TW580494B - 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors - Google Patents

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580494 五、發明說明（l) 發明背景 1 ·發明領域 本發明是有關具有類視網醇生物活性之新穎化合物。較 特異的，本發明是有關具有視網醇X(RXR)受體選擇活性之 2，4 -戊二烯酸衍生物。 2 ·背景技藝 具有類視網醇活性之化合物是技藝中熟知的，且述於許 多美國及其他專利及科學刊物中。類視網醇活性可用於哺 乳動物，包括人類，之治療中，以治癒或舒缓許多疾病及 狀況之症狀及狀況，此點是技藝中大體已知且可被接受 的。換言之，技藝中大體上可接受，具有類視網醇化合物 為主成份之醫藥組合物，可充作細胞增殖及分化之調節 物’且特別可用於治療與皮膚有關之疾病，包括光化角 質’炎性及非炎性痤瘡，牛皮癣，魚鮮癖及其他皮膚角質 化及過度增生失調症，濕疹，異位性皮膚炎，毛囊角化 病’扁平苔癬，預防及消除糖皮質激素傷害（類固醇萎縮 ) 充作局部抗菌劑，抗皮膚色素沉著劑，及可治療及消 除年齡及光害對皮膚之影響。視網醇化合物也可用於預防 及治療癌及癌前狀況，包括惡性前及惡性過度增生疾病， 如下列癌症··乳房，皮膚，前列腺，子宮頸，子宮，結 腸，膀胱，食道，胃，肺，喉，口腔，血液及淋 勝之化生，發育障礙，贅生，白斑病及乳頭狀瘤，且可治 療卡波西氏肉瘤。此外，視網醇化合物可充作治療眼疾/σ 劑’包括下列但不限於此··增殖性玻璃體視網膜病變 、

580494 五、發明說明（2) (PVR)，視網膜剝離，乾眼症及其他角膜病變，以及可治 療及預防各種心血管疾病，包括下列但不限於此：與脂質 代謝有關之疾病，如脂血障礙，預防血管造形術後之再狹 窄’及可充作增加循環中組織血纖維蛋白溶酶原活化物 (TPA)水平之作用物。視網醇化合物的其他用法包括預防 及治療和人類乳頭狀瘤病毒（HPV)有關之狀況及疾病，包 括’庑及生殖器；庑，各種炎性疾病如肺纖維變性，迴腸炎， 結腸炎及Krohn’ s疾病，神經退化性疾病如阿滋海默爾氏 病’巴金森氏病，及中風，不適當的腦下垂體功能，包括 生長激素不充份產製，細胞預期死亡之調節，包括細胞預 期死亡之誘導及T -細胞活化之細胞預期死亡之抑制，毛髮 生長之恢復，包括以本化合物及其他作用物（如Min〇xi di f )之綜合療法’與免疫系統有關之疾病，包括使用本發明 化合物充作免疫遏止劑及免疫刺激劑，器官移植排斥\調 節及促進傷口癒合，包括口胥，病變的調控。 雖然含視網醇的醫藥組合物有充份開發之利用價值，但 視網醇也會造成許多在治療劑量水平下非欲求的副作用， 包括頭痛，畸胎生成’粘膜角質毒性，粘膜骨骼毒性，脂 血障礙，皮膚刺激性，頭痛及肝毒性。這些副作用限制視 網醇在治療疾病上之可接受性及利用性。 技藝中目前已知於哺乳動物（及其他有機體）中存在有主 要二型的視網醇受體。受體二個主型或族群，分別設 RARs及RXRs。在各型中存在有亞型；於RAR族中，亞型為 RARa，RAR々及 RARr，於 RXR 中亞型為：RXRq，rx%arxi^。

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580494 五、發明說明（3) 一· 技藝中已確定，，此二主要的視調醇受體型式，及數個亞型 在哺乳動物有機體的各種組織及器官中分佈並不均勻。再 者’大體可接受的是，視網醇許多非欲求的副作用可為一 個以上的RAR受體亞型所調介。因此，對於在視網醇受體 上具類激動劑活性之化合物中，主型或族群之一之特異性 或選擇性，及甚至是受體族内一個以上亞型之特異性或選 擇性，可視為一種欲求的藥理特性。某些化合物可與L個 以上的RAR受體亞型結合，但不會啟動為相同受體之激動 劑所啟動之反應。化合物可與生物受體結合但不啟動類似 激動劑反應者通常被稱為拮抗劑。因此，視網醇受體上化 合物之”作用”可分屬以下範圍，根本無作用（不活化之化 二物，既非激動劑也非拮抗劑）或化合物可在所有受體亞 型上誘生類似激動劑反應（全—激動劑）。又另外，化合 Ζίίϊΐϊ型之部份激動劑及/或部份拮抗劑，此：若 :匕“勿可結合但不會活化某些受體亞Μ，但可在其他受體 亞生上誘出類激動劑反應。全-拮抗劑是可处人 知視網醇受體之化合物，作合 r 、。口 斤有已 劑反應。 I不會在任一受體上誘生類激動 近來已有針對某些文體顯現出二情況模， 醇受體。在此模式中，於不活性之典 匕括上視、、·罔 間假定存在有一種平衡， 〇 ^自主性活性受體 二贪白負偶口之又體。在此模式中，所謂的"逆激 可將平衡移向不活性受體，闲卜浩 性拮抗劑不會達成受體平衝作肢的抑制作用。中 逆取又篮十衡，但可與激動劑（配體）及逆激

58U494

動劑共同競爭冑受體之結合。 97/〇92 9^ 型生物活性^ σ物具有視網醇拮抗劑及視網醇逆激動劑 或逆激動劑活,之上述顯似視網醇激動劑及/ 或逆激動郝丨外人i疋一種有用的特性，因為此類似拮抗劑 "θ。物可用來阻斷視網醇非欲求之副作用，充 、‘-=過$或中毒時之解藥，且可使彼等有·其他的藥學 用途。 許多對於RXR視網醇受體具選擇性類激動劑活性之化合 述於已發表之 PCT 案 wo 93 /2 1 1 46，W0 95/ 040 36 及 W0 97/ 1 28 53中。在這些PCT案中，充作發明背景的特別令人 感興趣之特殊化合物為： 在WO 93/21146 參考案中：4-[1-（3,5,5,8,8-五甲基 -5, 6, 7，8 -四氫-2 -萘基）環氧]苯甲酸，4- [1 -（3, 5, 5, 8, 8-五甲基-5, 6, 7, 8 -四氫-2-萘基）環丙基]苯曱酸，2-[ ΙΟ, 5， 5， 8， 8- 五 甲基-5， 6， 7， 8-四氫-2-桌基） 環 丙基] 口比咬 -5 -羧酸及2- [1 -（3, 5, 5, 8, 8-五甲基-5, 6, 7, 8 -四氫-2-萘 基）環丙基]吡啶-5 -羧酸.甲酯（於W0 93/21146之第15及17 頁之化合物47，48，62及Me-62); 於 W0 95/0 403 6 參考案：（2E，4E) - 3_ 曱基-5 - [1 -（ 3，5，8，8-五甲基-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基）環丙基]戊-2，4 -二烯酸（W0 9 5/0 40 36，第23頁之化合物104)。 於W0 97/ 12853參考案：四甲基-3-丙氧基-5, 6, 7, 8 -四氫 蔡-2 -基）環丙-1_基]-3-曱基己二稀酸（化合物152); (2E，

O:\60\60519.ptd 第9頁 580494 五、發明說明（5) 4E)_6-[2-(5，5，8，8 -四曱基-3 -庚氧基-5,6，7，8 -四氳蔡 - 2-基）環-1-基]-3 -曱基己二烯酸（化合物153); (2E，4E) -6 -[2 -（5，5, 8,8 -四甲基 -3-氧基-5, 6, 7，8 -四氫蔡 - 2-基）環丙-1-基]- 3-曱基己二稀酸（化合物154) ;(2E，4E) -7-[(5, 5, 8, 8 -四甲基-3 -丙氧基-5, 6, 7, 8 -四氫萘-2 -基） 環丙-1-基]-3-甲基庚二烯酸（化合物155);(2E，4E) - 7-[ (5, 5, 8, 8-四甲基-3-庚氧基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基） 環丙-1-基]- 3-甲基庚二烯酸（化合物156); (2E，4E) -7-[(5, 5, 8, 8,-四曱基-3-苄氧基_5, 6, 7, 8 -四氫萘-2-基） 環丙-1-基]-3-曱基庚二烯酸（化合物157) ;(2E，4E) -5- [2 -（5, 5, 8, 8 -四甲基-3-丙氧-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基） 環戊-1 -烯-1 -基]-3-曱基戊二烯酸（化合物158);順式（2E， 4E)-5-[(2_(5，5，8，8，-四曱基 -3 -丙氧基-5，6，7，8-四氫 -2-萘基）環戊-1-基]-3-甲基戊二烯酸（化合物159)。 以下先前技藝化合物，也是本發明所感興趣的： (2E， 4E) - 6- [1-(5, 5, 8, 8-四曱基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基）環丙-1-基]-3-甲基己二烯酸（化合物101) ; (2E， 4E)-6- [(3, 5, 5, 8, 8 -五曱基-5, 6, 7, 8 -四氫萘-2 -基）環丙 -l-基]-3-曱基己二烯酸（化合物102);(2E，4E)-6-[(5,5, 8, 8-四曱基-3-曱氧基-5, 6, 7, 8_四氫萘-2 -基）環丙-1 -基]-3- 甲基己二烯酸（化合物103) ; (2E，4E)-6-[(5, 5, 8, 8-四甲基-3-乙氧基-5，6，7，8 -四氫桌- 2-基）環丙-1 -基]-3- 曱基己二烯酸（化合物104) ; (2E，4E) -6 - [ (3, 5 -二 -第三-丁基苯基）環丙-1-基]-3-曱基己二烯酸（化合物

O:\60\60519.ptd 第10頁 580494 五、發明說明（6) 105) ; (2E， 4E) - 6 - [(3，4-二乙基苯基）環丙一1-基]一3一曱 基己二烯酸（化合物106) ;(2E，4E)-6〜[ι —(6-第三-丁基 -1，；1-二曱基-氫茚-4 -基）-環丙基]曱基己二烯酸（化合 物107);及（2E， 4E)- 6-[(5，5，8，8 -四甲基一5 6，7，8-四氫 萘-2 -基）環戊-1-基]-3-曱基己二烯酸（化合物1〇8)。 發表於1 99 6年12月12日之WO 9 6/3 9374(二當於美國專利 案NOs. 5, 663, 367及5’675’033)描述對視網醇RXR受體具 選擇活性之2, 4-戊二烯酸衍生物。本參考案之化合物包括 縮合環狀（四氫萘基^基或硫齡）部份，及—個環烧基 (主要是環丙基）或苯基或雜芳基部份.，將戊 結至縮合的環狀部份。 美國專利案No· 5，648，514福千贫α ^ # 、膝其―气荽〜斗从甘山 揭不本基乙炔基或雜芳基乙 .,feiSi}4： # 虱奈核的5或8位置（依系統命 石而疋）之非壞狀，芳基或雜婪苴 5 723 —m2 基所取代。美國專利案No. 5,723,666 (第9列之式6)揭示進—步的二 中5或8位置（依系統命名而定） 美、 ” 代。本參考案.之化合物且有類鉬f衣方基或雜方基所取 生物活性。 八1視凋醇或類視網醇拮抗劑之 發明要點

580494 五、發明說明（7)

”中X疋〇，s或 U具有式4或式5之？/中n疋〇，1或2; 數） 〜Θ基團’其中小寫〇是由1至4之整 (CR办)〇 式4 式5: 或Y是二價芳基或5或β哀 ^ ^ 0 ^ m ^ Hr ^ ^ 員雜芳基’具有1至3個選自N，S 及〇之雜原子，該方基或雜芳基可未經取代，或為個 C卜6烷基或為1至3個C卜6氟烧基所取代；

Xi 是0，s 或NH ; 匕是獨立的Η，1至6個破的低板炫基，或1至6個碳的低 碳氟烷基； O:\60\60519.ptd 第12頁 580494 五、發明說明（8) R2是獨立的Η，1至6個碳的低破烷基，〇Ri，1 -金剛烷 基，或1至6個碳的低碳氟烧基，或二個R2基相連代表嗣 (=0)基， R3是氫，1至6個碳的低碳烷基，0匕，氟取代的1至6個碳 之低碳烷基或自，N02，NH2，NHCOd-Cs)烷基，或NHC0( h -C6)烯基； A是氫，C00H或其藥學上可接受之鹽；C00R8，C0NR9R1Q， -CH20H，CI^ORu，CH20C0Ru，CHO，CH(OR12)2，CH(0R130)， -cor7，cr7(or12)2，CR7(0R130)，或SUCh 烷基）3，其中心是 含有1至5個碳之烷基，環烷基或烯基，R8是1至1 0個碳之 烷基或（三曱基矽烷基）烷基其中烷基自丨至10個碳原子， 或5至1 0個碳之環烷基，或r8是苯基或低碳烷苯基，Rg及‘ 獨立地為氫，1至1 〇個碳之烷基，或5-1 〇個碳之環烷基， 或苯基，羥苯基或低碳烧苯基，是低碳烧基，苯基或低 石反烧基本基’ R12是低碳烧基’且R13是2 - 5個碳之二價院 基，且 ' 是1至1 0個碳的烷基，氟取代的1至丨〇個碳的烷基，2 至10個碳且有1至3個雙鍵的烯基，具2至1〇個碳及1至3個 鑫鍵之炔基，碳環之芳基，選自下列包括苯基，Ci-Ci()烷 基苯基，萘基，（：厂(：1()烷基萘基，苯基—c「Ci「烷基，萘基 Q「烧基，C1Q烯基苯基具有i至3個雙鍵，Ci-Ciq炔基 苯基具有1至3個叁鍵，苯基-CrC^烯基具有1至3個雙鍵， 苯基-C「C1Q快基具有1至3個叁鍵，1至丨〇個碳的羥烷基， 具2至10個碳及1至3個雙鍵之羥烯基，具2至1〇個碳及1至3

O:\60\60519.ptd 第13頁 580494 五、發明說明（9) H鍵-之羥炔基，1至10個碳之醯氧烷基，2至1 〇個碳及1 f個Λ鍵之醢氧烯基’或2至1G個碳及⑴魅鍵之酿块 ί3,個雜/基可以C0R8代表，或R“是5或6員雜芳基具有1 至3個雜原子，該雜原子可選自〇，⑽，該 =或為下列取代:C「⑻，c「Ci。氣烧基，或齒，= 式4中之虛線代表一鍵或無一鍵。 在第二方面，本發明是有關式1，式2及式3化合物在户 療與皮膚有關之疾病方面之用法，包括下列但不限於此： 癖及皮膚其他角質化及過度增生失調整，濕疹，異位性 膚炎’毛囊角化病，扁平苔，廯，預防及消除糖皮質激 害（類固醇萎縮）’充作局部抗菌劑，充作皮膚抗色素沉澱 劑，及可治療及反轉年齡及光害對皮膚的影響。本笋 合物也可用於預防及治療代謝性疾病，如II型糖尿^及糖 尿病，以及可預防及治療癌及癌前狀況，包括惡性前 性過度增殖性疾病，如下列癌症：乳房，皮膚，前列腺，… 子宮頸，子宮，結腸，膀胱，食道，胃，肺，喉，口腔， 血液及淋巴系統。粘膜之化生，發育障礙，贅生，白 及乳頭狀瘤及可治療卡波西氏肉瘤。此外，本化人物== 作治療眼睛疾病之作用物，包括下列但不限於此，增殖^ 玻璃體視網膜病變（PVR)，視網膜剝離，乾眼症及^他 膜病變，以及可治療及預防各種心血管疾病，包括下 不限於此：與脂質代謝有關之疾病，如脂血障礙，預防血一 管造形術後之再狹窄，及充作可增加循環中組織血纖維蛋

O:\60\60519.ptd 第14頁 580494 五、發明說明（ίο) --- 白溶酶原活化物（TPA)水平之作用劑。本發明化合物 他用途包括可預防及治療與人類乳頭狀瘤病毒（Hpv) 之狀況及疾病，包括疣及生殖器疣，各種炎性疾病 維變性，迴腸炎，結腸炎及計0}111、病，神經退化性肺纖 病，如阿滋海默爾氏病，巴金森氏病及中風，不矢 下垂體功能，包括生長激素不充份產生，細胞預期ς 調控，包括細胞預期死亡之誘導及了細胞活化之預期 =制’€髮生長之恢復’包括與本發明化合物 ;物之組合治療，如Minoxidil ，與免疫系有關之疾作 括使用本發明充作免疫遏止劑及免疫刺激劑，調 另冰 士政。口士仏 忍口包括口胥病變之調控。 另外，本發明充作一種以上視網 逆激動劑之化合物，可用於 亞1之拮杬9彳或 用，而視網醇之投予係用於仏2網醇某些非卻求之副作 基於此目& + # BB二、/σ療或預防某些疾病或狀況。 土工此目的，本發明的視網 物可與視網醇共同投予。本發明° ^/或逆激動劑化合 致之急性或慢%樂物或維生素Α過量或中毒所 可是有關含有式1，2或3化合物，a荜學上 T接叉之賦形劑之醫藥組合物K人並摻合渠子上 動物，包括人類，以产 該組合物適合投予至哺乳 疾病，可與視網醇t舒緩可為視網醇所治療之上述 用，或可治以舒緩或減少視網醇之副作 原視網知或維生素A過量或中毒。 生物活性，投藥模式 580494 五、發明說明(11) Μ視網醇成視綢醇拮抗劑及類逆激動劑生物活性之合析 視網酸活性之典型測度法中涉及偵測視網酸在鳥胺酸去 羧酶上之作用。在視網酸及細胞增殖減少之間相互關係之 原先研究由Verma & Boutwell進行，見於Cancer

Research, 1 977，37，2 1 9 6 - 22 0 1。此參考文獻中揭示， 鳥胺酸去羧酶（0DC )活性增加是在多胺生合成之前。另外 也確立，多胺合成之增加與細胞增殖有關。因此，若〇DC 活性可被抑制，則細胞增殖可予以調控。雖然〇DC活性增 加並非均是已知，但已知的是1 2 - 〇 -十四酸基大戟二蔽醇 -1 3 -醋酸酯（TPA )可誘生0DC活性。視網酸可抑制τρ A的此 0DC 活性誘導作用。在cancer Research: 1662-1670 1 9 75中所示的基本上如下步驟之分析法可用來証明本發明 化合物對0DC之TPA誘導作用之抑制作用。” ic6q”是受試化 ,合物在0DC分析中可造成60%抑制作用之濃度。類似的， ” Ι(^8()π是受試化合物在0DC分析中可造成8〇%抑制作用之产 度。 / 、下述的其他分析法，可偵測本發明化合物結合至，及/ 或活化各種視網醇受體亞型之能力。當在這些分析中， 合物可結合至特定受體亞型並經由亞型活化告知美化 轉錄作帛，則化合物可視&是該受體亞型之激動齊^之 :二化合物視為該特定受體亞型之拮杬劑係當於下述反 析中，&合物不會造成受體調控之告知者基因= 的2錄活化作用’但以少於約！微莫耳濃度之、值妹人、香 叉體。在下述之分析中，可測試化合物與RAR。，rard至

580494 五、發明說明（12) RARr，RXRa，RX%及“、受體結合之能力，及化合物經由 受體亞型活化告知者基因轉錄作用之能力或無能力。預期 這些分析可Μ明’本發明化合物為RXR受體主要的選擇性 激動劑，優於RAR受體。然而，本發明某些化合物可作用 如視網醇拮抗劑或部份拮抗劑及/或逆激動劑。因為不同 視網醇受體在哺乳動物體内各種器官中複雜的分佈' 部^ 激動劑及部份拮抗劑及具二者特性之化合物，使彼等特別 可用於治療應.用，且可避免傳統視網醇藥物嚴重的副作 用0 關於可用來証明本發明化合物活性之特異分析法，敌合 受體轉活化分析，其可測試RARa，RA%，RARr，受& 亞型中之類激動劑活性，且其以Feigner, Ρ.\· and Holm Μ· ( 1 9 89) Focus，112所發表之研究為基礎，述於 美國專利案No· 5, 455, 265中。美國專利案ν〇· 5, 455, 265 之說明書已列為本案參考。 全受體轉活化分析及配體結合分析，其分別偵測本發明 化合物之類拮抗劑/激動劑活性，或與許多視網醇受體亞 型結合之能力，述於已發表之PCT案No. W093/ 1 1 75 5 (特別 是P 3 0 -33及37-41 )，於1 9 9 3年6月24日，其揭示已列為本 案參考。關於全受體轉活化之詳細實驗步驟，述於Hey man et al· Cell 68， 397-406， （1992); Allegretto et al· J· Biol· Chem· 268， 26625-26633 ，及Mangelsdorf et al· The Retinoids: Biology， Chemistry and Medicine, pp 319-349， Raven Press Ltd·， New York ，

O:\60\60519.ptd 第17頁 580494 五、發明說明（13) 其已列為本案參考。於此分析中所得的結果以E G。值表 示’在喪合受體轉活化分析中亦然。配體結合分析法之結 果以 Kd 值表示。（見Cheng et al. Biochemical

Plarmacology v〇l，22 ρρ· 3 0 9 9-3 1 08，已列為本案參 考）。 又另一轉活化分析法，” PGR分析法，，述於Klein et al， J· Biol· Chem· 271， 22692-22696 (1996)，其已列為本 案參考，且詳細說明亦提示於下。PGR分析之結果也以以⑼ 數值表示（毫微莫耳濃度）。 RAR-P-GR全受體轉活化分析 在12孔洞盤中，CV-1細胞（4x1 05細胞/孔洞）以蟲螢光素 酶告知者質體MTV-4(R5G)-Luc (0.7微克/孔洞）瞬時轉 感’其中含有4套數R5G視網醇DNA反應元素，加上RXR α表 現質體pRS-hRXR α (0· 1微克/孔洞）及RAR-P-GR表現質體之 一（0 · 0 5微克/孔洞），經填g吏詞沉澱法進行，c h e m e t a 1. (1987) Mo· Cell Biol· 7， 2745-2752 ，如Klein et al· J· Biol· Chem· 271，22692，參考上文。三個不同的 RAR-P-GR 表現質體，PRS-RAR α - P-GR，pcDNA3-RAR 冷 -P-GR 及 pcMA3-RARr-P-GR，可分別表現RARa，RAR/3， 及RAR r受體，其含有經修飾之DNA結合區域，如此其” 盒"。已改變成糖皮質激素受體。這些RAR-P-GR受體結合 至DNA，呈與RXR之雜二體複合物型式。特異地，RAR-P-GR 受體可結合至視網酸反應要件上，命名為R 5 G，其含有距5 個鹼基對的二個RAR —半位置（核苷酸序列5’ -GGTTCA-3，

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，其中3 ’ 一半位置已修飾成皮質激素受體一半位置， 一-AGAACA-3’ 。為了轉感作用中各種效率，以冷〆半乳糖 脊酶表現質體（0 · 〇 1微克/孔洞）充作内部對昭组。另外， 分析可在96孔洞微滴定盤上進行（5〇〇〇細胞/孔洞），其方 式和上述相同除了於各孔洞中應用丨/5量之一磷酸鈣沉 澱物（以2 0微升替代1 〇 〇微升）。D N A沉澱物引入丨8小時後， 細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽水（pBS)潤洗，再加〈D-MEM (Gibco-BRL)其中含有10%活化之炭所萃取之胚牛血清 (Gemini— Bio-Products)。細胞以圖中所示之化合物處理 1 8小時。=PBS潤洗細胞後，其中之蟲螢光素酶活性溶解 出來再如前述地偵測，如de Wet ( 1 987) Mol· Cell, I10；1· 7，72 5-7 37所述。蟲螢光素酶值代表常規化至/3 — 半乳糖普酶活性後，三次決定值之平均值士Μ。 逆激動劑為可抑制未有配體之受體基底受體活性之配 體。近來，已示出視網酸受體（RARs)在調控基底基因轉錄 活性上可反應視網醇逆激動劑。再者，與逆激動劑有關之 生物作用與視網醇激動劑或拮抗劑的顯然不同。例如， RAR逆激動劑，但非RAR中和拮抗劑，可在以血清使分化之 培養的人類角質細胞中，以劑量依賴方式抑制蛋白質 MRP-8。MRP-8是細胞分化特異的標幟，其在牛皮癬的上 中有南度表現，但在正常人類皮膚中測不到。因此，視網 醇逆激動劑可如牛皮癣之疾病提供獨特的治療方式。' 視網醇逆激動劑之活性可以Klein et al. Je Chem· 271， 226 92-2269 6 ( 1 996 )之步驟測試，此案已 ^ 4

O:\60\60519.ptd 580494 五、發明說明（15) 為本案參考 /在此分析中，視網醇逆激動劑可遏止RAR r 一 w〜16嵌合 受體之基底活性，其中單純疹病毒（HSV) 之原^ 活性部份稠合至RAR r之以-末端。CV-1細胞以RAR r -VP-16 ’ 一種ER-RXR α嵌合受體，及ERE-tk-Luc嵌合生 者基因共轉感，以產生基底水平之蟲螢光素酶活性，=π

Nagpal et al. ΕΜΒ0 J· 12，2349-2360 ( 1 9 93 )所厂 列為本案參考。視網醇逆激動劑可以劑量依賴方 不’已 些細胞之基底蟲螢光素酶活性，並測知其I c5()值。χ抑制這 表1揭示之數據可註明，本發明所示範之化合 經由RXR受體轉活化之能力。 、、、Ώ合及

580494 五、發明說明（16) 表1 RXR受體轉活化作用及結合數據： 丨·化合物# a RXR β γ EC50nM 0.0003 0.06 0.0006 7 %Eff 147 152 156 Κ,ηΜ 0.05 ND1 7.3 \ EC50nM 0.9 4.3 1.3 14 %Eff 93 80 86 Κ,ηΜ 0.03 NEM 3.7 EC50nM 0.3 1.8 0.8 22 %Eff 94 88 110 Κ,ηΜ 0.027 腳 0.58 EC50nM 0.05 0.46 0.14 ' 28 %Eff 103 111 96 KdnM 0.21 ND1 .3.1 EC50nM 0.05 0.9 0.1 34 %Eff 105 98 115' ΐς,ηΜ 0.01 NDi 1.4

WD-未決定

投藥模式 本發明化合物依以下考量可全身或局部地投藥：欲治療 之狀況，對位置-特異之處理之需求，所投藥藥物之量， 及其他許多考量。本發明較佳化合物儘可能是主要的RXR 選擇性激動劑，所投予之較佳化合物是視網醇。

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因此，在治齊皮 而在如嚴重的囊腫 一般的局部調和物 軟膏等也可使用。 和物技藝的，且例 Science， Edition Easton, Pennsylv 呈散劑或喷霧劑型 欲全身地投予，其 於口服之糖漿劑或 物可製成適於注射 由注射方式調和這 化合物成栓劑型式 或肌内注射。 ，病時，藥物通常較好採局部方式，妷 痤瘡或牛皮癖時，也可採用口服。至ς ，如溶液劑，懸液劑，凝膠，油膏，式 此種局部調和物之製備是詳述於^藥ς 子如Remington、Pharmaceutica/… 17， Mack Publishing Company， ania。關於局部施用，這些化合物也可 式投予。特別是呈氣霧劑型式。若藥物 可調製成散劑，丸劑，錠劑等，或呈適 酿劑。於靜脈内或腹膜内投藥時，化合 之溶液劑或懸液劑。在某些例子中，可 些化合物。在某些例子中，可調和這些 ’或延長釋出之調和物以在皮膚中貯置 、其他的藥物可加至此局部調和物中以有第二種目的，如 療皮膚乾燥；提供拮抗光線之保護；其他治療皮膚病之 藥物’預防感染，減少刺激，發炎等之藥物。 二皮膚病或其他任何已知或經發現可感受類視網酸化合物 治療之適應症，均可由投予治療有效劑量的一種以上本發 明化合物2達成。治療濃度是可達成特定病況減少或延缓 其擴大之濃度。在某些狀況下，化合物可採預防方式使用 以避免特定病況之發作。 〜有用之治療或預防濃度依狀況而異，且在某些例子中依 X治療之狀況嚴重性及病人對治療之感受力而變化。因 五、發明說明（18) 此，並無單一濃度可一致 飾。經由例常實驗可達 ，旦可依疾病之特殊性而修 瘡或類似皮膚病時，八古 度。然而’預期在治療如痤 應可構成供局部施用:^1覺升0.01及2.〇毫克之調和物 每天每公斤體重〇. 01及^亳、有效濃度」若全身性投藥’則 物有用的許多疾病之治療中達期可在這些化合 本發明的部份或全視網醇果。 劑，當用於利用彼之R3抗^及/或視網醇逆激動 視網醇激動劑共 理選擇性或位置一特昱的遞、、， I括人類，且利用藥 動劑非欲求之作用。；發預防某些視網醇激 物，也可用於治療維月的及/或逆激動劑化合 ，攝取維生素A添加物或由於攝食含大量維生素此 魚及動物之肝所致。，本發明的拮抗劑及/或逆激二 合：2 ::來治療由於視網醇藥物所致之急性或慢 性中毋。在技蟲中已不出，在過量維生素A症候群中所見 到之中毒（頭痛，皮膚脫屑，胃骼中毒，脂血障礙）和在i 他視網醇中所見之中毒相似或㈣，可推知共同的生物學 原因，即RAR之活化作用。由於本發明之拮抗劑或逆激動 劑可阻斷或消減RAR活化作用，因此其適於治療前述之中 毒。 總而言之，為於哺乳動物中有治療性應用，本發明之拮 抗劑及/或逆激動刻了經腸或局部地投予，呈維生素A之解 毋劑型式，或在病因物之攝入停止後，（維生素A，維生素

580494 五、發明說明（19) A前驅主體，或其他視㈣量或長料露所致之視網 劑。另外’本發明的拮抗劑及/或逆激動劑 =可與視網醇藥物共同投予，在其中視網醇可提供治 療盈處之狀況下，且共同投予的拮抗劑及/或逆激動劑化 合物可舒緩或減輕視網醇-個以上非欲求之副作用。關於 此型式之應用，拮抗劑及/或逆激動劑化合物可以位置特

異的方式投予，如局部施用的乳劑或洗劑，同時共同投 之視網醇可經腸投予。於治：容；^0 士 L 入糾# m 于°屎應用枯’本發明的拮抗劑化 合物，就如同視網醇激動劑化合物’可納入醫藥组入物 ^劑2劑，膠囊劑’溶液劑，懸液劑：乳；，油 劑及溶媒，為本身技藝上熟知的。於局部應用日夺，本：： 的拮抗劑及/.或逆激動劑化合物也可呈散劑或嘖霧劑型式 投予，.特別是呈氣霧劑型式。I藥物全身地投丨，其 和成散劑’丸劑’錠劑’等’或呈適於口服之糖漿劑酏 劑、。於靜脈内或腹膜内投藥時’化合物較好製成溶液劑或 懸液劑型式可採注射方式投予。在某些例子中，其可、主 射方式來調和這些化合物。在某些例子中，可用㈣和這 些化合物呈栓劑型式，或是在皮膚或肌内注射下呈 型之延緩釋出調和物。 /、、丁置 拮抗劑及/或逆激動劑化合物’就如同本發明的視網醇 激動劑-般，彳以治療有效劑量投予。治療濃度 特殊狀況減輕，或延缓其擴大之濃度。當共同投予本發= 化合物及阻斷視網醇-誘生之中毒或副作用時，本發明^

580494 五、發明說明（20) 拮抗劑及/或逆激動劑化合物， 特定狀況之發作，如皮膚刺數 有用的治療或預防濃度依各 可隨欲治療之狀況嚴重度及病 因此，無單一濃度可一致地有 中毒或相關狀況之特殊性而定 達到。然而，可預期的是每毫 宅克活性化合物，可對局部施 身地投予，預期每天每公斤體 治療結果。 可以預防方式應用以避免 狀況而異，且在某些例子中 人對治療之感受性而變化。 用，但依慢性或急性視網醇 。此種濃度經由例常實驗可 升調和物中含有〇 . 0 1至1 . 〇 用構成治療有效濃度。若全 重〇·〇1至5毫克之量可達到 一般具體實例及合成方法 定義 所謂烷基 鏈之烷基及 基，分支鏈 置。類似地 炔基，具有 低碳烷基 1至6個碳， 基。低碳婦 及3至6個碳 地定義，具 支鏈的低碳 所謂π酯η 指稱且涵 環烷基之 的烯基及 ，術語炔 一個以上 表示上述 且同樣的 基類似的 於分支鏈 有2至6個 炔基。 如此中所 成丨工η汉所有已 基團。所謂烯基 %稀基，具有一 基指稱及涵蓋常 的套鍵。 廣義的烷基，在 可應用3至6個碳 定義，具2至6個 及環-低碳稀基 碳於正常低碳炔 指稱且涵蓋常規的稀 個以上的不飽和位 規的快基及分支鍵的 正常低碳烧基中具有 於低碳分支鍵及環烧 碳於正常低碳烯基， 3低碳炔基也可類似 基，及4至6個碳於分 指的且涵蓋屬於該定義内之任何化合

第25頁 580494 五、發明說明（21) 物，其係傳統上用於有機化學的術語。其包括有機及無機 西旨。於式1，2或3中之A是-C 0 0 Η，此術語涵蓋此官能基以 醇或硫醇，較好是具1 _ 6個碳之脂族醇，處理而衍生之產 物。當酯由其中Α是-C & 0 Η之化合物中衍生時，此術語涵 蓋由可形成酯之有機酸所衍生之化合物，包括以磷為基礎 及硫為基礎之酸’或式_CH2〇CORu之化合物，其中b是任 何經取代或未經取代之脂族，芳族，雜芳族或脂芳族基， 較好是利用在脂族部份有1 - 6個碳者。

在本發明書中除非另有所示’較佳的酿衍生自1 Q個以下 碳原子之飽和脂族醇或酸，或5至10個碳原子之環狀或飽 和脂族環狀醇及酸。特佳之脂族酯係衍生自低碳烷基酸及 醇。同時較佳的是苯基或低碳烷基笨基g旨。 醯胺具有有機化學中典型定義，在二^子中，其包括未 經取代之醯胺及所有脂族及芳族單及二取代之醯胺。在本 說明書中除非另有所述，較佳之醯胺為由丨〇個以下碳原子 之飽和脂族，或5至1 0個碳原子之環狀或飽和脂族一環狀 基所何生之單及一取代醯胺β特佳之醯胺為由經取代及未 取代低碳烷基胺衍生者。同時較佳的是由經取代及未取代

苯基或低碳烷基苯基胺所衍生之單及二取代醯胺。未取 之醯胺也是較佳的。 是（-0R)2。在此， 中心，是2-5個碳原 縮搭及縮酮包括式—CK之基團，其中κ R是低碳烷基。同時，Κ可為—OR7〇—，其 子之低碳烷基，直鏈或分支的。 " 如酸官能基）之任何 可針對本發明具有官能基可形成鹽

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580494 五、發明說明（22) 化合物，製備 有母化合物活 任何有害或非 藥學上可接 多價離子。特 鎂。有機鹽可 胺或乙醇胺。 成。當有足夠 或有機酸或烧 酸形成者，如 有機酸中任一 本發明許多 於雙鍵之取代 別示於結構式 本發明某些 此可有對映體 身所有異構物 混合物及對映 藥學上可接 性，且在所 欲求作用之 受之鹽可衍 別令人感興 由胺製成， 鹽也可由卡 鹼性氮存在 化劑，如曱 氫氯酸，硫 者，如單， 化合物具有 基特異方向 上。 受之鹽 投予之 鹽。 生自有 趣的是 特別是 非驗， 可形成 基破， 酸或磷 二或三 反式及 示於個 。藥學上可接受之鹽為保 個體及投藥環境下不會有 機或無機鹼。鹽 無機離子，納， 錄鹽如單、二及 氨基丁三胺及類 酸加成鹽時，此 形成。較佳的鹽 酸，也可使用許 級酸。 順式（E及Z)異構 別化合物命名上 可為單或 鉀，銨及 三級烷基 似分子形 可以無機 為以無機 多單純的 物。相對 及/或特 化合物可含有一個 及非對映體型式存 ’以及順及反式異 ^(光學異構物）之 以上的對掌性中心，且因 在。本發明之範圍涵蓋本 構物之混合物’非對映體 外消旋混合物。 580494

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此流程（a)段中所示’本發明化合物中當z是式1，2及3 & 義中之環丙基官能基’化合物通常可以一序列反應來辞& 得’此中最先涉及函取代化合物（式6)之多步驟合成，"此 中鹵原子較好是溴，位於二氫萘，茚，色_3_烯，硫色 烯（式1) ’2, 3-苯並二環辛烧部份（式3)的芳族核上，或在 苯基上（式2化合物）。在式I化合物中，二氫萘核之8位置 或色-3 -烯或硫色-3 -浠核之4位置上據有一個命名為&之 取代基。一般而言，RH基及7, 8或3, 4雙鍵，當可應甩^， 可由相當的四氫萘-8 -酮或相當的色-4 -酮或硫色—4—酮與 Grignard (Ru-Mg-Br)或類似有機金屬試劑反應，再將中 間之三級醇脫水，而自這些化合物中獲得。基團之引 入’及雙鍵之形成並未示於反應流程1。依據一般的合成 方法，上示的鹵，較好是溴，式6經取代之化合物與三甲 氧基调（（CHsCOsB)在三級丁基經存在下反應。所生成之二 氫萘-2-基，色稀-6-基，硫色烯-6-基，[2, 3]苯並-4-基 二環辛烷，或苯基硼酸（當可應用時，式7)再於鈀催化劑 (Pd(〇))存在下與3-碘-烯丙基醇衍生物（式8)反應，可生 成丙-2-烯-1-醇衍生物（式9)，其在丙烯部份之3位置上為 下列所取代：二氫萘-2-基，色-3 -烯_6 -基，硫色—3 -稀一 6 — 基，[2, 3]苯並-4-基二環辛烷，或苯基衍生物，當可應用 時。環丙烷環引入丙-2 -烯-1-醇式9衍生物中，係在與二 蛾甲烷之環丙基化作用中引入，此反應有適合催化劑之存 在可生成式1 〇的環丙基衍生物。之後，式1 〇化合物之一級 醇功能氧化成醛階段（式11)，且式11之醛化合物在Horner

580494 五、發明說明（25)

Emmons反應中與二乙基貤 携有二乙基膦酸基之峻=^劑（式在鄰接 Horner E賴ons反應結果反上有一個雙鍵。因此，由於 烯部份(式13)。因二乙式可二成本發明化合物共軛的二 化合物之A官能基（如上^酸基試劑（式12)也携有本發明 其可以技藝*熟知之反，或此A官能基之前躺體， Horner-Enm〇nS反應可生\谷甘易地轉化成八基，上述之 丙基之本發明化合物。成其中式1，2及3 基團代表環 反應流程1之（b)部份能一 氧化物）環而非環丙基厂不，其中γ代表環氧乙烷基（環 方法之方法製成，除了替之合物’可以類似上述 用技藝中熟知之試劑環匕〜外，式9化合物利 生成之具有-級醇之環；立;氯過氧苯甲酸。所 技藝中=之=丨氧化成搭階段(式14)，且搭接受 nm’ /示，可生成本發明的環氧乙烧基（環氧 化物）化合物°在式14環氧乙烧化合物上進行的Horner Emmons反應示於反應流程中。 本發明化合物，其中γ基是芳基’雜芳基或環烷基（非環 丙基），大體而言可如反應流程} t(c)部份所示的得自硼 酸衍生物。在此流程中R**代表二價芳基，雜芳基或環烷 基，而非環丙基，如式1，2及3中所示之定義之基團 '兀依 據此一般流程，式7之獨酸衍生物在把（ρ ^ ( 〇 ))催化南丨广 下與函化的’較好是演化的環烧基，芳基或雜芳基1^㊉ 偶合。所生成化合物之㈣醋官能基（式15)還原成一級^

580494 五、發明說明（26) ---- 階段（式16)。式16之一級醇之後以相同的反應次序處理 (氧化後繼以Horner Emmons反應）如上述，以生成本 化合物。 ^ 上述一般合成流程详情，配合特殊具體實例之說明示於 下。 、 用於合成本發明化合物之合成方法也包括式丨，2及3中 命名為Α基團之轉形作用。一般而言，這些轉形作用涉及 貫行有機化學技術内之反應。在此方面，以下熟知且發表 之一般原則及合成方法簡述於下。 ^ 魏酸之酯化通常是將酸在適合的醇溶液中迴流，並有酸 催化劑之存在’如氯化氫或亞硫醯二氯。另外，魏酸可與 適合的醇縮合，在二環己基碳化二亞胺（Dcc)&4 —(二甲胺 基）卩比唆（D M A P )存在下。g旨回收及以傳統方法純化。縮酸 及縮酮可由March "Advaced Organic Chemistry1，， 2nd

Edition, McGraw-Hill Book Company， p 810)。中所述 方法容易地製備。醇，醛及酮均可分別形成醚及酯，縮修 或知酮而保護之’利用已知之方法如M c Q m i e，p 1 e n u U! Publishing Press, 1973 and Protecting Groups, “· Greene，John Wiley & Sons，1981 所述。 由本發明化合物所衍生之酸及鹽，可容易地得自相當M 酯。以鹼金屬鹼行鹼皂化作用可生成酸。例如，本發明的 酯可溶於極性溶劑中，如烷醇，較好在室溫下惰性大氣 内，並加上約3莫耳濃度過量之鹼，如氫氧化鋰或氫氧化 鉀。溶液攪拌1 5及2 0小時，冷卻，酸化，再以傳統方法同

第31頁 580494 五、發明說明（27) '一· ---- 收水解物。 醯胺可以任何技藝中已知之適合的醯胺化作用自相當的 酯或羧酸中形成。製備此化合物的一個方式是將酸轉化成 醯基氯，再以氫氧化銨或適合的胺處理化合物。例如，酯 以醇性鹼溶液處理，如乙醇性K〇H (以1〇%莫耳濃度過量） 在室溫下歷約30分鐘。溶劑移去，殘留物以有機=劑吸 收，如二乙醇，以二烷基甲醯胺處理，再以1〇倍過量之草 蕴氯處理。此均在約-ίο r至+1〇它間之中度較低溫下達 成。最後提及之溶液再於較低溫下攪拌丨—4小時，/JE較妤是2 小時。移去溶劑可生成殘留物，其以惰性有機溶劑吸收， 如苯’冷卻至約〇 c ’再以濃氫氧化銨處理。所生成的混 合物在低溫下攪拌1 - 4小時。產物以傳統方法回收。 醇之製備是將相當的酸以亞硫醯二氯或其他方法轉化成 酸基氯（J· March，"Advanced Organic Chemistry”，2nd

Edition’ McGraw-Hill Book Company)，再以氫觸化納還 厚醯基氯（March, Ibid, pg 1124)，可生成相當的醇。另 外’ s旨可以氫化鐘鋁在減溫下還原。在Williams〇n反應條 件下’以適合的烧基鹵烧化這些醇（March, Ibid, pg. 357)可生成相當的醚。這些醇可轉化至酯，即以適合的酸 在酸性催化劑或二環己基碳化二亞胺及二甲胺基吡啶存在 下反應。 醛可製備自相當的一級醇，利用緩和的氧化劑如二鉻酸 吡錠於二氯曱烷（Corey，E， J.，Schmidt，G.，Tet·

LeVt. , 399, 1—9 7 9 )，或二曱亞楓/單醯氯於二氯曱院

第32頁 580494 五、發明說明（28) (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651)。 調可製備自適合的搭，係以烷基(?]：1211&1^試劑或類似試 劑處理醛，再行氧化作用。 縮搭或縮嗣可製備自相當的醛或酮，利用March， Ibid， p 81 0中所述之方法。 特殊具體實例 關於式I中之符號X，本發明較佳的化合物是其中χ是 〇(色烯何^ 2)，S(硫色烯衍生物），且其中X是， 且二氫萘衍生物）。以CRiRi中之匕為⑶^之5,5一二甲、 I虱萘衍t物為特佳者。式1化合物及式3化合物中之R2 土較好疋且互相獨立的是Η或低碳烷基，且甚至較好且 2互位相置獨之及曱基。當Χ是3或〇，則在色燁或硫色稀核 反烷基」此中以低碳烷基中之甲基為較佳。 美^對較:上合物之R2基是H或低碳烧基。與式2化合物忪 ί: 位之、基，較好是低碳分支鏈之烧基。如 =所炫基及環氧乙烧基 基 石反坑基，甚至較好是Η，甲 入 稀部份之心基較好是Η $二 基或正丙基。枯附至二 γ基較好是ί/Γ 厌烷基，甚至是1^甲基。 表示無鍵存在，或YM it所Λ 是1，且虛線 Υ基較好是m衣虱乙烷基，如式5所代表的。另外 。南基Ϊ嚷?基己。基，壞戊基，苯基，哦咬基，噻吩基，咲 580494 五、發明說明（29) 當Y基是彡哀烧基’如式4所代表的 狀基或苯基之芳族部份，依可麻丄則二歸部份及稠合環 言是呈順式方向。當γ基是芳基或雜# 子就環烷基環而 稠合環基或苯基之芳族殘基，依可應方土、則二烯部份及 基環較好呈鄰位或1、2方向之相對^ 1的’和芳基或雜芳 Α基較好是C00H，羧酸藥學上可接為夕 c〇NR9R10，其中IV較好是低碳烷基，X -，c〇〇R8或 基。 甚至較好是甲基或乙 二烯部份之雙鍵1較好呈反式方向。

Jt粘1寸至稠合環基之芳族殘基，較好是在二氫萘之2 Ϊ Κ ^或硫色稀之6或7位置，及二環辛烧部份之4 或立，’依可應用的而定。甚至較好γ基是枯附至二氣蔡 之2位置及色烯或硫色烯之6位置。 ’、 車^佳的Ru基是低碳烷基，特別是曱基及乙基，及分支之 低碳烧基’特別是異丙基及第三—丁基。 一在本發明高度較佳的一類化合物中，粘附至如式1及3所 不之祠合環基之部份，或至如式2所示之苯基之部份，為 式17所不之基團。是甲基，乙基或正丙基。在此部份可 見到環丙烧環上之方向是順式，而二烯部份之雙鍵是反式 方向。式17也示出環丙烷環及或二烯酸部份^之命名 η

H3C CX>2H 1 或 C2H5 或 C3H7 式17

第34頁 580494 五、發明說明（30) 本發明最佳一類的化合物是式1 8，1 9，2 0及2 1中所示 的，其中RiZ基代表低碳烧基，X*代表0或S，且ν代表η， 羧酸之鹽，或低碳烷基，且R，是甲基，乙基或正丙基。式 18，19及21也示出這些化式中稠合的環狀部份中之命名， 其中的命名符合本發明化合物之說明。

本發明目前最佳之例子化合物為命名為化合物67， 13，14，21，22，27，28，33，34，43 及44 者，描述出 學名且個別結構示於實驗部份。 匕 580494 五、發明說明（31) 本發明化合物可以上述” 一般具體實例及合成方法”標題 下之步驟製成。以下化學路徑代表達到本發明第一類型化 合物及某些特殊示範化合物之較佳合成路徑。然而，合成 化學家可容易地了解用於這些特殊具體實例中所示出之條 件可予以推廣至任一及所有的本發明化合物。

Br 1.R14，MgCI X = O or S 式22 ^

p-TSA

1.t-BuLi 2. Β(ΟΜθ)3 式23

b(oh)2 式24

ΤΡΑΡ, NMO 式25

CHO n-BuLi V〇<0€〇a

式 29 ' c〇2H ' 反應流程2

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參見反應流程2，示出本發明較佳一類型化合物 人 成，其屬於式1 一般定義中，且在式19中之X*基代表〇 "或 S ’A及A如式I所疋義’且R u是烧基，芳基或雜芳其' 在 此流程中的起始化合物（式2 2 )大體而言可依據化學二及專 利文獻來應用，及/或可以有機化學技術内之合成步驟辞 得。式22起始化合物之例子有·· 2, 2-二甲基-6 -漠色滿 酮及2, 2_二甲基-6 -溴硫色滿酮或其7-溴位置異構物。 起始化合物可依化學及專利文獻所述獲得，特別是美國專 利案No· 5, 728, 846之教示，其說明書已列為本案參考。 式2 2起始化合物的其他實例為6 -溴色滿-4 -酮及6 -演硫色 滿- 4 -嗣0

依據反應流程2，式22化合物與式R，14-MgBr的Grignard 試劑反應，生成中間的三級醇，其未示於反應流程中。三 級醇也可由式22化合物與式R，14-χ2試劑反應而得，其中χ2 是鹵，較好是溴，於強鹼存在下，如三級丁基鋰或丁基 鋰，如美國專利案No· 5, 72 8, 84 6中所述。在上述實例中 之R’ 14基是低碳烷基，芳基或雜芳基，但在其他實例中其 範圍可寬至與式1有關之R14定義。Grignard反應或與試劑 R 14-义2之反應通常在無質子惰性溶劑中進行，如二乙謎或 四氫呋喃（THF)。為以試劑r，14 —MgBr獲得本發明較佳化合 物之特殊實例為得自碘甲烷或溴乙烷，碘乙烷或溴乙烷， 第二—丁基氣及第三-丙基氯之Grignards。 之後三級醇脫水，通常未先分離，但以酸加熱如對位一 甲苯磺酸（p_TsA)，可生成4-烷基或4-芳基-6-溴-色_3-烯

第37頁 580494 五、發明說明（33) 句'生物或其硫色一 3 式2 3化合物也可 酿氧基衍生物，係 2-[N，N-雙（三氟曱 溶劑中反應，如四 應再將所生成之三 方基或雜芳基化合 生物處理’如此有 表金屬），較好是L 書中所述。經由三 物之反應未示於反 一烯類似物（式2 3 )。 得自來自式22酮化合物之4-三氟曱基磺 將後者與雙（三甲基矽烷基）醯胺及 基磺醯基）胺基]-5 -氯吡啶在惰性醚型 氫呋喃，於低溫下（-7 8 °C至0 °C )。此反 氟曱基磺醢氧基衍生物與由得自烧基， 物R，14-X2(X2是鹵）或R，14H之有機金屬衍 機金屬衍生物之化式是R’14-Met(Met代 丄，如美國專利案No· 5, 648，514之說明 氟磺酸衍生物由式2 2化合物至式2 3化合 應流程2中。 之後式23化合物與三曱氧基硼（CH3〇)3B)反應，可生成式 24之（2,2-二烷基-4-烷基，芳基或雜芳基-2H-色烯-6-基） 獨酸化合物。另外，當式2 2之起始化合物是硫色滿—4 -嗣，則可付式2 4之類似物硫色稀化合物。在確定之描述 中，於此及另外的反應流程中，揭示主要是有關於色烯衍 生物之合成。然而應了解，這些反應步驟可同樣應用至硫 色滿類似物。以三曱氧基獨所進行之反應通常是在無質子 醚型溶劑中，較好是二乙醚*THF，在低溫下（一78。〇。式 24之侧酸衍生物再於惰性溶劑或溶劑混合物中反應，如 1 0 : 1之曱苯及曱醇混合物，與3-蛾-浠有基醇衍生物反 應’並有纪（P d ( 0 ))催化劑之存在’在較高（約g 5。〇)溫度 下，及少量水及酸受體存在下。反應流程2揭示其中3—硬 稀丙基醇衍生物是3 -峨-丁 - 2 -稀-1 -醇之特異實例，且流

第38頁 580494 發明說明（34) __ 程說明是有關此特異試劑之使用， 同系物及類似物可用於反痛φ，’‘而應了解，此試劑之 顯而易見的。與3-碘-丁-2:嬌為精於本揭示之精.藝者 3-(2,2_二燒基-4_烧基，芳;^雜醇偶合反應之產物是 丁 _2⑴令卜醇，基）-順式方向，當3-碘烯丙基醇衍生伤中之雙鍵部份是呈 式方向時。只要3-碘稀丙基醇試劑= 示具有順 到反應方向之化合物。 方向疋反式，也可得 式25之3-(2,2-二烷基—烷基， n -τ Ο ( ^ 1 方土次雜方基〜2Η-多橋 -6-基）-丁-2(Z)-烯+醇衍生物’再轉化成相 ^ 衍生物，[2-甲基-2-(2,2-二烷基_4_院美，二=裱丙基 -2H-色烯+基)-環丙基丁甲醇，式26:合物方。 ”用"严應中利用二破甲烧試劑，並有適當的催化;丙之基 存在。％丙基化作用反應通常在冷溫度下進行（—2 5 於惰性溶劑中如四氫呋喃，於惰性（氬）氣體大氣下。在产 丙基化作用反應中，與亞曱基粘附之雙鍵，其方衣 反）被維持，如此由式25之順式烯丙基醇，可得到式26之 順式環丙基衍生物，由是式25之反式烯丙基醇可生^成反式 環丙基衍生物^用於環丙基化反應之適合的催化劑有氯化 汞（11)及釤。然而，此催化混合物之存在不會對生成之環 丙基衍生物提供對映之選擇性。當對映選擇性是欲求的衣 時，則具光學活性之酒石酸鹽催化劑，尤其是N，N_四曱基 -酒石醯胺borolidine示於反應流程2，及二乙基辞 (Et^Zn)可充作催化劑。此利用光學活性之酒石酸鹽催化

O:\60\605i9.ptd 第39頁 580494 五、發明說明（35) - 劑之環丙基化反應類似相似的反應（在不同物質上進行）， 述於Journal of 〇rganic chemistry ( 1 9 95 ) 6 0 108卜1083 〇 在下 芳基或 氧化至 芳基或 精藝者 兩於此 劑，及 及催化 的其他 旋，草 一反應步驟 雜芳基-2Η-’醛階段"以 雜芳基-2Η -應了解，於 反應之較佳 以過釕酸 劑。氧化反 適合的試劑 醯氣及二曱 中，[2-曱基-2-（2, 2-二烷基-燒基， 色烯-6 -基）-環丙基]甲醇之式2β衍生物 生成[2-甲基一 2 -（2,2-二烷基-4〜垸基， 色烯-6-基環丙基]醛之式27衍生物。 此氧化步驟中許多試劑是適合的。目前 的試劑及條件包括使用二氯曱烷為溶 四丙銨及Ν-甲基嗎福啉Ν-氧化物為試劑 應通常在室溫下進行。用於此氧化反應 ’如精藝者所容易了解的包括二鉻酸咽 亞楓或三氣酷鮮；^ -田； 甲基-r(2,2-二燒基+烧基，芳基或雜芳基 _基）_裱丙基]醛衍生物再與二乙基膦酸酯試劑 w。不於本實例反應流程中之二乙基膦酸酯試劑是二乙 土膦酸基-3-甲基-2(E)- 丁稀酸乙醋，可依化學文獻獲得 • :g. Chem. 1 974 V〇lume 39 p. 821)。與二乙基 ^基，劑之反應是技藝中已知的，係H〇rner Emm〇ns反 =二：在強鹼(如正丁基鋰)存在下於惰性溶劑中進行，如 ::喃’通常在低溫下（典型地在_78。〇，且因此生成 1替代式27試劑中之_官能基。在此實例中生成之產物 甲基_5_[2_甲基一 2'(2,2-二烧基—4一烧基，芳 土或雜方基-2H-色烯-6-基）環丙基]_2,4_二烯酸酯衍生

580494 五、發明說明（36) 物。在偶合反應中也可以類似的wi 11 i g試劑取代二乙基膦 酸基Horner Emmons試劑。此wittig試劑之結構基於本揭 示可為楕藝者谷易地明白。此中所述的H〇rner Emmons偶 合反應’其生成產物中大部份的異構物在新形成雙鍵上之 方向是反式（戊二烯酸之▲〇，且通常僅有此反式異構 物’或大多數的反式異構物分離自反應混合物。然而，也 可經由調整Horner Emmons反應之條件獲得較多比例之相 s的順式異構物。式2 8之酯化合物可容易地皂化生成式2 9 之自由態叛酸衍生物。其他精藝者明白之轉形作用，也可 在式28及式29化合物之羧酸酯或羧酸官能基上進行，如所 應用的，且如反應流程1之式1 3所述一般。

OH 環氧化作用

OH 多重步驟

O:\60\60519.ptd 第41頁 580494 五、發明說明（37) 反應流程3 現在參見反應流程3 ’示出製備本發明化合物環氧乙烷 基衍生物十分重要的反應步驟，係用於色烯或硫色烯衍生 物。在此反應中，式25之3-(2, 2-二烷基-4—烷基，芳基或 雜芳基-2H-色烯-6'基丁-2(Z)-烯-丨-醇衍生物或相當的 硫色烯類似物’接受環氧化作用以生成式3 〇之[2 __曱基 =-（2,2-二烷基-4_烷基，芳基或雜芳基一 2H-色烯—6—基）一 裱氧^烷基]曱醇衍生物，或其硫色烯類似物。式25的烯 丙基醇化合物可如反應流程所述地獲得。環氧化作用反 應可以忒劑及常用於此目的之技藝中之條件進行，例如與 =位-氯過氧基苯甲酸於二氯甲烷溶液中。此中也有技藝 ΒΗ已t，寸用於實行有機化學之環氧化劑，此也適於本發 、登5 Ϊ氧化反應中。已知的環氧化劑中有某些具有對映體 避擇性。 :生$的式30 !氧化一級醇再接受相同的反應次序，如 。二m:生物依反應流程2進行，可生成式31 U 基—2_(2,2-二烷基+烷基，芳基或雜 方土 ~色烯基環氧乙烷基]-2, 4-二烯酸衍生物、。

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O:\60\60519.ptd 第43頁 押494 五、發明說明（39) ' - 氩萘衍生物。此反應次序中之起始化合物是6或7—漠（或類 似的鹵）取代的卜（2H)-萘酮類。此中只有7溴衍生物以式 32示於流程中。在此方面精藝者應可很容易地了解，在>此 流程中充作起始物之化合物，其中溴取代基是在丨一（) 一 萘酮之6-位置，可生成本發明目前較佳化合物之位置異構 物。 /、 在反應流程4說明之示範的合成路徑中，依式3 2較佳的 起始物是3, 4-二氫-4, 4-二甲基-7-溴-1(2H)-萘酮Γ後一 化合物可依化學科學（Johnson et al,，J. Med. Chem 1995， 38，4764 - 4767)及專利（美國專利案]^0 5, 543, 534)文獻獲得。Johnson et al·的刊物及美國專利 案No· 5，543，534之說明書已清楚地納入本案中為參考文 獻。異構化合物3,4-二氫-4,4-二甲基-6-溴-1(21〇-萘_ 也可依化學科學（Mathur et al. Tetrahedron，41，15 09 1516 (198 5))及專利案（美國專利案Ν〇· 5，543, 534)獲 得。用於這些單純萘酮衍生物中之命名系統示於式32中。 如反應流程4所示，式32之溴萘酮接受實質上相同的反 應次序，在實質上類似之條件下，如反應流程2中之色滿 -4-酮或硫色滿-4-酮衍生物。將反應流程2中所揭示之反 應次序改編至反應流程4所示之化合物，也是精於合成有 機化學人士技術範圍内的。基於這些理由，反應流程4中 所不之反應次序僅大略述於此。因此，式35之3-(5,5一二 曱基-8-烷基，芳基或雜芳基—5,6_二氫萘_2_基）一丁一 2(ζ) -烯-1-醇化合物，可經由中間的7一溴—3,二氫一4,4—二甲 五、發明說明（40) 基-1-院基-芳基或雜矣I — 甲基-1-烧基，芳基或雜基(式33)及（3,4一,氫—4，、4 一二 物而得。式35之烯丙義^基+蔡-7-基^酸（式34)衍生 基化反應，可生成生物如反應流程2般接受環丙 芳基或雜芳基-5,6-二气$曱基_(5,5_ 一曱基一8_烷基， 物。式36之甲醇化合再J:2、基)-環丙基]-甲醇衍生 丙基]-戊二稀酸醋街生物 土’一^奈一基）-環 化生物，如酿胺心均 又如反應流程4所示，中間4 /月耗圍之内。 基，芳基或雜芳基_5 6m -(5,5-二甲基-8~燒 依本發明環氧化之，可生一二 基-8-烧基，芳基或雜芳基_5,6__[ 一2_ 5,5-二甲 基卜曱J衍生物。如反應流程3所一/，J者2:二:么氧乙燒 轉化成式40之3_甲基_ λ 後者以數個步驟’ 基，芳基或雜芳基_5 6_ ^ 2 (5;5~二甲基-8-垸 二烯酸衍生物。，6 一風—奈_2—基）~環氧乙烷基]-戊

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O:\60\60519.ptd 第46頁 580494 五、發明說明（42) /入乂-dlL >Γ王。 反應流程5揭示為[2，3 ]苯並二環辛烧衍生物之本發明較 佳一類化合物製備時之合成路控。本發明這些示範的較佳 化合物合成時之起始化合物為[2，3 ]苯並二環辛烧衍生 物’其中飽和環之1及4位置未經取代或為低碳烷基所取 代。此外，此二位置之一可為芳基或雜芳基所取代。此在 反應流，中以R’ μ符號表示，其因此命名為低碳烷基，芳 基或雜芳基·。然而在較佳的例子中，丨及4位置可均為低碳 烷基所取代’ f好是曱|。依據式41之起始物實例是1>4_ 二甲基-[2, 3]苯并二環辛烷^後一化合物之製備可依化學 文獻所述，如Kagechika et al. Med> chem> 1988 31，2182所述，其中其命名為1>4_乙烷基四氫

甲基奈（見et a1.，參考文獻中之P 式41之二取代的[2, 3]苯并二環辛烷化 依 所述的溴化。溴仆你田T 士 A ^ :Ϊ:如ίί 在適於芳族化合物漠化之任何溶 劑中進仃，如於醋酸中。仿嬙ρ , η , ^ 晳，、、阜介/5雁可斗4 據14，R 2 AR3取代基之本 於犬^中二蓺I成位置異構物之混合物’其中僅一者亦 於式42中。精藝者庫可+八、主# 述反應流程中，於d:; 了”二，些及其他所 化合物芳族（苯環)部份上：、展：j奈及苯並二環辛烷 處所述較佳化合物相春“番f異構物’彳生成本發明此 示，這也異構物仍hr異構物。如式1，2及3所 、、一齐俯卿彳乃在本發明範圍内。 式42的1,4 -二經取获—、、备 /臭[2，3]-苯並二環辛烧化合

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O:\60\60519.ptd 第48頁 580494 五、發明說明（44) 反應流程6 反應流程6揭示二經取代的苯基_環丙基—戊二烯酸衍生 物之本發明較佳化合物目前較佳之合成路徑。合成中適合 的起始物為反應流程中以式5〇示出之3，5-二取代笨甲酸衍 生物’其中R*2基可代表式2中I所定義的任何基團，但較 好是烷基，且最好是三級丁基，異丙基或丨—金剛烷基。式 50之化合物大體而言可依化學文獻中應用。3, 5—二—第三一 丁基苯甲酸及3, 5 -二異丙基苯甲酸可充作較佳實例；這些 化合物可購自 Aldrich Chemical Company。 如反應流程6所示，3, 5-二取代之苯曱酸（式50)接受 Hunsdiecker或類似反應，其中的羧酸官能基為鹵所取 代，較好是漠。Hunsd i e eke r反應或類似反應，本身是技 藝中熟知的。Hunsdiecker或類似反應之產物是式51之 3，5 -二取代之溴苯。如技藝中熟知的，式5 1之3，5 -二取代 溴苯也可以此處所述化學反應以外之方法獲得，且某些也 可購買得到。式51之3, 5 -二取代之溴苯類，如先前所述之 反應流程般轉化成式52相當之硼酸衍生物。式52之硼酸衍 生物，接受與反應流程2，4及5所述之相同的反應次序。 這些反應之最終產物，示於反應流程6中之式56及58，分 別為5- [2-（3, 5-二烷基-苯基）-2-甲基—環丙基3-曱基-戊-2, 4 -二烯酸]及5- [2 -（3, 5-二烷基—苯基）一2-曱基-環氧 乙烷基-3-甲基-戊-2, 4-二烯酸丁衍生物。如上示，依據 此反應流程之較佳化合物為其中二個V均代表第三一丁 基，或二個R*2基是異丙基，或其中二個基之一是13且另

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烷基(非環丙基)共價鏈結至戊二 1 。Λ :程特別顯示出此合成路徑可應用至色 -3”-3-烯衍生物，其中芳基是"'經取代的苯 本發明其他許多化合物解j &合成流程可應用至 如反應流程中所示，式24之（2,2_二貌基—4—烧基，芳基 或雜芳基-2H-色稀-6-基）删酸化合物（或其相當的硫色—3一 烯類似物）與2-溴苯曱酸乙酯在Pd(〇)催化劑存在下反應， 於惰性溶劑或溶劑混合物中，如曱苯及甲醇，可生成式6〇 之2-(2,2-二烷基-4-烷基，芳基或雜芳基—2H-色烯_6—基） 苯甲酸乙醋化合物。試劑2一演苯曱酸乙酯可依化學文獻應 用，如見J· Org· Chem· 14 (1949) 509， 512及Helv· Chim· Acta 39 ( 1 956 ) 50 5 - 5 1 1。可用於此反應之其他試 劑貫例’用以替代2-溴苯曱酸乙酯者包括：2—溴吡啶一3〜緩 酸乙酯，4-溴吡啶-3-羧酸乙酯，3-溴噻吩-2-羧酸乙酯， 2-溴呋喃-3-羧酸乙酯，順式2-溴-環戊烷羧酸乙酯及順式 2-溴環己烷羧酸乙酯。然而，在確定的說明中，在丨，2經 取代伸苯基衍生物上主要強調確實示於反應流程中。 式60之2-(2,2-二烷基-4-烧基，芳基或雜芳基— 2H-色歸 - 6 -基）苯曱酸乙酯化合物之羧酸酯官能基，再以適合的還 原劑還原，如二異丁基氫化鋁（diBAl H)，於類似醚之溶、 劑中以生成式61相當的2-(2, 2 -二烷基-4 -烷基，芳基或雜 芳基- 2H-色烯-6 -基）苯基曱醇（一級醇）。之後式61之—級 醇再於氧化反應中氧化成式62相當的2-(2, 2 -二烧基—4、w

580494 五、發明說明（47) 基’芳基或雜芳基-2H-色烯-6-基）醛，其類似反應流程 2中式26曱醇衍生物之氧化。之後式62之 醛衍生物接受 二乙基膦酸基-3_甲基-2(E) - 丁烯酸乙酯之Horner Emm〇ns 反應，其類似反應流程2中所述之相關反應。所生成之3一 曱基-5 - [2 -（2,2-二烷基-4-烷基，芳基或雜芳基一 2H-色烯 - 6-基）-苯基]戊_2,4_二烯酸乙酯，為本發明較佳的化合 物。這些化合物之酯官能基予以溴化，可生成相當的缓"酸 或其鹽。緩酸酯或酸官能基也可接受技藝中熟知之其他轉 形作用，再生成進一步的本發明化合物。 精藝者可容易地了解，反應流程7中所述之反應，也可 由―式^之（3,4-二氫-4,4_二曱基_8_烷基，芳基或雜芳基） 一奈基）-硼酸衍生物開始進行，加上式43之[2,3]苯並 一 ％辛烧硼酸衍生物，及式5 2 -扳我之笑茸 ^ .^ 之3, 5 -〆取代之本基硼酸衍 生物，可生成本發明相當的較佳化合物。

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O:\60\60519.ptd 第53頁 580494 五、發明說明（49) 反應流程8 反應流程8揭示本發明化合物之製備，其中參見式1，其 中相連接的二個R2基包括一個酮（0=)基，且其中X是0或 S (色烯或硫色烯衍生物）。在此流程中供示範之起始物是 式6 4化合物’其係4 -曱基_ 6 -漠-3 -色稀_ 2 -嗣或其硫類似 物。此二化合物可依據化學文獻運用；用於4-曱基-6-溴 -3-色烯-3-酮，見J· Ind· Chem· Soc. ( 1 940 ) 1 7 65-67，其硫類似物見Bull Chem Soc. Jap. ( 1 9 8 6 ) 5 3 2 0 4 6 - 2 0 4 9。此二刊物均清楚地納入此中為參考。 在流程中所示之第一反應中，式64化合物之酮官能基以 適合的逛原劑（如DIBAL-H)還原，且在酸存在下，如對位-曱苯磺酸，以曱醇形成曱酯。所生成之式6 5曱酯與三甲氧 基棚反應，且生成之硼酸化合物（類似反應流程2中之式24 化合物）接受如反應流程2中式2 4硼酸化合物中相同的反應 -欠序。生成之2,4-二烯酸衍生物，其中的色稀核仍保有2一 位置上之甲氧基保護基，示於式66中。式66之化合物以氯 鉻酸卩比錠（PC C)氧化’可生成式67相當的色烯-2 -酮衍生物 或其類似物。 也可應用上述之反應次序，而此種變化為精於有機化學 者顯而易見的，以合成式I範圍内之二氫萘化合物類似 物’其中一個r2基相連形成一個酮基。 特殊具體實例 m-2 ([)—烯一卜醇(化合物工） 戍-2-快酸乙酯（2· 〇克，15· 9毫莫耳），醋酸（15毫升）及

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第54頁 580494 五、發明說明（50) " --------- 1化納’2G.7毫莫耳）之溶液，在95。〇下加熱36小 時。反應冷卻至環境溫度，再於減壓下移去大部份的溶 劑。粗製混合物以乙醇（1〇0毫升）稀釋，以水（2〇毫升）， 硫代硫酸鈉水溶液（20毫升），鹽水（2〇毫升）洗滌，再乾 燥，且溶劑在減壓下移去可生成3_碘_戊_2(2)烯酸乙醋。 在3 -蛾-戊- 2(Z)-烯酸乙酯（3.1克’依上述製備）於-氣 炫U5毫升）之冷（-78。〇溶液t，加入氮化丁基— 於二氯曱烷之溶液，27毫升，27毫莫耳）。生成之混合物 逐漸加溫至-10°c，再加甲醇（2毫升），水（1〇毫升）及 1 0 / H C1 ( 1 0宅升）驟冷之。混合物以水，1 〇 %碳酸鈉，鹽水 洗滌，以MgS〇4乾燥，且蒸乾溶劑以生成標題化合物呈無 色油狀。 NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) ： d/1. 1 〇 (t, 1 = 7.3 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5· 84 (t, J = 5· 5 Hz, 1H)。 (3, 5-二異丙某笑某）硼酸(化合物2) 3,5-二異丙基溴苯，依Le Noble, W.J. et al. J.

Org· Chem· 36，（1971)，1 93- 1 96所報告之步驟製備。對 3，5 -二異丙基溴苯（2.4克，10毫莫耳）在四氫呋喃（THF) (20毫升）之冷（-78°C)溶液中，加入（逐滴地）t-BuLi (1 · 7 Μ )於戊烷之溶液，1 2 · 9毫升，2 2毫莫耳）。混合物在 -78 °C及-20 °C間攪拌1小時，再經由注射器逐滴加三甲基 硼酸酯（2. 3克，22毫莫耳）至已冷卻至-78 °C之反應混合物 中。混合物攪拌並逐漸加溫至環境溫度歷1小時，再以氯

O:\60\60519.ptd 第55頁 580494 580494 五、發明說明（51) _ 化銨水溶液驟冷。混合物以己妒 合的有機層以鹽水洗滌，乾燦广乙δ旨萃取（3x30毫升），混 殘留物，粗製產物可勿需再純並蒸發移去溶劑。生成之 3 -（3, 5 -二異丙基笨基）-即用於下一步驟中。 丄-醇(化合物3 ) 氣泡騰5分鐘以進入3，3 -二号 〜一 X t/ Ο ) 2，2· 4克粗製的），甲苯（80毫、升内基苯基酸酯（化合物 克）於水（10毫升）及3-蛾-戊〜甲醇（8耄升），K2C〇3(3 液中。再加入Pd(PPh3)4(66毫克）、稀一卜醇（化合物1)之1溶 歷1 6小時。之後反應混合物冷卻至且混合物加熱至2 s它 條及以MgS〇3 4 5 6 7乾燥，且溶劑蒸發移二環H殳產洗 層析純化（矽膠，己烷：EtAc 9:1)可得到呈淺黃色油狀之 標題化合物。 ' ' ^ NMR (CDC13): 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H), h25 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 2.40 (q, 7.1 Hz, 2H), 2.88 (s/ J = 7.0 Hz，2H)，4·08 (d，J = 6.6 Hz，2H)，5·65 (ΐ，

J = 6.6, 1H), 6.79 (d, 1 = 1.5 Hz, 2H), 6.99 (brS 1H)。 ’

O:\60\60519.ptd 第56頁 1 -亞甲基-3-n5-二異丙某萃) 一六一 i 一 2 筛（1· 8克），二氯甲烷（1 5毫升）之冷（一50。〇混合物，經導 3 H(化合物4) 4 對3 (3, 5 - 一異丙基苯基）-戍- 2(Z) -婦-1—醇（化合物3， 5 0 0 毫克，2.4毫莫耳），1，3—二嚀-2-丁基-4,5—二^^一 6 二曱基醢胺-2-硼烷（1· 75克，6· 4毫莫耳）（此試劑之製備 7 衍生自D-(-)-n，N-四曱基酒石醯胺及正-丁基硼酸），分子 580494 五、發明說明（52) 管逐滴加入於二氣曱烷（1. 8 Μ溶液，64毫莫耳，製法見J.

Org· Chem· 1995， 60， 1081)中之新鮮製備的Ζη( CH21 ) 2 · DM Ε複合物。混合物在2 0 °C下攪拌1 6小時，再加氣 化銨溶液驟冷。混合物以二氣曱烷萃取，混合的有機層以 氯化敍，鹽水洗滌，乾燥，且溶劑以蒸發移去。層析純化 後可生成呈無色油狀之標題化合物。 [a ]D20oc = -9 · 9。 ；c=0.9 克/100 毫升；溶劑-二氯曱烧 ^ NMR (CDCl3)：d 0.7 2-0.82 (in, 5H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.66 (s, J=7.〇 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (brs, 1H), 6.95 (d，J=l· 9 Hz, 2H)。 (二2 — 2 (R)，3(S)-亞曱基一 3 -（3，5-二異丙基苯其）一戍縮 Μ (化合物5 ) (-）-2(R)，3(S)-亞曱基-3-（3, 5-二異丙基苯基）一戊一 1 - 醇（化合物4，180毫克，〇· 7毫莫耳）於二氯曱烷（8亳升）， ^腈（0· 5毫升）之溶液中加入N一曱基嗎福啉—N—氧化物（234 ，克’ 2愛莫耳），分子篩（500毫克）及過釕酸四丙基銨（5 笔克）。此合物攪拌丨小時，之後通過矽膠管柱，以己烷及 溶離。所收集之含有產物之流份混合，溶 二：:可生成呈無色油狀之標題化合物。產物勿需再 純化可用於下一步驟。 H NMR (CDC13): d 0.82 (t, J = 7. 1 Hz, 3H), 1.23 (d5 3H)· 2 :2H)’ l35 —1,45 (m，2H)，i·75-U (m， 、，J —7· 〇 Hz，2H)，6· 91 (brs，3H)，8· 38

O:\60\60519.ptd 第57頁 580494 五、發明說明（53) (d，J = 7. 4 Hz，1H)。

Ir[3，5 -二異丙基苯基]- 6(S)，7(S) -亞曱某一 a—曱基—2(e)， i( E)-壬二烯酸乙酷(化合物6 )

co^et 對（E)-3-乙氧羰基-2-曱基烯丙基膦酸二乙酯（95〇毫 克，3. 6毫莫耳）於THF (12毫升）q，％二甲基_ 3 4 5 6_ 錢（2.7毫升），在一78。〇之溶土液中逐滴加 m 毫升，3.6毫莫耳）。混合物授拌5分鐘。 +2(R)’3⑻_亞甲基冬（3,5_二異丙基苯 itf =合物5，187毫克，〇.72亳莫耳)於· (2 + 2 且以乙酸乙醋萃取混合物。混：的力有 =反，昆合物中’ 再乾燥（MgS04)，且溶劑以塞發移 曰以水，鹽水洗， 酸乙醋/己烧)可生成二個異以:二膠管柱層議乙 及…順式異構物。標題化合物二'合^標題化合物 Partisil-10半製備管柱，1%乙=液相層析(肌C， 油狀物。， ^乙8曰/己烷）分離成無色 3H)， 1. 21 1H NMR ( 3 0 0 MHz^ CDC13): d 0.83 (t τ = 7 , w m, 1H), 1· 03 (t，J = 4· 9 Hz, 1H)，1· ΐ5〜ι 2〇’ · Z’

O:\60\605i9.ptd 第58頁 580494 五、發明說明（54) (d, J = 7.5 Hz, 12H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.65- 1.80 (in, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 4.13 (q, 1 = 1.2 Hz, 2H), 5.24 (dd, J = 9.9 Hz, 15.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.19 (d, J=15.6 Hz，1H)，6·86 (s, 2H)，6.89 (s，H)。 U)-7-[3, 5_-二異丙基笨基1-6(S),7(S) -亞曱基-3-甲某 二2(E)，4(E)-壬二嬌酸（化合物7) :____________________ C〇2H | 對7 - [3, 5-二異丙基苯基]- 6(S)，7 (S)-亞曱基-3_曱基 - 2(E)，4(E)-壬二烯酸乙酯（化合物6，235毫克，〇·64毫莫 耳）於THF(4.1毫升）及曱醇（8·2毫升）之溶.液中，加入、 NaOH(lM溶液，3.4毫升）。混合物加熱至75它歷15小日士。 此時薄層層析顯示反應是完全的。在減壓下移 # 、 THF及曱醇，且殘留物以乙酸乙酯稀釋。、、曰仏心划’ 酸化至pH 2。分出水相及有機相，且有機以10/HC1 滌，之後以MgS04乾燥。溶劑以蒸發蒋土，以水及鹽水洗 π π玄〇择η苜 色固體），且殘留物中以矽膠層析分離。 π崎化合物（白

580494

五、發明說明（55) (d, J = ?.2 Hz, 12H), 1.3 5 - 1.4 5 (m, 1H), ie68^ 8〇 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 5 33 (dd, J = 10.0, 15.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H)/6.21 (d J=15·5 Hz， 1H)， 6·86 (s, 2H), 6·89 (s, 1H)。 ’ L 5 -二-第三-丁基笨基硼酸（化合物9 ) 對3，5-第三-丁基漠'苯（可購自Lancaster Co 2 1券 8.2¾莫耳）於四氫咲喃（THF) (20毫升）之冷的（―了 液中，逐滴加入t - BuL i (1.7M於戊烧之溶液，9 7毫升谷 16· 4毫莫耳）。混合物在-78 °C及-20 °C間攪拌1小時 冷卻至- 7 8 C，再以注射器逐滴加入三曱基硼醇鹽（丨7 μ 克，16· 4毫莫耳）。混合物攪拌再逐漸加溫至環境溫度歷工 小時，一再以氯化銨水溶液驟冷。混合物以乙酸乙酯萃取止 (3x30耄升），混合的有機層以鹽水洗滌，乾燥再移去溶 劑。粗製產物勿需再純化即可用於下一步。 旦(3 ’ 5~~一^_& 笨-Air 己 -2(Ζ) -烯-卜醇(化合物 1 〇 ) 應用3一（3, 5一二異丙基苯基）-戊-2(Ζ)-烯-1-醇（化合物 3)製備時之步驟，3, 5—二第三—丁基苯基硼酸（化合物叼可 轉化成標題化合物，並以3—碘—己-2(ζ)—烯-醇（化合物15) 為偶合劑。 1R NMR (CDC13^: 50.90 (t, j = 7el Hz, 3H), 1.33 (s, 18H), 1.33- 1.4 5 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7. 1 Hz, 2H), 4·〇8 (d，J = 6.7 Hz，2H), 5·66 (t，J = 6.6 Hz, 1H)， 6-94 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7. 32 (brs, 1H) 〇 3(S)-^^^3, 5—二-第三—丁 基笨基）一 &

O:\60\60519.ptd 第60頁

580494 五、發明說明（56) -卜醇(化合物11 ) 應用（-)-2(1〇,3(3)-亞甲基一3-（3,5-二異丙基苯基）-戊 -1-醇（化合物4)之製備步驟，3-(3, 5 -二-第三-丁基苯基） -己- 2(Z) -稀-1-醇（化合物1〇)可轉化成標題化合物。 [a ]D2()°C = -48· 5 ° ; c = 〇· 55 克/1〇〇 毫升；溶劑一二氯曱烷。〇/〇 產率經決定知> 9 5 %。 lH NMR (CDC13): 50.78-0.90 (m, 5H), 1.32 (s, 18H), 1.20-1.34 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 3.35 (brs, 2H), 7.12 (d, J = l，8 Hz, 2H)， 7·24 (d, J = 1.8 Hz， 1H)。 (-上:.2(1〇，_3(8)-亞甲基-3一（3，5一二一第三一丁基笨基）-己縮 產（化合物12) 應用（-）-2(1〇,3(3)-亞甲基-3-（3,5-二異丙基苯基）-戊 縮駿（化合物5)製備之步驟，（一）一2(r)，3(S) -亞甲基 一 3 —(3, 5 —二—第三—丁基苯基）-己-1-醇（化合物11)可轉化 成標題化合物。 [a ]D2()°C = -20· 5 ° ;c = 〇. 42 克/jloo 毫升·，溶劑—二氯曱烷 !H NMR (CDC13)= ά 〇. 84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 18H), 1.25- 1.4 5 (m, 4H), 1.7 5-1.97 (m, 3H), 7.00 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d，J = 7· 4 Hz, 1H) 〇

O:\60\60519.ptd 第61頁 580494

五、發明說明（57) 應用7-[3,5_二異丙基苯基]—6(S)，7(S)〜亞甲基 - 2(E)，4(E)_壬二烯酸乙酯（化合物6)製備之步驟，曱基 (-）-2(R)，3(S)-亞曱基一3一（3, 5一二—第三-丁基苯基）〜 醛（化合物1 2 )可轉化成標題化合物。 縮 [a ]D2Q〇C = + 70· 5。；c = 〇· 24 克/100 毫升；溶劑〜二氯甲燒 !H NMR ( 3 00 MHz, CDC13)： (50.84 (t, J = 7.5 Hz, 3^) 1·05 (t，J = 4.9 Hz，1H)，1·21 (dd, J = 4.5，8:3 Hz’ 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 18H), ’ 1·30-1·40 (m，3H)，1.64- 1.76 (m，2H), 2, 〇〇’（s， 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (dd, J = 9.g Hz, 15·6 Hz，1H), 5.64 (s, 1H)，6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H)。 _( + )7-[3,5-二-第三-丁基茉基1-6(3)，7(5)-亞曱基-3-曱 基-2(E)，4(E) -癸二嫌酸(化合物1 4 )

O:\60\60519.ptd 第62頁 580494 五、發明說明（58) 應用（+ )7-[3,5-二異丙基笨基]一6(3),7(3)-亞甲基-3-甲基- 2(E), 4(E) -壬二烯酸（化合物7)製備時之步驟，可將 (+ )7-[3,5-二-第三-丁基苯基]〜6($)，7(3)-亞甲基一3-曱 基-2(E)，4(E)_癸二烯酸乙酯轉化成標題化合物。 旋光性[α ]2°。％ = + 80· 4 ° ，溶劑是二氯甲烷，c = 〇· 〇〇35克/ 毫升’ 1 = 1 W NMR ( 3 0 0 MHz, CDC13) : (5 0, 87 (t，J = 7· 2 Hz 3H) 1·23 (t，J = 5.0 Hz, 1H), 1·2〇一 1.45 (m，4H)，1 3/ (s, 18H)，1·65-1·80 (m，2H)，2.00 (s，3h) 5 (dd，J = 10.0，15· 5 Hz，1H)，5.66 (s，lH)，6 2 3 1 T=15.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=l.7 Hz, 2H) 7 , d， 1. 7 Hz, 1H) ，’·Z4 (d， -碘-己-2(Z)-烯-：ί-群(化合物1 5) 應用3_破-戊- 2(Z)-烯-1-醇（化合物1)製備步豫 己-2 -炔酸酯可轉化成3 -碘-已-2(Z) -烯-1〜醇二~ NMR ( 3 00 MHz, CDC13): 5 1.10 (t, J-7.3〇Hz 2·55 (q，J = 7.3 Hz，2H)，4.21 (d，J = 5.5 HzZ’ 3H)， 5· 84 (t，J = 5· 5 Hz，1 H)。 2H)， 物 1一第三-.J 棊一4,j一二甲某一 3 ·4一二氫—萘一 7〜 17) 應用製備3, 5-二異丙基苯基硼酸（化合物2)之+ 第三-丁基-4, 4~二曱基一3, 4—二氫一7—溴萘（化合=驟’ 1- 化成標題化合物。所生成之粗製產物勿需純化即。）可轉 一步驟。依據美國專利案Ν〇. 5, 741，896 (已列炎可用於下 4馮本案參

O:\60\60519.ptd 第63頁 580494 五、發明說明（59) 考）可得到1-第三-丁基-4,4 -二甲基-3，4 -二氫-7-漠蔡（化 合物1 6 )。 3-(1-第三-丁基-4，4-二曱基-3，4-二氫-奈-7-基）-己 - 2(Z)-烯+醇(化合物1 8 ) 應用製備3-(3,5 -二-第三-丁基苯基）-己-2(Z)-烯-1-醇 (化合物10)之步驟，1-第三-丁基-4, 4-二曱基-3, 4 -二氩-萘-7-硼酸（化合物17)可轉化成標題化合物。 !H NMR (CDC13)： 50.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.39 (m, 2H), 2.14 (d, J=5.0

Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.6

Hz, 2H), 5.66 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.0

Hz, 1H), 6. 93 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H)，7.39 (d, J = 1.8 Hz，1H)。 (一）2(R)，3(S)-亞曱基一3-（1 一第三一丁基一4，4一 二曱基一3，4一 二氫-奈-7-基）-己-1-醇(化合物1 9 ) 應用製備（-）-2(R)，3(S) -亞甲基-3-（3, 5 -二異丙基苯 基）-戊-1 -醇（化合物4)之步驟，可將3-(1-第三-丁基 -4，4-二曱基-3，4-二氫-蔡-7-基）-己-2(Z) -稀-1-醇（化合 物1 8)轉化成標題化合物。 旋光性[a ]2Q°cD = -2 6. 2 5 ° ，溶劑是二氯曱烷， c = 0. 0 045 克/ 毫升，1 = 1 'H NMR (CDC 1 3 ): (5 0.8 2 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.18-1.38 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.11 (d, J=7.0 Hz, 2H),

O:\60\60519.ptd 第64頁 580494 五、發明說明（60) 3.28 (brq, 2H), 5.93 (t, 1=7.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d，J = l· 8 Hz，1H)。 2(10,3(8、-亞甲篡-3-（1-第一三-丁基-4,4-二曱基-3,4-—士 氫-萘-7-基）-己縮醛(化合物20) 應用製備（-）-2(8)，3($)-亞甲基-3-（3，5-二異丙基苯 基）-戊縮醛（化合物）之步驟，（ —）2(R)，3(S) -亞曱基 -3-（1-第三-丁基）-4，4-二甲基-3,4-二氫-萘-7_基）己-1-醇（化合物1 9 )可轉化成標題化合物。 6(S)，7(S)-亞曱基-3-Π-第三-丁基-4, 4-二曱基-3, 4ά 氫一蔡—7—基）一癸一2(E)- 4(E) -二烯酸乙酯（化合物21 )

應用製備7-[3,5-二異丙基苯基卜6(3)，7(3)一亞曱基一3-甲基-2(E)，4(E) -壬二烯酸乙醋之步驟（化合物6 )， 2(1〇,3(3)-亞甲基-3-（1-第三-丁基一4,4—二甲基一3,4一二 氫-萘-7-基）_己縮醛20可轉化成標題化合物。 !H NMR (CDC13)： 50.84 (t, J = 6· 9 Hz> 3H), 1.06 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)，1·29 (s，9H), 1.24-1.3 9 (m， 4H)，1.62-1.78 (m，2H)，1. 94 (d，J = 1·2 Hz，3H)， 2.04 (s，3H)，2.05-2.15 (m，2H)，4.15 (q，J = 7.1

O:\60\60519.ptd 第65頁 580494 f ；-ί. 五、發明說明（61)

Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 10.0, 15.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1

Hz, 1H)， 7. 45 (d, J=1·8 Hz， 1H)。 (t)6(S)，7(S)-亞甲基一3 -（1 一 第三一 丁基一4，4一二甲基一 3，4一 二氫-奈-7-基）-癸-2(E)，4(E)-二烯酸(化合物2 2 )

C〇2H 應用製備（ + )7-(3, 5-二異丙基苯基]- 6(S)，7(S) -亞曱基 -3-曱基-2(E)，4(E)-壬二稀酸（化合物）之步驟， 6(S)，7(S)- 亞甲基-3-(1-第三-丁基-4, 4-二曱基-3, 4-二 复-萘-7 -基）-癸- 2(E)，4(E) -二烯酸乙S旨，21，可轉化成 標題化合物。 旋光性[a ]2Q°CD = + 14. 2 ° ，溶劑是二氯甲烷 !H NMR (CDCI3)： 50.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21-1. 40 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.11-2.15 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 10.0, 15.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.93 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz,

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1H), 7.44 (d，J=1.5 Hz, 1H)。 Ι_τ· >臭-2，2，4 -三甲基- 2 H -色嫌(化合物2 3 ) 3.0 M MeMgBr於乙醚（14毫升，42. 9毫莫耳）之溶液，缓 緩加至〇 °C下氣化鉋（10. 6克，42. 9毫莫耳)' 於3〇毫升無水 THF之溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物冷卻至 (KC，再加入7_溴_2,2_二甲基_色滿_4_酮（可依.d. C^hem. 33 1 9 90，3 028-3 034，已列為本案參考）於THF(2〇 耄升）之溶液。反應混合物在室溫下攪拌2〇小時。反應以 UH2so4在(TC下驟冷，以乙驗萃取（3χ5〇毫升）。有機層以 水（2x1 00宅升）及鹽水（2x100毫升）洗滌，以MgS〇4乾燥，. 溶劑以蒸餾移去。殘留物再以2〇毫升2〇%H2S〇4迴流14小 時。反應混合物以乙醚萃取丨3x2 〇毫升），有機層以水，鹽 水洗滌，乾燥且溶劑以蒸餾移去。標題化合物於層析後分 離成油狀。 1 NMR (CDC13)·· (51.38 (s，6H)，197 ", J = 15 Hz， 3H), 5.41 (d, 1 = 1.5 Hz, iH), 6.94-6.99 (m, 3H). 2-4-, ^_g &-2H- 丁-2m-、流-1-醇（化合 物24) -- 應用製備3-(3,5 -二-第三—丁基苯基己-2(z) 一烯—} 一醇

(化合物10)之步驟，7-溴-2, 2-4-三曱基— 2H_色烯（化合物 2 3 )可轉化成標題化合物。 !H NMR (CDC13): (51.38 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.11 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.67 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.58 (d,

580494 五、發明說明（63) J = 7· 8 Hz, 1H)，7· 09 (d，J = 7. 8 Hz, 1H)。 2(1〇,3(5)-亞曱基-3-（2,2-4-三曱基-211-色烯-7-基）-丁 -：[-醇(化合物2 5 ) 應用製備（-）-2(1〇,3(3)-亞曱基-3-（3,5-二異丙基苯 基）-戊-1-醇（化合物4)，3 -（2，2-4-三甲基-2H-色稀-7-基）_ 丁-2 (Z) -烯-1 -醇（化合物24)可轉化成標題化合物。 NMR (CDC13)： (50-73 (dd, J = 4. 9, 8.4 Hz, 1H), 0.87 H, J = 5.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3. 15-3. 34(m, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H)，7· 05 (d，J = 7· 8 Hz， 1H)。 2(10,3(5)-亞曱基-3-（2,2-4-三曱基-2!1-色烯-7-基）-丁 縮搭(化合物2 6 ) 應用製備（-）-2(1〇,3(3)-亞曱基-3-（3,5-二異丙基苯 基）-戊縮醛（化合物5)的步驟，2(R)，3(S) -亞曱基 -3-（2, 2-4 -三曱基-2H-色烯-7 -基）-丁-1-醇（化合物25)可 轉化成標題化合物。 lE NMR (CDC13)： (51.36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.75-1.93 (m, 3H), 1.95 (d, J=1.5 Hz, 3H), 5.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz， 1H)， 8· 42 (d, J=6·8 Hz, 1H)。 6(S)，7(S)-亞甲基-3 -（2,2-4-三曱基-2H-色烯-7_基）-辛 -2(E)，4(E)-二烯酸乙酯（化合物27)

O:\60\60519.ptd 第68頁 580494 五、發明說明（64)

應用7-（3,5-二異丙基苯基]-6(3)，7(3)-亞曱基-3_曱基 -2邙），4(£)-壬二烯酸乙酯（化合物6)之製法，2(1〇,3(3)-亞曱基-3 -（2，2 - 4*·三甲基-2H_色稀-7 -基）- 丁縮搭（化合物 26)可轉化成標題化合物。 !H NMR (CDC13)： 51-14-1.17 (m, 2H), 1.26 (t, J-7. 0 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.99 (brs, 6H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 11.0, 15.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.18 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H)， 7· 05 (d， J=7.8 Hz， 1H)。 6(8)，7(5)-亞甲基-3-（2,2-4_三曱基-2卜色烯-7-基）-辛 -2(E)，4(E)-二婦酸(化合物28)

O:\60\60519.ptd 第69頁 580494 五、發明說明（65) 應用製備（+ ) -7-[3,5-二異丙基苯基]- 6(S)，7(S)-亞曱 基-3-甲基- 2(E)，4(E)-壬二稀酸（化合物7)之方法，6(S)， 7(S) -亞曱基-3 -（2, 2-4-三曱基-2 Η-色烯-7-基）-辛 -2(E)，4(E) -二烯酸乙酯（化合物27)可轉化成標題化合 物0 'H NMR (CDC13)： 51.12 (brs, 1H), 1.14 (brs, 1H), 1·33 (s，3H), 1·39 (s，6H)，1.6 5-1.74 (m，1H)， 1.97 (s, 6H), 5.24(dd, J = 11.0, 15.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.18 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8· 0 Hz，1H) 〇 4, 4-二甲基-1-異丙基-7-溴-3, 4 -二氫萘(化合物29) 應用7-溴-2, 2-4 -三甲基-2H-色烯（化合物23)製法， 4,4 -二曱基-7 -漠-*3，4_二氫-2(H)-桌-可轉化成標題 化合物 lE NMR (CDC13)： (51.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H), 2.17 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.1

Hz, 1H)。 3-（1-異丙基 -4，4-二曱基 -3，4-二氫-奈 -7- 基）-己 -2(Z)~~ 烯-1 -醇(化合物30 ) 應用3 -（3，5 -二-第三-丁基苯基）-己-2(Z)-稀-1-醇（化 合物10)，4, 4-二曱基-1-異丙基-7-溴-3,4-二氫萘（化合

O:\60\60519.ptd 第70頁 580494 五、發明說明（66) 物2 9 )可轉化成標題化合物。 lH NMR (CDC13)： 50.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.31-1.45 (m, 2H), 2.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6. 9 Hz, 2H), 2.92 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz,*2H), 5.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 4. 4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, 1-1.Ί Hz, 1H), 7· 26 (d，J = 7· 8 Hz，1H)。 (一）一2(R)，3(S)-亞甲基一 3 -（1一異丙基一4，4一 二甲基—3，4一二 氫萘-7-基）-己-1-醇(化合物31) 應用（-）_2(R)，3(S)-亞甲基-3-（3，5-二異丙基苯基-1 -戊-1-醇（化合物4)之製法，3-(1-異丙基-4, 4 -二曱基 -3, 4 -二氫萘-7-基）-己-2(Z) -烯-1-醇（化合物30)可轉化 成標題化合物。 旋光性[a ]2QqCd = -26· 67 ° ，溶劑是二氯曱烷。 M NMR(CDC13)·· 50.75-0·85 (m，5H)，1.12-1.34 (m， 13H), 1.85- 1.9 4 (m, 1H), 2.15 (d, J = 4. 4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 7. 1 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ° (+ )-2(尺），3(8)-亞甲基-3-（1-異丙基-4,4-二曱基-3,4-二 氫蔡-7-基）_己縮链(化合物32) 應用（-）-2(R)，3(S)-亞甲基-3 -（3，5-二異丙基苯基-1-

O:\60\60519.ptd 第71頁 580494 五、發明說明（67) 戊縮醛（化合物5)之製法，（-）-2(R)，3 (S) -亞曱基-3-(1-異丙基-4, 4-二甲基-3,4 -二氩萘-7 -基）-己-1-醇（化合物 3 1)可轉化成標題化合物。 旋光性：[a ]2QqGd = + 8. 7 ° ，溶劑是二氣曱烷。 NMR (CDC13)： (5 0.8 0-0.9 0 (in, 5H), 1.15-1.40 (m, 14H), 1.43- 1.47 (m, 1H), 1.8 0- 1.95 (m, 3H), 2.17 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2· 94 (sept, J = 6, 9 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=l-8, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 7· 6 Hz, 1H)。 6(8)，7(5)-亞甲基-3-（1-異丙基-4,4-二甲基-3,4-二氫萘 -7-基）-癸-2(E)，4(E) -二烯酸乙酯（化合物3 3)

曱基-2(E)，4(E) -壬二烯酸乙酯之步驟（化合物6 )， 2(1〇,3(3)-亞曱基-3-（1-異丙基-4,4-二曱基-3,4-二氫 -7-基）-己縮醛（化合物32)可轉化成標題化合物。 旋光性[a ] 20〇CD = + 9 6 · 3 0。，溶劑是二氯曱烧 !H NMR (CDCI3)： (50.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.18-1.32 (in, 5H), 1.25 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.95 (s, 3H),

O:\60\60519.ptd 第72頁 580494 五、發明說明（68) 2.15 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.90 (sept, J = 6. 9 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = ll. 0, 15.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.74 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d，J=1.8 Hz, 1H), 7·19 (d，J = 7.9 Hz, 1H)。 ( + ) = 6(S)，7(S)-亞曱基一 3 -（1一異丙基一4，4一二曱基一3，4一二 氫萘-7 -基）-癸-2(E)，4(E) -二烯酸(化合物34)

應用（+ )- 7 - [3，5 -二異丙基苯基]- 6(S)，7(S)-亞曱基-3-曱基-2(E)，4(E) -壬二烯酸（化合物7)之製法， (+ ) - 6(S)，7(S)-亞曱基-3 -（1-異丙基-4, 4_ 二曱基-3, 4-二 氫-萘-7-基）-癸-2(E)，4(E) -二烯酸乙酯（化合物33)可轉 化成標題化合物。 旋光性[a ] 2QqCd = + 4 6 · 2 4 ° ，溶劑是二氯曱烧。 !H NMR (CDC13)： (50.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.18-1.32 (m, 5H), 1.25 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.15 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.90 (sept, J=6.9 Hz, 1H), 4,14 (q, 1=1.2 Hz, 2H),

O:\60\60519.ptd 第73頁 580494 五、發明說明（69) 5.21 (dd, 1 = 11.〇, 15.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.74 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J-15.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J-1.8 Hz, 1H), 7· 19 (d，J = 7· 9 Hz，1H)。 jr.蛾-0 -三異丙基石夕烧基—丁一 烯一醇(化合物3 6 ) 3 -蛾-丁-2(Z) -烯-醇（化合物35，1·〇克，5毫莫耳）於10 毫升無水二氯甲烧之攪拌，冷卻的（冰浴）溶液，相繼以 2，6 -二曱基吡啶（0.88毫升，7.5毫莫耳）及三異丙基矽烷 基二乱曱烧％酸鹽（1.36¾升，5毫莫耳）在氬下處理。（化 合物35以類似3 -碘-戊- 2(Z) -烯_1-醇（化合物1)合成方式 獲知）。經在室溫下授拌1小時後，反應混合物以1 〇毫升己 烧稀釋’再於石夕膠上（2 3 0 - 4 0 0孔篩）行快速管柱層析純化 之，利用2 · 5 %乙酸乙酯/己烷為溶離劑可生成標題化合 物，呈無色油狀（1 · 62克，91°/〇。 NMR (300 MHz, CDCl3)-d 1.05-1,15 (m, 21H) 2 51 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.25 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 2H), 5· 73 (dt，J = l· 7，5· 0 Hz, 1H)。 ’ ’ 屋-（1-金剛烷基）笨基三氟曱烷碏醢_ (化合物37 ) 4-（1-金剛烧基）驗（3·2克’14毫莫耳，依化學文獻所述 獲得）及三乙胺（3·3毫升，22· 4毫莫耳）於4〇毫升無水二氯 甲烷之攪拌，冷卻（0 °C)溶液，以2-[Ν, Ν-雙（三ι甲燒錯' 醯基）胺基]-5 -氯吡啶（5.6克，14·2毫莫耳）處理。生成的 溶液加溫至室溫歷0· 5小時，再以20毫升二氯甲烧稀釋， 並以30毫升3Μ HC1及30毫升鹽水先後洗滌。有機相於無水

580494 五、發明說明（70) 硫酸鈉上乾燥’並真空蒸發生成橘色固體，再於；ς夕膠上快 速管柱層析（2 3 0 -4 0 0孔筛），利用5%乙酸乙酯/己烷為溶離 劑，可生成呈白色固體之標題化合物（3. 72克，73%)。 'H-NMR ( 3 0 0 MHz, CDCl3):d 1.78 (dd, J-10.0, 19. 9

Hz, 6H), 1.91 (d, J=2.4 Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), T.21 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H) 〇 ， · 金剛烷-1-基-笨基）—1_〇—三異丙基矽烷基—— 稀-醇(化合物38) 以類似上述硼酸衍生物之製法，3 -碘_〇-三異丙基石夕烧 基-丁 _2(Z)-烯醇(化合物36，1·22克，3·44毫莫耳）可轉 化成0-三異丙基矽烷基—丁 _2(Ζ)-烯-醇_3-硼酸，且可勿 需純化即使用。其質子nmr光譜顯示，此中有相當大量 (〜6 0 % )的重排產物，而欲求產物少量被形成。粗製的硼酸 衍生物，4- ( 1 -金剛烷基）苯基三氟曱烷磺酸鹽（化合物 37，0·36克，1毫莫耳），氯化鋰（〇·29克，7毫莫耳），碳 酸納（0. 42克，4毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(〇· 〇78克）於2 毫升水，5毫升曱醇及1 〇毫升曱苯混合物中之混合溶液， 以氬脫去10分鐘，再於氬下迴流24小時。揮發性溶劑在真 二下蒸發移去’且殘留物以2〇毫升水稀釋，再以二乙_萃 取（2x25毫升）。混合的有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥， 且溶劑蒸發生成黃色殘留的油，其再於矽膠上行快速管柱 層析（2 30-40 0孔篩），利用3%乙酸乙酯/己烷為溶離劑可生 成心4化合物（0.275克，62%產率，依化合物37為準）呈黃

580494 五、發明說明（71) 色油狀。 HMR ( 3 0 0 MHz, CDCl3):d 1.02-1.13 (m，21H) 1.75-1.82 (m, 6H), 1.91-1.93 (m, 6H), 2.08 (s 6H), 4·18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.66 (未解析 t ^ g) 7.14 (d，J = 8.0 Hz, 2H)，7.31 (d，J = 8.2 Ηζ,’ΐΗ)。’ 3-—(一金剛烷-1-基茉基）-丁-2(Z)-烯-崎r化合物39) 3 -（4 -金剛烷-1-基苯基）-1-〇-三異丙基矽烷基—丁 _2(z) -烯-醇（化合物38，0· 27克，0· 62亳莫耳）溶於1 〇毫升j : 1 甲醇：四氫呋喃中，再以3毫升IN HC1處理。經在室溫下攪 拌0· 5小時，揮發性溶劑以真空蒸發移去，且殘留物1"以水 稀釋（15毫升），再以二乙醚萃取（2X2〇毫升）。混合的有機 萃取物於無水硫酸納上乾燥’並真空蒸發以生成殘留的 油。在矽膠上快速管柱層析（ 230 - 40 0孔篩）利用20%乙酸乙 醋/己烧為溶離劑可生成標題化合物（〇 · 〇 8 2克，4 9 % )呈摻 白色固體。 NMR ( 3 00 MHz, CDCl3)：d 1.59 (3, 1H), 1.74-1.84 (m, 6H), 1.94 (d, 1=2.8 Hz, 6H), 2.09-2.12 (ra, 6H), 4.10 (d, J = 7e〇 Hz, 2H), 5.69 (dt, J=1.4, 7.0

Hz，1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8·3，2· 〇 Hz, 1 H)。 烷-1-某一茉基）1 -2, 3-亞曱甚化合 物4 0) 3-(4-金剛烷―卜基苯基）-丁_2(z)_烯—醇（化合物39， 〇·32克’1·2毫莫耳）轉化成標題化合物（稠狀油，Q.32克

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94%)，富含2S，3S異構物，類似上述的環丙基化反應。 ^H-NMR ( 3 0 0 MHz, CDCl3)：d 0.78 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 1.25^1.38 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)， 1.72-1.82 (m, 6H), ΐ·9〇 (d, j=26 Hz, 6H)， 2.09 (s， 3H)， 3·17-3.26 (m， iH)’ 益，3S)-3-[4-(1-金剛烷-彳-其 之（IS)樟腦I il (化合物41 ) 3· 28-3· 32 (m, 1H)，7· 24-7· 31 (m，4H;。 ’ 3-[4-（1-金剛烷-1-基-苯基）]—2, 3一亞甲基—丁醇（富含 2S，3S異構物）（化合物40，〇· 32克，1. 1毫莫耳）轉化成標 題化合物，以（1S)-樟腦醯基氯於無水二氣並 溶劑蒸發可得產物，且殘留物自熱的i: i乙酸乙醋··己烷 (〇·35克，65%)中再結晶而萃取。 ^-NMR ( 3 00 MHz, CDCl3)：d 0. 87 (dd, J = 5.〇, 8. 4 Hz, 1H), 0· 93-0· 99 (m，1H)，0· 95 (s，3H)，1·"“， 3H)，1· 12 (s，3H)，1· 30-1·41 (m，，1H)，1· 39 (s’， 3H), 1.65-1.82 (m, 7H), 1.85-2.10 (m, 2H), 1.89 (d, J = 2.44 Hz, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.77 (dd, 1 = 7.5, 11.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J- 7.6，11.5 Hz，1H)，7·21-7·29 (m, 4H)。 ，3S)-3-「4-(l -金剛烧 -1-基·笨基- 2，3-亞曱基一丁 遵（化合物40) (23,33)-3-[4-（1-金剛烷-1-基-苯基）]-2,3-亞曱基-丁

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醇（化合物41，〇·3 =克，〇·75毫莫耳）之（ls)—樟腦酸酯轉 化成光學上純的標題化合物，係以氫氧化鋰在曱醇及四氫 口夫喃之混合物中皂化酯’再蒸發除去揮發性溶劑，以二乙 醚萃取殘留物，洗條，乾燥（MgS04)並蒸發溶劑以生成產 物，呈稠狀油（〇·2克’94%)。 ^«NMR ( 3 0 0 MHz, CDCl3):d 0.78 (dd, J = 4. 8, 8.4 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 1.2 5- 1.38 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.72-1.82 (m, 6H), 1.90 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 2.09 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.28-3.32 (m，1H)，7.24-7.31 (m, 4H)。 (25,35)-3-「4-(1-金剛烷-1-基裟篡）1-2,3-亞曱某-1一， 基-丁烧（化合物4 2 ) (2S，3S) - 3-[4-(1-金剛烧 -1-基苯基）]- 2，3-亞甲基一丁 醇（化合物4α，0. 2克，0. 7毫莫耳）轉化成標題化合物 (0. 19克，97%)類似上述之氧化反應。 iH-NMRQOO MHz，CDCl3):d 1·41 (dd，J = 4.8，7·6 Hz, 1H)，1·46 (s，3H)，1·68-1·84 (m，7H)，1·85-1·98 (m， 2H)， 2·09 (s， 3H)， 7·28 (ABq， J=l2 Hz， 4H)， 8· 41 (d，J = 7· 1 Hz, 1H)。 (6S，7S) - 7-「4一（金岡4 院一1一 基苯基一6，7-甲-基一 3 -甲芊二 辛-2E，4E-二烯酸乙酯(化合物43 )

O:\60\60519.ptd 第78頁 580494 五、發明說明（74) (2S，3S)-3 - [4 -（1-金剛烧-1-基苯基）]- 2，3 -亞甲基 -1 -酮基-丁烷（化合物42，0· 19克，0· 68毫莫耳）轉化成標題 化合物（0.25克，91%)，類似上述之Horner Emmons反應。 LH NMR ( 3 0 0 MHz, CDCl3):d 1.16-1.19 (m, 2H), 1.27 (t，J:7.1 Hz，3H)，1.42 (s，3H)，1.68-1.8 4 (m， 8H), 1.91 (d5 J = 2.8 Hz, 6H), 1.96 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.11 (dd, J=10.0, 15.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.17 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7. 19 (dd, 1 = 2. 0, 8. 4 Hz, 2H), 7. 27 (dd, J = l. 9, 8. 4 Hz, 2H) ° (6S，7S) - 7 - [4 —(金岡1J烧一 1 一基一笨基）1— 6，7-亞曱基一 3-曱基 -辛-2E，4E-二烯酸(化合物4 4 )

(6S，7S)-7 - [4-（金剛院-1-基苯基）]-6，7 -亞曱基-3-甲 基-辛-2E，4E -二烯酸乙酯（化合物43，0· 18克，0. 44毫莫

O:\60\60519.ptd 第79頁 580494 五、發明說明（75) 耳）如上述般皂化可轉化作標題化合物（0 · 0 3 8克，2 2%於自 熱的1 ·· 7異丙醇··己烷中再結晶後） ^-NMR ( 3 0 0 MHz, CDCl3):d, 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.68-1.84 (m, 8H), 1.91 (d, J = 2.48 Hz, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 5.23 (dd, J = 10.1, 15.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2. 0, 8.4 Hz, 2H)? 7.29 (dd, J = 2· 0，8. 4 Hz, 2H)。

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Claims (1)

1. 580494

   案號 S81jl6960 年I月 曰 々、申請專利範圍 1 . 一種式1或式2化合物 R14

   式1 修正

   式2 RiC-CRj 式4 其中X是0或（CHh ; Y是具式4之二價基團； h是獨立的Η，1至6個碳的低碳烷基，或1至6個碳的低碳 氣烧基； R2是獨立的Η，1至6個碳的低碳·烷基，，2 -金剛烷 基，或1至6個碳的低碳氟烷基，或二個R2基連接代表酮 (=0)基；但條件為當化合物係依據式2時，則至少一個R2取 代基為支鍵虎基或金剛烧基； R3是氫，1至6個碳的低碳烷基，0 Ri，氟取代的1至6個碳 的低碳烷基或iS ; A是C00H或其藥學上可接受的鹽，或C00R8，其中R8是1至

   O:\60\60519-930129.ptc 第82頁 580494 _案號 88116960 年丨月 日 修正_ 六、申請專利範圍 10個碳的烷基或（三甲基矽烷基）烷基（其中烷基自1至10個 碳），或5至1 0個碳的環烷基，或R8是苯基或低碳烷基苯基 (其中低碳烷基自1至6個碳），且 R14是1至10個碳的烷基或1至10個碳的氟-取代的烷基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係式1化合物。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係式2化合物。 4 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R14是1至6個 碳的低碳烷基。 5 . —種下式之化合物，

   其中R是式（i)或（ii)之單價基團.，

   ⑴ (ϋ) 其中*顯示共價粘附至環丙基環之芳族碳； X是0或CH ; '

   O:\60\60519-930129.ptc 第83頁 580494 _案號 88116960 Θ孓年丨月 日__ 六、申請專利範圍 Ri，R2，R3及1?14是獨立的Η，1至6個碳的低碳烷基，或金 剛烷基，但條件為當R係依據式（i i )時，則至少一個R2取代 基為支鍵烧基或金剛烧基，且 A是COOH，其藥學上可接受的鹽，或COOR8，其中1?8是1至 6個碳的低碳烧基。 6 .根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R係式（i )之 單價基團。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中X是0。 8 .根據申請專利範圍第6項之化合物，其中X是 C(CH3)2。 9 .根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R係式（i i )之 單價基團。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中的R2基是分 支烧基。 1 1 . 一種下式的化合物，

   其中IT是Η或CH3 ; R'是甲基，乙基或正丙基，且

   O:\60\60519-930129.ptc 第84頁 580494 _案號88Π6960 4 3年丨月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 Γ8是Η，或1至6個碳的低碳烷基，或該化合物藥學上可接 受的鹽。 1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R/是Η或乙 基或該化合物藥學上可接受的鹽。 1 3 . —種下式化合物， R*

   其中Γ是Η或CH3 ; R'是曱基，乙基或正丙基，且 R%是Η，或1至6個碳的低碳烷基，或該化合物藥學上可 接受的鹽。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R%是11或乙 基或該化合物藥學上可接受的鹽。 1 5 . —種下.式化合物，

   O:\60\60519-930129.ptc 第85頁 580494 _案號88116960 4 士年丨月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 其中IT是Η或CH3 ; R'是甲基，乙基或正-丙基，且 R%是Η，或1至6個碳的低碳烷基，或該化合物藥學上可 接受的鹽。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R%是Η或乙 基或該化合物藥學上可接受的鹽。 1 7 . —種下式化合物，

   其中R、是曱基，乙基或正-丙基，且 R%是Η‘，或1至6個碳的低碳烷基，或該化合物藥學上可 接受的鹽。 1 8 .根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中ΙΤ8是11或乙 基或該化合物藥學上可接受的鹽。

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