JPH0770054A - 生化学的拮抗および疾患処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 ［例えば、１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ
−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ_１メチルエステル］
で示されるプロスタグランジン化合物。 【効果】 この化合物は、アレルギー疾患処置剤、炎症
疾患処置剤、抗ヒスタミン剤、気管拡張剤などとして有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−デヒドロキシ
−プロスタグランジン化合物の新用途および特定の新規
化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日、アレルギーや炎症疾患において、
ヒスタミンがケミカルメディエーターの１つであること
は広く知られており、現在、アレルギーや炎症疾患の処
置としては、いわゆる抗ヒスタミン剤が広く用いられて
いる。

【０００３】一方、プロスタグランジン類（以後プロス
タグランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺乳
類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性
を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰ
Ｇ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有
する。

【０００４】

【化３】

【０００５】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格
を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によっ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰ
ＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化
の存在および不存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１
５−ＯＨ 下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。

【０００６】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα、（水酸基がアルファー配置である）およびβ
（水酸基がベータ配置である）に分類される。

【０００７】いわゆる天然型ＰＧ類の１５位の水酸基が
存在しない１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物の一群に眼
圧下降作用を有することが知られている（ＷＯ９１／１
３８６９）。また、１５位の水酸基が存在せず、１６位
にオキソ基を有する１５−デヒドロキシ−１６−オキソ
−ＰＧ化合物がアレルギーや炎症などに有効であること
が記載されている（特開平４−３３００１５）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】この発明者は新規な化
合物を含め１５位および１６位に水酸基あるいはオキソ
基を有さない１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物の新用途
に関し、研究を続けた結果、これらの化合物がヒスタミ
ンに対し、すぐれた拮抗作用を有することから、アレル
ギー疾患あるいは炎症疾患の処置に有用であることを見
出し、この発明を完成したのである。

【０００９】

【発明の構成】すなわち、この発明は１５−デヒドロキ
シ−ＰＧ化合物を有効成分とする、アレルギー疾患処置
剤、炎症疾患処置剤、抗ヒスタミン剤、気管拡張剤およ
び新規な１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物を提供するも
のである。

【００１０】アレルギー疾患は、アレルギー反応、すな
わち一定の細胞内で特異物質（抗原またはアレルゲン。
例えば花粉、穀類、じんあい、動物性空気運搬物質、食
物、薬剤、治療血清、細菌およびその産生物質等）に対
する抗体ができ、再びその物質に出会ったとき起こる反
応が生体に防御的でなく有害に作用する反応に基づく疾
患である。これには、枯草熱（季節性鼻カタル、血管運
動性鼻炎）、気管支ぜん息、血清病、血清ショック、ア
レルギー性皮膚炎、アレルギー性胃炎、アレルギー性関
節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性下痢、アレル
ギー性喉頭炎、アレルギー性紫斑病、アレルギー性神経
炎、アレルギー性肉芽腫、アレルギー性脳脊髄炎、アレ
ルギー性肺胞炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性ぜん息、アレルギー性湿疹等が含まれ
る。

【００１１】さらに本発明においては自己の組織を構成
する成分に反応する抗体が産生されることにより、自己
の細胞に対して組織障害を起こすいわゆる自己免疫疾患
を包含する。これには慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身
性エリテマドーデス（ＳＬＥ）、全身性進行性硬化症
（ＰＳＳ）、橋本病、シェーグレン症候群、甲状腺機能
亢進症、筋無力症候群、ベーチェット病が含まれる。

【００１２】炎症疾患は、炎症反応、すなわち生体の局
所に臓器組織の機能または構造の動的平衡を破るような
刺激（物理学的、化学的、微生物その他の寄生による刺
激）が加わったとき起る循環障害、滲出、変性、過形成
などからなる病変群であって、その徴候は紅潮、発熱、
疼痛、腫張、機能障害である。これには結膜炎、虹彩
炎、ぶどう膜炎、中心性網膜炎、外耳炎、急性化膿性中
耳炎、乳様突起炎、内耳炎、慢性鼻炎、急性鼻炎、副鼻
腔炎、喉頭炎、扁桃炎、慢性気管支炎、急性細気管支
炎、大葉性肺炎、小葉性肺炎、原発性異型肺炎、乾性肋
膜炎、湿性肋膜炎、縦隔洞炎、急性リウマチ性心内膜
炎、細菌性心内膜炎、血栓性静脈炎、多発性動脈炎、急
性腎炎、慢性腎炎、膀胱炎、腎周囲炎、口内炎、食道
炎、急性胃炎、慢性胃炎、潰瘍性大腸炎、急性虫垂炎、
慢性肝炎、急性肝炎、細胆肝炎、胆のう炎、慢性膵炎、
急性膵炎、慢性腹膜炎、急性腹膜炎、甲状腺炎、接触皮
膚炎、急性出血性脳炎、化膿性髄膜炎、視束脊髄炎、酒
精性多発性神経炎、糖尿病性多発性神経炎、多発性筋
炎、化骨性筋炎、変質性関節炎、リウマチ様関節炎、肩
甲関節周囲炎、変形性肩炎等が含まれる。

【００１３】ヒスタミンは、種々の組織の存在するが大
部分が肥満細胞および好塩基球に含まれ、非免疫刺激
（外傷、毒素、ある種の化合物例えば化合物４８／８
０）または免疫刺激に応じて遊離され、かゆみ、浮腫、
発赤、気管支収縮等のアレルギー症状を生じ、胃酸分泌
を刺激する物質である。

【００１４】気管支平滑筋は、ヒスタミン受容体および
ロイコトリエン受容体の刺激により収縮する。また、副
交感神経を刺激すると末梢からアセチルコリンが放出さ
れ、平滑筋表面のコリン受容体と結合して収縮する。交
感神経を刺激すると末梢からノルアドレナリンが、副腎
髄質からアドレナリンが放出され、平滑筋のβ受容体を
刺激して弛緩させるが、α受容体の刺激は収縮を起す。
上記収縮機構を直接または間接に妨害作用をもつ薬物は
すべて気管支拡張薬の概念に含まれるとされている。

【００１５】この発明において、「処置」の語は、予
防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあ
らゆる疾患の管理を包含する。

【００１６】この発明において、１５−デヒドロキシ−
ＰＧ化合物とは、不飽和結合（２重または３重結合）の
存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格の１５お
よび１６位に水酸基およびオキソ基を持たないあらゆる
プロスタグランジン誘導体を含む。この発明の１５−デ
ヒドロキシ−ＰＧ化合物の命名に際しては式（Ａ）に示
したプロスタン酸の番号を用いる。

【００１７】前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のもの
であるが、本発明では炭素数がこれによって限定される
ものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号は
カルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα
鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜
２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減
少する場合、２位から順次番号を末梢し、α鎖上で増加
する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基
がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上
で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω
鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基
として命名する。また、立体配置に関しては、特にこと
わりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従
うものとする。

【００１８】従って、ω鎖に５個の炭素原子を有し、そ
の末端にフェニルが置換する場合は１５−デヒドロキシ
−１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧ
類と、ω鎖に１０個の炭素原子を有する場合は１５−デ
ヒドロキシ−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。

【００１９】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は上記の配置を有するものとする。

【００２０】一般に、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類およびＰＧＦ
類は９位および／または１１位の炭素上にヒドロキシ基
を有するが、この発明では１５−デヒドロキシ−１６−
オキソＰＧ化合物は９位および／または１１位にヒドロ
キシ以外の基を有するＰＧ類をも含む。このようなＰＧ
類は９−デヒドロキシ−９−置換ＰＧ類または１１−デ
ヒドロキシ−１１−置換ＰＧ類と命名する。また、ヒド
ロキシ基の代わりに水素原子を有する場合は、単に９−
デヒドロキシ−ＰＧ類または１１−デヒドロキシ−ＰＧ
類と命名する。

【００２１】前述のように、この発明の化合物の命名は
プロスタン酸骨格に基づいて行うが、これをＩＵＰＡＣ
に基づいて命名することも可能である。両命名法による
化合物の命名の例は実施例中に記載する。この発明にお
いて用いられる１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物は１５
および１６位に水酸基およびオキソ基を持たないあらゆ
るＰＧ誘導体であり得、これらは飽和体でもよく、さら
に例えば５−６位、１３−１４位あるいは１８−１９位
に２重結合を有し得る。また、１３−１４位が飽和して
いる１３，１４−ジヒドロ体も含まれる。さらに１４，
１５位に２重結合を有する１３，１４−デヒドロ体も含
まれる。この発明に用い得る化合物の代表的な例は、１
５−デヒドロキシ−ＰＧＡ、１５−デヒドロキシ−ＰＧ
Ｄ、１５−デヒドロキシ−ＰＧＥ、１５−デヒドロキシ
−ＰＧＦおよびこれらの１３，１４−ジヒドロ体または
１４，１５−デヒドロ体並びにそれらの置換体および誘
導体である。

【００２２】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【００２３】

【化４】

【００２４】［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、またはオキソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくと
も１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つ
の２重結合を有していてもよい）、Ａは−ＣＨ₂ＯＨ、
−ＣＯＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、
Ｒ₁は二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水
素残基、Ｒ₂は非置換またはハロゲンで置換された、飽
和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基（但し、
低〜中級脂肪族炭化水素残基の末端に低級アルコキシ、
シクロ（低級）アルキル基、アリール基またはアリール
オキシ基が置換していてもよい）］を有する。

【００２５】また、この発明は一般式

【００２６】

【化５】

【００２７】［式中、ＬおよびＭは水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、またはオキソ（但し、ＬおよびＭの基の内少なくと
も１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つ
の２重結合を有していてもよい）、Ｚ₁およびＺ₂は水素
原子、ハロゲンまたは低級アルキル（但し、Ｚ₁および
Ｚ₂の少なくとも１つはハロゲン）、Ｒ₃は水素原子、低
級アルキル基、低級シクロアルキル基、単環性アリール
基、単環性アリール低級アルキル基もしくは、単環性ア
ロイル低級アルキル基、Ｒ₄は二価の飽和または不飽
和、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素残基、Ｒ₅は二価の
飽和または不飽和、低級脂肪族炭化水素残基、Ｒ₆は単
結合または二価の飽和または不飽和、低級脂肪族炭化水
素残基、Ｒ₇は低級アルキル基、非置換または低級アル
キル置換低級シクロアルキル基、非置換またはハロゲン
もしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリール
基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキルで
置換された単環性アリールオキシ基を意味する］で示さ
れる化合物またはＲ₃が水素原子の場合その塩類であ
る。

【００２８】上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆
における「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子
間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重
結合および／または３重結合を孤立、分離または連続し
て含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続す
る２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示する
ことにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両
方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、２位
の２重結合、５位の２重結合または３重結合、１３位の
２重結合および１４位の２重結合である。

【００２９】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素
数１〜１４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数
１〜３のものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、
好ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、
Ｒ₂の場合炭素数２〜１２の炭化水素である。

【００３０】「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素
およびよう素を包含する。

【００３１】「低級」の語は、特にことわりのない限り
炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。

【００３２】「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜
６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含
む。

【００３３】「低級アルコキシ」の語は、低級アルキル
が上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。

【００３４】「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、
少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のよう
なアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチ
ル−１−ヒドロキシエチルである。

【００３５】「低級アルカノイルオキシ」の語は、式Ｒ
ＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アル
キルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示
される基を意味する。

【００３６】「シクロ（低級）アルキル」の語は、上記
のような低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味す
る。

【００３７】「アリール」の語は、置換されていてもよ
い芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の
基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよ
びチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲ
ン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低
級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

【００３８】「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−
（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される
基を意味する。

【００３９】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る
塩）、エステルおよびアミド類を含む。

【００４０】適当な「医薬上許容し得る塩」としては、
慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルア
ミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジ
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミ
ン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩
基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テ
トラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの
塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法に
よってまたは塩交換によって製造し得る。

【００４１】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよ
び例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチ
ルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメ
トキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステ
ル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられ
る。

【００４２】アミドとしては、メチルアミド、エチルア
ミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキル
アミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メ
チルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリ
ルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスル
ホニルアミド等があげられる。

【００４３】上記式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環、αお
よび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置同様か
または異なっていてもよい。しかしながら、この発明は
天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する
化合物の混合物も包含する。この発明の典型的な化合物
類の例は、１５−デヒドロキシ−ＰＧＥ類、１３，１４
−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−ＰＧＥ類およびそれ
らの△²−誘導体、３−メチル−誘導体、△⁵−誘導体、
１１−デヒドロキシ−誘導体、１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−誘導体、△¹³−誘導体、△¹⁴−誘導体、１
５−モノまたはジ−メチル−誘導体、１５−モノ−また
はジ−フルオロ−誘導体、１６−モノまたはジ−メチル
−誘導体、１６−モノまたはジ−フルオロ−誘導体、１
７−モノまたはジ−メチル−誘導体、１７−モノまたは
ジ−フルオロ−誘導体、１８−モノまたはジ−メチル−
誘導体、１８−モノまたはジ−フルオロ−誘導体、１９
−モノまたはジ−メチル−誘導体、１９−モノまたはジ
−フルオロ−誘導体、１７，１８，１９，２０−テトラ
ノル−誘導体、１７，１８，１９，２０−テトラノル−
１６−エトキシ−誘導体、１７，１８，１９，２０−テ
トラノル−１６−シクロペンチル−誘導体、１７，１
８，１９，２０−テトラノル−１６−フェニル−誘導
体、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−フェ
ノキシ−誘導体、１８，１９，２０−トリノル−誘導
体、１８，１９，２０−トリノル−１７−メトキシ−誘
導体、１８，１９，２０−トリノル−１７−シクロヘキ
シル−誘導体、１８，１９，２０−トリノル−１７−フ
ェニル−誘導体、１８，１９，２０−トリノル−１７−
フェノキシ−誘導体、１９，２０−ジノル−誘導体、１
９，２０−ジノル−１８−メトキシ−誘導体、１９，２
０−ジノル−１８−シクロペンチル−誘導体、１９，２
０−ジノル−１８−フェニル−誘導体、１９，２０−ジ
ノル−１８−フェノキシ−誘導体、２０−ノル−誘導
体、２０−ノル−１９−メトキシ−誘導体、２０−ノル
−１９−フェニル−誘導体、２０−メトキシ−誘導体、
２０−メチル−誘導体、２０−エチル−誘導体、２０−
プロピル−誘導体、２０−ブチル−誘導体、２０−フェ
ニル−誘導体などである。

【００４４】この発明においては、個々の互変異性体、
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。

【００４５】

【製造法】この発明の化合物は、例えばＷＯ９１／１３
８６９号の記載に基づき製造することができる。また、
次の反応式にしたがって、製造することもできる。下記
反応式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｐ₄およびＰ₅は保護基、Ｄ
は脱離基、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ
−、ＡおよびＸは前記と同じ意味である。

【００４６】

【化６】

【００４７】

【化７】

【００４８】

【化８】

【００４９】適当な保護基を有するコーリー（Ｃｏｒｅ
ｙ）ラクトン（１）を酸化（例えばコリンズ酸化）して
（２）とし、これに目的とするＲを有する（２−オキソ
アルキル）ホスホン酸エステルを反応させて（３）を得
る。例えば、１６，１６−ジフルオロ体を目的とする場
合は（３，３−ジフルオロ−２−オキソアルキル）−ホ
スホン酸エステル、１６，１６−ジメチル体を目的とす
る場合は（３，３−ジメチル−２−オキソアルキル）−
ホスホン酸エステル、１７−フェニル体を目的とする場
合は（４−フェニル−２−オキソアルキル）−ホスホン
酸エステルを用いればよい。１３，１４−ジヒドロ体を
目的とする場合、オキソ基を還元して（４）とし、さら
に還元して（５）とする。化合物（５）の水酸基を脱離
基化（例えばイミダゾールチオカルボニルエステル化）
して（６）とし、この脱離基を還元（例えば水素化トリ
−ｎ−ブチル錫）して（７）を得る。この１１位の保護
基を脱離して（８）とし、別の保護基（例えばテトラヒ
ドロピラニル）を導入して（９）とし、ラクトンをラク
トール（１０）に還元する。ウィテイッヒ反応等により
α鎖を導入して（１１）とし、エステル化して（１２）
とし、９位を酸化して（１３）とした後、１１位を脱保
護すると、目的とする化合物（１４）が得られる。上記
の製造法中、化合物（４）から（５）を得る還元を省く
と１３、１４位に２重結合を有する化合物（１５）が得
られる。また、α鎖導入剤適宜選択すると、Ｂが−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−の化合物が得られる。
ＡがＣＯＯＨの化合物は、化合物（１４）を加水分解し
て得られる。

【００５０】化合物（１）を増炭させた化合物（１６）
を出発化合物として、同様の反応を行うと化合物（１
８）および１４、１５位に２重結合を有する１４，１５
−デヒドロ体の化合物（１９）が得られる。この場合、
（２−オキソアルキル）ホスホン酸エステルとして、
（３，３−ジフルオロ−２−オキソアルキル）−ホスホ
ン酸エステルを用いれば１７，１７−ジフルオロ体が、
（３，３−ジメチルロ−２−オキソアルキル）−ホスホ
ン酸エステルを用いれば１７，１７−ジメチル体が、
（４−フェニル−２−オキソアルキル）−ホスホン酸エ
ステルを用いれば１８−フェニル体が得られる。

【００５１】１１位の保護基を例えば単環アリールスル
ホン基で保護した（２０）を酸化（例えばジョーンズ酸
化）することにより、ＰＧＡ型化合物（２１）が得られ
る。さらに一般式（Ｉ）においてＸがＯＨ以外（例えば
低級アルキル）の化合物を目的とする場合は、化合物
（２１）に例えば低級アルキル銅錯体を反応させること
により化合物（２２）を得ることができる。ＰＧＦ型化
合物は化合物（１２）を１１位の脱保護により得ること
ができる。ＰＧＤ型化合物は化合物（１２）の９位の保
護、１１位の脱保護を行い（２４）とし、酸化して（２
５）とした後、９位を脱保護して（２６）を得ることが
できる。

【００５２】

【効果】上記１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物は、アレ
ルギー疾患処置剤、炎症疾患処置剤、抗ヒスタミン剤お
よび気管拡張剤として有用である。

【００５３】この発明で用いる化合物は動物およびヒト
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に点眼、点鼻、経口、静脈注射（点滴を含
む）、皮下注射、直腸内投与などの方法で使用される。
投与量は動物またはひと等のような対象の種類、年令、
体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方
法、処置期間等により変化するが、通常局所投与の場合
０．０５〜１００μｇ／眼の投与量または１日２から４
分割用量または持続形態で全身投与する場合０．００１
〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果がえられ
る。

【００５４】この発明による点眼剤としては、点眼液ま
たは眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の
水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかま
たは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に
有効成分を混合して作られる。

【００５５】この発明による点鼻剤としては、点鼻液ま
たは鼻用スプレイ等が含まれる。点鼻液は、有効成分を
無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させ
るかまたは用時溶解用に組合せて作られる。鼻用スプレ
イは、有効成分を水滴または粉末の形で圧縮ガスまたは
空気ポンプで噴出させるように作られる。

【００５６】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、セルロース、
無水ケイ酸等と混合される。組成物は常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安
定剤を含んでいてもよい。錠剤または丸剤は必要により
胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい
し、また、２以上の層で被覆してもよい。更に崩壊され
得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とす
るときは、舌下錠としてもよい。

【００５７】経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。

【００５８】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。

【００５９】この発明による非経口投与のための注射剤
としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤
を包含する。

【００６０】このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【００６１】別の形態は坐薬または膣坐薬である。これ
らの坐薬は体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

【００６２】この発明はまた、処置すべき対象に抗アレ
ルギーあるいは抗炎症有効量のこの発明の化合物を投与
することからなるアレルギー疾患並びに炎症疾患の処置
法を提供するものである。

【００６３】

【実施例】以下、この発明を製造例、製剤例および試験
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。

【００６４】製造例 １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１７，１
７−ジフルオロ−ＰＧＥ₁メチルエステル［ＩＵＰＡＣ
命名法：７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−
ジフルオルオクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシ
クロペンチル］ヘプタン酸メチル］の製造。

【００６５】１．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（４−フェニルベンゾイルオキシ）−６−（ホルミルメ
チル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オン（２） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（２−ヒドロキシエ
チル）−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−
オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
（１）（７．２５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶
液を−７８℃で、塩化オギザリル（２．０Ｍジクロロメ
タン溶液、３．４６ｍｌ）、ＤＭＳＯ（５．５５ｍｌ）
及びトリエチルアミン（２８．３ｍｌ）を用いてスワー
ン酸化した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝７／３）し、表題化
合物（２）を得た。収量：６．４７ｇ（９０％）。

【００６６】２．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロ−４−オキソ−２−オクテニル）−
７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（３） 水素化ナトリウム（６０％、０．６５１ｇ）をＴＨＦ
（１４ｍｌ）に懸濁し、ジメチル（３，３−ジフロロ−
２−オキソヘキシル）ホスホネート（４．３０ｇ）のＴ
ＨＦ（１４ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌し
た。塩化亜鉛（２．２２ｇ）を加えて更に１時間室温で
撹拌した。これを、先のホモアルデヒド（２）（４．９
４ｇ）に加え、４０〜５０℃で１７時間撹拌した。常法
処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エ
チル／ヘキサン＝４／６）し、表題化合物（３）を得
た。収量：３．８７ｇ（６０％）。

【００６７】３．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
［５，５−ジフロロ−４（ＲＳ）−ヒドロキシ−２−オ
クテニル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
（４） 乾燥エーテル（５０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム
（１．３０ｇ）及び塩化亜鉛（２．３４ｇ）を加え１時
間撹拌した。０℃としエノン（３）（２．０７ｇ）のＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し３０分間撹拌した。常法
処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エ
チル／ヘキサン＝１／１）し、表題化合物（４）を得
た。収量：１．６６ｇ（８０％）。

【００６８】４．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
［５，５−ジフロロ−４（ＲＳ）−ヒドロキシオクチ
ル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オ
キサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（５） アルコール（４）（１．６６ｇ）を酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−炭素（０．１７ｇ）を懸濁さ
せ、水素雰囲気下で３時間撹拌した。常法処理して得た
粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／１）し、表題化合物（５）を得た。収量：１．
４７ｇ（８８％）。

【００６９】５．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
｛５，５−ジフロロ−４（ＲＳ）−［イミダゾール−１
−イル（チオカルボニル）］オキシ｝−７−（４−フェ
ニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン（６） アルコール（５）（１．２５ｇ）を１,２−ジクロロエ
タン（１３ｍｌ）に溶解し１，１′−チオカルボニルジ
イミダゾール（０．６８７ｇ）を加え、８０℃で５時間
撹拌した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）し、表題化合
物（６）を得た。収量：１．４８ｇ（９６％）。

【００７０】６．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−（４−フェニルベ
ンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］
オクタン−３−オン（７） 水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１．３９ｍｌ）をトルエ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。これにチオカ
ルボン酸エステル（６）（１．５４ｇ）のトルエン（３
０ｍｌ）溶液を４０分にわたって滴下し、更に１時間加
熱還流した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）し、表題化
合物（７）を得た。収量：０．９８３ｇ（８１％）。

【００７１】なお、別途水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
（０．０５１６ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液及びチ
オカルボン酸エステル（６）（０．０５７３ｇ）のトル
エン（１ｍｌ）溶液を用い上記と同様にして表題化合物
（７）を得た。収量：０．０３７６ｇ。

【００７２】７．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−ヒドロキシ−２−
オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
（８） フェニルベンゾエート（７）（０．９８４ｇ）をジクロ
ロメタン（３．６ｍｌ）に溶解し、乾燥メタノール（１
８ｍｌ）を加え、更に炭酸カリウム（０．２８９ｇ）を
加えて室温で５時間撹拌した。常法処理して得た粗生成
物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１
１／１）し、表題化合物（８）を得た。収量：０．５３
８ｇ（８９％）。

【００７３】８．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オン（９） アルコール（８）（０．５３８ｇ）のジクロロメタン
（６ｍｌ）溶液を０℃とし、ジヒドロピラン（０．５０
７ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０
１１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。常法処理後に得た
粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３／７）し、表題化合物（９）を得た。収量：０．
６６７ｇ（９６％）。

【００７４】９．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オール（１０） テトラヒドロピラニルエーテル（９）（０．６６７ｇ）
をトルエン（５．６ｍｌ）に溶解し、−７８℃としジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド（１．５−Ｍトルエ
ン溶液、５．３５ｍｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、
常法処理し、表題化合物（１０）を得た。収量：０．６
７１ｇ。

【００７５】１０．（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−２−（５，５−ジフロロオクチル）−５−
ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル］ヘプト−５−エン酸（１１） （４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（２．３７ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）懸濁液を０
℃とし、カリウムｔ−ブトキシド（１．０−ＭＴＨＦ溶
液、１０．７ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌し
た。これに先に合成したラクトール（１０）（０．６７
１ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹
拌した。常法処理し、表題化合物（１１）を得た。

【００７６】１１．（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−２−（５，５−ジフロロオクチル）−５−
ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル］ヘプト−５−エン酸メチル（１２） 粗カルボン酸（１１）の乾燥エーテル（１５ｍｌ）溶液
にジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。常法処理して
得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘ
キサン＝３／７）し、表題化合物（１２）を得た。収
量：０．６９３ｇ（８２％）。

【００７７】１２．７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）
−２−（５，５−ジフロロオクチル）−５−ヒドロキシ
−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］ヘ
プタン酸メチル（１３） メチルエステル（１２）（０．６９３ｇ）を酢酸エチル
（１１ｍｌ）溶液とし、５％Ｐｄ−炭素（０．０７ｇ）
存在下に水素雰囲気中で３時間撹拌した。常法処理して
得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘ
キサン＝３／７）し、表題化合物（１３）を得た。収
量：０．６０８ｇ（８７％）。

【００７８】１３．７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−
（５，５−ジフロロオクチル）−５−オキソ−３−テト
ラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］ヘプタン酸メ
チル（１４） 塩化オギザリル（２−Ｍジクロロメタン溶液、１．２８
ｍｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）で希釈し、−７８℃
とし、ジメチルスルホキシド（０．３６２ｍｌ）を滴下
し、３０分間撹拌した。アルコール（１３）（０．６０
８ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を滴下し、１時
間撹拌した。トリエチルアミン（０．８８３ｍｌ）を加
え、−７８℃〜０℃で１時間撹拌した。常法処理して得
た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキ
サン＝２５／７５）し、表題化合物（１４）を得た。収
量：０．５５２ｇ（９１％）。

【００７９】１４．７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−
（５，５−ジフロロオクチル）−３−ヒドロキシ−５−
オキソシクロペンチル］ヘプタン酸メチル（１５） ＴＨＰエーテル（１４）（０．５５２ｇ）のアセトニト
リル（１１ｍｌ）溶液を０℃とし、これにフッ化水素水
（４６％、０．５５ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（ジク
ロロメタン／メタノール＝２０／１）し、表題化合物
（１５）を得た。収量：０．２９０ｇ（６４％）。

【００８０】１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキ
シ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ₁メチルエステル （反応式１８：Ａ＝メチル、Ｂ＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｑ
₁＝Ｑ₂＝フッ素、Ｒ＝プロピル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、１．２〜２．０（２６Ｈ，ｍ）、２．２
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６
８（１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．
６７（３Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｍ） 質量 ｍ／ｚ：３９０（Ｍ⁺）、３７２（Ｍ⁺−Ｈ
₂Ｏ）、３４１（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃Ｏ）、

【００８１】

【化９】

【００８２】製剤例１ （注射用溶液） （重量部） １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ− １７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ１メチルエステル ０．２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから注射可能な溶液を得た。

【００８３】製剤例２ （経口投与用粉末） （重量部） １５−デヒドロキシ−１６，１６− ジフルオロ−ＰＧＥ２ ５ 軽量無水けい酸 １５ ラクトース ８０ 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

【００８４】製剤例３ （注射用粉末） （重量部） １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ− ＰＧＥ１メチルエステル ０．２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して粉末を得た。

【００８５】製剤例４ （点眼液） １３，１４−ジヒドロ−１４，１５−デヒドロ− １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ− ＰＧＥ１イソプロピルエステル １０ｍｇ 生理食塩水水 １０ｍｌ 上記成分を混合して、点眼液を得た。

【００８６】上記製剤例において、活性成分は、この発
明で使用する範囲内の任意の他の化合物に置き換え得
る。

【００８７】試験例 モルモットをウレタン１．０〜１．２ｇ／ｋｇの腹腔内
投与で麻酔し、総頸動脈および気管にカニューレを挿入
固定後、臭化パンクロニウム０．３ｍｇ／ｋｇの静脈内
投与により自発呼吸を停止し、気管カニューレに小動物
用人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所）およ
びブロンコスパズム・トランデュサー（７０２０、ウゴ
・バシール）を連結して人工呼吸を行った。１回送気量
６〜９ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負荷値１０ｃ
ｍＨ₂Ｏとし、オーバーフローする量をトランデュサー
を介してレコーダー（０５６−１００１、日立製作所）
上に記録した。ヒスタミン８μｇ／ｋｇを約３０分間隔
で数回静脈内投与し、ヒスタミンによる気道抵抗増大作
用の安定が認められた後、被験物質（１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−
ＰＧＥ１メチルエステル）の静脈内投与１分後にヒスタ
ミン８μｇ／ｋｇを静脈内投与して気道狭窄を惹起させ
た。被験物質の作用はヒスタミンのみを投与した時の投
与前後の気道抵抗の差を１００％としたときの抑制率で
示した。結果を第１表に示す。

【００８８】

【表１】 以上の結果からこの発明に用いる化合物は、アレルギー
疾患並びに炎症疾患の惹起物質であるヒスタミンに対し
て拮抗作用を有することが理解されるので、アレルギー
性疾患処置剤、炎症疾患処置剤および気管拡張剤として
有用である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年８月２９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 生化学的拮抗および疾患処置剤

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
ソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以
外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有
していてもよい）、Ａは−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２Ｏ
Ｈ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、Ｒ_１は二価の
飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ_２
は非置換またはハロゲンで置換された、飽和または不飽
和、低〜中級脂肪族炭化水素残基（但し、低〜中級脂肪
族炭化水素残基の末端に低級アルコキシ、シクロ（低
級）アルキル、アリールまたはアリールオキシが置換し
ていてもよい）］で表される１５−デヒドロキシ−プロ
スタグランジン化合物である請求項１〜３のいずれかに
記載の剤。

【化２】 ［式中、ＬおよびＭは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
ソ（但し、ＬおよびＭの基の内少なくとも１つは水素以
外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有
していてもよい）、Ｑ_１ およびＱ_２ は水素原子、ハロゲ
ンまたは低級アルキル（但し、Ｑ_１ およびＱ_２ の少なく
とも１つはハロゲン）、Ｒ_３は水素原子、低級アルキル
基、低級シクロアルキル基、単環性アリール基、単環性
アリール低級アルキル基もしくは、単環性アロイル低級
アルキル基、Ｒ_４は二価の飽和または不飽和、炭素数４
〜８の脂肪族炭化水素残基、Ｒ_５は二価の飽和または不
飽和、低級脂肪族炭化水素残基、Ｒ_６は単結合または二
価の飽和または不飽和、低級脂肪族炭化水素残基、Ｒ_７
は低級アルキル基、低級アルコキシ基非置換または低級
アルキル置換低級シクロアルキル基、非置換またはハロ
ゲンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリ
ール基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキ
ルで置換された単環性アリールオキシ基を意味する］で
示される化合物またはＲ_３が水素原子の場合その塩類。

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−デヒドロキシ
−プロスタグランジン化合物の新用途および特定の新規
化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日、アレルギーや炎症疾患において、
ヒスタミンがケミカルメディエーターの１つであること
は広く知られており、現在、アレルギーや炎症疾患の処
置としては、いわゆる抗ヒスタミン剤が広く用いられて
いる。

【０００３】一方、プロスタグランジン類（以後プロス
タグランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺乳
類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性
を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰ
Ｇ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有
する。

【０００４】

【化３】

【０００５】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格
を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によっ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰ
ＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化
の存在および不存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１
５−ＯＨ 下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。

【０００６】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα、（水酸基がアルファー配置である）およびβ
（水酸基がベータ配置である）に分類される。

【０００７】いわゆる天然型ＰＧ類の１５位の水酸基が
存在しない１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物の一群に眼
圧下降作用を有することが知られている（Ｗ０９１／１
３８６９）。また、１５位の水酸基が存在せず、１６位
にオキソ基を有する１５−デヒドロキシ−１６−オキソ
−ＰＧ化合物がアレルギーや炎症などに有効であること
が記載されている（特開平４−３３００１５）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】この発明者は新規な化
合物を含め１５位および１６位に水酸基あるいはオキソ
基を有さない１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物の新用途
に関し、研究を続けた結果、これらの化合物がヒスタミ
ンに対し、すぐれた拮抗作用を有することから、アレル
ギー疾患あるいは炎症疾患の処置に有用であることを見
出し、この発明を完成したのである。また、肝・胆道系
疾患の処置にも有用であることを見出し、この発明を完
成したのである。

【０００９】

【発明の構成】すなわち、この発明は１５−デヒドロキ
シ−ＰＧ化合物を有効成分とする、アレルギー疾患処置
剤、炎症疾患処置剤、抗ヒスタミン剤、気管・気管支拡
張剤、肝・胆道系疾患処置剤および新規な１５−デヒド
ロキシ−ＰＧ化合物を提供するものである。

【００１０】アレルギー疾患は、アレルギー反応、すな
わち一定の細胞内で特異物質（抗原またはアレルゲン。
例えば花粉、穀類、じんあい、動物性空気運搬物質、食
物、薬剤、治療血清、細菌およびその産生物質等）に対
する抗体ができ、再びその物質に出会ったとき起こる反
応が生体に防御的でなく有害に作用する反応に基づく疾
患である。これには、枯草熱（季節性鼻カタル、血管運
動性鼻炎）、気管支ぜん息、血清病、血清ショック、ア
レルギー性皮膚炎、アレルギー性胃炎、アレルギー性関
節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性下痢、アレル
ギー性喉頭炎、アレルギー性紫斑病、アレルギー性神経
炎、アレルギー性肉芽腫、アレルギー性脳脊髄炎、アレ
ルギー性肺胞炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性ぜん息、アレルギー性湿疹等が含まれ
る。

【００１１】さらに本発明においては自己の組織を構成
する成分に反応する抗体が産生されることにより、自己
の細胞に対して組織障害を起こすいわゆる自己免疫疾患
を包含する。これには慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身
性エリテマドーデス（ＳＬＥ）、全身性進行性硬化症
（ＰＳＳ）、橋本病、シェーグレン症候群、甲状腺機能
亢進症、筋無力症候群、ベーチェット病が含まれる。

【００１２】炎症疾患は、炎症反応、すなわち生体の局
所に臓器組織の機能または構造の動的平衡を破るような
刺激（物理学的、化学的、微生物その他の寄生による刺
激）が加わったとき起る循環障害、滲出、変性、過形成
などからなる病変群であって、その徴候は紅潮、発熱、
疼痛、腫張、機能障害である。これには結膜炎、虹彩
炎、ぶどう膜炎、中心性網膜炎、外耳炎、急性化膿性中
耳炎、乳様突起炎、内耳炎、慢性鼻炎、急性鼻炎、副鼻
腔炎、喉頭炎、扁桃炎、慢性気管支炎、急性細気管支
炎、大葉性肺炎、小葉性肺炎、原発性異型肺炎、乾性肋
膜炎、湿性肋膜炎、縦隔洞炎、急性リウマチ性心内膜
炎、細菌性心内膜炎、血栓性静脈炎、多発性動脈炎、急
性腎炎、慢性腎炎、膀胱炎、腎周囲炎、口内炎、食道
炎、急性胃炎、慢性胃炎、潰瘍性大腸炎、急性虫垂炎、
慢性肝炎、急性肝炎、細胆肝炎、胆のう炎、慢性膵炎、
急性膵炎、慢性腹膜炎、急性腹膜炎、甲状腺炎、接触皮
膚炎、急性出血性脳炎、化膿性髄膜炎、視束脊髄炎、酒
精性多発性神経炎、糖尿病性多発性神経炎、多発性筋
炎、化骨性筋炎、変質性関節炎、リウマチ様関節炎、肩
甲関節周囲炎、変形性肩炎等が含まれる。

【００１３】ヒスタミンは、種々の組織の存在するが大
部分が肥満細胞および好塩基球に含まれ、非免疫刺激
（外傷、毒素、ある種の化合物例えば化合物４８／８
０）または免疫刺激に応じて遊離され、かゆみ、浮腫、
発赤、気管支収縮等のアレルギー症状を生じ、胃酸分泌
を刺激する物質である。

【００１４】気管支平滑筋は、ヒスタミン受容体および
ロイコトリエン受容体の刺激により収縮する。また、副
交感神経を刺激すると末梢からアセチルコリンが放出さ
れ、平滑筋表面のコリン受容体と結合して収縮する。交
感神経を刺激すると末梢からノルアドレナリンが、副腎
髄質からアドレナリンが放出され、平滑筋のβ受容体を
刺激して弛緩させるが、α受容体の刺激は収縮を起す。
上記収縮機構を直接または間接に妨害作用をもつ薬物は
すべて気管支拡張薬の概念に含まれるとされている。

【００１５】「肝・胆道系疾患」とは、肝細胞の障害に
基づくかまたは障害を伴うあらゆる症状および胆道系の
障害に基づくあらゆる症状を包含し、例えば劇症肝炎、
脂肪肝（特にアルコール脂肪肝）、肝性昏睡、種々の急
性・慢性肝炎（アルコール性肝炎、中毒性肝炎、Ａ型ウ
イルス肝炎、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ非Ｂウイルス肝
炎、血清肝炎、慢性活動性肝炎等）、肝レンズ核変性、
肝臓肥大、門脈圧亢進症、閉塞性黄疸、肝膿瘍、肝硬変
（特にアルコール性肝硬変、肝汁性肝硬変）、寄生虫性
肝疾患、肝腫瘍、肝結核、胆のう炎、胆石症、胆管炎、
胆疝痛、脂肪過敏症等を含む。

【００１６】この発明において、「処置」の語は、予
防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあ
らゆる疾患の管理を包含する。

【００１７】この発明において、１５−デヒドロキシ−
ＰＧ化合物とは、不飽和結合（２重または３重結合）の
存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格の１５お
よび１６位に水酸基およびオキソ基を持たないあらゆる
プロスタグランジン誘導体を含む。この発明の１５−デ
ヒドロキシ−ＰＧ化合物の命名に際しては式（Ａ）に示
したプロスタン酸の番号を用いる。

【００１８】前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のもの
であるが、本発明では炭素数がこれによって限定される
ものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号は
カルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα
鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜
２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減
少する場合、２位から順次番号を末梢し、α鎖上で増加
する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基
がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上
で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω
鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基
として命名する。また、立体配置に関しては、特にこと
わりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従
うものとする。

【００１９】従って、ω鎖に５個の炭素原子を有し、そ
の末端にフェニルが置換する場合は１５−デヒドロキシ
−１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧ
類と、ω鎖に１０個の炭素原子を有する場合は１５−デ
ヒドロキシ−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。

【００２０】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は上記の配置を有するものとする。

【００２１】一般に、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類およびＰＧＦ
類は９位および／または１１位の炭素上にヒドロキシ基
を有するが、この発明では１５−デヒドロキシ−１６−
オキソＰＧ化合物は９位および／または１１位にヒドロ
キシ以外の基を有するＰＧ類をも含む。このようなＰＧ
類は９−デヒドロキシ−９−置換ＰＧ類または１１−デ
ヒドロキシ−１１−置換ＰＧ類と命名する。また、ヒド
ロキシ基の代わりに水素原子を有する場合は、単に９−
デヒドロキシ−ＰＧ類または１１−デヒドロキシ−ＰＧ
類と命名する。

【００２２】前述のように、この発明の化合物の命名は
プロスタン酸骨格に基づいて行うが、これをＩＵＰＡＣ
に基づいて命名することも可能である。両命名法による
化合物の命名の例は実施例中に記載する。この発明にお
いて用いられる１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物は１５
および１６位に水酸基およびオキソ基を持たないあらゆ
るＰＧ誘導体であり得、これらは飽和体でもよく、さら
に例えば５−６位、１３−１４位あるいは１８−１９位
に２重結合を有し得る。また、１３−１４位が飽和して
いる１３，１４−ジヒドロ体も含まれる。さらに１４，
１５位に２重結合を有する１３，１４−デヒドロ体も含
まれる。この発明に用い得る化合物の代表的な例は、１
５−デヒドロキシ−ＰＧＡ、１５−デヒドロキシ−ＰＧ
Ｄ、１５−デヒドロキシ−ＰＧＥ、１５−デヒドロキシ
−ＰＧＦおよびこれらの１３，１４−ジヒドロ体または
１４，１５−デヒドロ体並びにそれらの置換体および誘
導体である。

【００２３】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【００２４】

【化４】

【００２５】［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、またはオキソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくと
も１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つ
の２重結合を有していてもよい）、Ａは−ＣＨ_２ＯＨ、
−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導
体、Ｒ_１は二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭
化水素残基、Ｒ_２は非置換またはハロゲンで置換され
た、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基
（但し、低〜中級脂肪族炭化水素残基の末端に低級アル
コキシ、シクロ（低級）アルキル基、アリール基または
アリールオキシ基が置換していてもよい）］を有する。

【００２６】また、この発明は一般式

【００２７】

【化５】

【００２８】［式中、ＬおよびＭは水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、またはオキソ（但し、ＬおよびＭの基の内少なくと
も１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つ
の２重結合を有していてもよい）、Ｑ_１ およびＱ_２ は水
素原子、ハロゲンまたは低級アルキル（但し、Ｑ_１ およ
びＱ_２ の少なくとも１つはハロゲン）、Ｒ_３は水素原
子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、単環性ア
リール基、単環性アリール低級アルキル基もしくは、単
環性アロイル低級アルキル基、Ｒ_４は二価の飽和または
不飽和、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素残基、Ｒ_５は二
価の飽和または不飽和、低級脂肪族炭化水素残基、Ｒ_６
は単結合または二価の飽和または不飽和、低級脂肪族炭
化水素残基、Ｒ_７は低級アルキル基、低級アルコキシ基
非置換または低級アルキル置換低級シクロアルキル基、
非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキルで置換
された単環性アリール基、非置換またはハロゲンもしく
はハロ低級アルキルで置換された単環性アリールオキシ
基を意味する］で示される化合物またはＲ_３が水素原子
の場合その塩類である。

【００２９】上記式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５および
Ｒ_６における「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素
原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の
２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連
続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連
続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示
することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和
は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和は、
２位の２重結合、５位の２重結合または３重結合、１３
位の２重結合および１４位の２重結合である。

【００３０】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素
数１〜１４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数
１〜３のものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、
好ましくはＲ_１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、
Ｒ_２の場合炭素数２〜１２の炭化水素である。

【００３１】「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素
およびよう素を包含する。

【００３２】「低級」の語は、特にことわりのない限り
炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。

【００３３】「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜
６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含
む。

【００３４】「低級アルコキシ」の語は、低級アルキル
が上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。

【００３５】「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、
少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のよう
なアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチ
ル−１−ヒドロキシエチルである。

【００３６】「低級アルカノイルオキシ」の語は、式Ｒ
ＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アル
キルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示
される基を意味する。

【００３７】「シクロ（低級）アルキル」の語は、上記
のような低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味す
る。

【００３８】「アリール」の語は、置換されていてもよ
い芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の
基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよ
びチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲ
ン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低
級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

【００３９】「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−
（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される
基を意味する。

【００４０】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る
塩）、エステルおよびアミド類を含む。

【００４１】適当な「医薬上許容し得る塩」としては、
慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルア
ミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジ
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミ
ン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩
基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テ
トラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの
塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法に
よってまたは塩交換によって製造し得る。

【００４２】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよ
び例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチ
ルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメ
トキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステ
ル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられ
る。

【００４３】アミドとしては、メチルアミド、エチルア
ミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキル
アミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メ
チルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリ
ルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスル
ホニルアミド等があげられる。

【００４４】上記式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環、αお
よび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置同様か
または異なっていてもよい。しかしながら、この発明は
天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する
化合物の混合物も包含する。この発明の典型的な化合物
類の例は、１５−デヒドロキシ−ＰＧＥ類、１３，１４
−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−ＰＧＥ類およびそれ
らのΔ^２−誘導体、３−メチル−誘導体、Δ^５−誘導
体、１１−デヒドロキシ−誘導体、１１−デヒドロキシ
−１１−メチル−誘導体、Δ^１３−誘導体、Δ^１４−誘
導体、１５−モノまたはジ−メチル−誘導体、１５−モ
ノ−またはジ−フルオロ−誘導体、１６−モノまたはジ
−メチル−誘導体、１６−モノまたはジ−フルオロ−誘
導体、１７−モノまたはジ−メチル−誘導体、１７−モ
ノまたはジ−フルオロ−誘導体、１８−モノまたはジ−
メチル−誘導体、１８−モノまたはジ−フルオロ−誘導
体、１９−モノまたはジ−メチル−誘導体、１９−モノ
またはジ−フルオロ−誘導体、１７，１８，１９，２０
−テトラノル−誘導体、１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−１６−エトキシ−誘導体、１７，１８，１９，
２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−誘導体、１
７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−フェニル−
誘導体、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−
フェノキシ−誘導体、１８，１９，２０−トリノル−誘
導体、１８，１９，２０−トリノル−１７−メトキシ−
誘導体、１８，１９，２０−トリノル−１７−シクロヘ
キシル−誘導体、１８，１９，２０−トリノル−１７−
フェニル−誘導体、１８，１９，２０−トリノル−１７
−フェノキシ−誘導体、１９，２０−ジノル−誘導体、
１９，２０−ジノル−１８−メトキシ−誘導体、１９，
２０−ジノル−１８−シクロペンチル−誘導体、１９，
２０−ジノル−１８−フェニル−誘導体、１９，２０−
ジノル−１８−フェノキシ−誘導体、２０−ノル−誘導
体、２０−ノル−１９−メトキシ−誘導体、２０−ノル
−１９−フェニル−誘導体、２０−メトキシ−誘導体、
２０−メチル−誘導体、２０−エチル−誘導体、２０−
プロピル−誘導体、２０−プチル−誘導体、２０−フェ
ニル−誘導体などである。

【００４５】この発明においては、個々の互変異性体、
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。

【００４６】

【製造法】この発明の化合物は、例えばＷＯ９１／１３
８６９号の記載に基づき製造することができる。また、
次の反応式にしたがって、製造することもできる。下記
反応式中、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３、Ｐ_４およびＰ_５は保護
基、Ｄは脱離基、Ｂは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ
＝ＣＨ−、ＡおよびＱ_１、Ｑ_２ は前記と同じ意味であ
る。

【００４７】

【化６】

【００４８】

【化７】

【００４９】

【化８】

【００５０】適当な保護基を有するコーリー（Ｃｏｒｅ
ｙ）ラクトン（１）を酸化（例えばコリンズ酸化）して
（２）とし、これに目的とするω鎖の構造を有する（２
−オキソアルキル）ホスホン酸エステルを反応させて
（３）を得る。例えば、１６，１６−ジフルオロ体を目
的とする場合は（３，３−ジフルオロ−２−オキソアル
キル）−ホスホン酸エステル、１６，１６−ジメチル体
を目的とする場合は（３，３−ジメチル−２−オキソア
ルキル）−ホスホン酸エステル、１７−フェニル体を目
的とする場合は（４−フェニル−２−オキソアルキル）
−ホスホン酸エステルを用いればよい。１３，１４−ジ
ヒドロ体を目的とする場合、オキソ基を還元して（４）
とし、さらに還元して（５）とする。化合物（５）の水
酸基を脱離基化（例えばイミダゾールチオカルボニルエ
ステル化）して（６）とし、この脱離基を還元（例えば
水素化トリ−ｎ−ブチル錫）して（７）を得る。この１
１位の保護基を脱離して（８）とし、別の保護基（例え
ばテトラヒドロピラニル）を導入して（９）とし、ラク
トンをラクトール（１０）に還元する。ウィテイッヒ反
応によりα鎖を導入するとＢが−ＣＨ＝ＣＨ−である
（１１）が得られ、これを還元することによりＢが−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２である（１１）が得られる。さらにエステ
ル化して（１２）とし、９位を酸化して（１３）とした
後、１１位を脱保護すると、目的とする化合物（１４）
が得られる。上記の製造法中、化合物（４）から（５）
を得る還元を省くと１３、１４位に２重結合を有する化
合物（１５）が得られる。Ａが水素の化合物は、化合物
（１４）を脱保護して得られる。

【００５１】化合物（１）を増炭させた化合物（１６）
を出発化合物として、同様の反応を行うと化合物（１
８）および１４、１５位に２重結合を有する１４，１５
−デヒドロ体の化合物（１９）が得られる。この場合、
（２−オキソアルキル）ホスホン酸エステルとして、
（３，３−ジフルオロ−２−オキソアルキル）−ホスホ
ン酸エステルを用いれば１７，１７−ジフルオロ体が、
（３，３−ジメチル−２−オキソアルキル）−ホスホン
酸エステルを用いれば１７，１７−ジメチル体が、（４
−フェニル−２−オキソアルキル）−ホスホン酸エステ
ルを用いれば１８−フェニル体が得られる。

【００５２】１１位の保護基を例えばアリールスルホン
基またはアルキルスルホン基で保護した（２０）を酸化
（例えばジョーンズ酸化）することにより、ＰＧＡ型化
合物（２１）が得られる。さらに一般式（Ｉ）において
ＸがＯＨ以外（例えば低級アルキル）の化合物を目的と
する場合は、化合物（２１）に例えば低級アルキル銅錯
体を反応させることにより化合物（２２）を得ることが
できる。ＰＧＦ型化合物は化合物（１２）の１１位の脱
保護により得ることができる。ＰＧＤ型化合物は化合物
（１２）の９位の保護、１１位の脱保護を行い（２４）
とし、酸化して（２５）とした後、９位を脱保護して
（２６）を得ることができる。

【００５３】

【効果】上記１５−デヒドロキシ−ＰＧ化合物は、アレ
ルギー疾患処置剤、炎症疾患処置剤、抗ヒスタミン剤、
気管拡張剤および肝・胆道系疾患処置剤として有用であ
る。

【００５４】また、一般式（ＩＩ）の化合物は新規な化
合物であり、種々の薬理作用を有するので、次のような
疾患治療剤としても有用である。例えば、抗腫瘍剤、循
環機能（血圧、血管、血液等）の処置剤、脳機能改善
剤、各種臓器（心臓、肺、膵臓、腎臓等）の疾患処置
剤、白内障処置剤。

【００５５】この発明で用いる化合物は動物およびヒト
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に点眼、点鼻、経口、静脈注射（点滴を含
む）、皮下注射、直腸内投与などの方法で使用される。
投与量は動物またはひと等のような対象の種類、年令、
体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方
法、処置期間等により変化するが、通常局所投与の場合
０．０５〜１００μｇ／眼の投与量または１日２から４
分割用量または持続形態で全身投与する場合０．００１
〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果がえられ
る。

【００５６】この発明による点眼剤としては、点眼液ま
たは眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の
水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかま
たは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に
有効成分を混合して作られる。

【００５７】この発明による点鼻剤としては、点鼻液ま
たは鼻用スプレイ等が含まれる。点鼻液は、有効成分を
無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させ
るかまたは用時溶解用に組合せて作られる。鼻用スプレ
イは、有効成分を水滴または粉末の形で圧縮ガスまたは
空気ポンプで噴出させるように作られる。

【００５８】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、セルロース、
無水ケイ酸等と混合される。組成物は常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安
定剤を含んでいてもよい。錠剤または丸剤は必要により
胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい
し、また、２以上の層で被覆してもよい。更に崩壊され
得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とす
るときは、舌下錠としてもよい。

【００５９】経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。

【００６０】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。

【００６１】この発明による非経口投与のための注射剤
としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤
を包含する。

【００６２】このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【００６３】別の形態は坐薬または膣坐薬である。これ
らの坐薬は体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

【００６４】この発明はまた、処置すべき対象に抗アレ
ルギーあるいは抗炎症有効量のこの発明の化合物を投与
することからなるアレルギー疾患並びに炎症疾患の処置
法を提供するものである。

【００６５】

【実施例】以下、この発明を製造例、製剤例および試験
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。

【００６６】製造例１ １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１７，１
７−ジフルオロ−ＰＧＥ_１メチルエステル［ＩＵＰＡＣ
命名法：７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−
ジフルオロオクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシ
クロペンチル］ヘプタン酸メチル］の製造。

【００６７】１．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（４−フェニルベンゾイルオキシ）−６−（ホルミルメ
チル）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オン（ホモコーリーアルデヒド）（２） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（２−ヒドロキシエ
チル）−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−
オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（ホ
モコーリーラクトン）（１）（７．２５ｇ）のジクロロ
メタン（６０ｍｌ）溶液を−７８℃で、塩化オギザリル
（２．０Ｍジクロメタン溶液、３．４６ｍｌ）、ＤＭＳ
Ｏ（５．５５ｍｌ）及びトリエチルアミン（２８．３ｍ
ｌ）を用いてスワーン酸化した。常法処理して得た粗生
成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝
７／３）し、表題化合物（２）を得た。収量：６．４７
ｇ（９０％）。

【００６８】２．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロ−４−オキソオクト−２−エニル）
−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサ
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（３） 水素化ナトリウム（６０％、０．６５１ｇ）をＴＨＦ
（１４ｍｌ）に懸濁し、ジメチル（３，３−ジフロロ−
２−オキソヘキシル）ホスホネート（４．３０ｇ）のＴ
ＨＦ（１４ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌し
た。塩化亜鉛（２．２２ｇ）を加えて更に１時間室温で
撹拌した。これを、先のホモアルデヒド（２）（４．９
４ｇ）に加え、４０〜５０℃で１７時間撹拌した。常法
処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エ
チル／ヘキサン＝４／６）し、表題化合物（３）を得
た。収量：３．８７ｇ（６０％）。

【００６９】３．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
［５，５−ジフロロ−４（ＲＳ）−ヒドロキシオクト−
２−エニル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）
−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オ
ン（４） 乾燥エーテル（５０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム
（１．３０ｇ）及び塩化亜鉛（２．３４ｇ）を加え１時
間撹拌した。０℃としエノン（３）（２．０７ｇ）のＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し３０分間撹拌した。常法
処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エ
チル／ヘキサン＝１／１）し、表題化合物（４）を得
た。収量：１．６６ｇ（８０％）。

【００７０】４．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
［５，５−ジフロロ−４（ＲＳ）−ヒドロキシオクチ
ル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オ
キサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（５） アルコール（４）（１．６６ｇ）を酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−炭素（０．１７ｇ）を懸濁さ
せ、水素雰囲気下で３時間撹拌した。常法処理して得た
粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／１）し、表題化合物（５）を得た。収量：１．
４７ｇ（８８％）。

【００７１】５．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
｛５，５−ジフロロ−４（ＲＳ）−［［イミダゾール−
１−イル（チオカルボニル）］オキシ］オクチル｝−７
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−オン（６） アルコール（５）（１．２５ｇ）を１，２−ジクロロエ
タン（１３ｍｌ）に溶解し１，１′−チオカルボニルジ
イミダゾール（０．６８７ｇ）を加え、８０℃で５時間
撹拌した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）し、表題化合
物（６）を得た。収量：１．４８ｇ（９６％）。

【００７２】６．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−（４−フェニルベ
ンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］
オクタン−３−オン（７） 水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１．３９ｍｌ）をトルエ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。これにチオカ
ルボン酸エステル（６）（１．５４ｇ）のトルエン（３
０ｍｌ）溶液を４０分にわたって滴下し、更に１時間加
熱還流した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）し、表題化
合物（７）を得た。収量：０．９８３ｇ（８１％）。

【００７３】なお、別途水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
（０．０５１６ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液及びチ
オカルボン酸エステル（６）（０．０５７３ｇ）のトル
エン（１ｍｌ）溶液を用い上記と同様にして表題化合物
（７）を得た。収量：０．０３７６ｇ。

【００７４】７．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−ヒドロキシ−２−
オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
（８） フェニルベンゾエート（７）（０．９８４ｇ）をジクロ
ロメタン（３．６ｍｌ）に溶解し、乾燥メタノール（１
８ｍｌ）を加え、更に炭酸カリウム（０．２８９ｇ）を
加えて室温で５時間撹拌した。常法処理して得た粗生成
物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１
１／１）し、表題化合物（８）を得た。収量：０．５３
８ｇ（８９％）。

【００７５】８．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オン（９） アルコール（８）（０．５３８ｇ）のジクロロメタン
（６ｍｌ）溶液を０℃とし、ジヒドロピラン（０．５０
７ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０
１１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。常法処理後に得た
粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３／７）し、表題化合物（９）を得た。収量：０．
６６７ｇ（９６％）。

【００７６】９．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（５，５−ジフロロオクチル）−７−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オール（１０） テトラヒドロピラニルエーテル（９）（０．６６７ｇ）
をトルエン（５．６ｍｌ）に溶解し、−７８℃としジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド（１．５−Ｍトルエ
ン溶液、５．３５ｍｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、
常法処理し、表題化合物（１０）を得た。収量：０．６
７１ｇ。

【００７７】１０．（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−２−（５，５−ジフロロオクチル）−５−
ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル］ヘプト−５−エン酸（１１） （４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（２．３７ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）懸濁液を０
℃とし、カリウムｔ−ブトキシド（１．０−ＭＴＨＦ溶
液、１０．７ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌し
た。これに先に合成したラクトール（１０）（０．６７
１ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹
拌した。常法処理し、表題化合物（１１）を得た。

【００７８】１１．（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−２−（５，５−ジフロロオクチル）−５−
ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル］ヘプト−５−エン酸メチル（１２） 粗カルボン酸（１１）の乾燥エーテル（１５ｍｌ）溶液
にジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。常法処理して
得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘ
キサン＝３／７）し、表題化合物（１２）を得た。収
量：０．６９３ｇ（８２％）。

【００７９】１２．７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）
−２−（５，５−ジフロロオクチル）−５−ヒドロキシ
−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］ヘ
プタン酸メチル（１３） メチルエステル（１２）（０．６９３ｇ）を酢酸エチル
（１１ｍｌ）溶液とし、５％Ｐｄ−炭素（０．０７ｇ）
存在下に水素雰囲気中で３時間撹拌した。常法処理して
得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘ
キサン＝３／７）し、表題化合物（１３）を得た。収
量：０．６０８ｇ（８７％）。

【００８０】１３．７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−
（５，５−ジフロロオクチル）−５−オキソ−３−テト
ラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］ヘプタン酸メ
チル（１４） 塩化オギザリル（２−Ｍジクロロメタン溶液、１．２８
ｍｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）で希釈し、−７８℃
とし、ジメチルスルホキシド（０．３６２ｍｌ）を滴下
し、３０分間撹拌した。アルコール（１３）（０．６０
８ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を滴下し、１時
間撹拌した。トリエチルアミン（０．８８３ｍｌ）を加
え、−７８℃〜０℃で１時間撹拌した。常法処理して得
た粗生成物をシリカゲルカラム精製（酢酸エチル／ヘキ
サン＝２５／７５）し、表題化合物（１４）を得た。収
量：０．５５２ｇ（９１％）。

【００８１】１４．７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−
（５，５−ジフロロオクチル）−３−ヒドロキシ−５−
オキソシクロペンチル］ヘプタン酸メチル（１５） ＴＨＰエーテル（１４）（０．５５２ｇ）のアセトニト
リル（１１ｍｌ）溶液を０℃とし、これにフッ化水素水
（４６％、０．５５ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製（ジク
ロロメタン／メタノール＝２０／１）し、表題化合物
（１５）を得た。収量：０．２９０ｇ（６４％）。

【００８２】１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキ
シ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ_１メチルエステル （反応式１８：Ａ＝メチル、Ｂ＝−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
Ｑ_１＝Ｑ_２＝フッ素、Ｒ＝プロピル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、１．２〜２．０（２６Ｈ，ｍ）、２．２
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６
８（１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．
６７（３Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｍ） 質量 ｍ／ｚ：３９０（Ｍ^＋）、３７２（Ｍ^＋−Ｈ
_２Ｏ）、３４１（Ｍ^＋−Ｈ_２Ｏ−ＣＨ_３Ｏ）、

【００８３】

【化９】

【００８４】製造例２ １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６，１
６−ジフルオロ−ＰＧＥ１［ＩＵＰＡＣ命名法：７−
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロオ
クチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸］の製造。

【００８５】コーリーラクトン−７−テトラヒドロプラ
ニルエーテル［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒド
ロキシ−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサ
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン］を製造例
１の１と同様にスワーン酸化し、コーリーラクトン−７
−テトラヒドロプラニルエーテルアルデヒド［（１Ｓ，
５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オン］とした。このアルデヒドとジメチル
（３，３−ジフルオロ−２−オキソヘプチル）ホスホネ
ートを用いた以外は、製造例１の３以降と同様にして表
題化合物を得た。

【００８６】１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキ
シ−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１ （反応式１４：Ａ＝水素原子、Ｂ＝−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−、Ｑ_１＝Ｑ_２＝フッ素、Ｒ＝ブチル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．２〜２．０（２４Ｈ，ｍ）、１．２
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） 質量 ｍ／ｚ：３７６（Ｍ^＋）、３５８（Ｍ^＋−Ｈ
_２Ｏ）、

【００８７】製造例３ １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１５，１
５−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ１メチルエステ
ル［ＩＵＰＡＣ命名法：７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−
２−（３，３−ジフルオロノニル）−３−ヒドロキシ−
５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸メチル］の製
造。

【００８８】１．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（ベンゾイルオキシ）−６−［３，３−ジフルオル−２
（ＲＳ）−ヒドロキシ−ノン−４−イニル］−２−オキ
サビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン 製造例１−１で用いたホモコーリーアルデヒド（０．
４４２ｇ）、１−ブロモ−１，１−ジフルオロ−２−ヘ
プチン（１．１７７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解
し、亜鉛末（２．００ｇ）及び塩化第２水銀（０．２０
０ｇ）を加え、超音波照射下４時間８〜１２℃で撹拌し
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２．１／１〜２／２／
１）して化合物を得た。 収量：０．４５６ｇ（７１％）

【００８９】２．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（ベンゾイルオキシ）−６−［３，３−ジフルオル−２
（ＲＳ）−ヒドロキシノニル］−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン 化合物（０．４３５ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）中
で、５％パラジウム炭素（０．０４３ｇ）及び水素を用
いて化合物を得た。 収量：０．４０６ｇ（９３％）

【００９０】３．１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒド
ロキシ−１５，１５−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧ
Ｅ１メチルエステル 化合物を用いた以外は製造例１−５以降の工程と同様
にして、無色油状の表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、１．１〜２．２３（２７Ｈ，ｍ）、２．
２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ） 質量 ｍ／ｚ：４０４（Ｍ^＋）、３８６（Ｍ^＋−Ｈ
_２Ｏ）、３５５（Ｍ^＋

【００９１】製剤例１ （注射用溶液） （重量部） １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ− １７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ１メチルエステル ０．２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから注射可能な溶液を得た。

【００９２】製剤例２ （経口投与用粉末） （重量部） １５−デヒドロキシ−１６，１６− ジフルオロ−ＰＧＥ２ ５ 軽量無水けい酸 １５ ラクトース ８０ 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

【００９３】製剤例３ （注射用粉末） （重量部） １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ− ＰＧＥ１メチルエステル ０．２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して粉末を得た。

【００９４】製剤例４ （点眼液） １３，１４−ジヒドロ−１４，１５−デヒドロ− １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ− ＰＧＥ１イソプロピルエステル １０ｍｇ 生理食塩水水 １０ｍｌ 上記成分を混合して、点眼液を得た。

【００９５】上記製剤例において、活性成分は、この発
明で使用する範囲内の任意の他の化合物に置き換え得
る。

【００９６】試験例１ モルモットをウレタン１．０〜１．２ｇ／ｋｇの腹腔内
投与で麻酔し、総頸動脈および気管にカニューレを挿入
固定後、臭化パンクロニウム０．３ｍｇ／ｋｇの静脈内
投与により自発呼吸を停止し、気管カニューレに小動物
用人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所）およ
びブロンコスパズム・トランデュサー（７０２０、ウゴ
・バシール）を連結して人工呼吸を行った。１回送気量
６〜９ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負荷値１０ｃ
ｍＨ^２Ｏとし、オーバーフローする量をトランデュサー
を介してレコーダー（０５６−１００１、日立製作所）
上に記録した。ヒスタミン８μｇ／ｋｇを約３０分間隔
で数回静脈内投与し、ヒスタミンによる気道抵抗増大作
用の安定が認められた後、被験物質（１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−
ＰＧＥ１メチルエステル）の静脈内投与１分後にヒスタ
ミン８μｇ／ｋｇを静脈内投与して気道狭窄を惹起させ
た。被験物質の作用はヒスタミンのみを投与した時の投
与前後の気道抵抗の差を１００％としたときの抑制率で
示した。結果を第１表に示す。

【００９７】

【表１】 以上の結果からこの発明に用いる化合物は、アレルギー
疾患並びに炎症疾患の惹起物質であるヒスタミンに対し
て拮抗作用を有することが理解されるので、アレルギー
性疾患処置剤、炎症疾患処置剤および気管拡張剤として
有用である。

【００９８】試験例２ Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔｅｒ系ラツト（７週齢、体重２５０〜
２９０ｇ）を用いた。ラツトを１８時間絶食した後、塩
酸−Ｄ−ガラクトサミン８００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与に
より、急性肝障害モデルを作成した。ガラクトサミン投
与の２４時間後に、エーテル麻酔下で採血し血清を分離
した。血清を自動分析装置（ＡＵ５５０、オリンパス光
学社製）で測定し、血清生化学的肝機能検査を行った。
被験物質は０．５％エタノール生理食塩水に溶解し、ガ
ラクトサミン投与の３０分前、２時間後および６時間後
にラツト用経口ゾンデを用い強制経口投与した。血清生
化学的肝機能検査は次の２項目について行った。 ・グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯ
Ｔ） ・グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰ
Ｔ） 血清生化学的肝機能検査の結果に基づき、ガラクトサミ
ン投与による増加が、被験物質投与によりどの程度抑制
されたかを抑制率（％）として求めた。なお、抑制率
は、次の計算式により求めた。結果を第２表に示す。

【００９９】

【表２】 以上の結果からこの発明に用いる化合物は、急性肝障害
モデルに対して有効であることが理解されるので、肝・
胆道系疾患処置剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＣＦ 9454−4Ｃ ＡＥＭ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/77 405/12 ２３３ 407/04 ３０９

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １５−デヒドロキシ−プロスタグランジ
   ン化合物を有効成分とする、アレルギー疾患および炎症
   疾患処置剤。
2. 【請求項２】 １５−デヒドロキシ−プロスタグランジ
   ン化合物を有効成分とする、抗ヒスタミン剤。
3. 【請求項３】 １５−デヒドロキシ−プロスタグランジ
   ン化合物を有効成分とする、気管拡張剤。
4. 【請求項４】 １５−デヒドロキシ−プロスタグランジ
   ン化合物が、式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
   級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
   ソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以
   外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有
   していてもよい）、Ａは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＨ₂ＯＨ、
   −ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、Ｒ₁は二価の飽和
   または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ₂は非
   置換またはハロゲンで置換された、飽和または不飽和、
   低〜中級脂肪族炭化水素残基（但し、低〜中級脂肪族炭
   化水素残基の末端に低級アルコキシ、シクロ（低級）ア
   ルキル、アリールまたはアリールオキシが置換していて
   もよい）］で表される１５−デヒドロキシ−プロスタグ
   ランジン化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の
   剤。
5. 【請求項５】 一般式 【化２】 ［式中、ＬおよびＭは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
   級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
   ソ（但し、ＬおよびＭの基の内少なくとも１つは水素以
   外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有
   していてもよい）、Ｚ₁およびＺ₂は水素原子、ハロゲン
   または低級アルキル（但し、Ｚ₁およびＺ₂の少なくとも
   １つはハロゲン）、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基、
   低級シクロアルキル基、単環性アリール基、単環性アリ
   ール低級アルキル基もしくは、単環性アロイル低級アル
   キル基、Ｒ₄は二価の飽和または不飽和、炭素数４〜８
   の脂肪族炭化水素残基、Ｒ₅は二価の飽和または不飽
   和、低級脂肪族炭化水素残基、Ｒ₆は単結合または二価
   の飽和または不飽和、低級脂肪族炭化水素残基、Ｒ₇は
   低級アルキル基、非置換または低級アルキル置換低級シ
   クロアルキル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低
   級アルキルで置換された単環性アリール基、非置換また
   はハロゲンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環
   性アリールオキシ基を意味する］で示される化合物また
   はＲ₃が水素原子の場合その塩類。
6. 【請求項６】 Ｚ₁および／またはＺ₂がふっ素原子であ
   る、請求項５に記載の化合物。