JP2014511825A - サイトカイン活性の調節方法 - Google Patents
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Abstract
Description
下付1:13,14−不飽和−15−OH
下付2:5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH
下付3:5,6−、13,14−および17,18−トリ不飽和−15−OH。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり;
Zは、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;そして、
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。]
で表される脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法に関する。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり;
Zは、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい]。
LおよびMは水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、5員環は1つ以上の二重結合を有してもよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり;
Zは、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり;
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;
R2は、単結合または低級アルキレンであり;そして
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは、酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい]。
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-および
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
Raがハロゲンにより置換されており、および/またはZがC=Oである式(I)の化合物;
X1およびX2の1つがハロゲンにより置換されており、および/またはZがC=Oである式(II)の化合物;
Lが=Oまたは-OHであり、MがHまたはOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1がハロゲン(例えば、X1がCl、Br、IまたはFである)または水素であり、X2がハロゲン(例えば、X2がCl、Br、IまたはFである)または水素であり、R1は、飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2は単結合であり、そして、R3は直鎖または分枝鎖の、酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい、低級アルキル(例えば、C4〜6アルキル)である、式(II)の化合物;
Lが=Oであり、MがOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1がハロゲン(例えば、X1がCl、Br、IまたはFである)または水素であり、X2がハロゲン(例えば、X2がCl、Br、IまたはFである)または水素であり、R1が飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2が単結合であり、そして、R3が直鎖または分枝鎖の、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい、低級アルキルである、式(II)の化合物;
Lが=Oであり、MがOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1およびX2がハロゲン原子(例えば、X1およびX2は、Cl、Br、IまたはFである)であり、R1が、飽和または不飽和の二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2が単結合であり、そして、R3が、直鎖または分枝酸の、低級アルキル(例えば、C4アルキルまたはC5アルキル)である、式(II)の化合物;
Lが=Oであり、MがOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1およびX2はフッ素原子であり、R1が、飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2が単結合であり、そして、R3が直鎖または分枝鎖の低級アルキル(例えば、C4アルキルまたはC5アルキル)である、式(II)の化合物;および、
L が=Oであり、MがHまたはOHであり、AがCOOHまたはその官能性誘導体であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、X1およびX2がハロゲン原子(例えば、X1およびX2はCl、Br、IまたはFである)であり、R1が飽和または不飽和の、二価の直鎖C6脂肪族炭化水素残基であり、R2は単結合であり、R3が、-CH2-CH2-CH2-CH3または-CH2-CH(CH3)-CH2-CH3である、式(II)の化合物
を含む。上記例の式(I)または(II)の化合物の互変異性体はまた、本発明に用いられる。
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
X1'およびX2'は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
Yは、
ここで、R4'およびR5'は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4'およびR5'が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
R1は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;
R2'は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよく;
R3'は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である]。
オスのLEW/SsNラットを、飲み水中の3%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)に自由に近づけるようにし、潰瘍性大腸炎を誘導した。(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸(化合物A)を該動物に、1日に2回、10日間経口投与した。同量の溶媒を対照動物に投与した。3% DSSを飲ませ始めてから10日目に、動物を屠殺し、腸管組織を切り取った。腸管組織中のIL-12、IL-lβ、IL-6およびTNF-αのmRNA発現をリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応技術によって測定した。
NSAIDを服用している患者を、4つの処置群の1つに無作為に分けた。全ての患者は、1日に2回、ナプロキセン500mgの投与を受けた。他の3つの群が化合物Aをそれぞれ、18、36または54mcgを12週間投与されたのに対し、1つの群はプラシーボを投与された。食道炎の発症率は、化合物Aを18、36または54mcg投与された群についてはそれぞれ10.0%、6.5%または6.5%であったが、プラシーボの投与を受けた群については20.0%であった。
DSS-誘導性大腸炎モデルマウスにおける、SOCS-1発現に対する化合物Bの影響
方法
該実験モデルには、C57/B6Jマウス(7〜8週齢)を用いた。飲み水中で2% デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を7日間投与することによって、大腸炎を誘導した。化合物B((-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸)の10μMの溶液を、DSS処理を開始した日から1日に1度、7日間経口投与した。
2% DSS処理動物において、正常な動物に比べてSOCS-1遺伝子の過剰発現が見られた。この過剰発現は、化合物B処理によって減少した(図1を参照のこと)。
Claims (68)
- 哺乳類対象における、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置のための医薬組成物であって、式(I):
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり;
Zは、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。]
で表される脂肪酸誘導体を有効量含む、医薬組成物。 - ZがC=Oである、請求項1に記載の医薬組成物。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項1〜2のいずれかに記載の医薬組成物。
- Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- Raがモノもしくはジハロゲンにより置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンにより置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンにより置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項1に記載の医薬組成物。
- かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸または(-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- かかる免疫調節が、サイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 哺乳類対象における、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置のための医薬の製造における、式(I):
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり;
Zは、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。]
で表される脂肪酸誘導体の使用。 - ZがC=Oである、請求項18記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項18〜19のいずれかに記載の使用。
- Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項18〜20のいずれかに記載の使用。
- Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項18に記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項18に記載の使用。
- かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸もしくは(-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項18に記載の使用。
- かかる免疫調節が、サイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項18〜33のいずれかに記載の使用。
- 哺乳類対象における、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎の処置における、式(I):
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり;
Zは、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。]
で表される脂肪酸誘導体の使用。 - ZがC=Oである、請求項35記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項35〜36のいずれかに記載の使用。
- Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項35〜37のいずれかに記載の使用。
- Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項35記載の使用。
- ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項35記載の使用。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項35記載の使用。
- かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸もしくは(-)-7-[(lR,2R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項35記載の使用。
- かかる免疫調節がサイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項35〜50のいずれかに記載の使用。
- 哺乳類対象において、サイトカイン活性の調節、免疫調節または食道炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I):
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり;
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり;
Zは、
ここでR4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、該脂肪族炭化水素中の少なくとも1つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく;そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも1つは酸素、窒素または硫黄によって置換されてよい。]
で表される、脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法。 - ZがC=Oである、請求項52記載の方法。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項52〜53のいずれかに記載の方法。
- Lがヒドロキシまたはオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項52〜54のいずれかに記載の方法。
- Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項52記載の方法。
- ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、Raがモノもしくはジハロゲンによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素であり、Raがモノもしくはジフルオロによって置換されている、請求項52記載の方法。
- Lがオキソであり、Mが水素またはヒドロキシであり、Nが水素であり、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oであり、R1が二価の低級または中級の飽和脂肪族炭化水素である、請求項52記載の方法。
- かかる脂肪酸誘導体が、(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸、(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフロオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸もしくは(-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸またはその官能性誘導体である、請求項52記載の方法。
- かかる免疫調節が、サイトカイン介在性疾患の処置のためである、請求項52〜67のいずれかに記載の方法。
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