JP2003507369A - レチノイド様生物学的活性を有するテトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

レチノイド様生物学的活性を有するテトラヒドロキノリン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、レチノイド様生物学的活性を有する新規化合物に関する。本発明は
とりわけ、レチノイド様、レチノイド拮抗剤様またはレチノイド逆作動剤様生物
学的活性を示す、テトラヒドロキノリニル基、アリールまたはヘテロアリール基
、およびアルキル基で置換されたアミン化合物に関する。
【０００２】 （背景技術） レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他
の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイ
ド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の
徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識され
ている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物
は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角
化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化
および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬
の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤
として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化お
よび光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識さ
れている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪
性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃
、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白
斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更
に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥
離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤と
して、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば異常
脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の
予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使
用し得る。
【０００３】 レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(
ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎
症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Ｋrohn)病、神経変
性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常
(成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(ア
ポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長
の回復［本発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置
を包含する］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤およ
び免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒
の促進[ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。また、比較的最近になって、
レチノイド化合物はII型インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置に有用
であることもわかった。
【０００４】 レチノイドを含有する薬剤組成物は、充分確立された用途を有するが、レチノ
イドは、処置用量レベルで多くの望ましくない副作用（頭痛、催奇、粘膜皮膚毒
性、筋骨格毒性、脂血症、皮膚刺激、頭痛、肝毒性を包含する）をも起こす。こ
のような副作用の故に、疾病処置のためのレチノイドの受容性および有用性が制
限されている。
【０００５】 哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体
が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容
体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイ
プにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、
ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸ
Ｒα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと称される。また、この二つの主要レチノイド受
容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によっ
て一様でないことも、当分野で確立されている。更に、１種またはそれ以上のＲ
ＡＲ受容体サブタイプが、多くの望ましくないレチノイド副作用を仲介すること
が、当分野で一般に認識されている。すなわち、レチノイド受容体において作動
剤様活性を示す化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特
異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイ
プに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。
【０００６】 いくつかの化合物は、１種またはそれ以上のＲＡＲ受容体サブタイプに結合す
るが、その受容体の作動剤によって引き起こされる応答は引き起こさない。生物
学的受容体に結合するが、作動剤様応答を引き起こさない化合物は、通常、拮抗
剤と称される。すなわち、レチノイド受容体における化合物の「活性」は、全く
活性を示さないという範囲に含まれ得るか（作動剤でも拮抗剤でもない不活性化
合物）、化合物が全ての受容体サブタイプにおいて作動剤様応答を引き起こし得
るか（汎作動剤；pan-agonist）、または化合物は、ある受容体サブタイプの部
分作動剤および／または部分拮抗剤であり得る（化合物が、ある受容体サブタイ
プに結合するが、それを活性化せず、他の受容体サブタイプにおいて作動剤様応
答を引き起こす場合）。汎拮抗剤は、既知のレチノイド受容体すべてに結合する
が、いずれの受容体においても作動剤様応答は引き起こさない化合物である。
【０００７】 最近、ある種の受容体（上記レチノイド受容体を包含する）の二状態モデルが
見出された。このモデルにおいては、不活性受容体および自然に活性な受容体（
Ｇタンパク質を結合し得る）の間に、リガンド（作動剤）不存在下に平衡が存在
すると仮定される。このモデルにおいて、いわゆる「逆作動剤（inverse agonis
t）」は、この平衡を不活性受容体側にシフトさせ、それにより全体的に抑制的
な作用をもたらす。中性（neutral）拮抗剤は、この受容体平衡に影響しないが
、受容体において作動剤（リガンド）および逆作動剤のいずれとも競合し得る。
“Synthesis and Use of Retinoid Compounds Having Negative Hormone and/or
Antagonist Activities”と題する米国特許第５８７７２０７号には、上記二状
態モデル、並びにレチノイド拮抗剤およびネガティブホルモンの使用が詳細に記
載されている。
【０００８】 科学文献の中で、DawsonおよびWilliam H. Okamura、Chemistry and Biology
of Synthetic Retinoids、CRC Press Inc.、１９９０、第３３４‐３３５頁、第
３５４頁、第３２４‐３５６頁が、この分野の従来技術の概要を示すものとして
特に興味深い。
【０００９】 レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤様生物学的活性を有する化合物を開
示する、出願人が知るところの米国およびその他の特許の中で、次のものがジア
リールまたはヘテロアリール置換アミン化合物を包含し、それ故本発明の背景と
して興味深い：ＷＯ９８４５２４２−Ａ１（１９９８年１０月１５日公開）、お
よびフランス国特許出願第９４０５０１９号（１９９５年１０月２７日公開）。
【００１０】 レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤様生物学的活性を有する化合物を開
示する、出願人が知るところの多くの米国およびその他の特許の中で、次のもの
がテトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロキノリノン環構造の化合物を包含し
、それ故本発明の背景として興味深い：米国特許第５６１６７１２号（アリール
またはヘテロアリール基とテトラヒドロキノリン−２−オンまたは２−チオン誘
導基とで置換されたエチニル化合物）、米国特許第５７３９３３８号（環窒素が
アリールまたはヘテロアリール基で置換されているテトラヒドロキノリンおよび
テトラヒドロキノリン−２−オン誘導体）、米国特許第５８５６４９０号、第５
８１７８３６号、第５６６３３４７号、第５６７２７１０号、第５６７７３２３
号、第５７１７０９４号、第５５５６９９６号、第５６０２１３０号、第５３９
９５６１号、第５４９８７５５号、第４８２６９８４号、第５０３７７５５号、
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９３／２１１４６、ＷＯ９５／０４０３６、ヨーロッパ特許
出願公開または特許ＥＰＯ第０１３０７９５号、ＥＰＯ第０３６０８４６号、並
びにドイツ国特許出願公開ＤＥ第３３１６９３２Ａ１号。
【００１１】 （発明の開示） 本発明は、式１：
【化５】 式１ ［式中、 X1およびX2は、独立して、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはF、または基X1およびX2は一緒になってオキソ（=O）またはチオ（=S）官能
基を表し； R1は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニル-C1〜C6アルキル、C 1 〜C6アルキルフェニル、ヘテロアリール-C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルヘテ
ロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル
およびピラゾリルから成る群から選択され； R2は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF3 、1〜6個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素原子
を有するアルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルチオであり； mは、0〜3の整数であり； R3は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはFであり； oは、0〜4の整数であり； R4は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチル、フェニ
ル-C1〜C6アルキル、ナフチル-C1〜C6アルキル、または、ピリジル、チエニル、
フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル
、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリール、ま
たはヘテロアリール--C1〜C6アルキルであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテ
ロアリール基は任意に1〜3個の基R5で置換されていてもよく、R5は、1〜10個の
炭素原子を有するアルキル、1〜10個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル
、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、2〜10個の炭
素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C
OOHまたはCOOR1であり； Yは、フェニルまたはナフチル基、または、ピリジル、チエニル、フリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾ
リルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、該フェ
ニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個の基R2で置換されていてもよ
く； Aは、（CH2）q（qは0〜5である）、3〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アル
キル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1個
または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1個または2
個の三重結合を有するアルキニルであり； Bは、水素、COOH、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(
OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、またはトリ-低級アルキルシ
リルであり、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたは
アルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、またはア
ルキル基が1〜10個の炭素原子を有するトリメチルシリルアルキル、または5〜10
個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはR8はフェニルまたは低級アルキル
フェニルであり、R9およびR10は、独立して、水素、1〜10個の炭素原子を有する
アルキル基、または5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはフェ
ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R11は、低級アルキル、フェニルまた
は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルであり、R13は2〜5個の炭素
原子を有する二価アルキル基である。］ で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩に関する。
【００１２】 第二の態様において、本発明は、式１で示される化合物を、皮膚関連疾患、例
えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬お
よび他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー
病、扁平苔癬を処置するため、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)を予防
および治療するため、局所殺菌のため、皮膚の抗色素沈着のため、並びに皮膚の
老化および光傷害を処置および回復するため（これらの例に限定されない）に使
用することにも関する。本発明の化合物はまた、代謝疾患、例えばII型インスリ
ン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の予防および治療、癌および前癌状態、例えば
前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、
膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新
形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも
有用である。更に、本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(Ｐ
ＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されな
い)の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾
患(例えば異常脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形
成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上
剤としても使用し得る。
【００１３】 本発明の化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(Ｈ
ＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症
性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例
えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホル
モン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス
誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復［本
発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する
］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激
剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進（ケ
ローシスの調節を包含する）。
【００１４】 また、本発明の化合物（１種またはそれ以上のレチノイド受容体サブタイプの
拮抗剤または逆作動剤として作用するもの）は、ある種の疾患または症状の治療
または予防のために投与されるレチノイドのある種の望ましくない副作用を防止
するためにも有用である。この目的のために、本発明のレチノイド拮抗剤および
／または逆作動剤化合物を、レチノイドと併せて投与し得る。本発明のレチノイ
ド拮抗剤および逆作動剤化合物は、レチノイド薬物またはビタミンＡの過量また
は中毒による急性または慢性毒性を処置するためにも有用である。
【００１５】 この本発明の第二の態様は全般的に、ステロイドまたは甲状腺受容体スーパー
ファミリーに属する受容体の発現を促進するか、または該受容体に結合する化合
物で処置し得る疾患および症状を予防または治療するための新規化合物の使用に
関する。
【００１６】 本発明は、式１で示される化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する
医薬製剤にも関する。本発明の製剤は、レチノイドで処置し得る前記症状を処置
または軽減するため、レチノイドと併せて投与してレチノイドの副作用を軽減ま
たは解消するため、あるいはレチノイドまたはビタミンＡの過量または中毒を処
置するために、哺乳動物（ヒトを包含する）に投与するのに適している。
【００１７】 生物学的活性、投与様式 レチノイド様またはレチノイド拮抗剤様および逆作動剤様生物学的活性アッセ イ レチノイン酸活性の従来の活性測定法においては、オルニチンデカルボキシラ
ーゼに対するレチノイン酸の効果を測定する。レチノイン酸と細胞増殖抑制との
相関に関する研究は、ＶermaおよびＢoutwell（Ｃancer Ｒesearch、１９７７
、３７、２１９６〜２２０１）によって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると
記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることが
わかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過剰増殖を調節する
ことができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかっていないが、１２−Ｏ−
テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導
することがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にＣancer Ｒesearch：１６６２〜１６７０、１９７５に記載の方
法に従ったアッセイにより、本発明の化合物が、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻
害することを示し得る。「ＩＣ６０」は、ＯＤＣアッセイにおいて６０％の抑制
をもたらす試験化合物濃度である。同様に、例えば「ＩＣ８０」は、ＯＤＣアッ
セイにおいて８０％の抑制をもたらす試験化合物濃度である。
【００１８】 以下記載する他のアッセイにおいては、本発明化合物が種々のレチノイド受容
体サブタイプに結合し、および／またはそれを活性化する作用を調べる。それら
アッセイにおいて、ある化合物がある受容体サブタイプに結合し、該サブタイプ
を介してリポーター遺伝子の転写を活性化するならば、その化合物は該受容体サ
ブタイプの作動剤であると考えられる。逆に、下記同時トランスフェクションア
ッセイにおいて、ある化合物がある受容体にＫｄ値約１μＭ未満で結合するにも
かかわらず、該受容体が調節するリポーター遺伝子の顕著な転写活性化を起こさ
ない場合は、その化合物は該受容体サブタイプの拮抗剤であると考えられる。下
記アッセイにおいて、化合物がＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸ
ＲβおよびＲＸＲγ受容体に結合する能力、並びにそれら受容体サブタイプを介
してリポーター遺伝子の転写を活性化する能力の程度を試験し得る。
【００１９】 そのようなアッセイは、本発明化合物が上記受容体の一つまたはそれ以上の作
動剤として作用することを示すことが期待されるものである。しかし、本発明化
合物のいくつかは、レチノイド拮抗剤もしくは部分拮抗剤および／または逆作動
剤として挙動し得る。哺乳動物の種々の器官に種々のレチノイド受容体が複雑に
分布しているので、部分作動剤および部分拮抗剤並びに両方の性質を有する化合
物が特に有用な処置用途を有し得、また、従来のレチノイド薬物の重大な副作用
を回避し得る。
【００２０】 本発明化合物の活性を示すアッセイに関して述べると、キメラ受容体トランス
活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγおよびＲＸＲα受容体サブタ
イプにおける作動剤様活性を試験するもので、 Ｆeigner Ｐ．Ｌ．およびＨolm
Ｍ．（１９８９）Ｆocus、１１２の研究に基づくものであるが、これは米国特
許５４５５２６５に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の
一部とする。
【００２１】 ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ
複数のレチノイド受容体サブタイプにおける本発明化合物の拮抗剤／作動剤様活
性、または本発明化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日
公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５（特に第３０〜３３頁および第３７〜４
１頁）に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。ホロ受容
体トランス活性化の詳細な実験手順は、Heymanら、Cell、６８、３９７−４０６
（１９９２）；Allegrettoら、J．Biol．Chem．２６８、２６６２５-２６６３３
；およびMangelsdorfら、The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine、
第３１９−３４９頁、ニューヨークのRaven Press Ltd．に記載されている。そ
れらを特に引用により本発明の一部とする。該アッセイの結果は、キメラ受容体
トランス活性化アッセイの結果と同様、ＥＣ５０値で示す。リガンド結合アッセ
イの結果はＫｄ値で示す（Chengら、Biochemical Pharmacology、第２２巻、第
３０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用により本発明の一部とする。）。
【００２２】 更に別のトランス活性化アッセイである「ＰＧＲアッセイ」が、Kleinら、J．
Biol．Chem．２７１，２２６９２−２２６９６（１９９６）に記載されている。
該文献を特に引用により本発明の一部とする。このアッセイの詳細な説明は、次
にも行う。ＰＧＲアッセイの結果も、ＥＣ５０値（ｎＭ濃度）で示す。
【００２３】 ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲホロ受容体トランス活性化アッセイ 前記 Kleinら、J．Biol．Chem．２７１、２２６９２に記載されているように
、リン酸カルシウム沈殿（Ｃhenら（１９８７）Mol．Cell．Biol．７、２７４５
−２７５２）によって、１２ウェルプレート内で、ＲＸＲα発現プラスミドｐＲ
Ｓ−ｈＲＸＲα（０.１μg／ウェル）、およびＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミド
の１種（０.０５μg／ウェル）と共に、Ｒ５ＧレチノイドＤＮＡ応答エレメント
４コピーを含むルシフェラーゼリポータープラスミドＭＴＶ−４（Ｒ５Ｇ）−Ｌ
uc（０.７μg／ウェル）で、ＣＶ−１細胞（４×１０５細胞／ウェル）を一過性
にトランスフェクトした。３種の異なるＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドである
ｐＲＳ−ＲＡＲα−Ｐ−ＧＲ、ｐｃＤＮＡ３−ＲＡＲβ−Ｐ−ＧＲおよびｐｃＤ
ＮＡ３−ＲＡＲγ−Ｐ−ＧＲはそれぞれ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ受
容体を発現し、「Ｐ−ボックス」がグルココルチコイド受容体のそれに変えられ
た修飾ＤＮＡ結合ドメインを有する。そのようなＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は、Ｒ
ＸＲとのヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。特に、ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体
は、レチノイン酸応答エレメントＲ５Ｇに結合する。Ｒ５Ｇは、５塩基対で隔て
られた２つのＲＡＲハーフサイト（ヌクレオチド配列５'−ＧＧＴＴＣＡ−３'）
から成り、３'−ハーフサイトがグルココルチコイド受容体ハーフサイトのそれ
（５'−ＡＧＡＡＣＡ−３'）に変えられている。
【００２４】 トランスフェクション効率の変動を考慮して、β−ガラクトシダーゼ発現プラ
スミド（０.０１μｇ／ウェル）を内部対照として用いた。このアッセイの別法
においては、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマット（５０００細胞
／ウェル）において、上記と同様の方法であるが、各ウェルに適用するＤＮＡ−
リン酸カルシウム沈殿剤量を１／５（１００μlの代わりに２０μl）とした。Ｄ
ＮＡ沈殿剤導入の１８時間後に、細胞をリン酸緩衝塩類塩（ＰＢＳ）で濯ぎ、１
０％活性炭抽出ウシ胎児血清（Ｇemini Ｂio−Ｐroducts）を含有するＤ−ＭＥ
Ｍ（Ｇibco−ＢＲＬ）を加えた。数値を示した化合物で、細胞を１８時間処理し
た。ＰＢＳで濯いだ後、細胞を溶解し、de Ｗet（１９８７）Ｍol．Ｃell．Ｂio
l．７、７２５−７３７に記載のようにしてルシフェラーゼ活性を測定した。ル
シフェラーゼ値は、β−ガクトシダーゼ活性に対して正規化した三測定値の平均
±ＳＥＭとして示す。
【００２５】 逆作動剤は、リガンド未結合受容体の基礎受容体活性を抑制することのできる
リガンドである。最近、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）が、基礎遺伝子転写活性
の調節に関してレチノイド逆作動剤に影響されることがわかった。更に、レチノ
イド逆作動剤に関する生物学的作用は、レチノイド作動剤または拮抗剤の作用と
は区別される。例えば、ＲＡＲ逆作動剤は、血清によって分化した培養ヒトケラ
チン細胞においてタンパク質ＭＲＰ−８を用量依存的に抑制するが、ＲＡＲ中性
拮抗剤は抑制しない。ＭＲＰ−８は、細胞分化の特異的マーカーであり、また、
乾癬表皮においてはよく発現するが、正常ヒト皮膚においては見られない。すな
わち、レチノイド逆作動剤は、乾癬のような疾患のユニークな処置方法を提供し
得る。
【００２６】 レチノイド逆作動剤の活性は、Kleinら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２
−２２６９６（１９９６）の方法によって試験し得る。該文献を特に引用により
本発明の一部とする。 該アッセイにおいては、レチノイド逆作動剤は、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６キメラ
受容体（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＶＰ−１６の構成的活性ドメインが、
ＲＡＲγのＮ−末端に融合されている）の基礎活性を抑制し得る。ＣＶ−１細胞
が、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６、ＥＲ−ＲＸＲαキメラ受容体およびＥＲＥ−ｔｋ−
Ｌｕｃキメラ受容体遺伝子で同時トランスフェクトされて、ルシフェラーゼ活性
の基礎レベルを生じる（Nagpalら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２，２３４９−２３６０（
１９３３）参照；該文献を特に引用により本発明の一部とする）。レチノイド逆
作動剤は、用量相関的に上記細胞において基礎ルシフェラーゼ活性を抑制するこ
とができ、ＩＣ５０を測定できる。
【００２７】 ある化合物がレチノイド拮抗剤または逆作動剤であるかどうかを調べる試験、
並びにレチノイド拮抗剤および逆作動剤を使用する方法については、米国特許第
５８７７２０７号に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の
一部とする。
【００２８】 上記キメラ受容体トランス活性化アッセイ、ホロ受容体トランス活性化アッセ
イおよびリガンド結合アッセイにおける本発明化合物例の活性を第１表に示す。
特に、ＲＡＲ受容体に関するトランス活性化データはキメラアッセイから得、Ｒ
ＸＲ受容体トランス活性化に関するデータはホロ受容体トランス活性化アッセイ
から得た。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】 括弧内の数値は、１０−６Ｍ ＡＴＲＡ（ＲＡＲ）または１０−６Ｍ (＋)−
(１Ｓ,２Ｓ,１Ｅ,２Ｅ)−３−メチル−５−[２−メチル−２−(５,５,８,８−テ
トラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−シクロプロピ
ルペンタ−２,４−ジエン酸（ＲＸＲ）に対する活性％を示す。 ＮＡ：不活性
【００３１】 上記アッセイ結果からわかるように、好ましい本発明化合物はＲＸＲ受容体の
特異的または選択的作動剤である。
【００３２】 投与様式 本発明の化合物は、症状、部位特異的処置の必要性、投与量などの多くの条件
を考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。 皮膚疾患の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが
、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行っても
よい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれ
を使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文
献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版（Mack Publish
ing Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の
化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの)
として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口
投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤
の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を
、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮
下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある
。
【００３３】 皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚疾患を処置し；感染を防止し
、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤
に他の薬物を加えることができる。
【００３４】 本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レ
チノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚疾患または他の
症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病
状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特
定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。
【００３５】 有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状
の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つ
の濃度が常に有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必
要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばア
クネまたは同様の皮膚疾患の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製
剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜５mg
／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
【００３６】 本発明の部分もしくは汎レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動剤
化合物は、その拮抗剤および／または逆作動剤活性を利用して使用する場合、ヒ
トを含む哺乳動物にレチノイド作動剤と併せて投与することができ、薬理学的選
択的または部位特異的デリバリーによって、ある種のレチノイド作動剤の有害作
用を優先的に防止することができる。また、本発明の拮抗剤および／または逆作
動剤化合物は、急性または慢性のビタミンＡ過量（ビタミンＡ剤の過剰服用また
は高レベルのビタミンＡを含有するある種の魚と動物の肝臓の摂取が原因）を処
置するのにも使用できる。さらに、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合
物は、レチノイド薬物によって起こる急性または慢性の毒性を処置するのにも使
用できる。ビタミンＡ過剰症候群に見られる毒性（頭痛、皮膚剥離、骨毒性、異
常脂肪血症）は、他のレチノイド類にみられる毒性と類似しているかまたは同一
であり、このことは共通の生物学的原因（すなわちＲＡＲ活性化）を示唆してい
ることは当分野で知られている。本発明の拮抗剤または逆作動剤化合物は、ＲＡ
Ｒの活性化を遮断または抑制するので前記毒性を処置するのに適している。
【００３７】 哺乳動物の処置のために用いる場合、通例、本発明の拮抗剤および／または逆
作動剤化合物は、ビタミンＡに対する解毒剤として、または過量もしくは長期間
の暴露が原因のレチノイド毒性に対する解毒剤として、原因因子（ビタミンＡ、
ビタミンＡ前駆体または他のレチノイド）の摂取を停止した後、経腸でまたは局
所に投与することができる。あるいは、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤
化合物は、レチノイド薬物と併せて投与され、この場合、レチノイドが処置面で
利点を提供し、併せて投与されている拮抗剤および／または逆作動剤化合物がレ
チノイドの１種またはそれ以上の望ましくない副作用を改善もしくは除く。この
種の利用の場合、拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイドを経腸投
与しながら、例えば局所に塗布されるクリーム剤またはローション剤として、部
位特異的な方法で投与することができる。本発明の拮抗剤化合物は、医療適用す
る場合、レチノイド作動剤化合物と同様に、当分野でそれ自体公知の薬学的に許
容される賦形剤と担体を用いて、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁
剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などの医薬組成物中に
組み込まれる。局所に適用する場合、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化
合物は粉末またはスプレーとして（特にエアゾルの形態で）投与することもでき
る。薬物を全身的に投与したい場合、薬物は、散剤、丸剤、錠剤など、または経
口投与用に適したシロップ剤もしくはエリクシル剤として調製し得る。静脈内ま
たは腹腔内投与の場合、化合物は注射で投与できる液剤または懸濁剤として調製
され得る。ある場合には、化合物を、坐剤の形態で、または皮下徐放性製剤とし
て、または筋肉内注射剤として調製することが有用であり得る。
【００３８】 本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、本発明のレチノイド作動剤
と同様に、処置上有効な投与量で投与し得る。処置濃度は、特定の症状を軽減す
るかまたはその拡大を抑制する濃度であり得る。レチノイドが誘発する毒性また
は副作用を遮断するため本発明化合物を併せて投与する場合、その本発明の拮抗
剤および／または逆作動剤化合物は、皮膚刺激のようなある種の症状の発症を防
ぐため、予防用に使用される。
【００３９】 有用な治療濃度または予防濃度は、症状毎に変化し、そして場合によっては、
処置症状の重症度および処置に対する患者の感受性によって異なり得る。したが
って一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する慢性もしくは急性のレチノイ
ド毒性または関連症状に応じて変化する必要があり得る。このような濃度は、ル
ーチン試験によって決めることができる。しかし、活性化合物０.０１〜１.０mg
／mlを含有する製剤が、局所適用用に処置上有効であると考えられる。全身的に
投与する場合、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が処置効果をもたらすと考えら
れる。
【００４０】 一般的な態様および合成方法 定義 アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルおよびシクロ
アルキル−アルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個
またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよび
シクロアルケニル基を包含する。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上
の三重結合を有する直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。
【００４１】 特記しない限り、低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級
アルキルの場合は炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアル
キル基の場合は炭素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直
鎖低級アルケニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケ
ニル基の場合は炭素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖
低級アルキニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は
炭素数４〜６のものと定義する。
【００４２】 本発明において「エステル」とは、有機化学における従来のエステルの定義に含
まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含
する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコールま
たはチオール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる
生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ２ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合
は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸およびイオウ含有
酸を包含する）から誘導する化合物、または式: −ＣＨ２ＯＣＯＲ１１[Ｒ１１
は置換または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基(好ましく
は、脂肪族部分の炭素数１〜６)である。]で示される化合物を包含する。
【００４３】 本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそ
れ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしく
は飽和脂肪族環式アルコールおよび酸から誘導したものである。特に好ましい脂
肪族エステルは、低級アルキル酸およびアルコールから誘導したものである。フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
【００４４】 アミドとは、有機化学における従来のアミドの意義を有する。アミドには、不
置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本
発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下
の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から
誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および
不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニル
または低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好
ましい。不置換アミドも好ましい。
【００４５】 アセタールおよびケタールは、式: −ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)２で、Ｒは低級アル
キルであるか、Ｋは−ＯＲ７Ｏ−であり、Ｒ７は炭素数２〜５の直鎖または分枝
状低級アルキルである。]で示される基を有する。
【００４６】 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基)を有する、
本発明のいずれの化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作
用を及ぼさない塩である。
【００４７】 薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩
は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は
、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのよ
うなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミン
などの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩
基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤
(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基
性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
【００４８】 いくつかの本発明化合物は、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有し得
る。二重結合または環に対する置換基の配置が、各化合物の名称において、およ
び／または構造式において特定されない場合、本発明はトランス異性体もシス異
性体も包含する。
【００４９】 本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチ
オマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、すべての
異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステレオマー混合物、お
よびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれをも包含することを意
図する。
【００５０】
【化６】
【００５１】 本発明の化合物は一般に反応式1および2に示す一連の反応によって得られる。
反応式1を参照すると、X1およびX2が一緒になってオキソ（または同様にチオ）
基を表す式1の化合物の一般的な合成法が示されている。この合成経路における
出発化合物は、式2［R2、R3およびR4は式1に関して定義したとおりである］のN-
アルキル化、フェニルまたはヘテロアリール置換6-または7-ブロモ1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン-2-オンである。これらのブロモ化合物は一般に、化学文献お
よび特許文献によるか、または当業者に明らかな公表文献手順の改良法によって
得ることができる。式2の出発物質の例は、6-ブロモ-1-イソプロピル-4,4-ジメ
チル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンであり、これは、本発明の開示の
一部を構成する米国特許第5399561号によって得ることができる。式2の出発物質
の他の特定の例は、本明細書の実験部分に詳しく記載されている手順によって合
成される7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4-ジメチル−2−オキソ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリンおよびその6-メチル類似体である。
【００５２】 式2のブロモ化合物を、触媒として作用するトリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（0）（Pd2（dba）3）、および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）1,1'-ビナフチル（BINAP）の存在下に、不活性ガスの保護雰囲
気下にトルエン中で加熱することによって、先ずベンゾフェノンイミンと反応さ
せ、次に、塩酸と反応させて、式3のN-アルキル化またはフェニル化6-または7-
アミノ1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン誘導体を得る。
【００５３】 次に、式3のアミノ化合物を、試薬X3-Y（R2）-A-B（式4）［X3は、ハロゲン、
好ましくは沃素または臭素を表し、他の基は式1に関して定義した通りである］
と反応させる。式4の試薬は、一般に当分野でよく知られている反応によって得
られるハロゲン置換アリールまたはヘテロアリール化合物である。そのような化
合物の例は、例えば4-ヨード安息香酸のエステル化によって得られるエチル-4-
ヨードベンゾエートである。このエステル化反応は、本発明の開示の一部を構成
する米国特許第5,616,712号に開示されている。式4の試薬の他の例は、エチル6-
ヨードニコチネート（6-クロロニコチン酸のハロゲン交換反応、次にエステル化
によって得られる）、エチル5-ヨードまたは5-ブロモチオフェン-2-カルボキシ
レートおよびエチル5-ヨードまたは5-ブロモフラン-2-カルボキシレートである
。式3のアミン化合物と式4のハロゲン化試薬との反応は、炭酸セシウムような酸
受容体の存在下の触媒トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（P
d2（dba）3）、および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）1,1'−
ビナフチル（BINAP）の存在下に、不活性雰囲気において不活性溶媒（トルエン
）中で加熱しながら行う。
【００５４】 得られた式5のアリールまたはヘテロアリールN−アルキルまたはアリール2-オ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルアミン（二置換アミン）は本発明に含ま
れるが、式R1-X3［R1は式1に関して定義した通りであり、X3はハロゲン、好まし
くは沃素または臭素である］の試薬との反応によって、これも本発明に含まれる
式6の三置換アミンに変換することができる。式5の二置換アミンと試薬R1-X3と
の反応は、「アルキル化」または類似の反応として当業者に理解される反応であ
り、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下にジメチルアセトアミドのような溶
媒中で加熱することによって行うのが好ましい。得られた式6の三置換アミン化
合物は、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル成分を有し、本発明に含ま
れる。
【００５５】 これらの化合物は、当分野においてそれ自体で既知のエステル化、鹸化、同族
体化、アルデヒドまたはアルコール段階への還元などの反応によって、本発明に
含まれる他の同族体および誘導体に変換することができる。これらの反応は一般
に式（例えば式1および6参照）中のAおよびB基の変換を包含するが、必ずしもそ
れらに限定されない。例えば、テトラヒドロキノリン成分の2-オキソ基のチオン
への変換に関係する変換は、Lawesson試薬［2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1
,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド］との反応を含む。AおよびB
基の変換に使用される既知の公表されている一般原理および合成法のいくつかを
以下に簡単に説明する。
【００５６】 カルボン酸は通例、適当なアルコールの溶液中で塩化水素または塩化チオニル
のような酸触媒の存在下に還流させることによってエステル化することができる
。別の方法として、カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）お
よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に適当なアルコール
と縮合することができる。エステルは常法によって回収し、精製する。アセター
ルとケタールは、March、“Advanced Organic Chemistry”第２版、McGraw-Hill
Book Company、第810頁に記載されている方法によって容易に製造される。アル
コール、アルデヒドおよびケトンはすべて、たとえばMcOmie、Plenum Publishin
g Press, 1973 および Protecting Groups、Greene編、 John Wiley & Sons, 19
81に記載されているような公知の方法によって、それぞれエーテルおよびエステ
ル、アセタールまたはケタールを形成することにより保護し得る。
【００５７】 本発明化合物から誘導される酸および塩は対応するエステルから容易に得るこ
とができる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化すれば酸が得られる。たとえば、
本発明のエステルをアルカノールのような極性溶媒に、好ましくは不活性雰囲気
下、室温で約３モル過剰の塩基（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化カリウム
）と共に溶解し得る。溶液を、１５〜２０時間攪拌し、冷却し、酸性化し、常法
によって加水分解物を回収する。
【００５８】 アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から当分野で既知の適当なアミ
ド化法によって生成することができる。このような化合物を作る１つの方法は、
酸を酸塩化物に変換し、それからその化合物を水酸化アンモニウムまたは適当な
アミンで処理することである。例えば、エステルを、塩基のアルコール溶液（例
えばＫＯＨのエタノール溶液）（約１０モル％過剰）で、室温で約３０分間処理
する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジア
ルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。
これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜
４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性有
機溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処
理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。生成物を従来の方法で回収す
る。
【００５９】 アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたはその他の方法で酸塩化物に変
換し(J．March、“Advanced Organic Chemistry”、第２版、McGraw-Hill Book
Company)、それからその酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して(March、
前掲書、第1124頁)対応するアルコールとすることにより得られる。別の方法と
して、エステルを低温で水素化アルミニウムリチウムで還元しても良い。これら
のアルコールをウィリアムソンの反応条件下で適当なハロゲン化アルキルでアル
キル化すると対応するエーテルが得られる(March、前掲書、第357頁)。これらの
アルコールは、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルア
ミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることにより、エステルに変換する
ことができる。
【００６０】 アルデヒドは、対応する第一級アルコールから、塩化メチレン中のピリジニウ
ム ジクロメート（Corey, E．J.，Schmidt, G., Tet. Lett. 399, 1979）、また
は塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル（Omura，K., Swern
, D.，Tetrahedron，1978 34, 1651)のような穏和な酸化剤を使って合成するこ
とができる。 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニャール試薬で処理するかまたは
類似の試薬で処理した後、酸化することによって調製することができる。 アセタールまたはケタールは対応するアルデヒドまたはケトンから文献(March
、前掲書、第810頁)に記載の方法によって調製することができる。
【００６１】
【化７】
【００６２】 次に、反応式2を参照すると、テトラヒドロナフタレン核の2位が置換されてい
ない本発明の化合物を製造する例示的合成法が示されている。この反応式は、還
元的アルキル化反応によって、アミノ官能基に第三置換基を導入する代替法も示
している。この反応式によって、式3のN-アルキル化またはフェニル化6-または7
-アミノ1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン化合物を、水素化アルミニウムリ
チウム（LiAlH4）のような好適な還元剤と反応させて、2-オキソ官能基を還元し
て、式7のN-アルキル化またはフェニル化6-または7-アミノ1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン化合物を得る。次に、反応式1に関して記載したように、式7のアミノ
化合物を式4の試薬と反応させて、本発明に含まれる式8の二置換アミンを得る。
アミノ窒素上の第三置換基は、一般に溶媒としてのアセトニトリル中で、アルデ
ヒド試薬R1 *-CHO、ナトリウムシアノボロハイドライドおよび酢酸を使用する還
元的アルキル化反応によって導入される。基R1 *-は、1個少ないCH2単位を有する
式1の基R1、即ち基R1より1個少ないCH2単位（炭素原子）を有する同族体として
（当てはまる限りにおいて）規定される。還元的アルキル化反応は、本発明に含
まれる式9の三置換アミン化合物を生成し、該化合物を、反応式1に関して記載し
たように他の同族体および誘導体に変換することができる。
【００６３】 特定実施態様 式1のYに関して、本発明の好ましい化合物は、Yが、フェニル、ナフチル、ピ
リジル、チエニルまたはフリルである化合物である。より好ましい化合物は、Y
がフェニルである化合物である。Y（フェニル）およびY（ピリジル）基上の置換
基に関しては、フェニル基が1,4（パラ）置換であり、ピリジン環が2,5置換であ
る化合物が好ましい（「ピリジン」名称における2,5位の置換は、「ニコチン酸
」名称における6位の置換に対応する）。本発明の現在の好ましい化合物におい
て、Y基上にR2置換基が存在しない。
【００６４】 好ましい化合物のA-B基は、（CH2）qCOOHまたは（CH2）q-COOR8［R8は前記の
ように定義される］である。より好ましいqは0であり、R8は低級アルキルであり
、または該化合物はカルボン酸または医薬的に許容されるその塩である。 X1およびX2基は、好ましくは一緒になってオキソ（＝O）基を形成するか、ま
たは好ましくは、これらの2つの基のそれぞれが水素を表す。
【００６５】 R1は好ましくはアルキル基であり、アルキル基のうち、メチル、エチル、分岐
鎖アルキルおよびシクロプロピルメチル基が好ましい。これに関して、本発明の
定義において、アルキルという用語は、シクロアルキル基およびシクロアルキル
アルキル基を包含するものとする。
【００６６】 R2は好ましくは水素または低級アルキル、より好ましくは水素またはメチルで
ある。 R3置換基は好ましくはHまたは低級アルキル、より好ましくはHまたはメチルで
ある。さらに好ましくは（R3）0はテトラヒドロキノリン核の4位に配置されたジ
ェミナルジメチル基を表す。 現在の好ましいR4基は、アルキル基、より好ましくは分岐鎖アルキル、さらに
好ましくはイソ-プロピルである。
【００６７】 本発明の最も好ましい化合物を、式10および11に関して第2表に示す。
【化８】 式１０
【化９】 式１１
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】 反応式3は、テトラヒドロキノリン成分の2位にオキソ官能基を有し、置換アミ
ノ基が6位に位置する本発明のいくつかの例示化合物の現在の好ましい合成法を
示している。この方法の詳細な説明は、本明細書の実験部分に記載されている。 反応式4,5,6および7は、テトラヒドロキノリン成分の2位が非置換であり（式1
のX1およびX2が水素である）、置換アミノ基が6位（反応式4および5）または7位
（反応式6および7）にそれぞれ位置する本発明の化合物の現在の好ましい合成経
路を示す。これらの方法の工程の詳細な説明は、本明細書の実験部分に記載され
ている。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
【化１１】
【００７３】
【化１２】
【００７４】
【化１３】
【００７５】
【化１４】
【００７６】 実施例 （1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イ
ル）アミン（化合物1） 25mLの丸底フラスコを還流冷却器につなぎ、該装置を高真空において火炎乾燥
した。乾燥アルゴンを添加して真空を解除し、フラスコを室温に冷ました。フラ
スコに、0.135g（1.4mmol）の粉末ナトリウムt-ブトキシド、9.2mg（0.01mmol）
のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd2（dba）3）、およ
び19mg（0.03mmol）の（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）1,1'-ビ
ナフチル（BINAP）を装填し、装置を排気し、乾燥アルゴンを3回充填した。乾燥
トルエン4mL中の、米国特許第5,399,56号に記載のように得られる6-ブロモ-1-イ
ソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（0.296mg、
1mmol）およびベンゾフェノンイミン（0.218g、1.2mmol）の溶液を添加した。フ
ラスコを油浴に浸漬し、薄層クロマトグラフィー（TLC）分析によって全ての出
発物質が使用されたことが確認されるまで80℃に加熱した。溶液を室温に冷却し
、40mLのエーテルで稀釈した。混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をテトラヒ
ドロフラン（THF、0.3M）に溶解し、2.0M HClを添加した。溶液を室温で20分間
攪拌し、0.5M HClと2：1のヘキサン/酢酸エチルとの間に分配した。水性相を1M
NaOHで塩基性にし、生成物を塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮
した。残渣を、ヘキサン中33％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.24(s,6H),1.37(d,6H,J=6.9Hz),2.37(s,2H),3.61(
br s,1H), 4.68(m,1H,J=6.9Hz), 6.54(dd,1H,J=2.7,8.6Hz), 6.63(d,1H,J=2.7Hz
), 6.95(d,1H,J=8.6Hz)。
【００７７】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート（化合物2） 25mLの丸底フラスコを還流冷却器につなぎ、該装置を高真空において火炎乾燥
した。乾燥アルゴンを添加して真空を解除し、フラスコを室温に冷ました。フラ
スコに、0.295g（0.90mmol）の粉末無水炭酸セシウム、12mg（0.013mmol）のト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd2（dba）3）、および12
mg（0.019mmol）の（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）1,1'-ビナ
フチル（BINAP）を装填し、装置を排気し、乾燥アルゴンを3回充填した。乾燥ト
ルエン2mL中の、（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-6-イル）アミン（化合物1、0.18g、775mmol）およびエチル4-ヨード
ベンゾエート（0.178g、0.65mmol、米国特許第5,616,712号に記載のように得ら
れる）の溶液を添加し、フラスコを100℃に加熱した油浴に浸漬した。16時間後
、6mgのPd2(dba)3および6mgのBINAPを添加し、TLC分析によって反応が終了した
ことが確認されるまで、100℃で攪拌した。溶液を室温に冷却し、水およびエー
テルを含有する分液漏斗に注いだ。相を分離し、水性相をエーテルで3回抽出し
た。合わしたエーテル相をブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中10％の酢酸エチルを使用するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.27(s,6H),1.38(t,3H,J=7.1Hz),1.54(d,6H,J=6.8H
z),2.43(s,2H),4.34(q,2H,J=7.1Hz),4.71(m,1H,J=6.8Hz),6.00(s,1H),6.93(dd,2
H,J=2.0,6.8Hz),7.00-7.12(いくつかのd,3H),7.90(dd,2H,J=2.0,6.8Hz)。
【００７８】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン-6-イル）メチルアミノ］ベンゾエート（化合物3） 一般手順A： 沃化メチル（0.38mL、6.04mmol）を、1mLのジメチルアセトアミド
中のエチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロキノリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート（化合物2、0.115g、0.30mmol）およ
び125mgの炭酸カリウムの溶液に添加した。再密閉可能な試験管にキャップをし
、試験管を85℃で16時間にわたって油浴に浸漬した。フラスコを室温に冷却し、
キャップを除去し、フラスコの含有物を、エーテルおよび水を含有する分液漏斗
に移した。相を分離し、水性相をエーテルで3回抽出した。合わしたエーテル相
をブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残
渣を、1：5の酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、標記化合物を得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.27(s,6H),1.36(t,3H,J=7.1Hz),1.56(d,6H,J=7.1H
z),2.44(s,2H),3.36(s,3H),4.34(q,2H,J=7.2Hz),4.71(m,1H,J=7.1Hz),6.73(dd,2
H,J=2.0,7.1Hz),7.07(dd,1H,J=2.4,8.9Hz),7.12(d,1H,J=2.4Hz),7.15(d,1H,J=8.
9Hz),7.87(dd,2H,J=2.0,7.1Hz)。
【００７９】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン-6-イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物4） 一般手順Aを使用して、エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル）アミノ］ベンゾエート（化合物2、0.11
5g、0.30mmol）および沃化エチル（0.48mL、6.0mmol）を反応させて、標記化合
物を得、ヘキサン中14％の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製した。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.26(t,3H,J=7.0Hz),1.27(s,6H),1.36(t,3H,J=7.1H
z),1.57(d,6H,J=7.0Hz),2.45(s,2H),3.78(q,2H,J=7.0Hz),4.32(q,2H,J=7.1Hz),4
.70(m,1H,J=7.0Hz),6.66(dd,2H,J=2.0,8.9Hz),7.05(dd,1H,J=2.6,8.6Hz),7.09(d
,1H,J=2.6Hz),7.16(d,1H,J=8.6Hz),7.85(dd,2H,J=2.0,8.9Hz)。
【００８０】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
6-イル）メチルアミノ］安息香酸（化合物5） 一般手順B： エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン-6-イル）メチルアミノ］ベンゾエート（化合物3、0.10g、0
.25mmol）および4mLのエチルアルコールの溶液に、1N NaOH水溶液（1mL）を添加
した。薄層クロマトグラフィーによって加水分解反応の終了が確認されるまで、
得られた溶液を80℃浴で加熱した。溶液を室温に冷却し、水で稀釈し、1：1のエ
ーテル/ヘキサン溶液で1回洗浄し、相を分離した。水性相を1N HCl水溶液で酸性
化し、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。合わした有機抽出物をブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物を淡黄色固形
物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.28(s,6H),1.56(d,6H,J=6.8Hz),2.46(s,2H),3.37(
s,3H),4.71(m,1H,J=6.8Hz),6.74(d,2H,J=8.9Hz),7.07(dd,1H,J=2.3,8.4Hz),7.13
(d,1H,J=2.3Hz),7.17(d,1H,J=8.4Hz),7.93(d,2H,J=8.9Hz)。
【００８１】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
6-イル）エチルアミノ］安息香酸（化合物6） 一般手順Bによって、エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物4、
0.07g、0.17mmol）を加水分解して、標記化合物を淡黄色固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.27(t,3H,J=7.0Hz),1.27(s,6H),1.57(d,6H,J=7.0H
z),2.47(s,2H),3.79(q,2H,J=7.0Hz),4.70(m,1H,J=7.0Hz),6.67(d,2H,J=9.0Hz),7
.06(dd,1H,J=2.4,8.6Hz),7.11(d,1H,J=2.4Hz),7.17(d,1H,J=8.6Hz),7.91(d,2H,J
=9.0Hz)。
【００８２】 （1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル）アミ
ン（化合物7） （1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-
イル）アミン（化合物1、1.3g、5.6mmol）をテトラヒドロフラン（80mL）に溶解
し、溶液をアルゴン雰囲気中で0℃に冷却した。溶液を1M水素化アルミニウムリ
チウム（15.0mL、15.0mmol）で処理し、反応を0℃〜室温で16時間攪拌した。反
応を0℃に冷却し、氷に注ぎ、エーテル（2x）で抽出した。合わした有機抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。濾過した溶液を減圧濃縮し、粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中5％の酢酸エチル）で精製して
、標記化合物を油状物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.17(d,6H,J=6.5Hs),1.22(s,6H),1.72(t,2H,J=6.0H
z),3.07(t,2H,J=6.0Hz),4.04(p,1H,J=6.5Hz),6.51(dd,1H,J=2.5,8.8Hz),6.59(d,
1H,J=8.8Hz),6.68(d,1H,J=2.5Hz)。
【００８３】 エチル4-（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イ
ルアミノ）ベンゾエート（化合物8） 8.0mLのトルエン中の、エチル4-ブロモベンゾエート（0.95g、4.1mmol）およ
び（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル）ア
ミン（化合物7、0.98g、4.5mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中で攪拌しながら
、炭酸セシウム（2.08g、6.4mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（0）（42mg、0.05mmol）およびBINAP（40mg,0.06mmol）を連続して添加
した。次に、反応を100℃で42時間加熱した。この間に、追加トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（0）（11mg、0.01mmol）およびBINAP（10mg、0.
02mmol）を添加した。次に、反応を室温に冷却し、水で稀釈し、エチルエーテル
（2x）で抽出した。合わした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した
。濾過した溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物（0.59g、39％）をオレンジ
色固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.21(d,6H,J=6.5Hz),1.26(s,6H),1.36(t,3H,J=7.1H
z),1.71(t,2H,J=6.1Hz),3.17(t,2H,J=6.1Hz),4.11(p,1H,J=6.5Hz),4.32(q,2H,J=
7.1Hz),5.75(s,1H,NH),6.68(d,1H,J=8.8Hz),6.74(d,2H,J=8.7Hz),6.91(dd,1H,J=
2.6,8.8Hz),7.04(d,1H,J=2.6Hz),7.86(d,2H,J=8.7Hz)。
【００８４】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-
イル）メチルアミノ］ベンゾエート（化合物9） エチル4-（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-
イルアミノ）ベンゾエート（化合物8、44mg、0.12mmol）を、アセトニトリル溶
液（1.0mL）中の10％の酢酸に溶解した。溶液を、ホルムアルデヒド（0.05mL、1
.80mmol）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（11mg、0.17mmol）で処
理し、反応混合物を室温で20分間攪拌した。1M NaOH水溶液をpH＝6になるまで添
加し、溶液をエーテル（2x）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）
。濾過した溶液を減圧濃縮して、標記化合物（43mg、94％）を油状物として得た
。 NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.24(s,6H),1.35(t,3H,J=7.0Hz
),1.72(t,2H,J=6.0Hz),3.19(t,2H,J=6.0Hz),3.29(s,3H),4.12(p,1H,J=6.6Hz),4.
30(q,2H,J=7.0Hz),6.63(d,2H,J=9.0Hz),6.68(d,1H,J=8.8Hz),6.86(dd,1H,J=2.6,
8.8Hz),7.01(d,1H,J=2.6Hz),7.83(d,2H,J=9.0Hz)。
【００８５】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル）
メチルアミノ］安息香酸（化合物10） エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6
-イル）メチルアミノ］ベンゾエート（化合物9、43mg、0.11mmol）をエタノール
（4.0mL）に溶解し、溶液を2.3M KOH（1.0mL）で処理した。溶液を40℃に加熱し
、16時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水で稀釈し、10％HCl
で酸性化し、酢酸エチル（2x）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し
、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン中30％の酢酸エチル）で精製して、標記化合物（29mg、73％）を固形物
として得た。 PNMR（300MHz, d6アセトン）：δ 1.20(d,6H,J=6.6Hz),1.24(s,6H),1.70(t,2H,J
=6.0Hz),3.22(t,2H,J=6.0Hz),3.28(s,3H),4.18(p,1H,J=6.6Hz),6.65(d,2H,J=9.0
Hz),6.77(d,1H,J=8.9Hz),6.86(dd,1H,J=2.6,8.9Hz),7.05(d,1H,J=2.6Hz),7.79(d
,2H,J=9.0Hz)。
【００８６】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-
イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物11） エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6
-イル）アミノ］ベンゾエート（化合物8、80mg、0.22mmol）を、アセトニトリル
溶液（2.0mL）中の10％の酢酸に溶解した。溶液をアセトアルデヒド（0.10mL、1
.80mmol）で処理し、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（18mg、0.29mmo
l）で処理し、反応混合物を室温で1時間30分攪拌した。1M NaOH水溶液をpH＝6に
なるまで添加し、溶液をエーテル（2x）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した
（Na2SO4）。濾過した溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中5％の酢酸エチル）で精製して、標記化合物（71mg、83％）を
油状物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.20-1.24(オーバーラップした s,d,t,15H),1.34(t
,3H,J=7.1Hz),1.72(t,2H,J=6.0Hz),3.19(t,2H,J=6.0Hz),3.70(q,2H,J=7.0Hz),4.
13(p,1H,J=6.6Hz),4.30(q,2H,J=7.1Hz),6.58(d,2H,J=9.0Hz),6.69(d,1H,J=8.8Hz
),6.84(dd,1H,J=2.6,8.8Hz),6.97(d,1H,J=2.6Hz),7.80(d,2H,J=9.0Hz)。
【００８７】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル）
エチルアミノ］安息香酸（化合物12） エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6
-イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物11、71mg、0.18mmol）を、エタノ
ール（4.0mL）に溶解し、溶液を2.3M KOH（1.0mL）で処理した。溶液を40℃に加
熱し、18時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水で稀釈し、10％
HClで酸性化し、酢酸エチル（2x）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗
浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。エタノールで再結晶すること
によって精製して、標記化合物（60mg、91％）を得た。 PNMR（300MHz, d6アセトン）：δ 1.20-1.24(オーバーラップした s,d,t,15H),1
.71(t,2H,J=6.0Hz),3.23(t,2H,J=6.0Hz),3.71(q,2H,J=7.1Hz),4.18(p,1H,J=6.6H
z),6.61(d,2H,J=9.1Hz),6.78(d,1H,J=8.8Hz),6.83(dd,1H,J=2.5,8.8Hz),7.01(d,
1H,J=2.5Hz),7.75(d,2H,J=9.1Hz)。
【００８８】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-
イル）（3-メチルブチル）アミノ］ベンゾエート（化合物13） エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6
-イル）アミノ］ベンゾエート（化合物8、37mg、0.10mmol）を、アセトニトリル
溶液（1.5mL）中の10％の酢酸に溶解した。溶液をイソバレルアルデヒド（0.08m
L、0.74mmol）で処理し、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（13mg、0.2
0mmol）で処理し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。1M NaOH水溶液をpH＝6に
なるまで添加し、溶液をエーテル（2x）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した
（Na2SO4）。濾過した溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン中5％の酢酸エチル）で精製して、標記化合物（20mg、45％）を油状
物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 0.93(d,6H,J=6.0Hz),1.23(2s,12H),1.34(t,3H,J=7.
1Hz),1.58(m,3H),1.72(t,2H,J=6.0Hz),3.19(t,2H,J=6.0Hz),3.63(t,2H,J=8.1Hz)
,4.13(p,1H,J=6.6Hz),4.30(q,2H,J=7.1Hz),6.55(d,2H,J=9.0Hz),6.68(d,1H,J=9.
0Hz),6.83(dd,1H,J=2.5,9.0Hz),6.97(d,1H,J=2.5Hz),7.81(d,2H,J=9.0Hz)。
【００８９】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル）
（3-メチルブチル）アミノ］安息香酸（化合物14） エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6
-イル）（3-メチルブチル）アミノ］ベンゾエート（化合物13、20mg、0.05mmol
）をエタノール（4.0mL）に溶解し、溶液を1.4M KOH（1.0mL）で処理した。溶液
を40℃に加熱し、24時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水で稀
釈し、10％HClで酸性化し、酢酸エチル（2x）で抽出した。合わした有機相をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物（15mg
、79％）を固形物として得た。 PNMR（300MHz, d6アセトン）：δ 0.92(d,6H,J=6.6Hz),1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.2
4(s,6H),1.53-1.66(m,3H),1.71(t,2H,J=6.0Hz),3.22(t,2H,J=6.0Hz),3.67(t,2H,
J=8.1Hz),4.18(p,1H,J=6.6Hz),6.60(d,2H,J=9.1Hz),6.78(d,1H,J=9.0Hz),6.84(d
d,1H,J=2.5,9.0Hz),7.02(d,1H,J=2.5Hz),7.75(d,2H,J=9.1Hz)。
【００９０】 （4-ブロモ-3-メチルフェニル）イソプロピルアミン（化合物15） 酢酸（6.0mL）、アセトン（7.0mL）、エタノール（25.0mL）および水（16.0mL
）中の4-ブロモ-3-メチルアニリン（5.05g、27mmol）の溶液を、0℃に冷却し、
酢酸ナトリウム（7.16g、 mmol）で処理した。反応を5分間攪拌し、次に、水素
化硼素ナトリウム（5.15g、136mmol）でゆっくり少しずつ処理し、得られた反応
混合物を0℃で3時間攪拌した。溶液をNaOHペレットで中和し、エーテル（2x）で
抽出した。合わした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。濾過
した溶液を減圧濃縮して、標記化合物（5.68g、92％）を油状物として得た。
【００９１】 N-（4-ブロモ-3-メチルフェニル）-N-イソプロピル（3-メチルブタ-2-エン）ア
ミド（化合物16） 50.0mLの塩化メチレン中の（4-ブロモ-3-メチルフェニル）イソプロピルアミ
ン（化合物15、4.97g、22mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中0℃で攪拌しながら
、3,3-ジメチルアクリロイルクロリド（7.0mL g, 88mmol）、次に、ピリジン（4
.0mL）を添加した。次に、得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌した。次に、反
応混合物を、10％HClを含有する氷に注ぎ、塩化メチレン（2x）で抽出した。合
わした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。濾過した溶液を部
分的に減圧濃縮し、標記化合物をさらに単離せず、溶液を次の段階に使用した。
PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.05(d,6H,J=7.0Hz),1.65(s,3H),2.10(s,3H),2.42(
s,3H),5.00(p,1H,J=7.0Hz),5.70(s,1H),6.76(dd,1H,J=2.6,8.4Hz),6.94(d,1H,J=
2.6Hz),7.54(d,1H,J=8.4Hz)。
【００９２】 6-ブロモ-1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-2-オキソ-1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン（化合物17） 塩化メチレン（75mL）中の塩化アルミニウム（15.5g、116mmol）の懸濁液に、
アルゴン雰囲気中0℃で攪拌しながら、塩化メチレン（25.0mL）中のN-（4-ブロ
モ-3-メチルフェニル）-N-イソプロピル（3-メチルブタ-2-エン）アミド（化合
物16、6.76g、22mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を0℃〜室温で18時間攪
拌した。反応混合物を氷に注ぎ、塩化メチレン（2x）で抽出し、ブラインで洗浄
し、乾燥した（Na2SO4）。濾過した溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中20%の酢酸エチル）によって精製して、標記化合
物（4.61g、68％、2段階）を固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.27(s,6H),1.54(d,6H,J=7.0Hz),1.76(s,3H),2.39(
s,2H),4.65(p,1H,J=7.0Hz),7.00(s,1H),7.39(s,1H)。
【００９３】 6-アミノ-1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-2-オキソ-1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン（化合物18） 25.0mLのトルエン中の6-ブロモ-1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-2-オキソ-
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（化合物17、2.86g、9.2mmol）およびベンゾフ
ェノンイミン（1.54g、8.5mmol）の溶液を、20分間にわたってアルゴンで脱気し
た。この溶液に、ナトリウムt-ブトキシド（1.16g、1.2mmol）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（97mg、0.11mmol）およびBINAP（0.18g
、0.29mmol）を連続して添加した。次に、反応混合物を80℃で24時間加熱した。
次に、それを室温に冷却し、エーテルで稀釈し、濾過し、濃縮した。残渣をテト
ラヒドロフラン（10.0mL）および10％のHCl水溶液で稀釈し、１時間攪拌した。
次に、0.5M HClおよび酢酸エチル中30％のヘキサンを添加した。相を分離し、水
性相を飽和NaHCO3および水でアルカリ性にした。水性相を塩化メチレン（2x）で
抽出した。合わした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。濾過
した溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中
30％の酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（0.63g、56％）を固形物と
して得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.23(s,6H),1.51(d,6H,J=7.0Hz),2.18(s,3H),2.35(
s,2H),3.50(広域s,2H,NH),4.63(p,1H,J=7.0Hz),6.60(s,1H),6.84(s,1H)。
【００９４】 （1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-6-イル）
アミン（化合物19） 6-アミノ-1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-2-オキソ-1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン（12）（0.78g、3.2mmol）を、テトラヒドロフラン（50mL）に溶解し
、溶液をアルゴン雰囲気中で0℃に冷却した。溶液を1M水素化アルミニウムリチ
ウム（4.0mL、4.0mmol）で処理し、反応を0℃〜室温で24時間攪拌した。反応混
合物を0℃に冷却し、氷に注ぎ、エーテル（2x）で抽出した。合わした有機抽出
物をブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。濾過した溶液を減圧濃縮し、粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中5％の酢酸エチル）によって
精製して、標記化合物（0.87g、＞100％）を油状物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.16(d,6H,J=7.0Hz),1.23(s,6H),1.68(t,2H,J=6.0H
z),2.12(s,3H),3.05(t,2H,J=6.0Hz),4.08(p,1H,J=7.0Hz),6.59(s,1H),6.72(s,1H
)。
【００９５】 エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-
6-イル）アミノ）ベンゾエート（化合物20） 15.0mLのトルエン中のエチル4-ブロモベンゾエート（0.98g、4.3mmol）および
（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-6-イル）
アミン（化合物19、0.69g、3.0mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中で攪拌しなが
ら、炭酸セシウム（1.84g、5.6mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウム（0）（35mg、0.04mmol）およびBINAP（68mg、0.11mmol）を連続して添
加した。次に、反応混合物を100℃で48時間加熱した。次に、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈し、エチルエーテル（2x）で抽出した。合わした有機抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。濾過した溶液を減圧濃縮し、粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル）によって精
製して、標記化合物（0.63g、56%、2段階）をオレンジ色固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.24(s,6H),1.36(t,3H,J=7.1H
z),1.71(t,2H,J=6.0Hz),2.13(s,3H),3.18(t,2H,J=6.0Hz),4.15(p,1H,J=6.6Hz),4
.32(q,2H,J=7.1Hz),5.55(s,1H,NH),6.57(d,2H,J=8.8Hz),6.58(s,1H),7.04(s,1H)
,7.85(d,2H,J=8.8Hz)。
【００９６】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）メチルアミノ］ベンゾエート（化合物21） エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）アミノ）ベンゾエート（化合物20、68mg、0.18mol）を、アセトニト
リル溶液（2.0mL）中10％の酢酸に溶解した。溶液をホルムアルデヒド（0.10mL
、3.60mmol）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（28mg、0.44mmol）で
処理し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。1M NaOH水溶液をpH＝6になるまで
添加し、溶液をエーテル（2x）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4 ）。濾過した溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中5％の酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（43mg、61％）を
油状物として得た。 PNMR（500MHz, CDCl3）：δ 1.19-1.21(m,12H),1.32(t,3H,J=7.1Hz),1.67(t,2H,
J=6.0Hz),1.98(s,3H),3.16(t,2H,J=6.0Hz),3.21(s,3H),4.12(p,1H,J=6.6Hz),4.2
8(q,2H,J=7.1Hz),6.45(d,2H,J=8.8Hz),6.53(s,1H),6.88(s,1H),7.81(d,2H,J=8.8
Hz)。
【００９７】 4-［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-6-イ
ル）メチルアミノ］安息香酸（化合物22） エチル4-［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン-6-イル）メチルアミノ］ベンゾエート（化合物21、43mg、0.11mmol）をエ
タノール（4.0mL）に溶解し、溶液を1.8M KOH（1.0mL）で処理した。溶液を40℃
に加熱し、24時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水で稀釈し、
10％HClで酸性化し、エーテル（2x）で抽出した。合わした有機相をブラインで
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。エタノールでの再結晶によ
って精製して、標記化合物（25mg、63％）を得た。 PNMR（300MHz, d6アセトン）：δ 1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.23(s,6H),1.70(t,2H,J
=6.0Hz),1.99(s,3H),3.22(t,2H,J=6.0Hz),3.25(s,3H),4.22(p,1H,J=6.6Hz),6.50
(d,2H,J=9.0Hz),6.68(s,1H),6.95(s,1H),7.80(d,2H,J=9.0Hz)。
【００９８】 エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-
6-イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物23） エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）アミノ）ベンゾエート（化合物20、0.20g、0.53mmol）を、アセトニ
トリル溶液（6.0mL）中10％の酢酸に溶解した。溶液をアセトアルデヒド（0.10m
L、1.80mmol）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（64mg、1.0mmol）で
処理し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。1M NaOH水溶液をpH＝6になるまで
添加し、溶液をエーテル（2x）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4 ）。濾過した溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中10％の酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（0.16g、76％）
を油状物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.24(オーバーラップした s,d,t,15H),1.35(t,3H,J
=7.1Hz),1.71(t,2H,J=6.0Hz),2.01(s,3H),3.19(t,2H,J=6.0Hz),3.49(広域 s,1H)
,3.77(広域 s,1H),4.16(p,1H,J=7.0Hz),4.30(q,2H,J=7.1Hz),6.46(d,2H,J=9.0Hz
),6.59(s,1H),6.88(s,1H),7.82(d,2H,J=9.0Hz）。
【００９９】 4-［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-6-イ
ル）エチルアミノ］安息香酸（化合物24） エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物23、0.16g、0.39mmol）をエタ
ノール（4.0mL）に溶解し、溶液を2.3M KOH（1.0mL）で処理した。溶液を40℃に
加熱し、20時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水で稀釈し、10
％HCl、飽和塩化アンモニウムで酸性化し、エーテル（2x）で抽出した。合わし
た有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。エタ
ノールでの再結晶によって精製して、標記化合物（115mg、77％）を淡黄色結晶
として得た。 PNMR（300MHz, d6アセトン）：δ 1.20-1.24(m,15H),1.69(t,2H,J=6.0Hz),1.98(
s,3H),3.21(t,2H,J=6.0Hz),3.50(広域 s, 1H),3.81(広域 s,1H),4.21(p,1H,J=6.
6Hz),6.48(d,2H,J=9.0Hz),6.69(s,1H),6.91(s,1H),7.77(d,2H,J=9.0Hz)。
【０１００】 エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-
6-イル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾエート（化合物25） エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）アミノ）ベンゾエート（化合物20、0.18g、0.47mmol）を、アセトニ
トリル溶液（6.0mL）中10％の酢酸に溶解した。溶液を、シクロプロピルカルボ
キサルデヒド（0.10mL、1.3mmol）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド
（35mg、0.55mmol）で処理し、反応を室温で7時間攪拌した。1M NaOH水溶液をpH
＝6になるまで添加し、溶液をエーテル（2x）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾
燥した（Na2SO4）。濾過した溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（
0.1g）を油状物として得た。 PNMR（500MHz, CDCl3）：δ 0.16(広域 s,2H),0.51(広域 s,2H),1.19-1.23（オ
ーバーラップした sおよびd,12H）,1.35(t,3H,J=7.1Hz),1.71(t,2H,J=6.0Hz),2.
00(s,3H),3.08(広域 s,1H),3.18(t,2H,J=6.0Hz),3.79(広域 s,1H),4.15(p,1H,J=
6.6Hz),4.30(q,2H,J=7.1Hz),6.51(d,2H,J=9.0Hz),6.57(s,1H),6.99(s,1H),7.83(
d,2H,J=9.0Hz)。
【０１０１】 4-［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-6-イ
ル）（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸（化合物26） エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾエート（化合物25、0.1g
、0.2mmol）を、エタノール（4.0mL）に溶解し、溶液を1.7M KOH（1.0mL）で処
理した。溶液を40℃に加熱し、24時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。
残渣を水で稀釈し、10％HClで酸性化し、エーテル（2x）で抽出した。合わした
有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。エタノ
ールでの再結晶によって精製して、標記化合物（63mg、67％）を得た。 PNMR（300MHz, d6アセトン）：δ 0.16（広域 d,2H,J=4.5Hz),0.48(広域 d,2H,J
=4.5Hz),1.17-1.28(オーバーラップした sおよびd,12H),1.69(t,2H,J=6.5Hz),1.
98(s,3H),3.15(広域 s,1H),3.21(t,2H,J=6.6Hz),3.78(広域 s,1H),4.20(p,1H,J=
6.6Hz),6.52(d,2H,J=9.0Hz),6.67(s,1H),7.01(s,1H),7.78(d,2H,J=9.0Hz)。
【０１０２】 エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-
6-イル）イソブチルアミノ］ベンゾエート（化合物27） エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）アミノ）ベンゾエート（化合物20、0.12g、0.32mmol）を、アセトニ
トリル溶液（2.0mL）中10％の酢酸に溶解した。溶液を、イソブチルアルデヒド
（0.10mL、1.1mmol）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（22mg、0.35m
mol）で処理し、反応を室温で7時間攪拌した。1M NaOH水溶液をpH＝6になるまで
添加し、溶液をエーテル（2x）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4 ）。濾過した溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中10％の酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（48mg）を油状物
として得た。 PNMR（500MHz, CDCl3）：δ 0.98(d,6H,J=6.6Hz),1.22(オーバーラップした sお
よびd,12H),1.33(t,3H,J=7.1Hz),1.71(t,2H,J=5.9Hz),1.95(s,3H),2.07(p,1H,J=
6.6Hz),3.16(広域 s,1H),3.18(t,2H,J=5.9Hz),3.62(広域 s,1H),4.14(p,1H,J=6.
6Hz),4.28(q,2H,J=7.1Hz),6.46(d,2H,J=9.0Hz),6.56(s,1H),6.93(s,1H),7.79(d,
2H,J=9.0Hz)。
【０１０３】 4-［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリン-6-イ
ル）イソブチルアミノ］安息香酸（化合物28） エチル［（1-イソプロピル-4,4,7-トリメチル-1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン-6-イル）イソブチルアミノ］ベンゾエート（化合物27、48mg、0.11mmol）を
、エタノール（4.0mL）に溶解し、溶液を1.5M KOH（1.0mL）で処理した。溶液を
40℃に加熱し、24時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水で稀釈
し、10％HClで酸性化し、エーテル（2x）で抽出した。合わした有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。エタノールでの再結晶
によって精製して、標記化合物（15mg、33％）を象牙色結晶として得た。 PNMR（300MHz, d6アセトン）：δ 1.00(d,6H,J=6.6Hz),1.22(オーバーラップし
た sおよびd,12H),1.70(t,2H,J=6.0Hz),1.96(s,3H),2.06(m,1H),2.83(広域 s,1H
),3.22(t,2H,J=6.0Hz),3.70(広域 s,1H),4.21(p,1H,J=6.5Hz),6.51(d,2H,J=9.1H
z),6.99(s,1H),7.75(s,1H),7.78(d,2H,J=9.1Hz)。
【０１０４】 （3-ブロモフェニル）イソプロピルアミン（化合物29） 水素化硼素ナトリウム（16.5g、435mmol）を、3-ブロモアニリン（10g、58.13
mmol）、エタノール（58mL）、酢酸（50mL、866.1mmol）、水（140mL）、アセト
ン（35mL、482.5mmol）および酢酸ナトリウム（15.8g、116.2mmol）の混合物に
、2時間でゆっくり添加した。溶液を0℃で3時間攪拌した。反応混合物を、2N KO
Hを含有するエーテルとヘキサンの1：1の混合物に注いだ。相を分離し、水性相
をエーテル/ヘキサン（1：1）で抽出した。合わした有機相を水およびブライン
で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル、Rf＝0.31）によって精製して、標
記化合物（23.10g、93％）を油状物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.21(d,6H,J=6.5Hz),3.60(m,1H),6.48(m,1H),6.79-
6.71(m,2H),7.01(m,1H)。
【０１０５】 N-（3-ブロモフェニル）-N-イソプロピル（3-メチルブタ-2-エン）アミド（化合
物30） （3-ブロモフェニル）イソプロピルアミン（化合物29、9.01g、42.08mmol）を
、ジクロロメタン（65mL）に溶解し、溶液を0℃に冷却し、3,3-ジメチルアクリ
ロイルクロリド（7.48g、63.12mmol）で処理した。溶液を0℃で1時間、室温で1
時間30分攪拌した。混合物を、ジクロロメタンおよび10％HCl水溶液を含有する
分液漏斗に注いだ。相を分離し、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わ
した有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て、標記化合物を油状物として得、さらに精製せず次の反応に直接的に使用した
。Rf＝0.42、ヘキサン中20％の酢酸エチル。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.08(d,6H,J=6.8Hz),1.65(s,3H),2.10(s,3H),5.00(
sp,1H,J=6.5Hz),5.24(br s,1H),7.03(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.51(m,1H)。
【０１０６】 7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン（化合物31） N-（3-ブロモフェニル）-N-イソプロピル（3-メチルブタ-2-エン）アミド（化
合物30、12.46g、42.08mmol）をジクロロメタン（400mL）に溶解し、溶液を0℃
に冷却し、AlCl3（19.63g、147.28mmol）で処理した。懸濁液を0℃で1時間、室
温で1時間攪拌し、反応を氷で停止した。10％のHCl水溶液を添加した後、相を分
離し、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わした有機相を水およびブラ
インで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン中20％の酢酸エチル、Rf＝0.48）によって濾過して、
標記化合物を油状物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.27(s,6H),1.54(d,6H,J=7.0Hz),2.40(s,2H),4.62(
m,1H),7.27-7.11(m,3H)。
【０１０７】 7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（化合
物32） 7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン（化合物31、12.46g、42.08mmol）を、トルエン（100mL）に溶解し、溶液を
0℃に冷却し、THF中の2.0MのBH3・SMe2（23.14mL、46.28mmol）で処理した。溶液
を0℃で1時間、室温で一晩にわたって攪拌し、反応混合物を10％のNa2CO3水溶液
で処理した。溶液を室温で1時間攪拌し、相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回
抽出した。合わした有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中2％の酢
酸エチル、Rf＝0.31）によって精製して、標記化合物（3段階で11.28g、95％）
を油状物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.26(s,6H),1.68(t,2H,J=6.1H
z),3.19(t,2H,J=6.1Hz),4.07(sp,1H,J=6.6Hz),6.71(dd,1H,J=8.2,1.9Hz),6.80(d
,1H,J=2.2Hz),7.04(m,1H)。
【０１０８】 7-アミノ-1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（化合
物33） トルエン（15mL）中の、7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン（化合物32、1.24g、4.393mmol）、Pd2(dab)3（20.10mg、0.
25mol％）、BINAP（41.04mg、0.75mol％）、ベンゾフェノンイミン（1.147g、5.
27mmol）およびNaOtBu（591mg、6.15mmol）の混合物を、80℃で20時間攪拌した
。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで稀釈し、Celiteで濾過し、減圧濃縮し
て、粗中間体イミンを得た。該イミンをTHF（13mL）に溶解し、2M HCl（0.65mL
）で処理した。30分後、反応混合物を、0.5M HClと酢酸エチル/ヘキサン（1：2
）の間に分配した。水性相を分離し、アルカリ性にし、生成物をジクロロメタン
で抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル、Rf＝0.10）によ
って精製して、標記化合物（805.7mg、84％）を固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.21(d,6H,J=6.6Hz),1.25(s,6H),1.68(t,2H,J=6.0H
z),3.16(t,2H,J=6.0Hz),3.47(br s,2H),4.08(sp,1H,J=6.6Hz),6.02(dd,1H,J=8.2
,2.2Hz),6.09(s,1H),7.00(d,1H,J=7.9Hz)。
【０１０９】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-
イル）アミノ］ベンゾエート（化合物34） アルゴンおよびPd2（dab）3（1.363mg、0.25mol％）を装填した丸底フラスコ
に、7-アミノ-1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（
化合物33、130mg、0.5954mmol）を入れ、BINAP（2.78mg、0.75mol％）を添加し
、次に、NaOtBu（80.11mg、0.8335mmol）、エチルヨードベンゾエート（230mg、
0.8335mmol）およびトルエン（3mL）を添加した。得られた混合物を80℃で3日間
攪拌し、室温に冷却し、Celiteで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル、Rf=0.30）によって精製
して、標記化合物（90.3mg、41％）を固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.20(d,6H,J=6.6Hz),1.28(s,6H),1.38(t,3H,J=7.1H
z),1.71(t,2H,J=6.0Hz),3.19(t,2H,J=6.0Hz),4.02(sp,1H,J=6.6Hz),4.34(q,2H,J
=7.1Hz),5.92(s,1H),6.43(dd,1H,J=8.1,2.1Hz),6.50(d,1H,J=2.1Hz）,6.97(d,2H
,J=8.7Hz),7.14(d,1H,J=8.1Hz),7.90(d,2H,J=8.7Hz)。
【０１１０】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-
イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物35） エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7
-イル）アミノ］ベンゾエート（化合物34、8mg、0.0218mmol）、アセトアルデヒ
ド（4.8mg、0.1091mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド（6.86mg、0.109
1mmol）、酢酸（0.125mL）およびアセトニトリル（1mL）の溶液を、室温で一晩
にわたって攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中10％の酢酸エチル、Rf=0.41）によって精製して、標記化合物（5.6mg、
65％）を固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.16(d,6H,J=6.5Hz),1.25(t,3H,J=7.1Hz),1.30(s,6
H),1.35(t,3H,J=7.1Hz),1.73(t,2H,J=6.1Hz),3.18(t,2H,J=6.1Hz),3.78(q,2H,J=
7.1Hz),3.98(sp,1H,J=6.6Hz),4.31(q,2H,J=7.1Hz),6.40(dd,1H,J=7.9,2.0Hz),6.
49(d,1H,J=1.7Hz),6.67(dd,2H,J=9.1,2.1Hz),7.19(d,1H,J=8.0Hz),7.82(dd,2H,J
=9.0,2.1Hz)。
【０１１１】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）
イソブチルアミノ］ベンゾエート（化合物36） 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル
）アミノ］ベンゾエート（化合物34、9.5mg、0.0259mmol）、イソブチルアルデ
ヒド（9.34mg、0.1296mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド（8.14mg、0.
1296mmol）、酢酸（0.125mL）およびアセトニトリル（1mL）を、室温で3日間攪
拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10％
の酢酸エチル、Rf=0.49）によって精製して、標記化合物（6.2mg、57％）を固形
物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 0.97(d,6H,J=6.6Hz),1.16(d,6H,J=6.6Hz),1.29(s,6
H),1.35(t,3H,J=7.1Hz),1.73(t,2H,J=6.0Hz),2.09(sp,1H,J=6.7Hz),3.17(t,2H,J
=6.0Hz),3.51(d,2H,J=7.4Hz),3.96(sp,1H,J=6.6Hz),4.31(q,2H,J=7.1Hz),6.41(d
d,1H,J=8.1,2.0Hz),6.50(d,1H,J=2.0Hz),6.69(d,2H,J=9.0Hz),7.17(d,1H,J=8.1H
z),7.81(d,2H,J=9.0Hz)。
【０１１２】 エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-
イル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾエート（化合物37） 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル
）アミノ］ベンゾエート（化合物34、9.4mg、0.0256mmol）、シクロプロピルカ
ルボキサルデヒド（8.99mg、0.1282mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド
（8.06mg、0.1282mmol）、酢酸（0.125mL）およびアセトニトリル（1mL）を、室
温で3日間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中10％の酢酸エチル、Rf=0.48）によって精製して、標記化合物（8.03mg
、75％）を固形物として得た。 PNMR（300MHz, CDCl3）：δ 0.19(m,2H),0.49(m,2H),1.16(d,6H,J=6.5Hz),1.30(
s,6H),1.35(t,3H,J=7.1Hz),1.73(t,2H,J=6.0Hz),3.17(t,2H,J=6.0Hz),3.56(d,2H
,J=6.5Hz),3.99(sp,1H,J=6.6Hz),4.31(q,2H,J=7.1Hz),6.43(dd,1H,J=8.1,2.0Hz)
,6.53(d,1H,J=3.6Hz),7.71(d,2H,J=9.0Hz),7.18(d,1H,J=8.0Hz),7.83(d,2H,J=9.
0Hz)。
【０１１３】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）
エチルアミノ］安息香酸（化合物38） エタノール（1mL）中のエチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン-7-イル）エチルアミノ］ベンゾエート（化合物35、5.6mg
、0.0142mmol）の溶液を、2N KOH（0.5mL）で処理し、50℃で2日間攪拌した。溶
媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで酸性化した。水性相を酢
酸エチルで抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中20％の酢酸エチル、Rf=0.11
）によって精製して、標記化合物（5.2mg、量的）を淡黄色固形物として得た。
PNMR（500MHz, CDCl3）：δ 1.21(d,6H,J=6.6Hz),1.28(t,3H,J=7.0Hz),1.33(s,6
H),1.78(t,2H,J=6.0Hz),3.24(t,2H,J=6.0Hz),3.80(q,2H,J=7.0Hz),4.01(sp,1H,J
=6.6Hz),6.49(d,1H,J=8.1Hz),6.58(s,1H),6.70(d,2H,J=8.9Hz),7.24(d,1H,J=8.1
Hz),7.90(d,2H,J=8.9Hz)。13 C NMR（125MHz,CDCl3）：δ 172.15, 152.63, 145.55, 144.14, 131.81, 130.
31, 127.23, 115.97, 114.06, 112.25, 110.17, 47.05, 46.68, 37.04, 36.47,
31.96, 30.54, 18.62, 12.50。
【０１１４】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）
イソブチルアミノ］安息香酸（化合物39） エタノール（1mL）中の4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリン-7-イル）イソブチルアミノ］ベンゾエート（化合物36、6.2mg、
0.01467mmol）の溶液を、2N KOH（0.5mL）で処理し、50℃で2日間攪拌した。溶
媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで酸性化した。水性相を酢
酸エチルで抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中20％の酢酸エチル、Rf=0.11
）によって精製して、標記化合物（5.4mg、93％）を淡黄色固形物として得た。
PNMR（500MHz, CDCl3）：δ 1.00(d,6H,J=6.6Hz),1.19(d,6H,J=6.6Hz),1.32(s,6
H),1.76(t,2H,J=6.0Hz),2.12(sp,1H,J=6.8Hz),3.20(t,2H,J=6.0Hz),3.55(d,2H,J
=7.3Hz),3.99(sp,1H,J=6.6Hz),6.44(d,1H,J=8.1Hz),6.52(s,1H),6.72(d,2H,J=9.
2Hz),7.21(d,1H,J=8.1Hz),7.89(d,2H,J=9.2Hz)。13 C NMR（125MHz,CDCl3）：δ 172.11, 153.85, 145.48, 145.02, 131.61, 130.
04, 127.14, 116.35, 113,91, 113.07, 110.07, 59.92, 47.07, 37.10, 36.49,
31.93, 30.59, 27.23, 20.44, 18.59。
【０１１５】 4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル）
（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸（化合物40） エタノール（1mL）中の、エチル4-［（1-イソプロピル-4,4-ジメチル-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン-7-イル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾエー
ト（化合物37、8.03mg、0.0191mmol）の溶液を、2N KOH（0.5mL）で処理し、50
℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで
酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、
濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中20％
の酢酸エチル、Rf=0.11）によって精製して、標記化合物（7.5mg、量的）を淡黄
色固形物として得た。 PNMR（500MHz, CDCl3）：δ 0.22(m,2H),0.54(m,2H),1.19(d,6H,J=6.4Hz),1.32(
s,6H),1.76(t,2H,J=5.3Hz),3.20(t,2H,J=5.3Hz),3.59(d,2H,J=6.6Hz),4.02(sp,1
H,J=6.6Hz),6.46(d,1H,J=7.8Hz),6.57(s,1H),6.74(dd,2H,J=9.0,1.7Hz),7.22(d,
1H,J=7.8Hz),7.91(dd,2H,J=9.0,1.7Hz)。13 C NMR（125MHz,CDCl3）：δ 172.21, 153.18, 144.77, 131.79, 127.17, 116.
12, 114.38, 112.39, 110.54, 56.55, 47.06, 37.09, 36.49, 31.97, 30.61, 29
.71, 18.64, 9.64, 3.96。
【０１１６】 （3-ブロモ-4-メチル-フェニル）-イソプロピル-アミン（化合物41） 3-ブロモ-4-メチルアニリン（30g、161.2mmol）、エタノール（110mL）、酢酸
（92mL、1.6mol）、水（265mL）、アセトン（66mL、892.2mmol）および酢酸ナト
リウム（29.2g、214.9mmol）の攪拌混合物に、水素化硼素ナトリウム（30.5g、8
06.2mmol）を、3時間でゆっくり添加した。その溶液を0℃で1時間攪拌した。2N
KOHを含有するエーテルとヘキサンの1：1の混合物に、反応混合物を注いだ。相
を分離し、水性相をエーテル/ヘキサン（1：1）で抽出した。合わした有機相を
水およびブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を
さらに精製せず次の反応に直接的に使用した。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.20(d,6H,J=6.2Hz),2.28(s,3H),3.58(sp,1H,J=6
.2Hz),6.46(dd,1H,J=8.2,2.4Hz),6.80(d,1H,J=2.4Hz),7.01(d,1H,J=8.2Hz)。
【０１１７】 3-メチル-ブタ-2-エン酸（3-ブロモ-4-メチル-フェニル）-イソプロピル-アミド
（化合物42） （3-ブロモ-4-メチル-フェニル）-イソプロピル-アミン（化合物41、36.78g、
161.2mmol）を、ジクロロメタン（200mL）に溶解し、溶液を0℃に冷却し、3,3-
ジメチルアクリロイルクロリド（28.6g、241.8mmol）、次にピリジン（36mL）で
処理した。溶液を0℃で1時間、室温で5時間攪拌した。ジクロロメタンおよび10
％のHCl水溶液を含有する分液漏斗に混合物を注いだ。相を分離し、水性相をジ
クロロメタンで2回抽出した。合わした有機相を水およびブラインで洗浄し、MgS
O4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を固形物として得、さらに精製
せず次の反応に直接的に使用した：Rf＝0.48、ヘキサン中20％の酢酸エチル。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.06(d,6H,J=6.8Hz),1.65(s,3H),2.10(s,3H),2.4
4(s,3H),5.00(sp,1H,J=6.4Hz),5.26(s,1H),6.92(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.23-7.26
(m,2H)。
【０１１８】 7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
（化合物43） 3-メチル-ブタ-2-エン酸（3-ブロモ-4-メチル-フェニル）-イソプロピル-アミ
ド（化合物42、50g、161.2mmol）を、ジクロロメタン（800mL）に溶解し、その
溶液を0℃に冷却し、AlCl3（75.23g、564.2mmol）で処理した。懸濁液を0℃で1
時間、室温で1時間攪拌し、反応を氷で停止した。10％のHCl水溶液を添加した後
、相を分離し、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わした有機相を水お
よびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル、Rf＝0.38）によって
濾過して、標記化合物を油状物として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.25(s,6H),1.52(d,6H,J=6,9Hz),2.36(s,3H),2.3
8(s,2H),4.62(sp,1H,J=7.0Hz),7.10(s,1H),7.27(s,1H)。
【０１１９】 7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（
化合物44） 7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オ
ン（化合物43、50g、161.2mmol）を、トルエン（300mL）に溶解し、溶液を0℃に
冷却し、THF中の2.0M BH3・SMe2（20mL、193.44mmol）で処理した。溶液を0℃で1
時間、室温で一晩、60℃で1日間攪拌した。次に、反応混合物を10％のNa2CO3水
溶液で処理した。溶液を室温で1時間攪拌し、相を分離し、水性相を酢酸エチル
で2回抽出した。合わした有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、
濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中2
％の酢酸エチル、Rf＝0.35）によって精製して、標記化合物（4段階で37.8g、79
％）を油状物として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.52(d,6H,J=6.6Hz),1.60(s,6H),1.97(t,2H,J=6.
0Hz),2.66(s,3H),3.44(t,2H,J=6.0Hz),4.35(sp,1H,J=6.6Hz),7.24(s,1H),7.37(s
,1H)。
【０１２０】 1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルアミ
ン（化合物45） トルエン（40mL）中の、7-ブロモ-1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4
-テトラヒドロ-キノリン（化合物44、5g、21.53mmol）、Pd2（dab）3（96.56mg
、0.5mol％）、BINAP（201mg、1.5mol％）、ベンゾフェノンイミン（5.46g、30.
14mmol）およびNaOtBu（2.896g、30.14mmol）の混合物を、80℃で20時間攪拌し
た。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで稀釈し、Celiteで濾過し、減圧濃
縮して、粗中間体イミン誘導体を得た。イミンをTHF（52mL）に溶解し、2M HCl
（2.6mL）で処理した。30分後、反応混合物を0.5M HClと酢酸エチル/ヘキサン（
1：2）の間に分配した。水性相を分離し、アルカリ性にし、生成物をジクロロメ
タンで抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残
渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中20％の酢酸エチル、Rf＝0.21
）によって精製して、標記化合物（2.3g、46％）を得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.29(s,6H),1.71(t,2H,J=6.
0Hz),2.13(s,3H),3.15(t,2H,J=6.0Hz),3.46(s,2H),4.09(sp,1H,J=6.6Hz),6.15(s
,1H),6.90(s,1H)。
【０１２１】 4-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル
アミノ）-安息香酸エチルエステル（化合物46） アルゴンを装填した丸底フラスコに、1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルアミン（化合物45、500mg、2.152mmol）を入
れ、Pd2（dab）3（4.926mg、0.25mol％）およびBINAP（10.05mg、0.75mol％）を
添加し、次に、NaOtBu（405.27mg、3.012mmol）、エチルヨードベンゾエート（8
31.7mg、3.012mmol）およびトルエン（8mL）を添加し、得られた混合物を80℃で
3日間攪拌し、室温に冷却し、Celiteで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル、Rf＝0.26）によっ
て精製して、標記化合物（642.76mg、79％）を淡黄色固形物として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.16(d,6H,J=6.6Hz),1.29(s,6H),1.37(t,3H,J=7.
1Hz),1.72(t,2H,J=6.0Hz),2.11(s,3H),3.15(t,2H,J=6.0Hz),3.97(sp,1H,J=6.6Hz
),4.33(q,2H,J=7.1Hz),5.64(s,1H),6.62(s,1H),6.79(dd,2H,J=8.9,2.4Hz),7.04(
s,1H),7.89(dd,2H,J=8.9,2.4Hz)。
【０１２２】 4-［（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ル）-メチルアミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物47） 4-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ルアミノ）-安息香酸エチルエステル（化合物46、30mg、0.0788mmol）、ホルム
アルデヒド（23.66mg、0.788mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド（3.9m
g、0.788mmol）、酢酸（0.125mL）およびアセトニトリル（1mL）の溶液を、室温
で一晩にわたって攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中5％の酢酸エチル、Rf＝0.27）によって精製して、標記化合物（9
.5mg、31％）を白色固形物として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.15(d,6H,J=6.6Hz),1.30(s,6H),1.35(t,3H,J=7.
1Hz),1.73(t,2H,J=6.0Hz),1.96(s,3H),3.14(t,2H,J=6.0Hz),3.26(s,3H),3.97(sp
,1H,J=6.6Hz), 4.31(q,2H,J=7.1Hz),6.51(d,2H,J=8.9Hz),7.06(s,1H),7.85(d,2H
,J=8.9Hz)。
【０１２３】 4-［エチル-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリ
ン-7-イル）-エチルアミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物48） 4-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ルアミノ）-安息香酸エチルエステル（化合物46、64.4mg、0.1692mmol）、アセ
トアルデヒド（37.2mg、0.8462mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド（53
.2mg、0.8462mmol）、酢酸（0.125mL）およびアセトニトリル（1mL）の溶液を、
室温で一晩にわたって攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル、Rf＝0.44）によって精製して、標記化合
物（71.2mg、52％）を固形物として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.15(d,6H,J=6.5Hz),1.27(t,3H,J=7.1Hz),1.31(s
,6H),1.35(t,3H,J=7.1Hz),1.74(t,2H,J=6.0Hz),1.96(s,3H),3.15(t,2H,J=6.0Hz)
,3.68(d,2H,J=5.9),3.98(sp,1H,J=6.5Hz),4.31(q,2H,J=7.1Hz),6.43(s,1H),6.49
(d,2H,J=8.9Hz),7.08(s,1H),7.84(d,2H,J=8.9Hz)。
【０１２４】 4-［（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ル）-プロピルアミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物49） 4-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ルアミノ）-安息香酸エチルエステル（化合物46、60.3mg、0.1585mmol）、プロ
ピオンアルデヒド（36.4mg、0.792mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド
（49.77mg、0.792mmol）、酢酸（0.125mL）およびアセトニトリル（1mL）の溶液
を、室温で一晩にわたって攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン中10％の酢酸エチル、Rf＝0.44）によって精製して、標記
化合物（12.0mg、18％）を固形物として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 0.94(t,3H,J=7.3Hz),1.15(d,6H,J=6.6Hz),1.30(s
,6H),1.34(t,3H,J=7.1Hz),1.68-1.78(m,4H),1.94(s,3H),3.14(t,2H,J=5.9Hz),3.
53(br s,2H),3.97(sp,1H,J=6.6Hz),4.30(q,2H,J=7.1Hz),6.42-6.47(m,3H),7.07(
s,1H),7.82(d,2H,J=8.4Hz)。
【０１２５】 4-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル
アミノ）-安息香酸（化合物50） エタノール（1mL）中の4-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-キノリン-7-イルアミノ）-安息香酸エチルエステル（化合物46、10.5m
g、0.0275mmol）の溶液を、2N KOH（0.5mL）で処理し、50℃で18時間攪拌した。
溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで酸性化した。水性相を
酢酸エチルで抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中30％の酢酸エチル、Rf＝0.
10）によって精製して、標記化合物（9.3mg、96％）を白色固形物として得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.17(d,6H,J=6.6Hz),1.29(s,6H),1.72(t,2H,J=6.
0Hz),2.12(s,3H),3.15(t,2H,J=6.0Hz),3.98(sp,1H,J=6.6Hz),5.72(br s,1H),6.6
2(s,1H),6.79(d,2H,J=8.7Hz),7.05(s,1H),7.96(d,2H,J=8.7Hz)。
【０１２６】 4-［（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ル）-メチルアミノ］-安息香酸（化合物51） エタノール（1mL）中の4-［（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-キノリン-7-イル）-メチル-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化
合物47、8.9mg、0.02256mmol）の溶液を、2N KOH（0.5mL）で処理し、50℃で18
時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで酸性化
した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し
、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中50％の酢酸
エチル、Rf＝0.22）によって精製して、標記化合物（7mg、85％）を白色固形物
として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.15(d,6H,J=6.6=Hz),1.30(s,6H),1.73(t,2H,J=6
.0Hz),1.96(s,3H),3.15(t,2H,J=6.0Hz),3.28(s,3H),3.97(sp,1H,J=6.6Hz),6.44(
s,1H),6.52(d,2H,J=8.7Hz),7.07(s,1H),7.90(d,2H,J=8.7Hz)。
【０１２７】 4-［（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ル）-エチルアミノ］-安息香酸（化合物52） エタノール（1mL）中の4-エチル-（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,
4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル）-エチルアミノ］-ベンゾエート（化合物48、
65mg、0.1591mmol）の溶液を、2N KOH（0.5mL）で処理し、50℃で2日間攪拌した
。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで酸性化した。水性相
を酢酸エチルで抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中40％の酢酸エチル、Rf＝
0.22）によって精製して、標記化合物（63.2mg、量的）を白色固形物として得た
。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 1.16(d,6H,J=6.6Hz),1.28(t,3H,J=3.6Hz),1.32(s
,6H),1.75(t,2H,J=6.0Hz),1.98(s,3H),3.15(t,2H,J=6.0Hz),3.69(br s,2H),3.99
(sp,1H,J=6.6Hz),6.43(s,1H),6.51(d,2H,J=8.8Hz),7.09(s,1H),7.90(d,2H,J=8.8
Hz)。
【０１２８】 4-［（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イ
ル）-プロピルアミノ］-安息香酸（化合物53） エタノール（1mL）中の4-［（1-イソプロピル-4,4,6-トリメチル-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-キノリン-7-イル）-プロピル-アミノ］-安息香酸エチルエステル（
化合物49、12.0mg、0.0284mmol）の溶液を、2N KOH（0.5mL）で処理し、50℃で2
日間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで酸性化
した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し
、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中30％の酢酸
エチル、Rf＝0.28）によって精製して、標記化合物（11mg、98％）を白色固形物
として得た。1 H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 0.95(t,3H,J=7.4Hz),1.16(d,6H,J=6.6Hz),1.31(s
,6H),1.69-1.80(m,4H),1.95(s,3H),3.15(t,2H,J=5.9Hz),3.54(br s,2H),3.97(sp
,1H,J=6.6Hz),6.47(d,2H,J=8.9Hz),7.08(s,1H),7.88(d,2H,J=8.9Hz)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 5/06 5/06 5/44 5/44 11/00 11/00 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/12 17/12 17/14 17/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 37/04 37/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・ラオク アメリカ合衆国92612カリフォルニア州ア ーヴィン、パークビュー・レイン3801番、 ナンバー27ビー (72)発明者 ダイアナ・エフ・コロン アメリカ合衆国92660カリフォルニア州ニ ューポート・ビーチ、パーク・ニューポー ト4220番 (72)発明者 ロシャンタ・エイ・チャンドララトナ アメリカ合衆国92653カリフォルニア州ラ グーナ・ヒルズ、バックスキン25241番 Ｆターム(参考） 4C031 JA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA59 ZA66 ZA89 ZA92 ZB08 ZB09 ZB11 ZB26 ZC04 ZC08 ZC33 ZC35 ZC42

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 X1およびX2は、独立して、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキル、ま
    たはF、または基X1およびX2は一緒になってオキソ（=O）またはチオ（=S）官能
    基を表し； R1は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、4〜10個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキル、フェニル-C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルフェニル
    、ヘテロアリール-C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルキルヘテロアリールであ
    り、該ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリ
    ルから成る群から選択され； R2は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF3 、1〜6個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素原子
    を有するアルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルチオであり； mは、0〜3の整数であり； R3は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはFであり； oは、0〜4の整数であり； R4は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、フェニル-C1〜C6
    アルキル、ナフチル、ナフチル-C1〜C6アルキル、または、ピリジル、チエニル
    、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリ
    ル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリール、
    またはヘテロアリール--C1〜C6アルキルであり、該フェニル、ナフチルおよびヘ
    テロアリール基は任意に1〜3個の基R5で置換されていてもよく、R5は、1〜10個
    の炭素原子を有するアルキル、1〜10個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキ
    ル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、2〜10個の
    炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニル、F、Cl、Br、I、NO2、CN
    、COOHまたはCOOR1であり； Yは、フェニルまたはナフチル基、または、ピリジル、チエニル、フリル、ピ
    リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾ
    リルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、該フェ
    ニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個の基R2で置換されていてもよ
    く； Aは、（CH2）q（qは0〜5である）、3〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アル
    キル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1個
    または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1個または2
    個の三重結合を有するアルキニルであり； Bは、水素、COOH、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(
    OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、またはトリ-低級アルキルシ
    リルであり、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたは
    アルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、またはア
    ルキル基が1〜10個の炭素原子を有するトリメチルシリルアルキル、または5〜10
    個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはR8はフェニルまたは低級アルキル
    フェニルであり、R9およびR10は、独立して、水素、1〜10個の炭素原子を有する
    アルキル基、または5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはフェ
    ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R11は、低級アルキル、フェニルまた
    は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルであり、R13は2〜5個の炭素
    原子を有する二価アルキル基である。］ で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
  2. 【請求項２】 Yは二価のフェニル、ナフチル、チエニル、フリルまたはピ
    リジル基である請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 X1およびX2は一緒になってオキソ基を表す請求項1に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 X1およびX2はそれぞれ水素である請求項1に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 基R4はアルキルである請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 基R4は分岐鎖アルキルである請求項5に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 基A-Bは（CH2）q-COOH、（CH2）q-COOR8を表す請求項1に記
    載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
  8. 【請求項８】 R1は、H、または1〜10個の炭素原子を有するアルキル、また
    は4〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルである請求項1に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 アミノ官能基は、テトラヒドロキノリン環の6位に結合して
    いる請求項1に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 アミノ官能基は、テトラヒドロキノリン環の7位に結合し
    ている請求項1に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化２】 ［式中、 X1およびX2は、独立して、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキル、ま
    たは基X1およびX2は一緒になってオキソ（=O）官能基を表し； R1は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、4〜10個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキルであり； R2は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF3 、1〜6個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素原子
    を有するアルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルチオであり； mは、0〜3の整数であり； R3は、独立して、H、1〜6個の炭素を有するアルキル、またはFであり； oは、0〜4の整数であり； R4は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり； Aは、（CH2）q（qは0〜5である）、3〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アル
    キル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1個
    または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1個または2
    個の三重結合を有するアルキニルであり； Bは、水素、COOH、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(
    OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、またはトリ-低級アルキルシ
    リルであり、R7は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたは
    アルケニル基であり、R8は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、またはア
    ルキル基が1〜10個の炭素原子を有するトリメチルシリルアルキル、または5〜10
    個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはR8はフェニルまたは低級アルキル
    フェニルであり、R9およびR10は、独立して、水素、1〜10個の炭素原子を有する
    アルキル基、または5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはフェ
    ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R11は、低級アルキル、フェニルまた
    は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルであり、R13は2〜5個の炭素
    原子を有する二価アルキル基である。］ で示され、アミノ成分がテトラヒドロキノリン環の6位または7位に結合している
    化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
  12. 【請求項１２】 X1およびX2は一緒になってオキソ基を表す請求項11に記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 （R3）oは、テトラヒドロキノリン環の4位におけるジェミ
    ナルジメチル基を表す請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R12は水素または低級アルキルである請求項13に記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 基A-Bは（CH2）q-COOH、（CH2）q-COOR8（qは0である）で
    ある請求項14に記載の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
  16. 【請求項１６】 X1およびX2はそれぞれ水素である請求項11に記載の化合物
    。
  17. 【請求項１７】 （R3）oは、テトラヒドロキノリン環の4位におけるジェミ
    ナルジメチル基を表す請求項16に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 R2は水素または低級アルキルである請求項17に記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 基A-Bは（CH2）q-COOH、（CH2）q-COOR8（qは0である）で
    ある請求項18に記載の化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
  20. 【請求項２０】 式： 【化３】 ［式中、 X1およびX2はそれぞれHであるか、または基X1およびX2は一緒になってオキソ
    （=O）官能基を表し； R1は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、4〜10個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキルであり； R2は、Hまたはメチルであり；および R8は、Hまたは低級アルキルである。］ で示される化合物、または医薬的に許容される該化合物の塩。
  21. 【請求項２１】 X1およびX2は一緒になってオキソ（=0）官能基を表す請求
    項20に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 R1は水素である請求項21に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 R1はメチルである請求項21に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 R1はエチルである請求項21に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 X1およびX2はそれぞれ水素である請求項20に記載の化合物
    。
  26. 【請求項２６】 R1は水素である請求項25に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 R1はメチルである請求項25に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 R1はエチルである請求項25に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 R1は（CH3）2CH（CH2）2-基である請求項25に記載の化合
    物。
  30. 【請求項３０】 R1はシクロプロピルメチルである請求項25に記載の化合物
    。
  31. 【請求項３１】 R1は（CH3）2CH（CH2）-基である請求項25に記載の化合物
    。
  32. 【請求項３２】 式： 【化４】 ［式中、 R1は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、4〜10個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキルであり； R2は、Hまたはメチルであり；および R8は、Hまたは低級アルキルである。］ で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
  33. 【請求項３３】 R1は水素である請求項32に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 R1はメチルである請求項32に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 R1はエチルである請求項32に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 R1はシクロプロピルメチルである請求項32に記載の化合物
    。
  37. 【請求項３７】 R1は（CH3）2CHCH2-基である請求項32に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 R1はn-プロピルである請求項32に記載の化合物。
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