyrrelse hos et pattedyrindivid, som omfatteren effektiv mengde av 11-deoksyprostaglandinforbindelse som har den følgende generelle formel (I):

hvor L er hydrogen, hydroksy, halogen, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkyl, hydroksy(rettkjedet eller forgrenet Cl-6)alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkanoyloksy eller okso, hvor den 5-leddede ring eventuelt kan ha minst én dobbeltbinding; A er -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH eller et salt, eter, ester eller amid derav; B er -CH2-CH2-; Z er

hvor R4og R5er hydrogen, hydroksy, halogen, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy eller hydroksy(rettkjedet eller forgrenet Cl-6)alkyl, hvor R4og R5ikke er hydroksy og rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy samtidig; Xi og X2er halogen; Ri er et mettet eller umettet, toverdig rettkjedet eller forgrenet Cl-14 alifatisk hydrokarbon som er usubstituert eller substituert med halogen, alkyl, hydroksy, okso, aryl eller heterosyklisk gruppe, og minst ett av karbonatomene i det alifatiske hydrokarbonet er eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel; R2er en enkeltbinding eller rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkylen; og R3er rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkanoyloksy, syklo(C3-6)alkyl, syklo(C3-6)-alkyloksy, aryl, aryloksy, heterosyklisk gruppe eller hetersyklisk-oksygruppe, og minst ett av karbonatomene i det alifatiske hydrokarbonet er eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel.

2. Anvendelse som beskrevet i krav 1, hvor L er hydroksy eller okso; A er -COOH eller dets farmasøytisk akseptable salt, ester eller amid derav; RI er et hydrokarbon som inneholder 1-10 karbonatomer, og minst ett av karbonatomene i det alifatiske hydrokarbonet er eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel; R2 er enkeltbinding; og R3 er rettkjedet eller forgrenet Cl-6-alkyl.

3. Anvendelse som beskrevet i krav 1, hvor nevnte 11-deoksy-prostaglandin forbindelse er en ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16-dihalogen-prostaglandin-forbindelse,

4. Anvendelse som beskrevet i krav 1, hvor nevnte 11-deoksy-prostaglandin forbindelse er en ll-deoksy-13,14-dihydro-lS-keto-16-difluor-prostaglandin-forbindelse.

5. Anvendelse som beskrevet i krav 1, hvor nevnte 11-deoksy-prostaglandin forbindelse er en ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16-dihalogen-prostaglandin E eller F forbindelse.

6. Anvendelse som beskrevet i krav 1, hvor nevnte 11-deoksy-prostaglandin forbindelse er en ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16-difluor-prostaglandin E eller F forbindelse.

7. Anvendelse som beskrevet i krav 1, hvor nevnte 11-deoksy-prostaglandin forbindelse er en ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-prostaglandin Ei forbindelse.

8. Anvendelse som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1-7, hvor sentralnervesystemforstyrrelsen er en cerebrovaskulær forstyrrelse.

9. Anvendelse som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1-8, hvor preparatet er for å beskytte cerebrovaskulære endotelceller.

10. Anvendelse som beskrevet i krav 9, hvor cerebrovaskulære endotelcellene er de i blod-hjerne-barrieren.

11. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel (IV):

hvor L er hydroksy eller okso; A er -COOH eller et salt, ester eller amid derav; B er -CH2-CH2-; Z er

hvor R4og R5er hydrogen, hydroksy, halogen, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy eller hydroksy(rettkjedet eller forgrenet Cl-6)alkyl, hvor R4og R5ikke er hydroksy og rettkjedet eller forgrenet Cl-6 alkoksy samtidig; Xi' og X2' er fluoratomer; Ri er hydrokarbon inneholdende 1-10 karbonatomer; R2er en enkeltbinding; og R3er Cl-6 alkyl; forutsatt at forbindelsen ikke er ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1.

12. Forbindelse ifølge krav 11, valgt fra gruppen bestående av: ll-deoksy-13,14-dihydro-16,16-difluor-PGE1, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi-isopropylester, 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi-isopropylester, 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-metyl-PGEi-isopropylester, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-metyl-PGEi, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGE1, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE1-metylester, ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-etyl-PGEi-isopropylester og ll-deoksy-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGFiQ-isopropylester.