KR20010075457A - 레티노이드 엑스(알엑스알) 수용체에 대하여 선택적인활성을 가지는 2,4-펜타디엔산 유도체 - Google Patents

레티노이드 엑스(알엑스알) 수용체에 대하여 선택적인활성을 가지는 2,4-펜타디엔산 유도체 Download PDF

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비디야사가아 불리곤다
권인 티생
제이어스리 바수데반
로샨타에이. 챤드라라트나
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마틴 에이.보에트
알러간세일즈,인크
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Abstract

화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
본 발명은 RXR 선택적인 레티노이드 아고니스트형 활성을 가지는 상기 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 O, S 또는 (CR1R1)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고; Y는 o가 1 내지 4의 정수인 상기 화학식 4 또는 화학식 5를 가지는 2가 라디칼이거나, 또는 Y는 2가 아릴 또는 N, S 및 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 C1-6알킬 또는 1 내지 3개의 C1-6플루오로알킬기로 치환된다. 그리고, 나머지 약자들은 상세한 설명에서와 동일한 의미를 가진다.

Description

레티노이드 엑스(알엑스알) 수용체에 대하여 선택적인 활성을 가지는 2,4-펜타디엔산 유도체{2,4-PENTADIENOIC ACID DERIVATIVES HAVING SELECTIVE ACTIVITY FOR RETINOID X(RXR) RECEPTORS}
레티노이드형 활성을 가지는 화합물들은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 다양한 미국 및 다른 국가의 특허와 과학 문헌에 기술되어 있다. 일반적으로, 레티노이드형 활성은 사람을 포함한 포유류 동물의 치료, 증후군 및 다양한 질병의 상태 및 증상을 치료 또는 경감시키는 데에 유용한 것으로, 당해 기술분야에서 받아들여지고 있다. 바꾸어 말하면, 일반적으로, 활성성분으로서 레티노이드형 화합물 또는 화합물들을 가지는 약제학적 조성물들은 세포 증식 및 분화의 조절자로서 유용하며, 특히 자외선 각화증, 아르세닉 각화증, 염증성 또는 비염증성 여드름, 건선, 어린선 및 다른 각화증 및 피부의 과잉증식성 질환, 습진, 아토피성 피부염, 다리어 병, 편평태선을 포함하는 피부질환의 치료제로서, 글루코코르티코이드 손상(스테로이드성 위축)의 방지 및 전환에, 국소 항균제로서, 피부착색 방지제로서 유용하며, 나이 및 광으로 인한 피부의 손상을 치료 또는 전환하는 데 유용한 것으로서, 당해 기술분야에서 받아들여지고 있다. 레티노이드 화합물들은 또한 유방암, 피부암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 결장암, 방광암, 식도암, 위암, 폐암, 후두암, 구강암, 혈관 및 림프계의 암, 화생, 이형성, 신형성, 백반증 및 점막의 유두부종과 같은 전암성 또는 악성 과잉증식 질환을 포함하는 암 및 암전구증의 예방 또는 치료, 및 카포시 육종의 치료에 유용하다. 또한, 레티노이드 화합물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 증식성 비트레오레티노퍼시(PVR), 망막 해리, 건안 및 다른 코르네오퍼시를 포함하는 안질환의 치료제로서 사용할 수 있을 뿐아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이상지질혈증과 같은 지방대사 관련 질환을 포함하는 다양한 심혈관계 질환의 치료 및 예방, 혈관형성술 후 재발협착증의 예방에 사용할 수 있으며, 순환계 조직 플라스미노젠 활성화제(TPA)의 레벨을 증가시키는 약제로서 사용할 수 있다. 레티노이드 화합물의 다른 용도로는, 사마귀 및 생식기 사마귀를 포함하는, 사람 유두종 바이러스(HPV) 관련 질환 및 증상, 폐섬유증, 회장염, 대장염, 및 크론씨 병 등의 다양한 염증성 질환, 알츠하이머 병, 파킨스씨 병 및 졸중과 같은 신경변성 질환의 치료 및 예방, 성장 호르몬의 불충분한 생성을 포함하는 부적절한 하수체 기능, 아폽토시스 유도 및 T-세포 활성화된 아폽토시스 억제를 모두 포함하는 아폽토시스의 조절, 본 화합물과 MinoxidilR과 같은 다른 약제의 조합 치료를 포함하는 모발 성장의 회복, 본 화합물을 면역억제제 및 면역자극제로서 사용하는 것을 포함하는 면역계 질환의 치료, 기관 이식 거부반응의 조절및 켈로시스(chelosis)의 조절을 포함하는 용이한 상처 치료가 포함된다.
그러나, 레티노이드를 포함하는 약제학적 조성물의 유용성이 입증되었음에도 불구하고, 레티노이드는 또한 치료 복용량을 투여할 때, 두통, 기형유발, 점액피부 독성, 근골격 독성, 이상지질혈증, 피부 자극, 두통 및 간독성을 포함하는 바람직하지 못한 다양한 부작용을 초래한다. 이러한 부작용으로 인해 레티노이드를 질환 치료에 사용하거나 허용하는 것이 제한된다.
포유류(및 다른 유기체)에는 두가지 주된 타입의 레티노이드 수용체가 존재한다는 것이 현재 당해 기술분야에서 일반적으로 알려져 있다. 이 두가지 주된 타입 또는 수용체의 집합을 각각 RAR 및 RXR이라 칭한다. 각각의 타입에는 서브타입이 있으며, RAR 집합에는 RARα, RARβ및 RARγ의 서브타입이, RXR에는 RXRα, RXRβ및 RXRγ의 서브타입이 있다. 당해 기술분야에서는 또한 두가지 주된 레티노이드 수용체 타입 및 몇가지 서브타입의 분포가 포유류 유기체의 여러가지 조직 및 기관따라 균일하지 않다는 것이 입증된 바 있다. 더욱이, 레티노이드의 많은 바람직하지 못한 부작용은 하나 이상의 RAR 수용체 서브타입에 의해 매개된다는 것이 당해 기술분야에서 일반적으로 받아들여지고 있다. 따라서, 아고니스트형 활성을 가지는 화합물들 중에서, 주된 타입 또는 집합 중 어느 하나에 대한 특이성 또는 선택성, 또한 수용체 집합 중 하나 이상의 서브타입에 대한 특이성 또는 선택성을 바람직한 약학적 특성으로 고려할 수 있다. 어떤 화합물들은 하나 이상의 RAR 수용체 서브타입에 결합하나, 그 수용체의 아고니스트에 의해 유발되는 반응을 유발하지는않는다. 생물학적 수용체에 결합하나 아고니스트형 반응을 유발하지 않는 화합물을 통상 길항제라고 부른다. 따라서, 레티노이드 수용체에 대한 화합물의 "효과"는 아무 효과가 없는 수준이거나(비활성 화합물, 아고니스트도 아니고, 길항제도 아닌), 또는 모든 수용체 서브타입에서 화합물이 아고니스트형 반응을 이끌어 낼 수 있다(팬-아고니스트). 또다르게, 화합물이 결합은 하나, 어떤 수용체 서브타입 또는 서브타입들은 활성화시키지 않고, 다른 수용체 서브타입 또는 서브타입들에서 아고니스트형 반응을 이끌어 낸다면, 그 화합물은 어떤 수용체 서브타입의 부분적인 아고니스트 및/또는 부분적인 길항제일 수 있다. 팬-길항제는 모든 공지의 레티노이드 수용체에 결합하나, 어떤 수용체에서도 아고니스트형 반응은 이끌어내지 않는 화합물이다.
최근, 상술한 레티노이드 수용체를 포함하는 특정 수용체들에 대한 2-상태 모델이 제기되었다. 이 모델에서는, 비활성 수용체들과 리간드 부재하에 G 단백질(아고니스트)과 커플링할 수 있는 자발적으로 활성인 수용체들 사이에 평형이 이루어지는 것으로 가정한다. 이 모델에서, 소위 "역 아고니스트"는 평형을 비활성 수용체 쪽으로 이동시키므로, 전반적인 억제 효과를 야기한다. 중성 길항제는 수용체 평형에 영향을 주지 않으나, 수용체에 대해서 아고니스트(리간드) 및 역 아고니스 양자모두와 경쟁할 수 있다.
본 발명과 출원인이 동일한, 공개된 PCT 출원 WO 97/09297에는, 레티노이드 길항제 및 레티노이드 역 아고니스트 타입 생물학적 활성을 가지는 몇가지 화합물이 기재되어 있으며, 상술한 레티노이드 길항제 및/또는 화합물의 역 아고니스트형활성은 또한 유용한 성질로서, 길항제 또는 역 아고니스트형 화합물을 레티노이드의 어떤 바람직하지 못한 부작용을 방지하는 데에 사용하여, 레티노이드 과다복용 또는 중독의 해독제로서 제공될 수 있고, 또한 다른 약제학적 용도로 사용하기에 알맞다는 것이 개시되어 있다.
RXR 레티노이드 수용체에 대하여 선택적인 아고니스트형 활성을 가지는 다양한 화합물이 공개된 PCT 출원 WO 93/21146, WO 95/04036 및 WO 97/12853에 기재되어 있다. 이들 PCT 공개에서, 본 발명의 배경으로서 특별이 흥미로운 특정한 화합물들로는, WO 93/21146에서: 4-[1-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에폭시]벤조산, 4-[1-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]벤조산, 2-[1-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]피리딘-5-카르복실산 및 메틸 2-[1-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]피리딘-5-카르복실레이트(WO 93/2114 6의 15 및 17 페이지의 화합물 47, 48, 62 및 Me-62); WO 95/04036에서: (2E,4E)-3-메틸-5-[1-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]펜타-2,4-디엔산(WO 95/04036의 23 페이지의 화합물 104); WO 97/12853에서: 테트라메틸-3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 152); (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 153); (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-벤질옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 154); (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헵타디엔산(화합물 155); (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-테트라메틸-3-헵틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헵타디엔산(화합물 156); (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-테트라메틸-3-벤질옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헵타디엔산(화합물 157); (2E,4E)-5-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜트-1-엔-1-일]-3-메틸 펜타디엔산(화합물 158); 시스 (2E,4E)-5-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-프로필옥시-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로펜탄-1-일]-3-메틸 펜타디엔산(화합물 159)이 있다.
하기한 종래 기술의 화합물들이 또한 본 발명과 관련된다.
(2E,4E)-6-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 101); (2E,4E)-6-[(3,5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 102); (2E,4E)-6-[(5,5,8,8-테트라메틸-3-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 103); (2E,4E)-6-[(5,5,8,8-테트라메틸-3-에톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 104); (2E,4E)-6-[(3,5-디-t-부틸 페닐)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 105); (2E,4E)-6-[(3,4-디에틸 페닐)시클로프로판-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 106); (2E,4E)-6-[1-(6-t-부틸페닐-1,1-디메틸-인단-4-일)시클로프로필]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 107); (2E,4E)-6-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜탄-1-일]-3-메틸 헥사디엔산(화합물 108).
1996년 12월 12일 공개된 WO 96/39374(미합중국 특허 제 5,663,367 및 5,675,033에 대응함)에는 레티노이드 RXR 수용체에 대하여 선택적인 활성을 가지는 2,4-펜타디엔산 유도체가 기재되어 있다. 상기한 참조문헌들의 화합물은 융합된 시클릭(테트라히드로나프틸, 크로마닐 또는 티오크로마닐) 잔기, 및 펜타디엔산 잔기를 융합된 시클릭 잔기에 연결하는 시클로알킬(일차 시클로프로필) 또는 페닐 또는 헤테로아릴 잔기를 포함한다.
미합중국 특허 제5,648,514호에는 디히드로나프탈렌 중심의 5 또는 8위치(번호부여 체계에 따라)가 알리시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된, 페닐에티닐 또는 헤테로아릴에티닐 디히드로나프탈렌 유도체가 개시되어 있다. 미합중국 특허 제5,723,666호(칼럼 9의 화합물 6)에는 또한 디히드로나프탈렌 중심의 5 또는 8위치(번호부여 체계에 따라)가 알리시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된, 디히드로나프탈렌 유도체가 개시되어 있다. 이러한 참조문헌의 화합물들은 레티노이드형 또는 레티노이드 길항제형 생물학적 활성을 가진다.
본 발명은 레티노이드형 생물학적 활성을 가지는 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 레티노이드 X(RXR) 수용체에 대하여 선택적인 활성을 가지는 2,4-펜타디엔산 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 O, S 또는 (CR1R1)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고;
Y는 o가 1 내지 4의 정수인 하기 화학식 4 또는 화학식 5를 가지는 2가 라디칼이거나,
또는 Y는 2가 아릴 또는 N, S 및 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 C1-6알킬 또는 1 내지 3개의 C1-6플루오로알킬기로 치환되며;
X1은 O, S 또는 NH이고;
R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 플루오로알킬이고;
R2은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, OR1, 1-아다만틸, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 플루오로알킬이거나, 또는 2개의 R2기가 함께 옥소(=O)기를 나타내고;
R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, OR1, 탄소수 1 내지 6의 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐, NO2, NH2, NHCO(C1-C6)알킬, 또는 NHCO(C1-C6)알케닐이고;
A는 수소, COOH 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7, CR7(OR12)2, CR7(OR13O), 또는 Si(C1-6알킬)3, 여기서, R7은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기이고, R8은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 (트리메틸실릴)알킬(여기서, 알킬기는 탄소수 1 내지 10이고, 시클로알킬기는 탄소수 5 내지 10이다)이거나, 또는 R8는 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R9및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬기, 또는 페닐, 히드록시페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R11은 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R12는 저급 알킬이고, R13은 탄소수 2 내지 5의 2가 알킬 라디칼이고,
R14은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 플루오로-치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 알키닐, 또는 페닐, C1-C10-알킬페닐, 나프틸, C1-C10-알킬나프틸, 페닐-C1-C10-알킬, 나프틸-C1-C10-알킬, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 C1-C10-알케닐페닐, 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 C1-C10-알키닐페닐, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 페닐-C1-C10-알케닐, 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 페닐-C1-C10-알키닐, 탄소수 1 내지 10의 히드록시 알킬, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 히드록시알케닐 및 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 히드록시알키닐, 탄소수 1 내지 10의 아실옥시알킬, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 아실옥시알케닐, 또는 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 아실옥시알키닐(여기서, 아실기는 COR8으로 나타낸다)로 구성된 군에서 선택된 카르보시클릭 아릴이고, 또는 R14는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(상기 헤테로원자는 O, S 및 N 중에서 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, C1내지 C10알킬기, C1내지 C10플루오로알킬기, 또는 할로겐으로 치환된다)이고, 화학식 4의 점선은 결합이 있거나 없는 것을 의미한다.
두번째로, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니지만, 자외선 각화증, 아르세닉 각화증, 염증성 또는 비염증성 여드름, 건선, 어린선 및 다른 각화증 및 피부의 과잉증식성 질환, 습진, 아토피성 피부염, 다리어 병, 편평태선을 포함하는 피부질환 치료용, 글루코코르티코이드 손상(스테로이드성 위축)의 방지 및 전환용, 국소 항균제, 피부착색 방지제, 나이 및 광으로 인한 피부의 손상의 치료 또는 전환용으로의 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 또한 타입 II 당뇨병 및 진성당뇨병과 같은 대사 질환의 예방 및 치료와, 유방암, 피부암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 결장암, 방광암, 식도암, 위암, 폐암, 후두암, 구강암, 혈관 및 림프계의 암, 화생, 이형성, 신형성, 백반증 및 점막의 유두부종과 같은 전암성 및 악성 과잉증식 질환을 포함하는 암 및 암전구증의 예방 및 치료 및 카포시 육종의 치료에 유용하다. 또한, 본 화합물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 증식성 비트레오레티노퍼시(PVR), 망막 해리, 건안 및 다른 코르네오퍼시를 포함하는 안질환의 치료제로서 사용할 수 있을 뿐아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이상지질혈증과 같은 지방대사 관련 질환을 포함하는 다양한 심혈관계 질환의 치료 및 예방, 혈관형성술 후 재발협착증의 예방에 사용할 수 있으며, 순환계 조직 플라스미노젠 활성화제(TPA)의 레벨을 증가시키는 약제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 용도로는, 사마귀 및 생식기 사마귀를 포함하는, 사람 유두종 바이러스(HPV) 관련 질환 및 증상, 폐섬유증, 회장염, 대장염, 및 크론씨 병 등의 다양한 염증성 질환, 알츠하이머 병, 파킨스씨 병 및 졸중과 같은 신경변성 질환의 치료 및 예방, 성장 호르몬의 불충분한 생성을 포함하는 부적절한 하수체 기능, 아폽토시스 유도 및 T-세포 활성화된 아폽토시스 억제를 모두 포함하는 아폽토시스의 조절, 본 화합물과 MinoxidilR과 같은 다른 약제의 조합 치료를 포함하는 모발 성장의 회복, 본 화합물을 면역억제제 및 면역자극제로서 사용하는 것을 포함하는 면역계 질환의 치료, 기관 이식 거부반응의 조절 및 켈로시스(chelosis)의 조절을 포함하는 용이한 상처 치료가 포함된다.
이와 달리, 하나이상의 레티노이드 수용체 서브타입의 길항제 또는 역 아고니스트로 작용하는 본 발명의 화합물들은, 어떤 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위해 투여된 레티노이드의 바람직하지 못한 부작용을 방지하는 데 유용하다. 이러한 의도로, 본 발명의 레티노이드 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물은 레티노이드와 함께 공동투여될 수 있다. 본 발명의 레티노이드 길항제 및 역 아고니스트 화합물은 또한 레티노이드 약물 또는 비타민 A의 과다복용 또는 중독으로 인한 급성 또는 만성 독성의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것으로, 상기 제제는 사람을 포함하는 포유류에 투여하여 레티노이드로 치료가능한 상기한 증상들을 치료 또는 경감하고, 레티노이드와 공동투여하여 레티노이드의 부작용을 줄이거나 없애고, 또는 레티노이드 또는 비타민 A 과다복용 또는 중독을 치료하도록 구성된다.
생물학적 활성, 투여 모드
레티노이드형 또는 레티노이드 길항제 및 역 아고니스트형 생물학적 활성의 검정
레틴산 활성을 측정하는 고전적인 방법으로 오르니틴 디카르복실라아제에 대한 레틴산의 효과를 측정하는 방법이 있다. 레틴산과 세포 증식 감소 사이의 상호관계에 대한 작업은 원래Verma와Boutwell에 의해서 행하여졌다(Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201). 상기 문헌은 폴리아민 생합성에 앞서 오르니틴 디카르복실라아제(ODC) 활성이 증가하였다고 개시하고 있다. 다른 문헌에서는 폴리아민 합성의 증가가 세포 증식과 상호관계가 있거나, 관련될 수 있다는 것이 입증되었다. 그러므로, ODC 활성이 억제될 수 있다면, 세포 과잉증식이 조절 될 수 있을 것이다. 모든 경우의 ODC 활성 증가가 알려진 것은 아니지만, 12-0-테트라테카노일포르볼-13-아세테이트(TPA)가 ODC 활성을 유도한다는 것은 알려져 있다. 레틴산은 이러한 TPA에 의한 ODC 활성의 유도를 억제한다. 기본적으로 Cancer Research:1662-1670, 1975의 방법을 따른 검정이, 본 발명의 화합물이 TPA에 의한 ODC 유도를 억제하는 것을 입증하는데 사용될 수 있다. "IC60"는 ODC 검정에서 60% 억제를 야기하는 테스트 화합물의 농도이다. 유사하게, 예를 들어, "IC80"은 ODC 검정에서 80% 억제를 야기하는 테스트 화합물의 농도이다.
하기에 설명하는 다른 검정들은, 본 발명의 화합물이 다양한 레티노이드 수용체 서브타입에 결합하거나 및/또는 이들을 활성화시킬 수 있는 능력을 측정한다. 이러한 검정들에서, 어떤 화합물이 주어진 수용체 서브타입에 결합하여 서브타입을 통하여 리포터 유전자의 전사를 활성화시키면, 상기 화합물은 그 수용체 서브타입의 아고니스트(agonist)로 여겨진다. 반대로, 하기에 설명한 코-트랜스펙션(co-transfection) 검정에서는, 수용체 조절 리포터 유전자의 전사적 활성화를 현저하게 유도하지는 못하지만, Kd값이 약 1 마이크로몰 이하인 수용체에 결합한다면, 이 화합물이 주어진 수용체 서브타입의 길항제로 여겨진다. 하기에 설명한 검정들에서, 화합물이 RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ및 RXRγ수용체에 결합하는 능력, 화합물이 이러한 수용체 서브타입을 통하여 리포터 유전자의 전사를 활성화시키는 능력 또는 무능력을 테스트할 수 있다. 이러한 검정들로 본 발명의 화합물이 RAR 수용체에 비하여, RXR 수용체에 우선적으로 선택적인 아고니스트임을 입증할 수 있을 것으로 기대된다. 그러나, 본 발명의 어떤 화합물들은 레티노이드 길항제 또는 부분적 길항제 및/또는 역 아고니스트로서 작용할 수 있다. 포유류의 여러가지 기관에서 상이한 레티노이드 수용체의 복잡한 분포때문에, 부분적 아고니스트 및 부분적 길항제 및 양자 모두의 특성을 가지는 화합물들이 특히 유용한 치료법에 적합하게 될수 있으며, 종래의 레티노이드 약물의 심각한 부작용을 피할 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 입증하는 특정한 검정에 관한한, RARα, RARβ, RARγ, RXRα수용체 서브타입에서 아고니스트형 활성을 테스트하는,Feigner P.L.and Holm M.(1989) Focus, 112에 기재된 작업에 기초한 키메릭 수용체 교차활성 검정(chimeric receptor transactivation assay)은 미합중국 특허 제5,455,265호에 상세하게 개시되어 있다. 미합중국 제5,455,265호의 상세한 설명이 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다.
각각 본 발명의 화합물의 길항제/아고니스트형 활성, 또는 몇가지 레티노이드 수용체 서브타입에 결합할 수 있는 능력을 측정하는 홀로리셉터 교차활성 검정(holorecepter transactivation assay) 및 리간드 결합 검정이 1993년 6월 24일 공개된 PCT 출원 WO93/11755(특히, 페이지 30-33 및 37-41)에 기재되어 있다. 이 출원의 상세한 설명이 또한 본 명세서에 참조로 병합되어 있다. 홀로리셉터 교차활성의 상세한 실험방법이Heyman등. Cell 68, 397-406(1992);Allegretto등, J. Biol. Chem. 268, 26625-26633, 및Mangelsdorf등. The Retinoids:Biology, Chemistry and Medicine, pp319-349, Raven Press Ltd, New York에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다. 이 검정에서 얻어진 결과는, 키메릭 수용체 교차활성 검정에서와 마찬가지로, EC50수치로 표현된다. 리간드 결합 검정은 Kd값으로 표현된다(Cheng등, Biochemical Pharmacology Vol. 22 pp3099-3108, 본 명세서에 명백히 참조로 병합됨).
다른 교차활성 검정으로, "PGR 검정"이Klein등, J. Biol. Chem. 271, 22692-22696(1996)에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 명백히 참조로 병합되어 있고, 상세한 설명이 또한 하기에 제공된다. PGR 검정의 결과도 또한 EC50수치(나노몰 농도)로 나타낸다.
RAR-P-GR 홀로리셉터 교차활성 검정
CV-1 세포(4 X 105세포/웰)를 RXRα 발현 플라스미드 pRS-hRXRα(0.1ug/웰)와 함께 R5G 레티노이드 DNA 반응 요소 4 카피 및 12웰 플레이트 중의 RAR-P-GR 발현 플라스미드(0.05ug/웰) 하나를 포함하는 루시페라아제 수용체 플라스미드 MTV-4(R5G)-Luc(0.7ug/웰)로 칼슘 포스페이트 침전(Chen등(1987) Mol. Cell. biol. 7, 2745-2752)을 통하여 일시적으로 세포감염시켰다(상기에 참조한Klein등. J. Biol. Chem. 271, 22692). 3개의 상이한 RAR-P-GR 발현 플라스미드, pRS-RARα-P-GR, pcDNA3-RARβ-p-GR 및 pcDNA3-RARγ-P-GR는 각각 수정된 DNA 결합 도메인을 포함하는 RARα, RARβ 및 RARγ 수용체를 발현시켜, 이들의 "P-박스"가 글루코코르티코이드 수용체의 그것으로 변형된다. 이들 RAR-P-GR 수용체는 DNA와 결합하여 RXR를 가진 헤테로디메릭 복합체(heterodimeric complex)로 된다. 특히, RAR-P-GR 수용체는 3'-하프 사이트의 5개의 염기쌍이 글루코코르티코이드 수용체 하프 사이트의 것(5'-AGAACA-3')으로 변형된 5개의 염기쌍으로 분리되는 2개의 RAR 하프 사이트(half site; 뉴클레오티드 서열 5'-GGTTCA-3')로 구성된 레틴산 반응 요소들(R5G로 나타냄)을 결합한다. 세포감염 효율을 다양하게 하기 위해서, β-갈락토시다아제 발현 플라스미드(0.01ug/웰)을 내부 대조구로 사용하였다. 이와 달리, 상기한 것과 동일하되 DNA-칼슘 포스페이트 침전을 1/5 양으로 각각의 웰에 가하는(100㎕ 대신 20㎕) 방법으로 96-웰 마이크로티터 플레이트 포맷(5000세포/웰)에서 검정을 실시하였다. DNA 침전이 시작된지 18시간 후에, 세포를 포스페이트 완충된 염수(PBS)로 헹구고, 10% 활성탄 추출 소 태아 혈청(Gemini Bio-Products)을 포함하는 D-MEM(Gibco-BRL)을 넣었다. 세포를 18시간동안 동안 설명한 대로 처리하였다. PBS로 헹군 후에, 세포를 루시페라아제로 용해시켜de Wet(1987) Mol. Cell. Biol. 7,725-737에 기재된 방법대로 활성을 측정하였다. 루시페아아제 수치는 β-갈락토시다아제 활성으로 표준화된 3회 측정의 평균±SEM으로 나타낸다.
역 아고니스트(Inverse agonist)는 리간드없는 수용체의 기본 수용체 활성을 억제할 수 있는 리간드이다. 최근, 기본 유전자 전사 활성을 조절하는 데 있어서 레틴산 수용체(RAR)가 레티노이드 역 아고니스트에 반응하는 것으로 나타났다. 더욱이, 레티노이드 역 아고니스트와 관련된 생물학적 효과는 레티노이드 아고니스트또는 길항제의 효과와는 성질이 다르다. 예를 들어, RAR 역 아고니스트이지만, RAR 중성 길항제가 아닌 것은, 배양된 혈청 분화 사람 케라티노사이트에서 단백질 MRP-8의 복용량-의존적인 억제를 야기한다. MRP-8은 세포 분화의 특이적인 지시자이며, 또한 건선 표피에서는 크게 발현하나, 정상 사람 피부에서는 검출할 수 없다. 그러므로, 레티노이드 역 아고니스트는 건선과 같은 질환을 치료하는 독특한 방법으로 제공할 수 있다.
레티노이드 역 아고니스트의 활성은 본 명세서에 명백히 참조로 병합되어 있는Klein등, J. Biol.Chem. 271,22692-22696(1996)의 방법으로 시험할 수 있다.
이 검정에서, 단순 포진 바이러스(HSV) VP-16의 구조적 활성 도메인이 RARγ의 N-말단에 융합되는 경우, 레티노이드 역 아고니스트는 RARγ-VP-16 키메릭 수용체의 기본 활성을 억제할 수 있다. CV-1 세포는 RARγ-VP-16, ER-RXRα 키메릭 수용체 및 ERE-tk-Luc 키메릭 수용체 유전자과 함께 세포감염되어, 본 명세서에 명백히 참조로 병합되어 있는Nagpal등, EMBO J. 12, 2349-2360(1993)에 나타낸 바와 같이 기본 수준의 루시페라아제 활성을 제공한다. 레티노이드 역 아고니스트는 이들 세포에서 복용량-의존적으로 기본 루시페라아제 활성을 억제할 수 있다(IC50측정).
표 1은 RXR 수용체에 결합하고, 이를 통하여 교차활성시키는 전형적인 본 발명의 화합물의 능력을 실험한 데이터를 나타낸다.
RXR 수용체 교차활성 및 결합 데이터
화합물 번호 RXR α RXR β RXR γ
7 EC50nM 0.0003%Eff 147KdnM 0.05 0.06152검출안됨 0.00061567.3
14 EC50nM 0.9%Eff 93KdnM 0.03 4.380검출안됨 1.3863.7
22 EC50nM 0.3%Eff 94KdnM 0.027 1.888검출안됨 0.81100.58
28 EC50nM 0.05%Eff 103KdnM 0.21 0.46111검출안됨 0.14963.1
34 EC50nM 0.05%Eff 105KdnM 0.01 0.998검출안됨 0.11151.4
투여 모드
본 발명의 화합물은 치료할 증상, 특정부위 치료의 필요성, 투여약물의 양, 및 다른 여러가지 사항을 고려하여 전신에 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 우선적인 RXR 선택적 아고니스트이므로, 바람직한 화합물은 레티노이드로서 투여된다.
그러므로, 피부염의 치료에 있어서는, 약물을 국소적으로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하지만, 심한 포낭성 여드름 또는 건선을 치료하는 등의 경우에는 경구 투여가 또한 사용될 수 있다. 액제, 현탁제, 겔제, 연고제 또는 고약 등 어떤 일반적인 국소 제제도 사용할 수 있다. 이러한 국소 제제의 제조방법은 약제학적 제제의 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Reminton's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania에 기재되어 있다. 국소 적용에 있어서, 이들 화합물은 또한 파우더 또는 스프레이, 특히 에어로졸 형태로 투여할 수 있다. 약물을 전신에 투여하는 경우, 경구 투여에 적합한 파우더, 환약, 정제 등으로 또는 시럽제나 엘릭서제로 조제할 수 있다. 정맥내 또는 복막내 투여의 경우, 주사로 투여할 수 있는 액제 또는 현탁제로 화합물을 제조할 수 있다. 어떤 경우에는, 이들 화합물을 좌약 형태 또는 피하 또는 점막 내 주사를 위한 확장 방출 제제(extended release formulation)로 조제하는 것이 유용할 수 있다.
피부건조 치료; 광 차단; 피부염 치료; 감염방지, 자극 및 염증 감소 등과 같은 2차적인 목적으로 다른 의약품을 이러한 국소 제제에 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물 하나 이상을 치료유효량 투여하는 것이, 피부염 또는 레틴산형 화합물에 의해 치료될 수 있는 것으로 알려진 다른 공지의 증상의 치료에 효과적일 수 있다. 치료 농도는 특정한 증상을 감소시키거나, 증상의 확대를 지연시키는 데 효과적인 농도이다. 예를 들어, 특정한 증상의 발현을 방지하는 예방법으로 본 화합물을 사용할 수 있다.
효과적인 치료 또는 예방 농도는 각각의 증상에 따라 다양할 수 있으며, 예를 들어, 치료할 증상의 심한 정도 및 환자의 치료 민감성에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 어떤 한가지 농도가 동일하게 유용할 수는 없으며, 치료할 질환의 특성에 따라 조절할 필요가 있다. 이러한 농도는 관례적인 실험을 통하여 결정할 수 있다. 그러나, 예를 들어, 여드름 또는 유사한 피부염의 치료에서, 조성물 0.01 내지 1.0mg/ml를 포함하는 제제는 전체 적용에서 치료적으로 효과적인 농도를 구성하는 것으로 예상할 수 있다. 전신에 투여하는 경우, 본 화합물의 유용한 많은 질병의 치료에 있어서, 1일당 0.01 내지 5mg/kg체중의 양이 치료에 효과적인 것으로 기대할 수 있다.
본 발명의 부분적인 또는 팬 레티노이드 길할제 및/또는 레티노이드 역 아고니스트 화합물은, 이들의 길항제 및/또는 역 아고니스트 성질을 이용하는 경우, 약학적 선택성 또는 부위-특이적 수송에 의해 사람을 포함하는 포유류에 레티노이드 아고니스트와 함께 투여할 수 있고, 특히 레티노이드 아고니스트의 바람직하지 못한 작용을 방지할 있다. 본 발명의 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물은 또한 비타민 A 보충제 과다복용 또는 비타민 A를 다량 함유하는 어떤 어류 및 동물 간의 섭취로부터 야기된, 급성 또는 만성 비타민 A 과다복용을 치료하는 데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물은 또한 레티노이드 약물로 인한 급성 또는 만성 독성을 치료하는 데 사용할 수 있다. 하이퍼비타미노시스 A 증후군(두통, 피부박리, 골독성, 과지혈증)과 함께 관찰되는 독성이, 일반적인 생물학적 요인인 다른 레티노이드, 즉, RAR 활성화와 함께 관찰되는 독성과 유사 또는 동일 하다는 것이 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 길항제 또는 역 아고니스트 화합물은 RAR 활성화를 억제 또는 감소시키기 때문에, 상기한 독성을 피료하는 데 적합하다.
일반적으로, 포유류에 치료적으로 적용하기 위해서, 본 발명의 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물을 원인 인자(비타민 A, 비타민 A 전구체, 또는 레티노이드)의 복용을 중지시킨 후, 비타민 A 해독제, 또는 과다복용 또는 장기간 노출로 인한 레티노이드 독성의 해독제로서 장으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 이와 달리, 레티노이드가 치료를 위해 제공되는 경우와, 함께 투여된 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물이 레티노이드의 바람직하지 못한 부작용을 하나이상 경감시키거나 제거하는 경우에는, 본 발명의 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물을 레티노이드 약물과 함께 투여한다. 이러한 적용에서는, 함께 투여된 레티노이드는 장으로 투여하면서, 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물은 예를 들어, 국소적으로 적용된 크림제 또는 로션제와 같이, 부위-특이적 방법으로 투여할 수 있다. 치료적 적용을 위해서, 레티노이드 아고니스트 화합물과 같은 본 발명의 길항제 화합물은 당해 기술분야에서 그 자체로 공지인 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 비히클 등을 사용하여 정제, 환제, 캅셀제, 액제, 현탁제, 크림제, 연고제, 겔제, 고약, 로션제 등과 같은 약제학적 화합물로 제조된다. 국소 적용을 위해서는, 본 발명의 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물을 또한 파우더 또는 스프레이, 특히 에어로 졸 형태로 투여할 수 있다. 약물이 전신에 투여되는 경우에는, 경구투여에 적합한 산제, 환제, 정제 등 또는 시럽제 또는 엘릭서제로 조제한다. 정맥내 또는 복막내 투여의 경우, 주사로 투여할 수 있는 액제 또는 현탁제로 화합물을 제조할 수 있다. 어떤 경우에는, 주입에 의해 이들 화합물을 조제하는 것이 유용할 수 있다. 어떤 경우에는, 이들 화합물을 좌약 형태 또는 피하 또는 점막 내 주사를 위한 확장 방출 제제로 조제하는 것이 유용할 수 있다.
본 발명의 레티노이드 아고니스트와 같은 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물은 또한 치료유효량으로 투여한다. 치료 농도는 특정한 증상을 감소시키거나, 증상의 확대를 지연시키는 데 효과적인 농도이다. 레티노이드-유발 독성 또는 부작용을 억제하기 위해서 본 발명의 화합물을 함께 투여는 경우에는, 본 발명의 길항제 및/또는 역 아고니스트 화합물은 피부 자극과 같은 특정 증상의 발현을 억제하는 예방법으로 사용된다.
효과적인 치료 또는 예방 농도는 각각의 증상에 따라 다양할 수 있으며, 예를 들어, 치료할 증상의 심한 정도 및 환자의 치료 민감성에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 어떤 한가지 농도가 동일하게 유용할 수는 없으며, 만성 또는 급성 레티노이드 독성 또는 치료할 관련증상의 특성에 따라 조절할 필요가 있다. 이러한 농도는 관례적인 실험을 통하여 결정할 수 있다. 그러나, 조성물 1ml 중 활성 화합물 0.01 내지 1.0mg를 포함하는 제제가 전반적인 적용에서 치료적으로 효과적인 농도를 구성하는 것으로 예상할 수 있다. 전신에 투여하는 경우, 1일당 0.01 내지 5mg/kg체중의 양이 치료에 효과적인 것으로 기대할 수 있다.
일반적인 실시예 및 합성 방법
정의
"알킬"이라는 용어는 노르말 알킬, 측쇄 알킬 및 시클로알킬로 알려진 어떤 또는 모든 그룹을 포함한다. "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 위치가 불포화된 노르말 알케닐, 측쇄 알케닐 및 시클로알케닐 그룹을 포함한다. 유사하게, "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 삼중결합을 가지는 노르말 알키닐, 측쇄 알키닐 및 시클로알키닐 그룹을 포함한다.
저급 알킬은 노르말 저급 알킬의 경우, 탄소수 1 내지 6인 상기 알킬기의 광범위한 정의를 의미하며, 저급 측쇄 알킬 및 시클로알킬기의 경우에는 탄소수 3 내지 6인 것을 의미한다. 유사하게 저급 알케닐은 노르말 알케닐의 경우 탄소수 2 내지 6인 것을, 측쇄 알케닐 및 시클로알케닐기의 경우에는 탄소수 3 내지 6인 것을 의미한다. 유사하게 저급 알키닐도, 노르말 알키니기의 경우 탄소수 2 내지 6인 것을, 측쇄 저급알키닐기의 경우에는 탄소수 4 내지 6인 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "에스테르"라는 용어는 유기 화학분야에서 고전적으로 사용되는 것과 같은 정의로서, 유기 및 무기 에스테르를 포함한다. 화학식 1,2 및 3의 A가 -COOH이면, 이 용어는 알콜 또는 티올, 바람직하게는 탄소수 1-6의 지방족 알콜로 이 작용기를 처리하여 얻어진 생성물까지 포함한다. A가 -CH2OH인 화합물에서 에스테르가 유도되는 경우, 이 용어는 인 계열 및 황 계열의 산을 포함하는, 에스테르를 형성할 수 있는 유기산으로부터 얻어진 화합물, 또는 화학식 -CH2OCOR11(R11은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 헤테로방향족 또는 지방족성 방향족 그룹, 특히 지방족 부분이 탄소수 1-6인 것이다.)의 화합물까지 포함한다.
본 명세서에서 달리 언급되지 않는다면, 바람직한 에스테르는 포화된 지방족 알콜 또는 탄소수가 10 이하인 산 또는 시클릭 또는 포화된 지방족 시클릭 알콜 및 탄소수 5 내지 10의 산으로부터 유도된다. 특히 바람직한 지방족 에스테르는 저급 알킬 산 및 알콜에서 유도된 것이다. 또한, 페닐 또는 저급 알킬 페닐 에스테르가 바람직하다.
아미드는 유기 화학분야에서 고전적으로 사용되는 것과 같은 의미이다. 예를 들어, 이는 불포화 아미드 및 모든 지방족 및 방향족 모노- 및 디- 치환된 아미드를 포함한다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는다면, 바람직한 아미드는 탄소수가 10이하인 포화 지방족 라티칼 또는 탄소수 5 내지 10인 시클릭 또는 포화된 지방족-시클릭 라디칼 에서 유도된 모노- 및 디-치환된 아미드이다. 특히 바람직한 아미드는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 아민에서 유도된 것이다. 또한, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 저급 알키닐페닐아민에서 유도된 모노- 및 디-치환된 아미드가 바람직하다. 치환되지 않은 아미드가 또한 바람직하다.
아세탈 및 케탈은 화학식-CK의 라티칼을 포함한다. 여기서, K는 (-OR)2이고, R은 알킬이다. 또한, K는 -OR7O-일 수 있고, 여기서, R7은 탄소수 2-5의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬이다.
예를 들어, 산 작용기와 같이 염을 형성할 수 있는 작용기를 가지는 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 원래의 화합물의 활성을 유지하면서, 투여 대상에서 유독하거나 부적절한 효과를 나타내지 않는 어떤 염이다.
약제학적으로 허용가능한 염은 유기 또는 무기 염기로부터 얻어질 수 있다. 염은 1가 또는 다가 이온일 수 있다. 특히, 무기이온, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 이온일 수 있다. 유기염은 모노-, 디- 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 아민, 특히 암모늄염으로 만들어질 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자와 함께 형성될 수 있다. 산 부가염을 형성하기에 충분히 염기성인 질소가 존재하는 경우, 어떤 무기 또는 유기산 또는 요오드화 메틸과 같은 알킬화제로 산부가염을 형성할 수 있다. 바람직한 염은 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과 함께 형성된 것이다. 모노-, 디- 또는 트리-산과 같은 다양한 단순 유기산을 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 많은 화합물은 트랜스 및 시스(E 및 Z) 이성질체를 가진다. 이중결합에 대한 치환체의 특정한 배향을 각 화합물의 명칭으로 나타내고, 및/또는 특히 구조식에 이중결합에 대한 치환체의 배향을 나타내었다.
본 발명의 어떤 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 가질 수 있다. 본 발명의 범위는 모든 이성질체 자체를 포함할 뿐아니라, 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 및 거울상이성질체(광학이성질체)의 라세미 혼합물을 또한 포함한다.
본 발명의 화합물을 얻는 일반적인 방법을 반응식 1에 도시하였다. 반응식의 (a) 부분에 나타낸 바와 같이, 화학식 1,2 및 3의 정의중 Z가 시클로프로필 작용기인 본 발명의 화합물은 일반적으로, 초기에는 할로겐 치환된 화합물(화학식 6)[여기서, 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬은 디히드로나프탈렌, 인덴, 크롬-3-엔, 티오크롬-3-엔(화학식 1), 2,3-벤조비시클로옥탄 잔기(화학식 3) 또는 페닐기(화학식 2의 화하불)에 위치함]의 다단계 합성을 포함하는 일련의 반응에 의해서 얻어진다. 화학식 1의 화합물에서, 디히드로나프탈렌 중심의 8 위치 또는 크롬-3-엔 또는 티오크롬-3-엔 중심의 4-위치는 R14로 나타낸 치환체를 포함한다. 일반적으로, R14기 및 7,8 또는 3,4 이중결합은 상응하는 테트라히드로나프탈렌-8-온 또는 상응하는 크로만-4-온 또는 티오크로만-4-온을 그리냐르(R14-Mg-Br) 등의 유기금속 시약과 반응시키고, 이어서 중간물질인 3차알콜을 탈수시킴으로써 이들 화합물 중에, 적용가능한 대로, 생성된다. R14기의 도입 및 이중결합의 형성은 반응식 1에 도시하지 않았다. 일반적인 합성방법에 따라, 앞서 언급한 할로겐, 바람직하게는 브롬, 화학식 6의 치환된 화합물을3차부틸 리튬의 존재하에 트리메톡시 붕소((CH3O)3B)와 반응시킨다. 얻어진 디히드로나프탈렌-2-일, 크로멘-6-일, 티오크로멘-6-일, [2,3]-벤조-4-일비시클로옥탄, 또는 페닐 붕산(적용가능한 대로, 화학식 7)을 후에 팔라듐 촉매(Pd(0))의 존재하에 3-요오도-알릴 알콜 유도체(화학식 8)와 반응시켜 프로펜 잔기의 3위치가 치환된 프로프-2-엔-1-올 유도체(화학식 9)를 디히드로나프탈렌-2-일, 크롬-3-엔-6-일, 티오크롬-3-엔-6-일, [2,3]벤조-4-일비시클로옥탄, 또는 페닐 유도체와 함께, 적용가능한 대로, 얻었다. 적합한 촉매의 존재하에 디요오도메탄과 시클로프롤필레이션 반응시켜 화학식 9의 프로프-2-엔-1-올 유도체에 시클로프로판 고리를 도입하여, 화학식 10의 시클로프로필 유도체를 얻는다. 그리고 나서, 화학식 10의 화합물의 일차 알콜 작용기를알데히드 단계(화학식 11)로 산화시키고, 화학식 11의 알데히드 화합물을, 디에틸포스포노기를 가지는 탄소에 인접한 탄소에서 이중결합을 갖는 디에틸포스포노 시약(화학식 12)과Horner Emmons반응시킨다. 따라서,Horner Emmons반응의 결과로, 본 발명의 화합물의 컨쥬게이티드 디엔 잔기(화학식 13)가 형성된다. 디에틸포스포노 시약(화학식 12)이 본 발명의 화합물의 A 작용기(앞서 정의한) 또는 공지의 반응에 의해서 쉽게 A 기로 전환될 수 있는 이러한 A 작용기의 전구체를 포함하는 한, 상기한Horner Emmons반응은 화학식 1,2 및 3의 Y그룹이 시클로프로필인 본 발명의 화합물을 제공한다.
반응식 1의 (b) 부분은 Y가 시클로프로필 대신에 옥시란일(에폭시드) 고리인 본 발명의 화합물이 상술한 방법과 동일하되, 시클로프로필레이팅 대신에, 공지의 시약, 예를 들어, 메타-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 화학식 9의 화합물을 에폭시화하는 방법에 의해서 생성될 수 있음을 나타낸다. 일차 알콜을 가진, 얻어진 옥시라닐(에폭시드) 화합물을 공지의 시약으로 알데히드 단계(화학식 14)로 산화시키고, 알데히드를 상기한 바와 같이Horner Emmons반응시켜, 본 발명의 옥시라닐(에폭시드)화합물을 얻는다. 화학식 14의 옥시라닐 화합물에 행하여진Horner Emmons반응은 반응식에 도시하지 않았다.
Y 기가 시클로프로필 대신에 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬인 본 발명의 화합물은, 일반적으로 반응식 1의 (c) 부분에 도시한 바와 같이 붕산 유도체로부터 얻을 수 있다. 이 반응식에서, R**는 시클로프로필 대신에 2가 아릴, 헤테로아릴또는 시클로알킬을 나타낸다. 이러한 라디칼은 화학식 1, 2 및 3과 관련하여 정의된다. 반응식에 따라, 화학식 7의 붕산 유도체는 팔라듐(Pd(0)) 촉매의 존재하에 할로겐화된, 바람직하게는 브롬화된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산 에스테르와 커플링된다. 얻어진 화합물(화학식 15)의 카르복시산 에스테르 작용기 는 일차 알콜 단계(화학식 16)로 감소된다. 그리고 나서, 화학식 16의 일차 알콜을 상기 바와 같이 동일한 반응 순서로 처리하여(산화한 후에Horner Emmons반응), 본 발명의 화합물을 생성하였다.
상기한 일반화된 합성반응을 구체적인 실시예의 설명과 연관시켜 하기에 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물의 합성을 위해 사용된 합성방법은 또한 화학식 1,2 및 3에서 A로 나타낸 기의 변형을 포함한다. 일반적으로, 이러한 변형은 유기화학 분야에서 공지인 반응들을 포함한다. 이러한 점에서, 하기에 공지의 공개된 일반 원리 및 합성법을 간단히 설명한다.
카르복시산은 전형적으로 적합한 알콜 용액 중의 산을 염화수소 또는 티오닐 클로라이드와 같은 산 촉매의 존재하에 환류시켜 에스테르화한다. 이와 달리, 카르복시산을 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재하에 적합한 알콜과 축합할 수 있다. 에스테르는 종래의 방법으로 회수 및 정제할 수 있다. 아세탈 및 케탈은 March, "Advanced Organic Chemistry", 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company, p810)에 기재된 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 알콜, 알데히드 및 케톤은, McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 및Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981에 기재된 바와 같은 공지의 방법으로 각각 에테르 및 에스테르, 아세탈 또는 케탈을 형성시켜 보호할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 유도된 산 및 염은 상응하는 에스테르로부터 쉽게 얻을 수 있다. 알칼리 금속 염기와의 염기성 비누화 반응은 산을 생성한다. 예를 들어, 본 발명의 에스테르는 바람직하게는 실온의 불활성 대기하에, 예를 들어 리튬 히드록시 또는 칼륨 히드록시와 같은 염기 3몰 초과량과 함께 알칸올과 같은 극성용매 중에 용해될 수 있다. 용액을 15 내지 20 시간의 장기간 교반하고, 냉각하고, 산성화하고, 공지의 방법으로 가수분해물을 회수하였다.
아미드는 적합한 공지의 아미드화 방법으로 상응하는 에스테르 또는 카르복시산으로부터 형성할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는 한가지 방법은 산을 산 클로라이드로 전환한 다음, 이 화합물을 암모늄 히드록시드 또는 적절한 아민으로 처리하는 것이다. 예를 들어, 에스테르를 실온에서 약 30분간 에탄올성 KOH(약 10% 몰 과량)과 같은 알콜성 염기 용액으로 처리한다. 용매를 제거하고, 잔류물을디에틸 에테르와 같은 유기용매에 용해하여, 디알킬 포름아미드로 처리한 다음, 10배 과량의 옥살릴 클로라이드로 처리한다. 섭씨 약 -10 내지 +10 도 사이로 온도를 알맞게 감소시킨다. 최종 용액을 낮추어진 온도에서 1-4시간, 바람직하게는 2시간 교반한다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 벤젠과 같은 불활성 유기용매에 용해시키고, 약 섭씨 0도로 냉각하고 진한 암모늄 히드록시드로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 감온에서 1-4시간 교반한다. 생성물을 종래의 방법으로 회수한다.
알콜은 상응하는 산을 티오닐 클로라이드 또는 공지의 방법(J.March, "Advanced Organic Chemistry", 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company)으로 산 클로라이드로 전환시킨 후, 산 클로라이드를 소디움 보로히드리드로 환원시켜(March, Ibid, pg.1124), 상응하는 알콜을 얻음으로써 생성한다. 이와 달리, 감온에서 에스테르를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시킬 수 있다. 이러한 알콜을 Williamson 반응 조건하(March, Ibid, pg.357)에 적합한 알킬 할라이드로 알킬화하여 상응하는 에테르를 얻는다. 이러한 알콜을 산 촉매 또는 디시클로헥실카르보디이미드 및 디메틸아미노피리딘의 존재하에 적합한 산으로 반응시켜 에스테르로 전환할 수 있다.
알데히드는 메틸렌 클로라이드 중의 피리디늄 디클로메이트와 같은 온화한 산화제(Corey, E. J., Schmidt. G.,Tet. Lett., 399,1979) 또는 메틸렌 클로라이드 중의 디메틸 술포사이드/옥살릴 클로라이드(Omura, K., Swern, D.,Tetrahedron, 1978, 34,1651)를 사용하여 상응하는 일차 알콜로부터 제조할 수 있다.
케톤은 알킬 그리냐르 시약 또는 유사한 시약을 사용하여 알데히드를 처리한 후 산화시켜 적합한 알데히드로부터 제조할 수 있다.
아세탈 또는 케탈은 March, Ibid, p810에 기재된 방법으로 상응하는 알데히드 또는 케톤으로부터 제조할 수 있다.
구체적인 실시예
화학식 1의 부호 X에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은, X가 O(크로멘유도체), S(티오크로멘 유도체)인 것과, X가 (CR1R1)n (n은 1)인 경우(디히드로나프탈렌 유도체)의 것이 있다. CR1R1의 R1이 CH3인 5,5-디메틸디히드로나프탈렌 유도체가 특히 바람직하다. 화학식 1 및 화학식 3의 화합물의 R2기는 바람직하게 상호독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 상호독립적으로 H 및 메틸이다. X가 S 또는 O인 경우에는, 크로멘 또는 티오크로멘 중심의 2위치의 R2기가 CH3인 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 R3기는 H 또는 저급 알킬이 바람직하고; 그 중 저급 알킬 메틸이 바람직하다.
화학식 2의 화합물의 R2기는 H 또는 저급 알킬이 바람직하다. 화학식 2의 화합물의 Y기에 대하여메타위치에 있는 이들 R2기는 저급 측쇄 알킬이 바람직하다. 화학식 4 및 5에 나타낸 바와 같은, 시클로알킬 및 옥시라닐 고리의 R1기는 H 또는 저급 알킬이 바람직하고, H, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 더욱 바람직하다. 디엔 잔기에 결합된 R1기는 또한 H 또는 저급 알킬이 바람직하고, H 또는 메틸이 더욱 바람직하다.
Y기는 화학식 4에 나타낸 바와 같은 시클로프로필(여기서, o는 1이고, 점선은 결합이 없음을 나타냄)이나, Y는 화학식 5에 나타낸 바와 같은 옥시라닐이 바람직하다. 이와 달리, Y기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 티아졸릴이 바람직하다.
Y기가 화학식 4에 나타낸 바와 같은 시클로알킬인 경우, 디엔 잔기 및 축합 시클릭기 또는 페닐기의 방향족 잔기는, 적용가능한 대로, 시클로알킬 고리에 대하여시스배향인 것이 바람직하다. Y기가 아릴 또는 헤테로아릴이면, 디엔 잔기 및 축합 시클릭기 또는 페닐기의 방향족 잔기는, 적용가능한 대로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 대하여오르도또는 1,2 배향이 바람직하다.
A기는 COOH, 카르복실산의 약제학적으로 허용가능한 염, COOR8또는 CONR9R10(여기서, R8은 저급 알킬이 바람직하며, 메틸 또는 에틸이 더욱 바람직하다)가 바람직하다.
디엔 잔기의 이중결합은트랜스배향이 바람직하다.
Y 잔기를 융합된 시클릭기에 결합하는 경우에는, 적용가능한 대로, 디히드로나프탈렌의 2 또는 3 위치에, 크로멘 또는 티오크로멘의 6 또는 7 위치에, 및 비시클로옥탄 잔기의 4 또는 5 위치에 결합하는 것이 바람직하다. Y기는 디히드로나프탈렌의 2 위치 및 크로멘 또는 티오크로멘의 6 위치에 결합하는 것이 더욱 바람직하다.
R14는 저급 알킬이 바람직하고, 메틸, 에틸 및 측쇄 저급 알킬이 특히 바람직하고, i-프로필 및 t-부틸이 특히 바람직하다.
매우 바람직한 본 발명의 화합물에 있어서, 화학식 1 및 3에 나타낸 바와 같은 융합된 시클릭기에 결합된 잔기, 또는 화학식 2에 나타낸 바와 같은 페닐기에 결합된 잔기는 하기 화학식 17에 나타낸 기이다. R1*은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다. 이 잔기에서 시클로프로판 고리에 대한 배향은시스이고, 디엔 잔기의 이중결합 모두의 배향이트랜스인 것으로 나타날 수 있다. 화학식 17은 또한 시클로프로판 고리 및 펜타디엔산 잔기의 번호매김을 나타낸다.
가장 바람직한 본 발명의 화합물을 하기 화학식 18, 19, 20 및 21에 나타내었다(여기서, R14*는 저급알킬이고, X*는 O 또는 S이고, R8*는 H, 카르복실산의 염 또는 저급알킬이고, R1*는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다. 화학식 18, 19 및 21은 또한 이들 화학식의 융합된 시클릭 잔기의 번호매김을 나타내며, 이 번호는 본 발명의 화합물의 설명에 일관되게 사용된다.
현재 본 발명의 화합물의 가장 바람직한 예는 화합물 6, 7, 13, 14, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 43 및 44이다. 화학명을 기재하였고, 각각의 구조식은 반응식 부분에 나타내었다.
본 발명의 화학식은 "일반적인 실시예 및 합성 방법"이라는 제목으로 앞서 약술한 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 하기의 화학적 경로는 현재 어떤 종류의 본 발명의 화합물 및 어떤 특정한 예시의 화합물들을 제조하는 바람직한 합성경로를 나타낸다. 그러나, 합성 화학자에게는 특정 실시예를 위해 본 명세서에 설정한 조건이 본 발명의 어떤 또는 모든 화합물에 일반화될 수 있음이 매우 명백할 것이다.
이제 반응식에는, 바람직한 종류의 본 발명의 화합물을 나타내었다. 이들화합물은 화학식 1의 일반적인 정의에 속하며, 여기서 화학식 19의 X*기는 O 또는 S이고, R2및 R3는 상기한 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R'14는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 상기 반응식에서 출발 화합물(화학식 22)은 일반적으로 화학 과학 및 특허 문헌에 따라서 이용할 수 있고, 및/또는 현재 유기 화학자의 기술 정도의 합성 단계로 얻어질 수 있다. 화학식 22의 출발화합물의 예로는 2,2-디메틸-6-브로모크로만-4-온 및 22,2-디메틸-6-브로모티오크로만-4-온 또는 이들의 7-브로모 위치 이성질체들을 들 수 있다. 출발물질은 화학 과학분야 및 특허 문헌, 특히 본 명세서에 명백히 참조로 병합되어 있는 미합중국 특허 제5,728,846호에 따라서 얻을 수 있다. 화학식 22의 출발 화합물의 다른 예로는 6-브로모크로만-4-온 및 6-브로모티오크로만-4-온을 들 수 있다.
반응식 2에 따르면, 화학식 22의 화합물은 화학식 R'14ㅡMgBr의 그리냐르 시약과 반응하여 중간물질인3차알콜(반응식에는 도시하지 않음)을 생성한다. 미합중국 특허 제5,728,846호에 기재된 바와 같이, 3차 알콜은 또한3차-부틸 리튬 또는노르말-부틸 리튬과 같은 강염기의 존재 하에 화학식 22의 화합물과 화학식 R'14-X2시약(여기서, X2는 할로겐, 바람직하게는 브롬이다)의 반응에 의해서 얻어질 수 있다. 본 실시예에서는 R'14기가 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이지만, 다른 실시예에서는 그 의미가 화학식 1에서의 R14의 정의로 확장될 수 있다. 그리냐르 반응 또는 R'14-X2시약과의 반응은 전형적으로 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 비양자성 불활성 용매 중에서 실시된다. 구체적으로, 예를 들어 R'14ㅡMgBr 시약을 사용한 그리냐르 반응에 의해 요오도메탄 또는 브로모에탄, 요오도에탄 또는 브로모에탄 t-부틸클로라이드 및 i-프로필클로라이드로부터 본 발명의 바람직한 화합물을 얻을 수 있다.
그후, 전형적으로 1차 분리없이,파라톨루엔 술폰산(p-TsA)과 같은 산과 함께 가열하여3차알콜을 탈수하여, 4-알킬 또는 4-아릴-6-브로모-크롬-3-엔 유도체 또는 이의 티오크롬-3-엔 유사체(화학식 23)를 얻는다.
화학식 23의 화합물은 또한 낮은 온도(-78℃ 및 0℃)에서 테트라히드로푸란과 같은 불활성 에테르형 용매 중에, 화학식 22의 케톤 화합물을 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드 및 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘과 반응시켜 얻은 4-트리플루오로메틸술포닐옥시(트리플레이트) 유도체로부터 얻을 수 있다. 그리고 나서, 반응 후에 얻어진 트리플루오로메틸술포닐옥시(트리플레이트) 유도체를, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 R'14-X2(여기서, X2는 할로겐) 또는 R'14H로부터 얻은 유기금속 유도체 R'14-Met(Met는 금속을 나타내며, 바람직하게는 미합중국 특허 제5,648,514호에 나타낸 바와 같이 Li임)로 처리한다. 미합중국 특허 제5,648,514호의 상세한 설명은 본 명세서에 참조로 병합되어 있다. 화학식 22의 화합물로부터 트리플레이트 유도체를 거쳐 화학식 23의 화합물을 얻는 반응은 반응식 2에 도시하지 않았다.
그리고 나서, 화학식 23의 화합물을 트리메톡시붕소(CH3O)3B와 반응시켜 화학식 24의 (2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)붕산 화합물을 얻는다. 이와 달리, 화학식 22의 출발 화합물이 티오크로만-4-온인 경우에는, 화학식 24의 유사한 티오크로만 화합물을 얻는다. 이하, 본 반응식 또는 다른 반응식의 개시는, 적용가능한 대로, 일차적으로 크로멘 유도체의 합성에 관한 것이다. 그러나, 이러한 반응 단계들은 티오크로만 유사체에도 또한 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 트리메톡시붕소와의 반응은 전형적으로 낮은 온도(-78℃)에서, 비양자성 에테르형 용매, 바람직하게는 디에틸에티르 또는 THF 중에서 실시한다. 그리고 나서, 화학식 24의 붕산 유도체를 불활성 용매 또는 톨루엔과 메탄올의 10:1 혼합물과 같은 용매 혼합물 중에서, 팔라듐 촉매(Pd(O))의 존재하에, 승온(약 95℃)에서, 약간의 물과 산 수용체의 존재하에, 3-요오도-알킬 알콜 유도체와 반응시킨다. 반응색 2는 3-요오도 아릴 알콜 유도체가 3-요오도-부트-2-엔-1-올인 경우의 구체적인 실시예를 개시한 것으로, 반응식에 대한 하기 설명에서는 특정 시약을 사용하나, 본 설명의 관점에서 당업자에게 명백한, 이러한 시약의 동족체 및 유사체도 이러한 반응에 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 3-요오도-부트-2-엔-1-올과의 커플링 반응의 생성물이 화학식 25의 3-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-부트-2(Z)-엔-1-올이다. 반응식에 도시한 바와 같이 3-요오도 알릴 알콜 유도체가시스배향이 경우, 부텐 잔기의 이중결합은시스배향이다. 또한,트랜스배향의 화합물은 또한 3-요오도 알릴 알콜 시약의 배향이트랜스인 경우에 얻어진다.
다음으로 화학식 25의 3-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-부트-2(Z)-엔-1-올 유도체를 상응하는 시크로프로필 유도체인, 화학식 26의 [2-메틸-2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-시클로프로필]메탄올로 전환시킨다. 이러한 "시클로프로필화" 반응에서는 안정한 촉매의 존재하에 디요오도메탄 시약을 사용한다. 시클로프로필화 반응은 보통 저온(-25℃)에서, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 불활성 기체(아르곤) 대기 중에서 행한다. 시클로프로필화 반응에서, 메틸렌기가 결합하는 이중결합의 배향(시스 또는 트랜스)은 그대로 유지되므로, 화학식 25의시스알릴 알콜로 부터는 화학식 26의시스시클로프로필 유도체가 얻어지며, 반대로 화학식 25의트랜스알릴 알콜로 부터는트랜스시클로프로필 유도체를 얻게 된다. 시클로프로필화 반응의 안정한 촉매를 위해서는 수은(II)클로라이드와 사마륨 모두가 존재해야 한다. 그러나, 이러한 촉매 혼합물이 존재하면, 결과물로 얻어지는 시클로프로필 유도체에 대해서 거울상이성질체 선택성이 얻어질 수 없다. 거울상이성질체 선택성이 요구되는 경우에는, 광학 활성 타르트레이트 촉매, 특히 반응식 2에 나타낸 N,N-테트라메틸-타르트라미드 보로리딘과 디에틸 아연(Et2Zn)을 촉매로 사용하다. 광학 활성 타르트레이트 촉매를 사용하는 이러한 시클로프로필화 반응은Journal of Organic Chemistry(1995) 60 1081-1083에 기재된 유사반응(다른 물질들로 실시됨)과 비슷하다.
다음 반응 단계에서, 반응식 26의 [2-메틸-2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-시클로프로필]메탄올 유도체를 "알데히드 단계"로 산화시켜 화학식 27의 [2-메틸-2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-시클로프로필]카르바알데히드 유도체를 얻는다. 몇가지 시약이 이러한 산화 단계에 적합하다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 반응에 대해, 현재 바람직한 시약 및 조건으로는, 용매로서 메틸렌 클로라이드, 시약으로서 테트라프로필 암모늄 퍼루테네이트 및 N-메틸 몰폴린 N-옥사이드, 그리고 촉매를 사용하는 것이 포함된다. 산화반응은 전형적으로 실온에서 실시한다. 산화반응에 적합한 다른 시약으로는 당업자에게 쉽게 이해될 수 있듯이, 피리디늄 디크로메이트, 옥살릴 클로라이드 및 디메틸술폭사이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물 및 디메틸술폭사이드가 포함된다. 이어서, 화학식 27의 [2-메틸-2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-시클로프로필]카르바알데히드 유도체를 디에틸포스포노 시약과 반응시킨다. 본 실시예의 반응식에 도시한 디에틸포스포노 시약은 화학 문헌(J.Org.Chem. 1974 Volume 39 p. 821)에 따라 얻을 수 있는 에틸 디에틸포스포노-3-메티-2(E)-부테노에이트이다. 디에틸포스포노 시약과의 반응은Horner Emmons반응으로서 당해 기술분야에 공지되어 있다. 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 강염기(n-부틸 리튬과 같은)의 존재하에 보통 저온(전형적으로 -78℃)에서 반응을 실시하며, 그 결과로 화학식 27의 시약의 옥소 작용기를 대체하여 이중결합이 형성된다. 본 실시예의 결과물은 화학식 28의 3-메틸-5[2-메틸-2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-시클로프로필]-2,4-디엔산 에스테르 유도체이다. 디에틸포스포노Horner Emmons시약 대신에, 유사한Wittig시약도 커플링 반응에 사용할 수 있다. 이러한Wittig시약의 구조는 본 설명의 관점에서 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 본 명세서에서 설명한Horner Emmons커플링 반응은 전형적으로 주생성물로서 새로 형성된 이중결합(펜타디엔산의 ▲4)의 배향이트랜스인 이성질체를 생성하며, 보통은 이러한트랜스이성질체만, 또는 이 트랜스 이성질체를 주로 반응혼합물로부터 분리한다. 그러나,Horner Emmons반응의 조건을 조절하여, 상응하는시스이성질체를 더많은 비율로 얻을 수도 있다. 화학식 28의 에스테르 화합물은 쉽게 비누화되어 화학식 29의 유리 카르복시산 유도체를 생성한다. 본 설명의 관점에서 당업자에게 명백한 다른 변형으로는 반응식 1의 화학식 13과 관련하여 설명한 것과 같이, 화학식 28 및 29의 카르복시산 에스테르 또는 카르복시산 작용기에 대한 것이 있다.
이제 반응식 3에, 크로멘 또는 티오크로멘 유도체인 화합물을 예로 들어,본 발명의 화합물의 옥시라닐 유도체의 제조에 중요한 반응 단계를 나타내었다. 이 반응에서, 화학식 25의 3-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘 -6-일)-부트-2(Z)-엔-1-올 유도체, 또는 상응하는 티오크로멘 유사체를 에폭시화 반응시켜, 화학식 30의 [2-메틸-2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-옥사닐]메탄올 유도체 또는 이의 티오크로만 유사체를 얻는다. 화학식 25의 알릴 알콜 화합물은 반응식 2에서 설명한 것과 같이 얻을 수 있다. 에폭시화 반응은 당해 기술분야에서 통상 사용하는 시약 및 조건 하에 실시할 수 있으며, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 용액 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 실시할 수 있다. 당해 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 유기 화학자가 사용할 수 있는 다른 에폭시화 시약들이 본 발명의 에폭시화 반응에 또한 적합하다. 몇가지 공지의 에폭시화 시약은 거울상이성질체 선택성이 있다.
그리고 나서, 얻어진 화학식 30의 에폭시화된 일차 알콜을, 반응식 2에서 화학식 26의 시클로프로필메탄올을 반응시킨 것과 같은 순서로 반응시켜 화학식 31의 3-메틸-5-[2-메틸-2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-옥시라닐]-2,4-디엔산 유도체를 얻는다.
반응식 4는 8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 5,5-디메틸-5,6-디히드로나프탈렌 유도체인 바람직한 본 발명의 화합물의 합성을 위해 현재 바람직한 프로세스를 설명한다. 이러한 일련의 반응의 출발 물질은 6 또는 7-브로모(또는 유사 할로게노) 치환된 1-(2H)-나프탈레논이다. 이중 7-브로모 유도체만 화학식 32로 반응식에 나타내었다. 브로모 치환체가 1-(2H)-나프탈레논의 6-위치에서 치환된 것인 경우, 반응식에서 출발물질로 사용된 화합물이 본 발명의 현재 바람직한 화합물의 위치이성질체를 생성한다는 것이, 당업자에게는 쉽게 이해될 것이다.
예시로서 반응식 4에 나타낸 합성경로에서, 화학식 32에 따른 바람직한 출발 물질은 3,4-디히드로-4,4-디메틸-7-브로모-1(2H)-나프탈레논이다. 이 화합물은 화학 과학 문헌(Johnson et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4764-4767) 및 특허문헌(미합중국 특허 제5,543,534호)에 기재된 대로 제조할 수 있다.Johnson et al.문헌 및 미합중국 특허 제5,543,534호의 상세한 설명은 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다. 화학 과학문헌(Mathur et al.Tetrahedron, 41, 1509 1516 (1985)) 및 특허문헌(미합중국 특허 제5,543,534호)에 따라, 이성질체 화합물 3,4-디히드로-4,4-디메틸-6-브로모-1(2H)-나프탈레논을 또한 얻을 수 있다. 이러한 단순 나프탈레논 유도체에 사용된 번호부여 체계를 화학식 32에 나타내었다.
화학식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 32의 브로모나프탈레논 화합물을, 반응식 2에서 크로만-4-온 또는 티오크로만-4-온 유도체에서와, 실질적으로 유사한 조건하에 실질적으로 동일한 순서의 반응을 시켰다. 반응식 2에서 설명한 일련의 반응을 반응식 4에 나타낸 화합물에 적합하게 변경하는 것은 합성 유기 화학의 당업자에게는 공지의 것이다. 이러한 이유로, 반응식 4에 나타낸 일련의 반응은 아 주 간단히 설명한다. 즉, 중간물질인 7-브로모-3,4-디히드로-4,4-디메틸-1-알킬,아릴 또는 헤테로아릴)-나프탈렌(화학식 33) 및 (3,4-디히드로-4,4-디메틸-1-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-나프탈렌-7-일)붕산(화학식 34)을 통하여 화학식 35의 3-(5,5-디메틸-8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-5,6-디히드로나프탈렌-2-일)-부트-2(Z)-엔-1-올 화합물을 얻는다. 화학식 35의 알릴 알콜 유도체를 반응식 2에서와같이, 시클로프로필화 반응시켜, 화학식 36의 [2-메틸-2-(5,5-디메틸-8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-5,6-디히드로-나프탈렌-2-일)-시클로프로필]-메탄올 유도체를 얻는다. 이어, 화학식 36의 메탄올 화합물을 알데히드 단계(화학식 37)로 산화시킨 다음, 에틸 디에틸포스포노-3-메틸-2(E)-부테노에이트 시약과Horner Emmons반응시켜 화학식 38의 3-메틸-5-[2-메틸-2-(5,5-디메틸-8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-5,6-디히드로-나프탈렌-2-일)시클로프로필]-펜타디엔산 에스테르 유도체를 생성시킨다. 상기한 바와 같이, 화학식 38의 에스테르는 본 발명의 범위 내에서 비누화할 수 있으며, 또는 아미드 또는 알콜과 같은 다른 유도체로 전환시킬 수 있다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 중간물질인 화학식 35의 3-(5,5-디메틸-8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-5,6-디히드로나프탈렌-2-일)-부트-2(Z)-엔-1-올을 본 발명에 따라 에폭시화하여, 화학식 39의 [2-메틸-2-(5,5-디메틸-8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-5,6-디히드로나프탈렌-2-일)-옥시라닐]-메탄올 유도체를 생성한다. 이 화합물을 반응식 3에서와 같이 몇 단계를 거쳐 화학식 40의 3-메틸-5-[2-메틸-2-(5,5-디메틸-8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-5,6-디히드로나프탈렌-2-일)-옥시라닐] -펜타디엔산 유도체로 변형시킨다.
반응식 5는 [2,3]벤조비시클로옥탄 유도체인 바람직한 본 발명의 화합물의 합성경로를 나타낸다. 예시로서의 본 발명의 바람직한 화합물의 합성을 위한 출발물질은 포화 고리의 1 및 4 위치가 치환되지 않거나 저급 알킬기로 치환된 [2,3]벤조비시클로옥탄 유도체이다. 또한, 이러한 2 위치 중 하나는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환될 수 있다. 반응식에서 R'14는 이러한 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴을 나타낸다. 그러나, 더욱 바람직한 실시예에서, 1 및 4 위치는 모두 저급 알킬기, 바람직하게는 메틸기로 치환된다. 화학식 41에 따른 출발물질의 예로는 1,4-메틸-[2,3]벤조디시클로옥탄을 들 수 있다. 이 화합물은 화학 문헌에 따라서, 예를 들어Kagechika et al.J. Med. Chem. 1988 31, 2182에 기재된 대로(이 참조문헌에서는, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-디메틸나프탈렌이라 칭함, 2190페이지 참조) 제조할 수 있다.
화학식 41의 이치환된 [2,3]벤조디시클로옥탄 화합물을 화학식 5에 따라서 브롬화한다. 브롬화 반응은 방향족 화합물의 브롬화반응에 적합한 어떤 용매들(예를 들어, 아세트산) 중에서도 실시할 수 있다. R'14, R'2는 및 R3치환기의 성질에 따라, 브롬화 반응은 위치 이성질체들의 혼합물을 생성하며, 이중 하나만을 화합물 42에 나타내었다. 본 반응식 또는 다른 반응식에서 크로멘, 티오크로멘, 디히드로나프탈렌 및 벤조비시클로옥탄 화합물의 방향족 잔기(벤젠 고리)에서의 위치 이성질체가 본 명세서에서 설명하는 본 발명의 바람직한 화합물의 상응하는 위치 이성질체를 생성한다는 것은, 당업자에게는 쉽게 이해될 수 있을 것이다. 화학식 1, 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 이들 이성질체는 본 발명의 범위 내에 속한다.
그리고 나서, 화학식 42의 1,4-이치환된-4-브로모-[2,3]벤조비시클로옥탄 화합물을 반응식 2 및 4에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 순서로 반응시켜, 각각 화학식 47 및 49인 비시클로옥탄 및 1,4-이치환된 [2,3][(벤조-4-일)-2-메틸-옥시라닐-펜타디엔산]비시클로옥탄 유도체를 얻는다.
반응식 6은 이치환된 페닐-시클로프로필-펜타디엔산 유도체인 바람직한 본 발명의 화합물의 현재 바람직한 합성경로를 나타낸다. 합성에 적합한 출발물질은 반응식에서 화학식 50으로 나타낸 것과 같은 3,5-이치환된 벤조산 유도체(여기서,R*2는 화학식 2에서 R2로 정의한 것과 같으나, 바람직하게는 알킬기이고, 가장 바람직하게는 3차 부틸, 이소-프로필 또는 1-아다만틸이다)이다. 화학식 50의 화합물은 일반적으로 화학문헌 기재된 대로 제조할 수 있다. 3,5-디-t-부틸벤조산 및 3,5-디-i-프로필벤조산이 바람직한 예로서, 이들 화합물은 Aldrich Chemical Company로부터 상업적으로 입수가 가능한다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 50의 3,5-이치환된 벤조산을, 카르복시산 작용기를 할로겐, 바람직하게는 브롬으로 치환하는Hunsdiecker반응 또는 이와 유사한 반응을 시킨다.Hunsdiecker반응(또는 이와 유사한 반응) 자체는 당해 기술분야에 공지되어 있다.Hunsdiecker반응(또는 이와 유사한 반응)의 생성물은 화학식 51로 나타낸 3,5-이치환된 브로모벤젠이다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 화학식 51의 3,5-이치환된 브로모벤젠은 또한 본 명세서에서 설명한 화학반응과는 다른 반응으로도 얻을 수 있으며, 어떤 것은 또한 상업적으로도 입수 가능하다. 앞서 반응식에서 설명한 바와 같이, 화학식 51의 3,5-이치환된 브로모벤젠을 화학식 52의 상응하는 붕산 유도체로 전환한다. 화학식 52의 붕산 유도체를 반응식 2, 4 및 5와 관련하여 설명한 바와 같은 일련의 반응과 동일하게 반응시킨다. 이러한 반응의 최종 생성물은, 반응식 6에서 각각 화학식 56 및 58로 나타낸 5-[2-(3,5-디알킬-페닐)-2-메틸-시클로프로필)-3-메틸-펜타-2,4-디엔산] 및 5-[2-(3,5-디알킬-페닐)-2-메틸-옥시라닐)-3-메틸-펜타-2,4-디엔산] 유도체이다. 상기한 바와 같이, 반응식에 따른 바람직한 화합물은 두개의 R*2가 모두 3차 부틸이거나, 두개의 R*2가 모두 이소-프로필이거나, R*2중 어느 하나가 H이고, 다른 하나는 1-아다만틸인 것이다. 아다만틸 유도체는 4-(1-아다만틸)페닐트리플루오로메탄술포네이트와 3-요오도-O-트리이소프로필실릴-부트-2(Z)-엔-올-3-붕산의 커플링 반응을 포함하는, 유사하지만 다소 상이한 일련의 반응에 의해서 현재 바람직하게 제조된다. 이러한 일련의 반응을 실험 부분에서 상세하게 설명한다.
반응식 7은 펜타디엔산 잔기에 공유결합된 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기(시클로프로필 외에)를 포함하는 바람직한 본 발명의 화합물의 현재 바람직한합성을 나타낸다. 반응식은 이러한 합성경로를 아릴기가 1,2-치환된 페닐인 크롬-3-엔 및 티오크롬-3-엔 유도체에 적용하여 구체적으로 나타낸다. 그러나, 이러한 합성 반응식과 유사하게 본 발명의 많은 다른 화합물들을 합성할 수 있다는 것을 당업자는 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
반응식에 나타낸 바와 같이, 화학식 24의 (2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)붕산 화합물(또는 상응하는 티오크롬-3-엔 유도체)을 Pd(O) 촉매의 존재하에 톨루엔, 메탄올과 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 에틸 2-브로모벤조에이트와 반응시켜, 화학식 60의 2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)벤조산 에틸 에스테르 화합물을 생성시켰다. 에틸 2-브로모벤조에이트 시약은 화학 문헌(예를 들어, J. Org. Chem. 14 (1949) 509, 512 및 Helv.Chim. Acta 39(1956) 505-511)에 따라 제조할 수 있다. 에틸 2-브로모벤조에이트 대신에 이러한 반응에 사용할 수 있는 시약의 다른 예로는: 에틸 2-브로모피리딘-3-카르복실레이트, 에틸 4-브로모피리딘-3-카르복실레이트, 에틸 3-브로모피리딘-2-카르복실레이트, 에틸 2-브로모피리딘-3-카르복실레이트, 에틸 3-브로모푸란-2-카프복실레이트, 에틸 2-브로모푸란-3-카프복실레이트, 에틸시스2-브로모-시클로펜탄카르복실레이트 및 에틸시스2-브로모-시클로헥산카르복실레이트를 들 수 있다. 그러나, 하기 설명에서는, 반응식에 나타낸 1,2 치환된 페닐렌 유도체에 우선적으로 중점을 두었다.
화학식 60의 2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)벤조산 에틸 에스테르 화합물의 카르복실산 에스테르 작용기를 에테르류 용매 중에서 디-이소-부틸 알루미늄 하이드라이드(diBALH)와 같은 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 61의 상응하는 2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)-페닐메탄올(1차 알콜)을생성시킨다. 그리고 나서, 반응식 2의 화학식 6의 메탄올 유도체의 산화와 유사한 산화 반응으로, 화학식 61의 일차알콜을 화학식 62의 상응하는 2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)벤즈알데히드로 산화시킨다. 그리고 나서, 반응식 2에 설명한 관련반응과 유사하게, 화학식 62의 벤즈알데히드 유도체를 에틸 디에틸포스포노-3-메틸-2(E)-부테노에이트 시약으로Horner Emmons반응시킨다. 얻어진 3-메틸-5-[2-(2,2-디알킬-4-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴-2H-크로멘-6-일)페닐]-펜타-2,4-디엔산 에틸 에스테르는 본 발명의 바람직한 화합물이다. 이러한 화합물의 에스테르 작용기를 비누화하여 상응하는 카르복시산, 또는 이의 염을 생성한다. 또한, 카르복시산 에스테르 또는 산 작용기를, 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 다르게 변형시켜, 본 발명의 다른 화합물을 생성시킬 수 있다.
또한, 반응식 7과 관련하여 설명한 반응을 실시하여, 화학식 34의 (3,4-디히드로-4,4-디메틸-8-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)나프탈렌-7-일)붕산 유도체, 화학식 43의 [2,3]벤조비시클로옥탄 붕산 유도체, 화학식 52의 3,5-이치환된 페닐 붕산 유도체로부터 상응하는 본 발명의 바람직한 화합물을 얻을 수 있다는 것이, 당업자에게는 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
반응식 8은 화학식 1과 관련하여, R2기들이 공동으로 옥소(O=)기를 이루고, X가 O 또는 S인 본 발명의 화합물(크로멘 또는 티오크로멘 유도체)을 제조하는 예를 설명한다. 이러한 반응식에서 출발물질의 예로는 4-메틸-6-브로모-3-크로멘-2-온 또는 이의 티오 유사체인 화학식 64의 화합물을 들 수 있다. 이러한 화합물은 모두 화학 문헌에 따라 제조할 수 있다; 4-메틸-6-브로모-3-크로멘-2-온은 J.Ind. Chem. Soc.(1940) 17 65-67 참조, 이의 티오 유사체는 Bull. Chem. Soc. Jap.(1986)53 2046-2049 참조. 이 두가지 문헌은 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
반응식의 첫번째 반응에 나타낸 바와 같이, 화학식 64의 화합물의 케톤 작용기를 적합한 환원제(DIBAL-H와 같은)로 환원시키고, 파라-톨루엔 술폰산과 같은 산 존재하에 메탄올로 메틸 에테르를 형성한다. 얻어진 화학식 65의 메틸 에테르를 트리메톡시붕소와 반응시키고, 얻어진 붕산 화합물(반응식 2의 화학식 24의 화합물과 유사)을 반응식 2의 화학식 24의 붕산 화합물과 같이 일련의 반응을 행한다. 크로멘 중심의 2-위치에 여전히 메톡시 보호기가 있는, 얻어진 2,4-디엔산 유도체를 화학식 66으로 나타내었다. 화학식 66의 화합물을 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)로 산화시켜, 상응하는 크로멘-2-온 유도체 또는 이의 티오 유사체 화학식 67을 생성시킨다.
상기에 설명한 일련의 반응은 또한 합성 유기화학 분야의 당업자에게 쉽게 이해될 수 있게 변경하여, 두가지 R2가 공동으로 옥소기를 형성하는 화합물 1의 범위 내에서 본 발명의 유사한 디히드로나프탈렌 화합물을 합성하는 데에 사용할 수 있다.
구체적인 실시예
3-요오도-펜트-2(Z)-엔-1-올(화합물 1)
에틸 펜트-2-인에이트(2.0g, 15.9mmol), 아세트산(15ml) 및 소디움 요오다이드(3.1g, 20.7mmol) 용액을 95℃에서 36시간동안 가열하였다. 반응물을 주변온도로 냉각하고, 용매의 대부분을 감압하에 제거하였다. 조혼합물을 에테르(100ml)로 희석하고, 물(20ml), 소디움 티오설페이트 수용액(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 에틸 3-요오도-펜트-2(Z)엔오에이트를 얻었다.
디클로로메탄(15ml) 중 에틸 3-요오도-펜트-2(Z)엔오에이트(3.1g, 상기에서 제조한)의 차가운(-78℃) 용액에, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 1M 용액, 27ml, 27mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 점진적으로 -10℃까지 가온하고, 메탄올(2ml), 물(10ml) 및 10% HCl(10ml)를 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 물, 10% 소디움 카보네이트, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 증류로 제거하여 무색 오일로서 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3):d 1.10(t,J=7.3Hz, 3H), 2.55(q, J=7.3Hz, 2H), 4.21(d, J=5.5Hz, 2H), 5.84(t, J=5.5Hz, 1H).
(3,5-디이소프로필페닐)붕산(화합물 2)
Le Noble, W.J. et al. J. Org. Chem. 36,(1971) 193-196에 보고된 방법으로 3,5-디이소프로필 브로모벤젠을 제조하였다. 테트라히드로푸란(THF)(20ml) 중 3,5-디이소프로필 브로모벤젠(2.4g, 10mmol)의 차가운(-78℃) 용액에, t-BuLi(펜탄중의 1.7M 용액, 12.9ml, 22mmol)을 적가하였다. -78℃ 내지 -20℃ 사이에서 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 트리메틸보레이트(2.3g, 22mmol)을 실린지를 통하여 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 1시간에 걸쳐 주변온도로 점차 가온하고, 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 30ml)로 추출하여, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 얻어진 잔류물인, 조생성물을 더이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜트-2(Z)-엔-1-올(화합물 3)
3,5-디이소프로필페닐보로네이트(화합물 2, 2.4g 조생성물), 톨루엔(80ml), 메탄올(8ml), 물(10ml) 중 K2CO3(3g) 및 3-요오도-펜트-2(Z)-엔-1-올(화합물 1) 용액에 아르곤 가스를 5분동안 버블링하였다. 그리고 나서, Pd(PPh3)4(66mg)을 가하고, 혼합물을 95℃에서 16시간동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 주변온도로 냉각하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:EtAc 9:1)로 정제하여, 옅은 황색 오일로서 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3):1.03(t,J=7.1Hz, 3H), 1.25(d,J=7.0Hz, 12H), 2.40(q, J=7.1Hz, 2H), 2.88(s,J=7.0Hz, 2H), 4.08(d, J=6.6Hz, 2H), 5.65(t, J=6.6Hz, 1H), 6.79(d, J=1.5Hz,2H), 6.99(brs, 1H).
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜탄-1올(화합물 4)
3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜트-2(Z)-엔-1-올(화합물 3, 600mg, 2.4mmol), 1,3-디옥사-2-부틸-4,5-디카르보-N,N-디메틸아미드-2-보로란(1.75g, 6.4mmol)(D-(-)-N,N-테트라메틸타르타르아미드 및 n-부틸붕산으로부터 얻음, 제조방법은 J. Org.Chem. 1995, 60, 1081 참조), 분자체(1.8g), 디클로로메탄(15ml)의 차가운(-50℃) 혼합물에, 새로 제조한 디클로로메탄 중의 Zn(CH2I)2.DME 착물(1.8M 용액, 64mmol, 제조방법은 J. Org.Chem. 1995, 60, 1081 참조)을 캐뉼라를 통하여 적가하였다(15분). 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 용액을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여, 혼합된 유기층을 암모늄 클로라이드, 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제의 화합물을 얻었다.
[a]D 20℃= -9.9˚; c=0.9g/100ml; 용매-디클로로메탄
1H NMR (CDCl3):d 0.72-0.82(m, 5H), 1.23(d,J=7.0Hz, 12H), 1.88-2.00(m, 1H), 2.66(s, J=7.0Hz, 2H), 3.26(d,J=7.1Hz, 2H), 6.91(brs,1H), 6.95(d,J=1.9Hz, 2H).
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜타날(화합물 5)
디클로로메탄(8ml), 아세트니트릴(0.5ml) 중의 (-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜탄-1-올(화합물 4, 180mg, 0.7mmol) 용액에, N-메틸모르폴린-N-옥시드(234mg, 2mmol), 분자체(500mg) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(5mg)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 헥산 및 에틸아세테이트(9:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼을 통과시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 모아서 합하고, 용매를 증류로 제거하여, 무색 오일로서 표제의 화합물을 얻었다. 생성물은 더이상의 정제를 하지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3):d 0.82(t,J=7.1Hz, 3H), 1.23(d,J=7.0Hz, 12H), 1.35-1.45(m,2H), 1.75-1.97(m,3H), 2.83(s, J=7.0Hz, 2H), 6.91(brs,3H), 8.38 (d,J=7.4Hz, 1H).
에틸-7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디에노에이트(화합물 6)
THF(12ml) 중의 디에틸(E)-3-에톡시카르보닐-2-메틸알릴포스포네이트(950mg, 3.6mmol), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (2.7ml) 용액에, -78℃에서 n-BuLi(2.3ml, 3.6mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 다음으로, THF(2+2ml) 중의 (-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜타날 (화합물 5, 187mg, 0.72mmol)을 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 반응 온도를점진적으로 -10℃까지 승온되도록 하였다. 이때, 박막 크로마토그래피로 반응이 완료되었음을 검출하고, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4), 용매를 증발시켜 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 3% 에틸 아세테이트)로 두가지 이성질체, 즉, 표제의 화합물과 13-시스 이성질체의 혼합물을 얻었다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC, 파르티실-10 세미 예비 칼럼, 1% 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 표제의 화합물을 무색의 오일로서 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3):d 0.83(t,J=7.5Hz, 3H), 1.03(t,J=4.9Hz, 1H), 1.15-1.20(m,1H), 1.21(d,J=7.5Hz,12H), 1.26(t,J=7.2Hz, 3H), 1.30-1.42(m,1H), 1.65-1.80(m,2H), 1.98(s,3H), 2.84(m,2H), 4.13 (q,J=7.2Hz,2H), 5.24(dd, J=9.9Hz,15.6Hz,1H), 5.62(s,1H), 6.19(d,J=15.6Hz,1H), 6.86(s,2H), 6.89(s,H).
(+)7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디엔산(화합물 7)
THF(4.1ml) 및 메탄올(8.2ml) 중의 에틸-7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S), 7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디에노에이트 (화합물 6, 235mg, 0.64mmol)에NaOH(1M 용액,3.4ml)을 가하였다. 이 혼합물을 75℃로 15분간 가열하였다. 이때, 박막 크로마토그래피로 반응이 완료되었음을 검출하였다. 용매인 THF와 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 10% HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수층과 유기층을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 표제의 화합물(백색 고체)을 잔류물로부터 분리해 내었다.
광학 회전 [a]D 20℃= +25.7˚; 용매 디클로로메탄, c=0.0025g/ml, 1=1
1H NMR (300MHz, CDCl3):d 0.86(t,J=7.2Hz, 3H), 1.07(t,J=5.0Hz, 1H), 1.15-1.23(m, 1H), 1.21(d, J=7.2Hz, 12H), 1.35-1.45(m, 1H), 1.68-1.80(m, 2H), 1.98(s,3H), 2.75-2.90(m,2H), 5.33(dd,J=10.0Hz,15.5Hz,1H), 5.65(s,1H), 6.21(d,J=15.5Hz,1H), 6.86(s, 2H), 6.89(s,1H).
3,5-디-3차-부틸페닐붕산(화합물 9)
테트라히드로푸란(THF)(20ml) 중 3,5-3차-부틸 브로모벤젠(Lancaster Co.에서 입수가능, 2.1g, 8.2mmol)의 차가운(-78℃) 용액에, t-BuLi(펜탄 중의 1.7M 용액, 9.7ml, 16.4mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃ 내지 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃까지 냉각하고, 트리메틸보레이트(1.7g, 16.4mmol)을 실린지를 통하여 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 1시간에 걸쳐 주변온도로 점차 가온하고, 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(3x30ml)로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 용액을 제거하였다. 조생성물을 더이상의 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥스-2(Z)-엔-1-올(화합물 10)
상기 3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜트-2(Z)-엔-1-올(화합물 3)의 제조방법과 동일한 방법으로, 3-요오도-헥스-2(Z)-엔올(화합물 15)를 커플링제로 사용하여 3,5-디-3차 -부틸페닐붕산(화합물 9)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ 0.90(t,J=7.1Hz, 3H), 1.33(s, 18H), 1.33-1.45(m,2H), 2.37(t,J=7.1Hz,2H), 4.08(d,J=6.7Hz,2H), 5.66(t,J=6.6Hz,1H), 6.94(d,J=1.5Hz, 2H), 7.32(brs,1H).
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥산-1-올(화합물 11)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜탄-1-올(화합물 4)의 제조방법과 동일한 방법으로, 3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥스-2(Z)-엔-1-올 (화합물 10)을 표제의 화합물로 전환하였다.
[a]D 20℃= -48.5˚; c=0.55g/100ml, 용매-디클로로메탄
% 수율은 > 95%으로 결정되었다.
1H NMR (CDCl3):δ 0.78-0.90(m,5H), 1.32(s, 18H), 1.20-1.34(m,6H), 1.85 (m,1H), 3.35(brs,2H), 7.12(d,J=1.8Hz,2H), 7.24(d,J=1.8Hz, 1H).
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥사날(화합물 12)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜타날 (화합물 5)의 제조방법과 동일한 방법으로, (-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥산-1-올 (화합물 11)을 표제의 화합물로 전환하였다.
[a]D 20℃= -20.5˚; c=0.42g/100ml, 용매-디클로로메탄
1H NMR (CDCl3):δ 0.84(t,J=7.1Hz,3H), 1.23(s, 18H), 1.25-1.45(m,4H), 1.75-1.97 (m,3H), 7.00(d,J=1.7Hz,2H), 7.27(d,J=1.7Hz, 1H), 8.36(d,J=7.4Hz,1H)
(+)에틸-7-[3,5-디-3차-부틸페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-데카디에노에이트(화합물 13)
에틸-7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S), 7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디에노에이트 (화합물 6)의 제조방법과 동일한 방법으로, (-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥사날 (화합물 12)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ0.84(t,J=7.5Hz, 3H), 1.05(t,J=4.9Hz, 1H), 1.21(dd,J=4.5,8.3Hz,1H), 1.28(t,J=7.5Hz,3H), 1.30(s,18H), 1.30-1.40(m, 3H), 1.64-1.76(m,2H), 2.00(s,3H), 4.14(q,J=7.2Hz,2H), 5.24(dd,J=9.9Hz,15.6Hz,1H),5.64(s,1H), 6.20(d,J=15.6Hz,1H), 7.03(d,J=1.8Hz,2H), 7.23(d,J=1.8Hz,1H).
(+)7-[3,5-디-3차-부틸페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-데카디엔산(화합물 14)
(+)7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디엔산 (화합물 7)의 제조방법과 동일한 방법으로, (+)에틸-7-[3,5-디-3차-부틸페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-데카디에노에이트 (화합물 13)을 표제의 화합물로 전환하였다.
광학 회전 [a]D 20℃= +80.4˚; 용매는 디클로로메탄, c=0.0035g/ml, 1=1
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ0.87(t,J=7.2Hz, 3H), 1.23(t,J=5.0Hz, 1H), 1.20-1.45(m,4H), 1.31(s,18H), 1.65-1.80(m, 2H), 2.00(s,3H), 5.31(dd,J= 10.0,15.5Hz,1H), 5.66(s,1H), 6.23(d,J=15.5Hz,1H), 7.03(d,J=1.7Hz,2H), 7.24(d,J=1.7Hz,1H).
3-요오도-헥스-2(Z)-엔-1-올(화합물 15)
3-요오도-펜트-2(Z)-엔-1-올 (화합물 1)의 제조방법과 동일한 방법으로, 에틸-헥스-2-인오에이트를 3-요오도-헥스-2(Z)-엔-1-올로 전환하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ1.10(t,J=7.3Hz, 3H), 2.55(q,J=7.3Hz,2H), 4.21(d,J=5.5Hz,2H), 5.84(t,J=5.5Hz,1H).
1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-붕산(화합물 17)
3,5-디이소프로필페닐붕산(화합물 2)의 제조방법과 동일한 방법으로, 1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-7-브로모나프탈렌(화합물 16)을 표제의 화합물로 전환하였다. 얻어진 조생성물을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-7-브로모나프탈렌(화합물 16)은 본 명세서에 참조로 병합된 미합중국 특허 제5,741,896호에 개시된 대로 제조할 수 있다.
3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥스-2(Z)-엔-1-올(화합물 18)
3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥스-2(Z)-엔-1-올 (화합물 10)의 제조방법과 동일한 방법으로, 1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-붕산 (화합물 17)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ0.88(t,J=8.0Hz, 3H), 1.21(s,6H), 1.33(s,9H), 1.39 (m,2H), 2.14(d,J=5.0Hz,2H), 2.36(t,J=6.8Hz,2H), 4.11(t,J=6.6Hz,2H), 5.66 (t, J=6.6Hz,1H), 5.95(t,J=5.0Hz,1H), 6.93(dd,J=1.8,7.9Hz,1H), 7.25(d,J=7.9Hz,1H), 7.39(d,J=1.8Hz,1H).
(-)2(R),3(S)-메타노-3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥산-1-올(화합물 19)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜탄-1-올(화합물 4)의 제조방법과 동일한 방법으로, 3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥스-2(Z)-엔-1-올 (화합물 18)을 표제의 화합물로 전환하였다.
광학 회전 [a]D 20℃= -26.25˚; 용매는 디클로로메탄, c=0.0045g/ml, 1=1
1H NMR (CDCl3):δ0.82(t,J=7.0Hz, 3H), 0.77-0.84(m,2H), 1.19(s,6H), 1.34(s,9H), 1.18-1.38(m,4H), 1.84-1.95(m,1H), 2.11(d,J=7.0Hz,2H), 3.28(brq, 2H), 5.93(t,J=7.0Hz,1H), 7.06(dd,J=1.8,8.0Hz,1H), 7.20(d,J=8.0Hz,1H), 7.53 (d,J=1.8Hz,1H).
2(R),3(S)-메타노-3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥사날(화합물 20)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜타날 (화합물 5)의 제조방법과 동일한 방법으로, (-)2(R),3(S)-메타노-3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥산-1-올 (화합물 19)을 표제의 화합물로 전환하였다.
에틸-6(S),7(S)-메타노-3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-데카-2(E),4(E)-디에노에이트(화합물 21)
에틸-7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S), 7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디에노에이트 (화합물 6)의 제조방법과 동일한 방법으로, 2(R),3(S)-메타노-3-(1-3차 -부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥사날 (화합물 20)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ0.84(t,J=6.9Hz, 3H), 1.06(t,J=5.0Hz, 1H), 1.17(s,3H), 1.21(s,3H), 1.27(t,J=7.1Hz,3H), 1.29(s,9H), 1.24-1.39(m, 4H), 1.62-1.78 (m,2H), 1.94(d,J=1.2Hz,3H), 2.04(s,3H), 2.05-2.15(m,2H), 4.15(q,J=7.1Hz,2H), 5.23(dd,J=10.0,15.5Hz,1H), 5.60(s,1H), 5.91(t,J=5.0Hz,1H), 6.18(d,J=15.5Hz, 1H), 7.00(dd,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.21(d,J=8.1Hz,1H), 7.45(d,J=1.8Hz,1H).
(+)6(S),7(S)-메타노-3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-데카-2(E),4(E)-디엔산(화합물 22)
(+)7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디엔산 (화합물 7)의 제조방법과 동일한 방법으로, 에틸-6(S),7(S)-메타노-3-(1-3차-부틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-데카-2(E),4(E)-디에노에이트 (화합물 21)을 표제의 화합물로 전환하였다.
광학 회전 [a]D 20℃= +14.2˚; 용매는 디클로로메탄
1H NMR (CDCl3):δ0.86(t,J=6.9Hz, 3H), 1.10(t,J=4.4Hz, 1H), 1.18(s,3H), 1.23(s,3H), 1.21-1.40(m,4H), 1.30(s,9H), 1.70-1.81(m,2H), 1.96(s,3H), 2.11-2.15(m,2H), 5.30(dd,J=10.0,15.5Hz,1H), 5.65(s,1H), 5.93(t,J=4.8Hz,1H), 6.23 (d,J=15.5Hz,1H), 7.03(dd,J=1.5,7.8Hz,1H), 7.44(d,J=1.5Hz,1H).
7-브로모-2,2-4-트리메틸-2H-크로멘(화합물 23)
에테르 중의 MeMgBr 3.0M 용액(14ml, 42.9mmol)을 0℃에서 무수 THF 30ml 중의 세륨 클로라이드(10.6g, 42.9mmol) 용액에 천천히 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, THF(20ml) 중의 7-브로모-2,2-디메틸-크로만-4-온 (본 명세서에 참조로 병합된,J.Med.Chem.33 1990,3028-3034에 따라 제조가능) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 0℃에서 1% H2SO4로 반응을 퀀칭하고, 에테르(3x50ml)로 추출하였다. 유기층을 물(2x100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 증류로 제거하였다. 그리고 나서, 잔류물을 20% H2SO420ml로 14시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에테르(3x20ml)로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 증류로 제거하였다. 크로마토그래피 후에 표제의 화합물을 오일로서 분리해 내었다.
1H NMR (CDCl3):δ1.38(s,6H), 1.97(d,J=1.5Hz,3H), 5.41(d,J=1.5Hz,1H), 6.94-6.99(m,3H).
3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-부트-2(Z)-엔-1-올(화합물 24)
3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥스-2(Z)-엔-1-올 (화합물 10)의 제조방법과 동일한 방법으로, 7-브로모-2,2-4-트리메틸-2H-크로멘 (화합물 23)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ1.38(s,6H), 1.97(s,3H), 2.05(s,3H), 4.11(t,J=4.5Hz,2H), 5.48(s,1H), 5.67(t,J=4.5Hz,1H), 6.50(s,1H), 6.58(d, J=7.8Hz,1H), 7.09(d,J=7.8Hz,1H).
2(R),3(S)-메타노-3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-부탄-1-올(화합물 25)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜탄-1-올(화합물 4)의 제조방법과 동일한 방법으로, 3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-부트-2(Z)-엔-1-올 (화합물 24)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ0.73(dd,J=4.9,8.4Hz, 1H), 0.87(t,J=5.1Hz,1H), 1.37(s,6H), 1.38(s,3H), 1.97(d,J=1.6Hz,1H), 3.15-3.34(m,2H), 5.35(s,1H),6.73(d,J=1.8Hz,1H), 6.82(dd,J=1.8,7.8Hz,1H), 7.05(d,J=7.8Hz,1H).
2(R),3(S)-메타노-3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-부타날(화합물 26)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜타날 (화합물 5)의 제조방법과 동일한 방법으로, 2(R),3(S)-메타노-3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-부탄-1-올(화합물 25)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ1.36(s,3H), 1.38(s,3H), 1.43(s,3H), 1.75-1.93(m,3H), 1.95(d,J=1.5Hz,3H), 5.37(d,J=1.5Hz,1H), 6.74(d,J=1.8Hz,1H), 6.80(dd,J=1.8, 7.8Hz,1H), 7.04(d,J=7.8Hz,1H),8.42(d,J=6.8Hz,1H).
에틸-6(S),7(S)-메타노-3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-옥타-2(E),4(E)-디에노에이트(화합물 27)
에틸-7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디에노에이트 (화합물 6)의 제조방법과 동일한 방법으로, 2(R),3(S)-메타노-3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-부타날 (화합물 26)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ1.14-1.17(m,2H), 1.26(t,J=7.0Hz, 3H), 1.35(s,3H), 1.40(s,3H), 1.41(s,3H), 1.68-1.78(m,1H), 1.99(brs,6H), 4.10(q,J=7.0,2H), 5.23(dd,J=11.0,15.5Hz,1H), 5.38(d,J=2.0Hz,1H), 5.62(s,1H), 6.18 (d,J=15.5Hz,1H), 6.70(d,J=1.8Hz,1H), 6.76(dd,J=1.8,7.8Hz,1H), 7.05(d,J=7.8Hz,1H).
6(S),7(S)-메타노-3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-옥타-2(E),4(E)-디엔산(화합물 28)
(+)7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디엔산 (화합물 7)의 제조방법과 동일한 방법으로, 에틸-6(S),7(S)-메타노-3-(2,2-4-트리메틸-2H-크로멘-7-일)-옥타-2(E),4(E)-디에노에이트 (화합물 27)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ1.12(brs,1H), 1.14(brs,1H), 1.33(s,3H), 1.39(s,6H), 1.65-1.74(m,1H), 1.97(s,6H), 5.24(dd,J=11.0,15.5Hz,1H), 5.36(s,1H), 5.62(s, 1H), 6.18 (d,J=15.5Hz,1H), 6.68(s,1H), 6.73(dd,J=1.5,8.0Hz,1H), 7.03(d, J=8.0Hz,1H).
4,4-디메틸-1-이소프로필-7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌(화합물 29)
7-브로모-2,2-4-트리메틸-2H-크로멘 (화합물 23)의 제조방법과 동일한 방법으로, 4,4-디메틸-7-브로모-3,4-디히드로-2(H)-나프탈렌-1-온을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ1.15(d,J=6.7Hz,6H), 1.21(s,6H), 2.17(d,J=4.6Hz,2H),2.89(sept,J=6.7Hz,1H), 5.82(t,J=4.6Hz,1H), 7.17(d,J=8.3Hz,1H) 7.30(dd,J=2.1, 8.3Hz,1H), 7.43(d, J=2.1Hz,1H).
3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥스-2(Z)-엔-1-올(화합물 30)
3-(3,5-디-3차-부틸페닐)-헥스-2(Z)-엔-1-올 (화합물 10)의 제조방법과 동일한 방법으로, 4,4-디메틸-1-이소프로필-7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌 (화합물 29)을 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3):δ0.88(t,J=7.5Hz, 3H), 1.15(d,J=6.9Hz, 6H), 1.23(s,6H), 1.31-1.45(m,2H), 2.17(d,J=4.4Hz,2H), 2.35(t,J=6.9Hz,2H), 2.92(sept,J=6.9Hz, 1H), 4.08(t,J=6.0Hz,2H), 5.66(t,J=6.0Hz,1H), 5.78(t,J=4.4Hz,1H), 6.95(dd, J=1.7,7.8Hz,1H), 7.06(d,J=1.7Hz,1H), 7.26(d,J=7.8Hz, 1H).
(-)2(R),3(S)-메타노-3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥산-1-올(화합물 31)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜탄-1-올(화합물 4)의 제조방법과 동일한 방법으로, 3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥스-2(Z)-엔-1-올 (화합물 30)을 표제의 화합물로 전환하였다.
광학 회전 [a]D 20℃= -26.67˚; 용매는 디클로로메탄
1H NMR (CDCl3):δ0.75-0.85(m,5H), 1.12-1.34(m,13H), 1.85-1.94(m,1H),2.15(d,J=4.4Hz,2H), 2.96(sept,J=6.9Hz,1H), 3.26(t,J=7.1Hz,2H), 5.72(t, J=4.4Hz,1H), 7.09(dd,J=1.7,7.9Hz,1H), 7.20(d,J=7.9Hz,1H), 7.26(d,J=1.7Hz,1H).
(+)2(R),3(S)-메타노-3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥사날(화합물 32)
(-)-2(R),3(S)-메타노-3-(3,5-디이소프로필페닐)-펜타날 (화합물 5)의 제조방법과 동일한 방법으로, (-)2(R),3(S)-메타노-3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥산-1-올 (화합물 31)을 표제의 화합물로 전환하였다.
광학 회전 [a]D 20℃= +8.7˚; 용매는 디클로로메탄
1H NMR (CDCl3):δ0.80-0.90(m,5H), 1.15-1.40(m,14H), 1.43-1.47(m,1H), 1.80-1.95(m,3H), 2.17(d,J=4.4Hz,2H), 2.94(sept,J=6.9Hz,1H), 5.78(t, J=4.4Hz, 1H), 7.10(dd,J=1.8,8.0Hz,1H), 7.23(d,J=8.0Hz,1H), 7.27(brs,1H), 8.44(d, J=7.6Hz,1H).
에틸-6(S),7(S)-메타노-3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-데카-2(E),4(E)-디에노에이트(화합물 33)
에틸-7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디에노에이트 (화합물 6)의 제조방법과 동일한 방법으로, 2(R),3(S)-메타노-3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-헥사날 (화합물 32)을 표제의 화합물로 전환하였다.
광학 회전 [a]D 20℃= +96.30˚; 용매는 디클로로메탄
1H NMR (CDCl3):δ0.84(t,J=6.9Hz, 3H), 1.08(d,J=6.9Hz, 3H), 1.15(d, J=6.9Hz,3H), 1.09(s,3H), 1.18-1.32(m,5H), 1.25(s,3H), 1.27(t,J=7.2Hz,3H), 1.70-1.82(m,2H), 1.95(s,3H), 2.15(t,J=4.4Hz,2H), 2.90(sept,J=6.9Hz,1H), 4.14(q,J=7.2Hz,2H), 5.21(dd,J=11.0,15.5Hz,1H), 5.61(s,1H), 5.74(t,J=4.4Hz, 1H), 6.17(d,J=15.5Hz,1H), 7.00(dd,J=1.8,7.9Hz,1H), 7.16(d,J=1.8Hz, 1H), 7.19 (d,J=7.9Hz,1H).
(+)6(S),7(S)-메타노-3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-데카-2(E),4(E)-디엔산(화합물 34)
(+)7-[3,5-디이소프로필페닐]-6(S),7(S)-메타노-3-메틸-2(E),4(E)-노나디엔산 (화합물 7)의 제조방법과 동일한 방법으로, (+)에틸-6(S),7(S)-메타노-3-(1-이소-프로필-4,4-디메틸-3,4-디히드로-나프탈렌-7-일)-데카-2(E),4(E)-디에노에이트(화합물 33)을 표제의 화합물로 전환하였다.
광학 회전 [a]D 20℃= +46.24˚; 용매는 디클로로메탄
1H NMR (CDCl3):δ0.84(t,J=6.9Hz, 3H), 1.08(d,J=6.9Hz, 3H), 1.15(d, J=6.9Hz,3H), 1.09(s,3H), 1.18-1.32(m,5H), 1.25(s,3H), 1.70-1.82(m,2H), 1.95(s,3H), 2.15(t,J=4.4Hz,2H), 2.90(sept,J=6.9Hz,1H), 4.14(q,J=7.2Hz,2H), 5.21(dd,J=11.0,15.5Hz,1H), 5.61(s,1H), 5.74(t,J=4.4Hz,1H), 6.17(d,J=15.5Hz, 1H), 7.00(dd,J=1.8,7.9Hz,1H), 7.16(d,J=1.8Hz,1H), 7.19 (d,J=7.9Hz,1H).
3-요오도-O-트리이소프로필실릴-부트-2(Z)-엔-올(화합물 36)
무수 디클로로메탄 10ml 중 3-요오도-부트-2(Z)-엔-올(화합물 35, 1.0g, 5mmol)의 교반한, 차가운(얼음조) 용액을 아르곤 하에서 차례로 2,6-루티딘(0.88ml,7.5mmol) 및 트리-이소-프로필실릴트리플루오로메탄술포네이트 (1.36ml,5mmol)로 처리하였다(화합물 35는 3-요오도-펜트-2(Z)-엔-1-올 (화합물 1)의 합성과 유사한 방법으로 제조할 수 있다). 실온에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 헥산 10ml로 희석하고, 용리액으로 헥산 중 2.5% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔(230-400메쉬) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물(1.62g,91%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d1.05-1.15(m, 21H), 2.51(d,J=1.5Hz, 3H), 4.25(dd,J=3.6,5.2Hz,2H), 5.73(dt,J=1.7,5.0Hz,1H).
4-(1-아다만틸)페닐트리플루오로메탄술포네이트(화합물 37)
무수 디클로로메탄 40ml 중 4-(1-아다만틸)페놀(3.2g,14mmol, 화학문헌에 따라 제조가능) 및 트리에틸아민(3.3ml,22.4mmol)의 교반한, 차가운(0℃) 용액을 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미노]-5-클로로피리딘(5.6g,14.2mmol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 0.5시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 디클로로메탄 20ml로 희석하고, 3M HCl 30ml로 세척한 다음, 염수 30ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 주황색 고체를 얻고, 용리액으로 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔(230-400메쉬) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물(3.72g,73%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 1.78(dd,J=10.0,19.9Hz,6H), 1.91(d,J=2.4Hz, 6H), 2.12(s,3H), 7.21(dd,J=2.3,8.9Hz,2H), 7.43(dd,J=8.9,2.2Hz,2H).
3-(4-아다만탄-1-일-페닐)-1-O-트리이소프로필실릴-부트-2(Z)-엔-올(화합물 38)
상기한 붕산 유도체의 제조방법과 유사한 방법으로, 3-요오도-O-트리이소프로필실릴-부트-2(Z)-엔-올(화합물 36, 1.22g, 3.44mmol)을 O-트리이소프로필실릴-부트-2(Z)-엔-올-3-붕산으로 전환하고, 정제는 하지 않았다. 양성자 NMR 스펙트럼 결과, 전위(rearranged) 생성물이 다량(~60%)으로 생성되고, 바람직한 생성물은 소량으로 생성된 것으로 나타났다. 조 붕산 유도체, 4-(1-아다만틸)페닐트리플루오로메탄술포네이트(화합물 37,0.36g,1mmol), 리튬 클로라이드(0.29g,7mmol), 탄산나트륨(0.42g,4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.078g)의 혼합물을 물 2ml, 메탄올 5ml 및 톨루엔 10ml 혼합물에 용해시킨 용액을, 10분간 아르곤을 사용하여 가스를 제거하고, 아르곤 하에 24시간동안 환류시켰다. 휘발성 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물 20ml로 희석하고, 디에틸 에테르 (2x25ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켜 잔류된 황색 오일을 얻고, 용리액으로 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔(230-400메쉬) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물(0.275g, 화합물 37에 대하여 62% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 1.02-1.13(m,21H), 1.75-1.82(m,6H), 1.91-1.93(m,6H), 2.08(s,6H), 4.18(d,J=5.5Hz,2H), 5.66(미정 t,1H), 7.14(d,J=8.0Hz, 2H), 7.31(d,J=8.2Hz,1H).
3-(4-아다만탄-1-일-페닐)-부트-2(Z)-엔-올(화합물 39)
3-(4-아다만탄-1-일-페닐)-1-O-트리이소프로필실릴-부트-2(Z)-엔-올(화합물 38,0.27g,0.62mmol)을 1:1 메탄올:테트라히드로푸란 10ml에 용해하고, 1N HCl 3ml로 처리하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 휘발성 용매를 진공에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물(15ml)로 희석하고, 디에틸 에테르(2x20ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시켜 잔류 오일을 얻었다. 용리액으로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔(230-400메쉬) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물(0.082g,49%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 1.59(s,1H), 1.74-1.84(m,6H), 1.94(d,J=2.8Hz, 6H), 2.09-2.12(m,6H), 4.10(d,J=7.0Hz,2H), 5.69(dt,J=1.4,7.0Hz,1H), 7.14(dd, J=8.3,2.0Hz,2H), 7.34(dd,J=8.3,2.0Hz,1H).
3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)]-2,3-메타노-부틸알콜(화합물 40)
상기한 시클로프로필화 반응과 유사한 방법으로, 3-(4-아다만탄-1-일-페닐)-부트-2(Z)-엔-올 (화합물 39,0.32g,1.2mmol)을, 2S,3S 이성질체가 풍부한 표제의 화합물(점성 오일, 0.32g,94%)로 전환하였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 0.78(dd,J=4.8,8.4Hz,1H), 0.89(t,J=5.0Hz, 1H), 1.25-1.38(m,1H), 1.40(s,3H), 1.72-1.82(m,6H), 1.90(d,J=2.6Hz,6H), 2.09(s,3H), 3.17-3.26(m,1H), 3.28-3.32(m,1H), 7.24-7.31(m,4H).
(2S,3S)-3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)]-2,3-메타노-부틸알콜의 (1S)-캄파네이트 에스테르(화합물 41)
트리에틸아민의 존재하에 무수 디클로로메탄 중의 (1S)-캄파닉 클로라이드를 사용하여, 보호 아르곤 블랭킷 하에, 실온에서 밤새 교반하여, 3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)]-2,3-메타노-부틸알콜 (2S,3S 이성질체가 풍부)(화합물 40, 0.32g, 1.1mmol)을 표제의 화합물로 전환하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 얻고, 잔류물을 추출하여, 뜨거운 1:1 에틸 아세테이트:헥산(0.35g,65%)로 재결정하였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 0.87(dd,J=5.0,8.4Hz,1H), 0.93-0.99(m,1H), 0.95(s,3H), 1.04(s,3H), 1.12(s,3H), 1.30-1.41(m,1H), 1.39(s,3H), 1.65-1.82 (m,7H), 1.85-2.10(m,2H), 1.89(d,J=2.44Hz,6H), 2.09(s,3H), 2.33-2.42(m,1H), 3.77(dd,J=7.5,11.5Hz,1H), 3.91(dd,J=7.6,11.5Hz,1H), 7.21-7.29(m,4H).
(2S,3S)-3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)]-2,3-메타노-부틸알콜(화합물 40)
(2S,3S)-3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)]-2,3-메타노-부틸알콜의 (1S)-캄파네이트 에스테르 (화합물 41,0.35g,0.75mmol)을, 메탄올과 테트라히드로푸란 혼합물 중의 수산화 리튬으로 비누화한 다음, 휘발성 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르로 잔류물을 추출하고, 세척하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 증발시켜 점성 오일(0.2g, 94%)로서 생성물을 얻어, 광학적으로 순수한 표제의 화합물로 전환하였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 0.78(dd,J=4.8,8.4Hz,1H), 0.89(t,J=5.0Hz, 1H), 1.25-1.38(m,1H), 1.40(s,3H), 1.72-1.82(m,6H), 1.90(d,J=2.6Hz,6H), 2.09(s,3H), 3.17-3.26(m,1H), 3.28-3.32(m,1H), 7.24-7.31(m,4H).
(2S,3S)-3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)]-2,3-메타노-1-옥소-부탄(화합물 42)
상기한 산화반응과 유사한 방법으로, (2S,3S)-3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)] -2,3-메타노-부틸알콜(화합물 40,0.2g, 0.7mmol)을 표제의 화합물(0.19g,97%)로 전환한였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 1.41(dd,J=4.8,7.6Hz,1H), 1.46(s,3H), 1.68-1.84(m,7H), 1.85-1.98(m,7H), 2.09(s,3H), 7.28(ABq,J=12Hz,4H), 8.41(d,J=7.1Hz, 1H).
(6S,7S)-7-[4-(아다만탄-1-일-페닐)]-6,7-메타노-3-메틸-옥타-2E,4E-디엔산 에틸 에스테르(화합물 43)
상기한Horner Emmons반응과 유사한 방법으로, (2S,3S)-3-[4-(1-아다만탄-1-일-페닐)]-2,3-메타노-1-옥소-부탄 (화합물 42,0.19g,0.68mmol)을 표제의 화합물 (0.25g,91%)로 전환하였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ1.16-1.19(m,2H), 1.27(t,J=7.1Hz,3H), 1.42(s,3H) 1.68-1.84(m,8H), 1.91(d,J=2.8Hz,6H), 1.96(s,3H), 2.09(s,3H), 4.14(q,J=7.1Hz, 2H), 5.11(dd,J=10.0,15.4Hz,1H), 5.62(s,1H), 6.17(d,J=15.5Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.0,8.4Hz,2H), 7.27(dd,J=1.9,8.4Hz,2H).
(6S,7S)-7-[4-(아다만탄-1-일-페닐)]-6,7-메타노-3-메틸-옥타-2E,4E-디엔산(화합물 44)
(6S,7S)-7-[4-(아다만탄-1-일-페닐)]-6,7-메타노-3-메틸-옥타-2E,4E-디엔산 에틸 에스테르(화합물 43, 0.18g,0.44mmol)를 상기한 방법대로 비누화하여 표제의 화합물로 전환하였다(뜨거운 1:7 이소프로판올:헥산으로 재결정한 후 0.038g, 22%).
1H NMR (300MHz,CDCl3):d 1.20(d,J=7.0Hz,2H), 1.44(s,3H), 1.68-1.84 (m,8H), 1.91(d,J=2.48Hz,6H), 1.97(s,3H), 2.10(s,3H), 5.23(dd,J=10.1,15.5Hz, 1H), 5.64(s,1H), 6.44(d,J=15.6Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.0,8.4Hz,2H), 7.29(dd, J=2.0,8.4Hz,2H).

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    [상기 식에서, X는 O, S 또는 (CR1R1)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    Y는 o가 1 내지 4의 정수인 하기 화학식 4 또는 화학식 5의 2가 라디칼이거나,
    화학식 4
    화학식 5
    또는 Y는 2가 아릴 또는 N, S 및 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 C1-6알킬 또는 1 내지 3개의 C1-6플루오로알킬기로 치환되며, 단, 상기 화합물이 화학식 2에 해당하는 경우에는 Y는 5-원 또는 6-원 고리가 아니고;
    X1은 S 또는 NH이고;
    R1은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 플루오로알킬이고;
    R2은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, OR1, 2-아다만틸, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 플루오로알킬이거나, 또는 2개의 R2기가 함께 옥소(=O)기를 나타내며, 단, 상기 화합물이 화학식 2에 해당하는 경우에는 적어도 하나의 R2치환기가 측쇄 알킬 또는 아다만틸이고;
    R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, OR1, 탄소수 1 내지 6의 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐, NO2, NH2, NHCO(C1-C6)알킬, 또는 NHCO(C1-C6)알케닐이고;
    A는 COOH 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7, CR7(OR12)2, CR7(OR13O), 또는 Si(C1-6알킬)3이며, 여기서, R7은 탄소수 1 내지 5의 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐기이고, R8은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 (트리메틸실릴)알킬(여기서, 알킬기는 탄소수 1 내지 10이고, 시클로알킬기는 탄소수 5 내지 10이다)이거나, 또는 R8는 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R9및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬기, 또는 페닐, 히드록시페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R11은 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R12는 저급 알킬이고, R13은 탄소수 2 내지 5의 2가 알킬 라디칼이고,
    R14은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 플루오로-치환된 알킬,1 내지 3개의 이중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 알키닐, 또는 페닐, C1-C10-알킬페닐, 나프틸, C1-C10-알킬나프틸, 페닐-C1-C10-알킬, 나프틸-C1-C10-알킬, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 C1-C10-알케닐페닐, 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 C1-C10-알키닐페닐, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 페닐-C1-C10-알케닐, 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 페닐-C1-C10-알키닐, 탄소수 1 내지 10의 히드록시 알킬, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 히드록시알케닐, 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 히드록시알키닐, 탄소수 1 내지 10의 아실옥시알킬, 1 내지 3개의 이중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 아실옥시알케닐, 또는 1 내지 3개의 삼중결합을 가지는 탄소수 2 내지 10의 아실옥시알키닐(여기서, 아실기는 COR8으로 나타낸다)로 구성된 군에서 선택된 카르보시클릭 아릴이고, 또는 R14는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(상기 헤테로원자는 O, S 및 N 중에서 선택되고, 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, C1내지 C10알킬기, C1내지 C10플루오로알킬기, 또는 할로겐으로 치환된다)이고, 화학식 4의 점선은 결합이 있거나 없는 것을 의미한다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 Y기가 상기 화학식 4로 나타내어지는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 Y기가 상기 화학식 5로 나타내어지는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, o가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서, R14가 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, R14가 카르보시클릭 아릴, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기 화학식의 화합물.
    [상기 식에서, R은 하기 화학식 (i),(ii) 또는 (iii)의 1가 라디칼이고,
    여기서, *는 시클로프로필 고리에 공유 결합되는 방향족 탄소를 나타내며;
    X는 O, S 또는 CR1R1이고;
    R1, R2, R3및 R14는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 아다만틸이며, 단, R이 화학식 (ii)에 해당하는 경우에는 적어도 하나의 R2치환기가 측쇄 알킬 또는 아다만틸이고,
    A는 COOH, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, COOR8또는 CONR9R10이다(여기서, R8은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다)]
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 R이 상기 화학식 (i)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, X가 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, X가 C(CH3)2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 R이 상기 화학식 (ii)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 R2기가 측쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 13 항에 있어서, 상기 R이 상기 화학식 (iii)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    [상기 식에서, R*은 H 또는 CH3이고;
    R* 1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
    R* 8은 H, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다]
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 R* 8이 H 또는 에틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  22. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    [상기 식에서,
    R*은 H 또는 CH3이고;
    R* 1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
    R* 8은 H, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다]
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 R* 8이 H 또는 에틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  24. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    [상기 식에서,
    R*은 H 또는 CH3이고;
    R* 1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
    R* 8은 H, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다]
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 R* 8이 H 또는 에틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  26. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    [상기 식에서,
    R* 1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
    R* 8은 H, 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다]
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 R* 8이 H 또는 에틸인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
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