JP2003507375A - レチノイド様剤としてのジヒドロアミノベンゾ［ｂ］および［ｃ］フラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式1および式2： 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、レチノイド様生物学的活性を有する新規化合物に関する。本発明は
とりわけ、レチノイド様、レチノイド拮抗剤様またはレチノイド逆作動剤様生物
学的活性を示す、ジヒドロベンゾフラニルまたはジヒドロイソベンゾフラニル基
、アリールまたはヘテロアリール基、およびアルキル基で置換されたアミン化合
物に関する。

【０００２】 （背景技術） レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他
の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイ
ド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の
徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識され
ている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物
は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角
化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化
および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬
の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤
として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化お
よび光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識さ
れている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪
性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃
、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白
斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更
に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥
離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤と
して、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば異常
脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の
予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使
用し得る。

【０００３】 レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(
ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎
症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Ｋrohn)病、神経変
性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常
(成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(ア
ポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長
の回復［本発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置
を包含する］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤およ
び免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒
の促進[ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。また、比較的最近になって、
レチノイド化合物はII型インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置に有用
であることもわかった。

【０００４】 レチノイドを含有する薬剤組成物は、充分確立された用途を有するが、レチノ
イドは、処置用量レベルで多くの望ましくない副作用（頭痛、催奇、粘膜皮膚毒
性、筋骨格毒性、脂血症、皮膚刺激、頭痛、肝毒性を包含する）をも起こす。こ
のような副作用の故に、疾病処置のためのレチノイドの受容性および有用性が制
限されている。

【０００５】 哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体
が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容
体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイ
プにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、
ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸ
Ｒα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと称される。また、この二つの主要レチノイド受
容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によっ
て一様でないことも、当分野で確立されている。更に、１種またはそれ以上のＲ
ＡＲ受容体サブタイプが、多くの望ましくないレチノイド副作用を仲介すること
が、当分野で一般に認識されている。すなわち、レチノイド受容体において作動
剤様活性を示す化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特
異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイ
プに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。

【０００６】 いくつかの化合物は、１種またはそれ以上のＲＡＲ受容体サブタイプに結合す
るが、その受容体の作動剤によって引き起こされる応答は引き起こさない。生物
学的受容体に結合するが、作動剤様応答を引き起こさない化合物は、通常、拮抗
剤と称される。すなわち、レチノイド受容体における化合物の「活性」は、全く
活性を示さないという範囲に含まれ得るか（作動剤でも拮抗剤でもない不活性化
合物）、化合物が全ての受容体サブタイプにおいて作動剤様応答を引き起こし得
るか（汎作動剤；pan-agonist）、または化合物は、ある受容体サブタイプの部
分作動剤および／または部分拮抗剤であり得る（化合物が、ある受容体サブタイ
プに結合するが、それを活性化せず、他の受容体サブタイプにおいて作動剤様応
答を引き起こす場合）。汎拮抗剤は、既知のレチノイド受容体すべてに結合する
が、いずれの受容体においても作動剤様応答は引き起こさない化合物である。

【０００７】 最近、ある種の受容体（上記レチノイド受容体を包含する）の二状態モデルが
見出された。このモデルにおいては、不活性受容体および自然に活性な受容体（
Ｇタンパク質を結合し得る）の間に、リガンド（作動剤）不存在下に平衡が存在
すると仮定される。このモデルにおいて、いわゆる「逆作動剤（inverse agonis
t）」は、この平衡を不活性受容体側にシフトさせ、それにより全体的に抑制的
な作用をもたらす。中性（neutral）拮抗剤は、この受容体平衡に影響しないが
、受容体において作動剤（リガンド）および逆作動剤のいずれとも競合し得る。
“Synthesis and Use of Retinoid Compounds Having Negative Hormone and/or
Antagonist Activities”と題する米国特許第５８７７２０７号には、上記二状
態モデル、並びにレチノイド拮抗剤およびネガティブホルモンの使用が詳細に記
載されている。

【０００８】 科学文献の中で、DawsonおよびWilliam H. Okamura、Chemistry and Biology
of Synthetic Retinoids、CRC Press Inc.、１９９０、第３３４‐３３５頁、第
３５４頁、第３２４‐３５６頁が、この分野の従来技術の概要を示すものとして
特に興味深い。

【０００９】 レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤様生物学的活性を有する化合物を開
示する、出願人が知るところの米国およびその他の特許の中で、次のものがジア
リールまたはヘテロアリール置換アミン化合物を包含し、それ故本発明の背景と
して興味深い：ＷＯ９８４５２４２−Ａ１（１９９８年１０月１５日公開）、お
よびフランス国特許出願第９４０５０１９号（１９９５年１０月２７日公開）。

【００１０】 （発明の開示） 本発明は、式1および式2：

【化７】

【化８】 ［式中、 R₁は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ヘテロアリール、
フェニル-C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆-アルキルフェニル、ヘテロアリール-C₁〜C₆
アルキル、C₁〜C₆-アルキルヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリ
ジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択され； R₂は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF₃ 、1〜6個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素原子
を有するアルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルチオであり； mは、0〜3の整数であり； R₃は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはFであり； oは、0〜4の整数であり； Yは、フェニルまたはナフチル基、または、ピリジル、チエニル、フリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾ
リルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、該フェ
ニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR₂基で置換されていてもよ
く； Aは、（CH₂）_ｑ［qは0〜5である］、3〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖ア
ルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1
個または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1個または
2個の三重結合を有するアルキニルであり； Bは、水素、COOH、COOR₈、CONR₉R₁₀、-CH₂OH、CH₂OR₁₁、CH₂OCOR₁₁、CHO、CH(
OR₁₂)₂、CHOR₁₃O、-COR₇、CR₇(OR₁₂)₂、CR₇OR₁₃O、トリ低級アリキルシリル、OH
、OR₈またはOCOR₈であり、R₇は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロア
ルキルまたはアルケニル基であり、R₈は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル
基、またはアルキル基が1〜10個の炭素原子を有するトリメチルシリルアルキル
、または5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか、またはR₈はフ
ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₉およびR₁₀は独立して、水素、1〜
10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₁は、低級
アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₂は低級アルキルで
あり、R₁₃は2〜5個の炭素原子を有する二価アルキル基である。] で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩に関する。

【００１１】 第二の態様において、本発明は、式１または式２で示される化合物を、皮膚関
連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬
、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎
、ダリエー病、扁平苔癬を処置するため、グルココルチコイド傷害(ステロイド
萎縮)を予防および治療するため、局所殺菌のため、皮膚の抗色素沈着のため、
並びに皮膚の老化および光傷害を処置および回復するため（これらの例に限定さ
れない）に使用することにも関する。本発明の化合物はまた、代謝疾患、例えば
II型インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の予防および治療、癌および前癌
状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、
子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生
、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉
腫の処置にも有用である。更に、本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子
体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それら
に限定されない)の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝
に関連する疾患(例えば異常脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および
予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰ
Ａ)レベル向上剤としても使用し得る。

【００１２】 本発明の化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(Ｈ
ＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症
性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例
えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホル
モン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス
誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復［本
発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する
］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激
剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進（ケ
ローシスの調節を包含する）。

【００１３】 また、本発明の化合物（１種またはそれ以上のレチノイド受容体サブタイプの
拮抗剤または逆作動剤として作用するもの）は、ある種の疾患または症状の治療
または予防のために投与されるレチノイドのある種の望ましくない副作用を防止
するためにも有用である。この目的のために、本発明のレチノイド拮抗剤および
／または逆作動剤化合物を、レチノイドと併せて投与し得る。本発明のレチノイ
ド拮抗剤および逆作動剤化合物は、レチノイド薬物またはビタミンＡの過量また
は中毒による急性または慢性毒性を処置するためにも有用である。

【００１４】 この本発明の第二の態様は全般的に、ステロイドまたは甲状腺受容体スーパー
ファミリーに属する受容体の発現を促進するか、または該受容体に結合する化合
物で処置し得る疾患および症状を予防または治療するための新規化合物の使用に
関する。

【００１５】 本発明は、式１で示される化合物または式２で示される化合物を薬学的に許容
し得る賦形剤と共に含有する医薬製剤にも関する。本発明の製剤は、レチノイド
で処置し得る前記症状を処置または軽減するため、レチノイドと併せて投与して
レチノイドの副作用を軽減または解消するため、あるいはレチノイドまたはビタ
ミンＡの過量または中毒を処置するために、哺乳動物（ヒトを包含する）に投与
するのに適している。

【００１６】 生物学的活性、投与様式 レチノイド様またはレチノイド拮抗剤様および逆作動剤様生物学的活性アッセ イ レチノイン酸活性の従来の活性測定法においては、オルニチンデカルボキシラ
ーゼに対するレチノイン酸の効果を測定する。レチノイン酸と細胞増殖抑制との
相関に関する研究は、ＶermaおよびＢoutwell（Ｃancer Ｒesearch、１９７７
、３７、２１９６〜２２０１）によって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると
記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることが
わかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過剰増殖を調節する
ことができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかっていないが、１２−Ｏ−
テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導
することがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にＣancer Ｒesearch：１６６２〜１６７０、１９７５に記載の方
法に従ったアッセイにより、本発明の化合物が、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻
害することを示し得る。「ＩＣ_６０」は、ＯＤＣアッセイにおいて６０％の抑制
をもたらす試験化合物濃度である。同様に、例えば「ＩＣ_８０」は、ＯＤＣアッ
セイにおいて８０％の抑制をもたらす試験化合物濃度である。

【００１７】 以下記載する他のアッセイにおいては、本発明化合物が種々のレチノイド受容
体サブタイプに結合し、および／またはそれを活性化する作用を調べる。それら
アッセイにおいて、ある化合物がある受容体サブタイプに結合し、該サブタイプ
を介してリポーター遺伝子の転写を活性化するならば、その化合物は該受容体サ
ブタイプの作動剤であると考えられる。逆に、下記同時トランスフェクションア
ッセイにおいて、ある化合物がある受容体にＫｄ値約１μＭ未満で結合するにも
かかわらず、該受容体が調節するリポーター遺伝子の顕著な転写活性化を起こさ
ない場合は、その化合物は該受容体サブタイプの拮抗剤であると考えられる。下
記アッセイにおいて、化合物がＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸ
ＲβおよびＲＸＲγ受容体に結合する能力、並びにそれら受容体サブタイプを介
してリポーター遺伝子の転写を活性化する能力の程度を試験し得る。

【００１８】 そのようなアッセイは、本発明化合物が上記受容体の一つまたはそれ以上の作
動剤として作用することを示すことが期待されるものである。しかし、本発明化
合物のいくつかは、レチノイド拮抗剤もしくは部分拮抗剤および／または逆作動
剤として挙動し得る。哺乳動物の種々の器官に種々のレチノイド受容体が複雑に
分布しているので、部分作動剤および部分拮抗剤並びに両方の性質を有する化合
物が特に有用な処置用途を有し得、また、従来のレチノイド薬物の重大な副作用
を回避し得る。

【００１９】 本発明化合物の活性を示すアッセイに関して述べると、キメラ受容体トランス
活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγおよびＲＸＲα受容体サブタ
イプにおける作動剤様活性を試験するもので、 Ｆeigner Ｐ．Ｌ．およびＨolm
Ｍ．（１９８９）Ｆocus、１１２の研究に基づくものであるが、これは米国特
許５４５５２６５に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の
一部とする。

【００２０】 ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ
複数のレチノイド受容体サブタイプにおける本発明化合物の拮抗剤／作動剤様活
性、または本発明化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日
公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５（特に第３０〜３３頁および第３７〜４
１頁）に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。ホロ受容
体トランス活性化の詳細な実験手順は、Heymanら、Cell、６８、３９７−４０６
（１９９２）；Allegrettoら、J．Biol．Chem．２６８、２６６２５-２６６３３
；およびMangelsdorfら、The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine、
第３１９−３４９頁、ニューヨークのRaven Press Ltd．に記載されている。そ
れらを特に引用により本発明の一部とする。該アッセイの結果は、キメラ受容体
トランス活性化アッセイの結果と同様、ＥＣ_５０値で示す。リガンド結合アッセ
イの結果はＫｄ値で示す（Chengら、Biochemical Pharmacology、第２２巻、第
３０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用により本発明の一部とする。）。

【００２１】 更に別のトランス活性化アッセイである「ＰＧＲアッセイ」が、Kleinら、J．
Biol．Chem．２７１，２２６９２−２２６９６（１９９６）に記載されている。
該文献を特に引用により本発明の一部とする。このアッセイの詳細な説明は、次
にも行う。ＰＧＲアッセイの結果も、ＥＣ_５０値（ｎＭ濃度）で示す。

【００２２】 ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲホロ受容体トランス活性化アッセイ 前記 Kleinら、J．Biol．Chem．２７１、２２６９２に記載されているように
、リン酸カルシウム沈殿（Ｃhenら（１９８７）Mol．Cell．Biol．７、２７４５
−２７５２）によって、１２ウェルプレート内で、ＲＸＲα発現プラスミドｐＲ
Ｓ−ｈＲＸＲα（０.１μg／ウェル）、およびＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミド
の１種（０.０５μg／ウェル）と共に、Ｒ５ＧレチノイドＤＮＡ応答エレメント
４コピーを含むルシフェラーゼリポータープラスミドＭＴＶ−４（Ｒ５Ｇ）−Ｌ
uc（０.７μg／ウェル）で、ＣＶ−１細胞（４×１０^５細胞／ウェル）を一過性
にトランスフェクトした。３種の異なるＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドである
ｐＲＳ−ＲＡＲα−Ｐ−ＧＲ、ｐｃＤＮＡ３−ＲＡＲβ−Ｐ−ＧＲおよびｐｃＤ
ＮＡ３−ＲＡＲγ−Ｐ−ＧＲはそれぞれ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ受
容体を発現し、「Ｐ−ボックス」がグルココルチコイド受容体のそれに変えられ
た修飾ＤＮＡ結合ドメインを有する。そのようなＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は、Ｒ
ＸＲとのヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。特に、ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体
は、レチノイン酸応答エレメントＲ５Ｇに結合する。Ｒ５Ｇは、５塩基対で隔て
られた２つのＲＡＲハーフサイト（ヌクレオチド配列５'−ＧＧＴＴＣＡ−３'）
から成り、３'−ハーフサイトがグルココルチコイド受容体ハーフサイトのそれ
（５'−ＡＧＡＡＣＡ−３'）に変えられている。

【００２３】 トランスフェクション効率の変動を考慮して、β−ガラクトシダーゼ発現プラ
スミド（０.０１μｇ／ウェル）を内部対照として用いた。このアッセイの別法
においては、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマット（５０００細胞
／ウェル）において、上記と同様の方法であるが、各ウェルに適用するＤＮＡ−
リン酸カルシウム沈殿剤量を１／５（１００μlの代わりに２０μl）とした。Ｄ
ＮＡ沈殿剤導入の１８時間後に、細胞をリン酸緩衝塩類塩（ＰＢＳ）で濯ぎ、１
０％活性炭抽出ウシ胎児血清（Ｇemini Ｂio−Ｐroducts）を含有するＤ−ＭＥ
Ｍ（Ｇibco−ＢＲＬ）を加えた。数値を示した化合物で、細胞を１８時間処理し
た。ＰＢＳで濯いだ後、細胞を溶解し、de Ｗet（１９８７）Ｍol．Ｃell．Ｂio
l．７、７２５−７３７に記載のようにしてルシフェラーゼ活性を測定した。ル
シフェラーゼ値は、β−ガクトシダーゼ活性に対して正規化した三測定値の平均
±ＳＥＭとして示す。

【００２４】 逆作動剤は、リガンド未結合受容体の基礎受容体活性を抑制することのできる
リガンドである。最近、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）が、基礎遺伝子転写活性
の調節に関してレチノイド逆作動剤に影響されることがわかった。更に、レチノ
イド逆作動剤に関する生物学的作用は、レチノイド作動剤または拮抗剤の作用と
は区別される。例えば、ＲＡＲ逆作動剤は、血清によって分化した培養ヒトケラ
チン細胞においてタンパク質ＭＲＰ−８を用量依存的に抑制するが、ＲＡＲ中性
拮抗剤は抑制しない。ＭＲＰ−８は、細胞分化の特異的マーカーであり、また、
乾癬表皮においてはよく発現するが、正常ヒト皮膚においては見られない。すな
わち、レチノイド逆作動剤は、乾癬のような疾患のユニークな処置方法を提供し
得る。

【００２５】 レチノイド逆作動剤の活性は、Kleinら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２
−２２６９６（１９９６）の方法によって試験し得る。該文献を特に引用により
本発明の一部とする。 該アッセイにおいては、レチノイド逆作動剤は、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６キメラ
受容体（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＶＰ−１６の構成的活性ドメインが、
ＲＡＲγのＮ−末端に融合されている）の基礎活性を抑制し得る。ＣＶ−１細胞
が、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６、ＥＲ−ＲＸＲαキメラ受容体およびＥＲＥ−ｔｋ−
Ｌｕｃキメラ受容体遺伝子で同時トランスフェクトされて、ルシフェラーゼ活性
の基礎レベルを生じる（Nagpalら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２，２３４９−２３６０（
１９３３）参照；該文献を特に引用により本発明の一部とする）。レチノイド逆
作動剤は、用量相関的に上記細胞において基礎ルシフェラーゼ活性を抑制するこ
とができ、ＩＣ_５０を測定できる。

【００２６】 ある化合物がレチノイド拮抗剤または逆作動剤であるかどうかを調べる試験、
並びにレチノイド拮抗剤および逆作動剤を使用する方法については、米国特許第
５８７７２０７号に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の
一部とする。

【００２７】 上記キメラ受容体トランス活性化アッセイ、ホロ受容体トランス活性化アッセ
イおよびリガンド結合アッセイにおける本発明化合物例の活性を第１表に示す。
特に、ＲＡＲ受容体に関するトランス活性化データはキメラアッセイから得、Ｒ
ＸＲ受容体トランス活性化に関するデータはホロ受容体トランス活性化アッセイ
から得た。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】 括弧内の数値は、１０^−６Ｍ ＡＴＲＡ（ＲＡＲ）または１０^−６Ｍ (＋)−
(１Ｓ,２Ｓ,１Ｅ,２Ｅ)−３−メチル−５−[２−メチル−２−(５,５,８,８−テ
トラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−シクロプロピ
ルペンタ−２,４−ジエン酸（ＲＸＲ）に対する活性％を示す。 ＮＡ：不活性

【００３０】 上記アッセイ結果からわかるように、好ましい本発明化合物はＲＸＲ受容体の
特異的または選択的作動剤である。

【００３１】 投与様式 本発明の化合物は、症状、部位特異的処置の必要性、投与量などの多くの条件
を考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。 皮膚疾患の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが
、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行っても
よい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれ
を使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文
献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版（Mack Publish
ing Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の
化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの)
として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口
投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤
の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を
、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮
下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある
。

【００３２】 皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚疾患を処置し；感染を防止し
、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤
に他の薬物を加えることができる。

【００３３】 本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レ
チノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚疾患または他の
症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病
状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特
定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。

【００３４】 有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状
の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つ
の濃度が常に有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必
要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばア
クネまたは同様の皮膚疾患の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製
剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜５mg
／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。

【００３５】 本発明の部分もしくは汎レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動剤
化合物は、その拮抗剤および／または逆作動剤活性を利用して使用する場合、ヒ
トを含む哺乳動物にレチノイド作動剤と併せて投与することができ、薬理学的選
択的または部位特異的デリバリーによって、ある種のレチノイド作動剤の有害作
用を優先的に防止することができる。また、本発明の拮抗剤および／または逆作
動剤化合物は、急性または慢性のビタミンＡ過量（ビタミンＡ剤の過剰服用また
は高レベルのビタミンＡを含有するある種の魚と動物の肝臓の摂取が原因）を処
置するのにも使用できる。さらに、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合
物は、レチノイド薬物によって起こる急性または慢性の毒性を処置するのにも使
用できる。ビタミンＡ過剰症候群に見られる毒性（頭痛、皮膚剥離、骨毒性、異
常脂肪血症）は、他のレチノイド類にみられる毒性と類似しているかまたは同一
であり、このことは共通の生物学的原因（すなわちＲＡＲ活性化）を示唆してい
ることは当分野で知られている。本発明の拮抗剤または逆作動剤化合物は、ＲＡ
Ｒの活性化を遮断または抑制するので前記毒性を処置するのに適している。

【００３６】 哺乳動物の処置のために用いる場合、通例、本発明の拮抗剤および／または逆
作動剤化合物は、ビタミンＡに対する解毒剤として、または過量もしくは長期間
の暴露が原因のレチノイド毒性に対する解毒剤として、原因因子（ビタミンＡ、
ビタミンＡ前駆体または他のレチノイド）の摂取を停止した後、経腸でまたは局
所に投与することができる。あるいは、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤
化合物は、レチノイド薬物と併せて投与され、この場合、レチノイドが処置面で
利点を提供し、併せて投与されている拮抗剤および／または逆作動剤化合物がレ
チノイドの１種またはそれ以上の望ましくない副作用を改善もしくは除く。この
種の利用の場合、拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイドを経腸投
与しながら、例えば局所に塗布されるクリーム剤またはローション剤として、部
位特異的な方法で投与することができる。本発明の拮抗剤化合物は、医療適用す
る場合、レチノイド作動剤化合物と同様に、当分野でそれ自体公知の薬学的に許
容される賦形剤と担体を用いて、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁
剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などの医薬組成物中に
組み込まれる。局所に適用する場合、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化
合物は粉末またはスプレーとして（特にエアゾルの形態で）投与することもでき
る。薬物を全身的に投与したい場合、薬物は、散剤、丸剤、錠剤など、または経
口投与用に適したシロップ剤もしくはエリクシル剤として調製し得る。静脈内ま
たは腹腔内投与の場合、化合物は注射で投与できる液剤または懸濁剤として調製
され得る。ある場合には、化合物を、坐剤の形態で、または皮下徐放性製剤とし
て、または筋肉内注射剤として調製することが有用であり得る。

【００３７】 本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、本発明のレチノイド作動剤
と同様に、処置上有効な投与量で投与し得る。処置濃度は、特定の症状を軽減す
るかまたはその拡大を抑制する濃度であり得る。レチノイドが誘発する毒性また
は副作用を遮断するため本発明化合物を併せて投与する場合、その本発明の拮抗
剤および／または逆作動剤化合物は、皮膚刺激のようなある種の症状の発症を防
ぐため、予防用に使用される。

【００３８】 有用な治療濃度または予防濃度は、症状毎に変化し、そして場合によっては、
処置症状の重症度および処置に対する患者の感受性によって異なり得る。したが
って一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する慢性もしくは急性のレチノイ
ド毒性または関連症状に応じて変化する必要があり得る。このような濃度は、ル
ーチン試験によって決めることができる。しかし、活性化合物０.０１〜１.０mg
／mlを含有する製剤が、局所適用用に処置上有効であると考えられる。全身的に
投与する場合、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が処置効果をもたらすと考えら
れる。

【００３９】 一般的な態様および合成方法 定義 アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルおよびシクロ
アルキル−アルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個
またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよび
シクロアルケニル基を包含する。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上
の三重結合を有する直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。

【００４０】 特記しない限り、低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級
アルキルの場合は炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアル
キル基の場合は炭素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直
鎖低級アルケニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケ
ニル基の場合は炭素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖
低級アルキニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は
炭素数４〜６のものと定義する。

【００４１】 本発明において「エステル」とは、有機化学における従来のエステルの定義に含
まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含
する。Ｂ（式１または式２の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をア
ルコールまたはチオール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理し
て得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ_２ＯＨである化合物からエステルを誘
導する場合は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸および
イオウ含有酸を包含する）から誘導する化合物、または式: −ＣＨ_２ＯＣＯＲ_{１ １} [Ｒ_１１は置換または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基(
好ましくは、脂肪族部分の炭素数１〜６)である。]で示される化合物を包含する
。

【００４２】 本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそ
れ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしく
は飽和脂肪族環式アルコールおよび酸から誘導したものである。特に好ましい脂
肪族エステルは、低級アルキル酸およびアルコールから誘導したものである。フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。

【００４３】 アミドとは、有機化学における従来のアミドの意義を有する。アミドには、不
置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本
発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下
の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から
誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および
不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニル
または低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好
ましい。不置換アミドも好ましい。

【００４４】 アセタールおよびケタールは、式: −ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)_２で、Ｒは低級アル
キルであるか、Ｋは−ＯＲ_７Ｏ−であり、Ｒ_７は炭素数２〜５の直鎖または分枝
状低級アルキルである。]で示される基を有する。

【００４５】 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基)を有する、
本発明のいずれの化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作
用を及ぼさない塩である。

【００４６】 薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩
は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は
、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのよ
うなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミン
などの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩
基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤
(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基
性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。

【００４７】 いくつかの本発明化合物は、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有し得
る。二重結合または環に対する置換基の配置が、各化合物の名称において、およ
び／または構造式において特定されない場合、本発明はトランス異性体もシス異
性体も包含する。

【００４８】 本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチ
オマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、すべての
異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステレオマー混合物、お
よびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれをも包含することを意
図する。

【００４９】

【化９】

【００５０】 式1のジヒドロベンゾフラン誘導体である本発明の化合物は一般に、反応式1お
よび2に示す一連の反応によって得られる。先ず反応式1を参照すると、この合成
経路の出発化合物は、式3［式中、R₂およびmは式1に関して定義した通りである
］のフェノールである。これらのフェノール化合物は一般に、化学および特許文
献によるか、または当業者に明らかな公表文献法の改良法によって得られる。式
3の出発物質の例は、2-メチル-フェノール、2-エチル-フェノールおよび2-i-プ
ロピル−フェノールである。式3の化合物を、メタノールのような好適な溶媒中
で臭素化して、式4の2,4-ジブロモ-6-アルキル-フェノール誘導体を得る。反応
式1は、第三級アミノ官能基がベンゾフラン環の5位に結合している本発明のベン
ゾフラン誘導体を最終的に生じるブロモ誘導体を示している。反応式1に特に示
される反応に類似した一連の反応を、異性ブロモフェノール誘導体において行っ
て、第三級アミノ基がベンゾフラン成分の6位に結合している本発明のベンゾフ
ランを得ることができる。

【００５１】 再び反応式1について説明すると、次に、式4の化合物を、式R^＊ ₃CH=CR₃-C(R₃) ₂ -Cl（式5）［式中、R₃は、式1に関して定義した通りであり、R^＊ ₃は、水素、ま
たは1個少ないCH₂単位を有する式1の基R₃、即ち、基R₃より1個少ないCH₂単位（
炭素原子）を有する同族体として定義される］のアリル−クロリド（またはブロ
ミド）誘導体と反応させる。本発明のいくつかの好ましい化合物の合成に使用さ
れる式5のアリルクロリド誘導体の例は、3-クロロ-2-メチルプロペンである。式
5のアリルクロリド誘導体との反応は、好ましくは、沃化ナトリウム、および炭
酸カリウムのような酸受容体の存在下に行われる。次に、得られた式6のアリル
オキシベンゼン誘導体を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で、
酸（HCOOH）、酢酸パラジウム（II）、トリフェニルホスフィンおよびピペリジ
ンの存在下に加熱することによって閉環して、式7のジヒドロ-5-ブロモベンゾフ
ラン誘導体を得る。式7のジヒドロ-5-ブロモベンゾフラン誘導体を、触媒として
作用するトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd₂（dba）₃）
および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）1,1'-ビナフチル（BINA
P）の存在において、ナトリウム-tert-ブトキシドのような酸受容体の存在下に
、不活性ガスの保護雰囲気中でトルエン中で加熱することによって先ずベンゾフ
ェノンイミンと反応させ、次に、塩酸と反応させて、式8のジヒドロ-5-アミノベ
ンゾフラン誘導体を得る。

【００５２】 次に、式8のアミノ化合物を、試薬X₃-Y(R₂)-A-B（式9）［式中、X₃は、ハロゲ
ン、好ましくは沃素または臭素を表し、他の記号は式1に関して定義した通りで
ある］と反応させる。式9の試薬は、一般に当分野でよく知られている反応によ
って得られるハロゲン置換アリールまたはヘテロアリール化合物である。そのよ
うな化合物の例は、例えば4-ヨード安息香酸のエステル化によって得られるエチ
ル4-ヨードベンゾエートである。このエステル化反応は、本発明の開示の一部を
構成する米国特許第5616712号に記載されている。式9の試薬の他の例は、エチル
6-ヨードニコチネート（6-クロロニコチン酸のハロゲン交換反応、次に、エステ
ル化によって得られる）、エチル5-ヨードまたは5-ブロモチオフェン-2-カルボ
キシレートおよびエチル5-ヨードまたは5-ブロモフラン-2-カルボキシレートで
ある。式8のアミン化合物と式9のハロゲン化試薬との反応は、触媒トリス（ジベ
ンシリデンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd₂（ｄba）₃）、および（S）-（-）
-2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）1,1'−ビナフチル（BINAP）の存在におい
て、炭酸セシウムのような酸受容体の存在下に、不活性ガス雰囲気において不活
性溶媒（トルエン）中で加熱しながら行われる。

【００５３】 得られた式10のアリールまたはヘテロアリールおよびジヒドロベンゾフラン-5
-イルアミン（二置換アミン）は本発明に含まれるが、好ましくは、式R₁-X₃［式
中、R₁は式1に関して定義した通りであり、X₃はハロゲン、好ましくは沃素また
は臭素である］の試薬との反応によって、これも本発明に含まれる式11の三置換
アミンに変換される。式10の二置換アミンと試薬R₁-X₃との反応は、当業者によ
って「アルキル化」または類似の反応として理解され、好ましくは、ジメチルア
セトアミドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下に加熱す
ることによって行われる。得られた式11の三置換アミン化合物は、ジヒドロ−ベ
ンゾフラン-5-イル成分を有し、本発明に含まれる。これらの化合物は、当分野
においてそれ自体でよく知られているエステル化、鹸化、同族体化、アルデヒド
またはアルコール段階への還元などのような反応によって、本発明に含まれる他
の同族体および誘導体（反応式に示される）に変換することができる。これらの
反応は一般に、式（例えば、式1、2および11を参照）の基AおよびBの変換を含む
が、必ずしもそれらに限定されない。AおよびB基の変換に使用される既知の公表
されている一般原理および合成法のいくつかを、以下に簡単に説明する。

【００５４】 カルボン酸は通例、適当なアルコールの溶液中で塩化水素または塩化チオニル
のような酸触媒の存在下に還流させることによってエステル化することができる
。別の方法として、カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）お
よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に適当なアルコール
と縮合することができる。エステルは常法によって回収し、精製する。アセター
ルとケタールは、March、“Advanced Organic Chemistry”第２版、McGraw-Hill
Book Company、第810頁に記載されている方法によって容易に製造される。アル
コール、アルデヒドおよびケトンはすべて、たとえばMcOmie、Plenum Publishin
g Press, 1973 および Protecting Groups、Greene編、 John Wiley & Sons, 19
81に記載されているような公知の方法によって、それぞれエーテルおよびエステ
ル、アセタールまたはケタールを形成することにより保護し得る。

【００５５】 本発明化合物から誘導される酸および塩は対応するエステルから容易に得るこ
とができる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化すれば酸が得られる。たとえば、
本発明のエステルをアルカノールのような極性溶媒に、好ましくは不活性雰囲気
下、室温で約３モル過剰の塩基（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化カリウム
）と共に溶解し得る。溶液を、１５〜２０時間攪拌し、冷却し、酸性化し、常法
によって加水分解物を回収する。

【００５６】 アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から当分野で既知の適当なアミ
ド化法によって生成することができる。このような化合物を作る１つの方法は、
酸を酸塩化物に変換し、それからその化合物を水酸化アンモニウムまたは適当な
アミンで処理することである。例えば、エステルを、塩基のアルコール溶液（例
えばＫＯＨのエタノール溶液）（約１０モル％過剰）で、室温で約３０分間処理
する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジア
ルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。
これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜
４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性有
機溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処
理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。生成物を従来の方法で回収す
る。

【００５７】 アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたはその他の方法で酸塩化物に変
換し(J．March、“Advanced Organic Chemistry”、第２版、McGraw-Hill Book
Company)、それからその酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して(March、
前掲書、第1124頁)対応するアルコールとすることにより得られる。別の方法と
して、エステルを低温で水素化アルミニウムリチウムで還元しても良い。これら
のアルコールをウィリアムソンの反応条件下で適当なハロゲン化アルキルでアル
キル化すると対応するエーテルが得られる(March、前掲書、第357頁)。これらの
アルコールは、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルア
ミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることにより、エステルに変換する
ことができる。

【００５８】 アルデヒドは、対応する第一級アルコールから、塩化メチレン中のピリジニウ
ム ジクロメート（Corey, E．J.，Schmidt, G., Tet. Lett. 399, 1979）、また
は塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル（Omura，K., Swern
, D.，Tetrahedron，1978 34, 1651)のような穏和な酸化剤を使って合成するこ
とができる。 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニャール試薬で処理するかまたは
類似の試薬で処理した後、酸化することによって調製することができる。 アセタールまたはケタールは対応するアルデヒドまたはケトンから文献(March
、前掲書、第810頁)に記載の方法によって調製することができる。

【００５９】

【化１０】

【００６０】 次に、反応式2を参照すると、本発明のジヒドロベンゾフラン-5イル誘導体の
他の一般的合成法が示されている。この方法の出発化合物は、反応式1に関して
記載したように得られる式8のジヒドロ-5-アミノベンゾフラン誘導体である。窒
素に隣接する炭素が第二級であるタイプのR₁基を分子に導入する必要がある場合
、式8のジヒドロ-5-アミノベンゾフラン誘導体を、還元的アルキル化反応におい
て、式（R^＊ ₁）₂CO［R^＊ ₁は、（R^＊ ₁）₂CH-基がR₁の定義に含まれるように定義
される］のケトン化合物と反応させる。アセトンは、式（R^＊ ₁）₂COのケトン化
合物の例であり、式8の化合物のアミノ窒素にイソ-プロピル基を導入させる。還
元的アルキル化反応は一般に、アルコール溶媒（エタノール）中、水素化硼素ナ
トリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸の存在下に行われる。次に、反応式1に関
して記載したように、得られた式12の第二級アミンを、触媒トリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd₂（dba）₃）および（S）-（-）-2,2'-ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）1,1'-ビナフチル（BINAP）、炭酸セシウムのような
酸受容体の存在下に、不活性ガス雰囲気において不活性溶媒（トルエン）中で加
熱しながら、式9のハロゲン化試薬と反応させる。前記のように、アリールまた
はヘテロアリール基Yを1つの置換基とし、ジヒドロベンゾフラン-5-イル基を第
二置換基とし、およびR₁基を第三置換基として有する得られた第三級アミン化合
物は、好ましくは、アミノ窒素に隣接するR₁の炭素が第二級炭素である場合に、
式12の中間体化合物を介して製造されるが、この特定の合成経路は、他のR₁基に
も適用できる。

【００６１】 反応式2は、前記のように、式8のジヒドロ-5-アミノベンゾフラン誘導体を先
ず式9のハロゲン化試薬と反応させ、得られた式14のジヒドロ−ベンゾフラン-5-
イルおよびアリールまたはヘテロアリール置換第二級アミンを、式R^＊ ₁-CHO［式
中、R₁ ^＊-は、1個少ないCH₂単位を有する式1のR₁基、即ち、R₁基より1個少ないC
H₂単位（炭素原子）を有する同族体として（当てはまる限りにおいて）定義され
る］のアルデヒドを使用して還元的アルキル化反応に付す代替的合成経路をも示
している。還元的アルキル化反応は一般に、ナトリウムシアノボロハイドライド
および酢酸の存在下に、通常は溶媒としてのアセトニトリル中で、アルデヒドを
使用して行われる。還元的アルキル化反応は、本発明に含まれる式13の第三級ア
ミン化合物を生成し、該化合物を、反応式1に関して先に記載したようにさらに
同族体および誘導体に変換することができる。

【００６２】

【化１１】

【００６３】 反応式3は、式2のイソベンゾフラン化合物の合成経路を示している。この反応
式によれば、ジエチルフタレート、またはベンゼン環が1個またはそれ以上のR₂
基によって既に置換されている式15のジエチルフタレートの誘導体を、式R₃MgBr
のGrignard試薬（または同様の有機金属試薬）と反応させて、式16のジヒドロキ
シ誘導体を得る。出発化合物ジエチルフタレートは商業的に入手可能であり、式
15の誘導体は一般に、化学および特許文献によるか、または当業者に明らかな公
表文献法の改良法によって得られる。次に、式16のジヒドロキシ誘導体を酸（一
般に60％の硫酸）で処理することによって閉環して、式17の1,3-ジヒドロ-イソ-
ベンゾフラン誘導体を得る。前記に概説した式17の化合物の合成は、実質的に、
本発明の開示の一部を構成するBennettら、J. Chem. Soc.,1936,1114に記載され
ている方法によって行われる。

【００６４】 式17の1,3-ジヒドロ-イソ-ベンゾフラン誘導体のニトロ化によって、式18の1,
3-ジヒドロ-4-ニトロ-イソ-ベンゾフラン化合物を得る。式18のニトロ化合物を
、パラジウムのような好適な触媒上の水素で還元して、式19の1,3-ジヒドロ-4-
アミノ-イソ-ベンゾフラン化合物を得る。

【００６５】 前記のように、式19の1,3-ジヒドロ-4-アミノ-イソ-ベンゾフラン化合物と式9
のハロゲン化試薬とを反応させて、式20のアリールまたはヘテロアリールおよび
1,3-ジヒドロ-イソ-ベンゾフラン-4-イル置換第二級アミン化合物を得る。式20
の化合物は、本発明に含まれ、さらに第二級アミン同族体および誘導体に変換す
ることができる。好ましくは、式20の第二級アミンを、該反応式に示し、反応式
1および2に関してそれぞれ先に記載したように、式R^＊ ₁−CHOのアルデヒドでの
還元的アルキル化によるか、または式R₁-X₃のアルキル化剤を使用して、式21の
第三級アミンに変換する。R₁ ^＊-基は、1個少ないCH₂単位を有する式1のR₁基、即
ち、R₁基より1個少ないCH₂単位（炭素原子）を有する同族体として（当てはまる
限りにおいて）定義される。または、式20の第二級アミンは、還元的アルキル化
反応において、式（R^＊ ₁）₂CO［式中、R^＊ ₁は、（R^＊ ₁）₂CH-基がR₁の定義に含
まれるように定義される］のケトン化合物と反応させることもできる。反応式2
関して記載したように、この試薬は、窒素に隣接する炭素が第二級であるタイプ
のR₁基を分子に導入する必要がある場合に使用される。式21の、R₁、1,3-ジヒド
ロ-イソ-ベンゾフラン-5-イルおよびアリールまたはヘテロアリール置換第三級
アミン化合物は、本発明に含まれ、前記のようにさらに同族体および誘導体に変
換することができる。

【００６６】 特定実施態様 式1および2のYに関して、好ましい本発明化合物は、Yがフェニル、ナフチル、
ピリジル、チエニルまたはフリルである化合物である。Yがフェニルである化合
物がより好ましい。Y（フェニル）およびY（ピリジル）基における置換基に関し
ては、フェニル基が1,4（パラ）置換であり、ピリジン環が2,5置換である化合物
が好ましい（「ピリジン」名称における2,5位の置換は、「ニコチン酸」名称に
おける6位の置換に対応する）。本発明の現在の好ましい化合物において、Y基上
にR₂置換基が存在しない。

【００６７】 好ましい化合物のA-B基は、（CH₂）_ｑCOOHまたは（CH₂）_ｑ-COOR₈［R₈は前記
のように定義される］である。より好ましくは、qは0であり、R₈は低級アルキル
であるか、または化合物はカルボン酸または医薬的に許容されるそれの塩である
。他のいくつかの好ましい本発明化合物において、qは0であり、BはOH基を表す
。

【００６８】 R₁は好ましくはアルキル基であり、アルキル基のうち、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソ-プロピル、n-ブチルおよびイソ-ブチルおよび他の分岐鎖アルキル
基が好ましい。これに関して、本発明の定義において、アルキルという用語は、
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を包含するものとする。

【００６９】 ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ-イソ-ベンゾフラン核の芳香族部分に結
合しているR₂は、好ましくは水素または低級アルキル、より好ましくは、水素、
メチル、エチル、イソ-プロピルおよびｔ-ブチルである。 R₃置換基は、好ましくはHまたは低級アルキル、より好ましくはHまたはメチル
である。さらに好ましくは、（R₃）_ｏは、ジヒドロベンゾフランの3位、および
ジヒドロ-イソ-ベンゾフラン核の1位および3位の両方に位置するジェミナルジメ
チル基を表す。

【００７０】 最も好ましい本発明化合物を、式22および23に関して第2表に示す。

【化１２】

【化１３】

【００７１】

【表３】

【００７２】

【表４】

【００７３】

【化１４】

【００７４】

【化１５】

【００７５】

【化１６】

【００７６】

【化１７】

【００７７】

【化１８】

【００７８】 反応式4は、ジヒドロベンゾフラン成分の6位が置換されず、7位がアルキル置
換基を有し、第三（アルキル）置換基がアルキル化反応によってアミノ窒素に導
入される、式22のいくつかの例示的本発明化合物の現在の好ましい合成法を示す
。 反応式5は、アミノ窒素上の第三（アルキル）置換基が、第一級アミンの還元
的アルキル化によって導入されるイソ-プロピル基である、式22のいくつかの例
示的本発明化合物の現在の好ましい合成法を示す。

【００７９】 反応式6は、ジヒドロベンゾフラン成分の6位および7位が両方ともアルキル基
によって置換されている、式22の例示化合物の現在の好ましい合成法を示す。 反応式7は、式23の本発明のいくつかの例示化合物1,3-ジヒドロ-イソ-ベンゾ
フラン化合物の現在の好ましい合成法を示す。 反応式4〜7に示す方法の工程の詳細な説明は、本明細書の実験部分に記載する
。

【００８０】 実施例 2,4-ジブロモ-6-メチル-フェノール （化合物3）一般手順A： メタノール70mL中の2-メチルフェノール（1）（26.5g、0.25mol）の冷却した
（氷浴）溶液に、臭素（27mL、0.525mol）を1時間で滴下した。反応混合物を室
温に温め、3時時間攪拌した。次に、水50mLで処理し、沈殿した固形物を濾過し
、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（62g、93％）を得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.43(d,1H,J=2.2Hz), 7.20(d,1H,J=1.9Hz), 5.54
(br s,1H), 2.27(s,3H)。

【００８１】2,4-ジブロモ-6-イソプロピル-フェノール （化合物4） 一般手順Aによって、メタノール50mL中の2-イソプロピル-フェノール（化合物
2、34g、0.25mol）および臭素（28mL、0.525mol）を使用して、標記化合物を油
状物として得た（76.52ｇ、量的収率）。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.44(d,1H,J=2.2Hz), 7.25(d,1H,J=2.2Hz), 5.57
(s,1H), 3.29(七重線, 1H,J=6.9Hz), 1.23(d,6H,J=6.9Hz)。

【００８２】1,5-ジブロモ-3-メチル-2-（2-メチル-アリルオキシ）-ベンゼン （化合物5）一
般手順B： アセトン700mL中の2,4-ジブロモ-6-メチル-フェノール（化合物3、62ｇ、0.23
mol）の溶液を、炭酸カリウム（38.7ｇ、0.28mol）、沃化ナトリウム（3.4g、0.
023mol）および3-クロロ-2-メチルプロペン（34mL、0.35mol）で処理し、得られ
た懸濁液を18時間還流した。固形物を濾過し、濾液を真空蒸発して、標記化合物
を濃黄色油状物として得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.53(d,1H,J=2.7Hz), 7.27(d,1H,J=1.9Hz), 5.17
(s,1H), 5.02(s,1H), 4.28(s,2H), 2.30(s,3H), 1.92(s,3H)。

【００８３】1,5-ジブロモ-3-イソプロピル-2-（2-メチル-アリルオキシ）-ベンゼン （化合物
6） 一般手順Bによって、アセトン1L中の2,4-ジブロモ-6-イソプロピル-フェノー
ル（化合物4、76.56g、0.25mol）、炭酸カリウム（41.46g、0.3mol）、沃化ナト
リウム（3.75g、0.025mol）および3-クロロ-2-メチルプロペン（74mL、0.375mol
）を使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.52(d,1H,J=2.2Hz), 7.30(d,1H,J=2.2Hz), 5.17
(s,1H), 5.01(s,1H), 4.29(s,2H), 3.29(七重線, 1H,J=6.9Hz), 1.91(s,3H), 1.
23(d,6H,J=6.7Hz)。

【００８４】5-ブロモ-3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン （化合物7）一般手順C
： 無水N,N-ジメチルホルムアミド600mL中の、1,5-ジブロモ-3-メチル-2-(2-メチ
ル-アリルオキシ）-ベンゼン（化合物5、26g、81mmol）、トリフェニルホスフィ
ン（1.02g、3.9mmol）および酢酸パラジウム（II）（0.9g、3.9mmol）の溶液に
、アルゴンを5分間にわたって通した。N,N-ジメチルホルムアミド200mL中のピペ
リジン7.5mLの冷却した（氷浴）溶液に、98％の蟻酸22mLを添加し、得られた透
明溶液を先の溶液に30分間でカニューレで添加し、反応混合物を70℃で一晩にわ
たって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、同容量の水を添加し、水性相
をヘキサンで抽出した。合わした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空蒸発して、油状物を得た。残留油状物をヘキサン10mLで稀釈し、1M水酸化
ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
て、残渣を得、ヘキサン中5％のジクロロメタンを使用してクロマトグラフィー
に付して、標記化合物（1.7g、8.7％）を無色油状物として得た；プロトンnmrは
、5％の脱臭素ベンゾフランの存在を示した。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.09(d,1H,J=2.0Hz), 7.05(d,1H,J=2.0Hz), 4.25
(s,2H), 2.20(s,3H), 1.33(s,3H)。

【００８５】5-ブロモ-3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物8
） 一般手順Cによって、合計容量1Lの無水N,N-ジメチルホルムアミド中の、1,5-
ジブロモ-3-イソプロピル-2-（2-メチル-アリルオキシ）-ベンゼン（化合物6、2
8.45g、82mmol）、酢酸パラジウム（II）（0.808g、3.5mmol）、トリフェニルホ
スフィン（1.02g、3.5mmol）、ピペリジン7.7mLおよび98％蟻酸21mLを使用して
、標記化合物を無色油状物として得た（1.6g、7.3％）。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.12(d,1H,J=2.2Hz), 7.03(d,1H,J=2.2Hz), 4.21
(s,2H), 3.06(七重線, 1H,J=6.9Hz), 1.32(s,6H), 1.22(d,6H,J=6.9Hz)。

【００８６】5-アミノ-3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン （化合物11）一般手順D
： 無水トルエン10mL中の、5-ブロモ-3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフ
ラン（化合物7、0.6g、2.5mmol）、ベンゾフェノンイミン（0.54g、3mmol）、ナ
トリウム-tert-ブトキシド（0.34g、3.5mmol）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（0）（0.014g、0.015mmol）および（S）-（-）-2,2'-ビス（
ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（0.029ｇ、0.047mmol）の溶液に、ア
ルゴンを通し、80℃で一晩にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し
、ジエチルエーテルで稀釈し、濾過した。濾液を真空蒸発し、残渣をテトラヒド
ロフラン7mLに溶解し、2M塩酸1mLで処理し、周囲温度で30分間攪拌した。揮発物
を真空蒸留によって除去し、残渣を0.5M塩酸に溶解し、1：1のヘキサン/酢酸エ
チルで洗浄した。水性相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中性にし、ジクロロメ
タンで抽出した。合わした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させて、標記化合物を濃褐色油状物として得た（0.16g、36％）。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.33(s,2H), 4.18(s,2H), 2.16(s,3H), 1.30(s,3
H)。

【００８７】5-アミノ-3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物12） 一般手順Dによって、無水トルエン10mL中の、5-ブロモ-3,3-ジメチル-7-エチ
ル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物9、1.2g、4.72mmol、実質的にJ.Med.Che
m.1998,41,1124-1137によって得た）、ベンゾフェノンイミン（0.94g、5.2mmol
）、ナトリウム-tert-ブトキシド（0.63g、6.6mmol）、トリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウム（0）（0.020g、0.021mmol）および（S）-（-）-2,2'-
ビス（ジフェニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0.040g、0.064mmol）を使用
し、中間体イミンをテトラヒドロフラン中2Mの塩酸で加水分解して、標記化合物
を油状物として得た（0.7g、78％）。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.37(d,1H,J=2.3Hz), 6.35(d,1H,J=2.3Hz), 4.17
(s,2H), 3.15(br s,2H), 2.54(q,2H,J=7.6Hz), 1.30(s,6H), 1.20(t,3H,J=7.6Hz
)。

【００８８】5-アミノ-3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物13
） 一般手順Dによって、無水トルエン5mL中の、5-ブロモ-3,3-ジメチル-7-イソプ
ロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物8、0.268g、1mmol）、ベンゾフェノ
ンイミン（0.199g、1.1mmol）、ナトリウム-tert-ブトキシド（0.134g、1.4mmol
）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.020g、0.021mmol
）および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0
.040g、0.064mmol）を使用し、中間体イミンをテトラヒドロフラン中2Mの塩酸で
加水分解して、標記化合物を油状物として得た（0.131g、69％）。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.39(d,1H,J=2.3Hz), 6.33(d,1H,J=2.3Hz), 4.15
(s,2H), 3.32(br s,2H), 3.03(七重線,1H,J=6.9Hz), 1.28(s,6H), 1.22(d,6H,J=
6.9Hz)。

【００８９】5-アミノ-7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物14） 一般手順Dによって、無水トルエン10mL中の、5-ブロモ-7-t-ブチル-3,3-ジメ
チル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物10、J.Med.Chem.1998,41,1124-1137参
照、2.0ｇ、5.5mmol）、ベンゾフェノンイミン（1.2g、6.64mmol）、ナトリウム
-tert-ブトキシド（0.74g、7.75mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（0）（0.025g、0.026mmol）および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0.050g、0.078mmol）を使用し、中間体イ
ミンをテトラヒドロフラン中2Mの塩酸で加水分解して、標記化合物を油状物とし
て得た（0.95g、72％）。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.49(d,1H,J=2.4Hz), 6.39(d,1H,J=2.4Hz), 4.17
(s,2H), 3.38(br s,2H), 1.37(s,9H), 1.32(d,6H)。

【００９０】4-［（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息
香酸エチルエステル （化合物15）一般手順E： 無水トルエン3mL中の、5-アミノ-3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラ
ン（化合物11、0.092g、0.52mmol）、エチル-4-ヨード-ベンゾエート（0.15g、0
.57mmol）、炭酸セシウム（0.4g、0.72mmol）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（0）（0.015g、0.015mmol）および（S）-（-）-2,2'-ビス（
ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（0.029ｇ、0.047mmol）の溶液に、ア
ルゴンを通し、100℃で48時間にわたって加熱した。周囲温度に冷却した後、反
応混合物をジエチルエーテルで稀釈し、濾過した。濾液を蒸発させて褐色油状物
を得、ヘキサン中12％の酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲル（230〜4
00メッシュ）でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.
064ｇ、38％）およびいくらかの回収出発物質を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.89(d,2H,J=8.5Hz), 6.80(s,2H), 6.79(d,2H,J=
8.3Hz), 5.89(s,1H), 4.33(q,2H,J=7.1Hz), 4.27(s,2H), 2.21(s,3H), 1.36(t,3
H,J=7.1Hz), 1.33(s,6H)。

【００９１】4-［（3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-
安息香酸エチルエステル（ 化合物16） 一般手順Eによって、無水トルエン5mL中の、5-アミノ-3,3-ジメチル-7-エチル
-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物12、0.22g、1.15mmol）、エチル-4-ヨード
-ベンゾエート（0.318g、1.15mmol）、炭酸セシウム（0.525g、1.61mmol）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.020g、0.021mmol）、（
S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0.040g、0.0
64mmol）を使用して、標記化合物（0.3g、77％）を濃黄色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.88(d,2H,J=8.8Hz), 6.79(m,4H), 5.92(br s,1H
), 4.32(q,2H,J=7.2Hz), 4.25(s,2H), 2.59(q,2H,J=7.5Hz), 1.36(t,3H,J=7.2Hz
), 1.33(s,6H), 1.21(t,3H,J=7.5Hz)。

【００９２】4-［（3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-ア
ミノ]-安息香酸エチルエステル（ 化合物17） 一般手順Eによって、無水トルエン2mL中の、5-アミノ-3,3-ジメチル-7-イソプ
ロピル-2,3-ジヒドロベンゾフラン（化合物13、0.085g、0.5mmol）、エチル-4-
ヨード-ベンゾエート（0.123g、0.5mmol）、炭酸セシウム（0.228g、0.7mmol）
、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.020g、0.021mmol）
および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0.0
40g、0.064mmol）を使用して（密閉試験管中で反応させた）、標記化合物（0.10
7g、76％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.89(d,2H,J=8.8Hz), 6.85（d,1H,J=2.0Hz), 6.8
0(d,1H,J=2.0Hz), 6.78(d,2H,J=8.8Hz), 5.84(br s,1H), 4.32(q,2H,J=7.2Hz),
4.25(s,2H), 3.08(七重線,1H,J=6.9Hz), 1.36(t,3H,J=7.2Hz), 1.33(s,6H), 1.2
3(d,6H,J=6.9Hz)。

【００９３】4-［（7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ] -安息香酸エチルエステル（ 化合物18） 一般手順Eによって、無水トルエン4mL中の、5-アミノ-7-t-ブチル-3,3-ジメチ
ル-2,3-ジヒドロベンゾフラン（化合物14、0.14g、0.47mmol）、エチル-4-ヨー
ド-ベンゾエート（0.013g、0.57mmol）、炭酸セシウム（0.22g、0.66mmol）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.020g、0.021mmol）およ
び（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0.040g
、0.064mmol）を使用して、標記化合物（0.15g、86％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.92(d,2H,J=8.8Hz), 6.91(d,1H,J=2.2Hz), 6.84
(d,1H,J=2.2Hz), 6.82(d,1H,J=8.7Hz), 6.04(br s,1H), 4.34(q,2H,J=7.1Hz), 4
.26(s,2H), 1.36（s,9H）, 1.33(s,6H), 1.29-1.34(buried t,3H)。

【００９４】4-［メチル-（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ] -安息香酸エチルエステル（ 化合物19）一般手順F： 無水N,N-ジメチルアセトアミド1mL中の、4-［（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒド
ロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物15、0.01
6g、0.05mmol）の溶液を、炭酸カリウム（0.07ｇ、0.5mmol）およびヨードメタ
ン（0.07g、0.5mmol）で処理し、アルゴン雰囲気において70℃で一晩にわたって
加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽
出した。合わした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して
、油状物を得、ヘキサン中10％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.013g、77％）を油状物とし
て得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.85(d,2H,J=8.8Hz), 6.78(s,2H), 6.63(d,2H,J=
8.8Hz), 4.32(q,2H,J=7.1Hz), 4.27(s,2H), 3.30(s,3H), 2.21(s,3H), 1.37(t,3
H,J=7.1Hz), 1.33(s,6H)。

【００９５】4-［エチル-（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ] -安息香酸エチルエステル（ 化合物20）一般手順G： 無水N,N-ジメチルアセトアミド1.5mL中の、4-［（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒ
ドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物15、0.
053g、0.16mmol）の溶液を、炭酸カリウム（0.28ｇ、2mmol）およびヨードエタ
ン（0.35g、2mmol）で処理し、アルゴン雰囲気において70℃で48時間加熱した。
反応混合物を周囲温度に冷却し、水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合
わした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、油状物を
得、ヘキサン中10％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーに付して、標記化合物（0.013g、回収出発物質に基づいて30％）
を油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.82(d,2H,J=7.0Hz), 6.76(d,1H,J=2.1Hz), 6.75
(d,1H,J=2.1Hz), 6.57(d,2H,J=7.0Hz), 4.31(q,2H,J=7.1Hz), 4.30(s,2H), 3.72
(q,2H,J=7.1Hz), 2.21(s,3H), 1.35(t,3H,J=7.1Hz), 1.33(s,6H), 1.24(t,3H,J=
7.1Hz)。

【００９６】4-［メチル-（3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-ア ミノ]-安息香酸エチルエステル（ 化合物21） 一般手順Fによって、無水N,N-ジメチルアセトアミド2mL中の、4-［（3,3-ジメ
チル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチル
エステル（化合物16、0.12g、0.35mmol）、炭酸カリウム（0.49g、3.5mmol）お
よびヨードメタン（0.50ｇ、3.5mmol）を使用して、標記化合物（0.095g、80％
）を淡黄色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.85(d,2H,J=9.1Hz), 6.81(d,1H,J=2.3Hz), 6.78
(d,1H,J=2.3Hz), 6.63(d,2H,J=9.1Hz), 4.31(q,2H,J=7.1Hz), 4.28(s,2H), 3.31
（s,3H）, 2.59(q,2H,J=7.6Hz), 1.35(t,3H,J=7.1Hz), 1.33(s,6H), 1.22(t,3H,
J=7.6Hz)。

【００９７】4-［エチル-（3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-ア ミノ]-安息香酸エチルエステル（ 化合物22） 一般手順Gによって、無水N,N-ジメチルアセトアミド2mL中の、4-［（3,3-ジメ
チル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチル
エステル（化合物16、0.18g、0.53mmol）、炭酸カリウム（0.73g、5.3mmol）お
よびヨードエタン（0.83ｇ、5.3mmol）を使用して、標記化合物（0.134g、68％
）を淡黄色油状物として得た。反応を密閉試験管中で行った。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.82(d,2H,J=9.0Hz), 6.79(d,1H,J=2.0Hz), 6.76
(d,1H,J=2.0Hz), 6.57(d,2H,J=9.0Hz), 4.31(q,2H,J=7.1Hz), 4.27(s,2H), 3.72
（q,2H,J=7.1Hz), 2.60(q,2H,J=7.6Hz), 1.35(t,3H,J=7.1Hz), 1.33(s,6H), 1.2
6-1.19(m,6H)。

【００９８】4-［メチル-（3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ]-安息香酸エチルエステル（ 化合物23） 一般手順Fによって、無水N,N-ジメチルアセトアミド1mL中の、4-［（3,3-ジメ
チル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸
エチルエステル（化合物17、0.043g、0.127mmol）、炭酸カリウム（0.139g、1mm
ol）およびヨードメタン（0.144g、1mmol）を使用して、標記化合物（0.031g、7
0％）を淡黄色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.78(d,2H,J=9.0Hz), 6.77(d,1H,J=2.1Hz), 6.70
(d,1H,J=2.1Hz), 6.55(d,2H,J=9.0Hz), 4.24(q,2H,J=7.1Hz), 4.20(s,2H), 3.24
(s,3H), 3.01(七重線,1H,J=7.0Hz), 1.28(t,3H,J=7.1Hz), 1.25(s,6H),1.15(d,6
H,J=7.0Hz)。

【００９９】4-［エチル-（3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ]-安息香酸エチルエステル（ 化合物24） 一般手順Gによって、無水N,N-ジメチルアセトアミド2mL中の、4-［（3,3-ジメ
チル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸
エチルエステル（化合物17、0.064g、0.19mmol）、炭酸カリウム（0.105x2g、0.
76x2mmol）およびヨードエタン（0.24x2g、0.76x2mmol）を使用して、標記化合
物（0.05g、75％）を淡黄色油状物として得た。反応を密閉試験管中で96時間で
行い、48時間後に第二当量の炭酸カリウムおよびヨードエタンを反応混合物に添
加した。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.75(d,2H,J=9.0Hz), 6.74(d,1H,J=2.1Hz), 6.67
(d,1H,J=2.1Hz), 6.49(d,2H,J=9.0Hz), 4.23(q,2H,J=7.1Hz), 4.20(s,2H), 3.66
(q,2H,J=7.1Hz), 3.01(七重線,1H,J=6.8Hz), 1.27(t,3H,J=7.1Hz), 1.25(s,6H),
1.19-1.13(m,9H)。

【０１００】4-［エチル-（7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）- アミノ]-安息香酸エチルエステル（ 化合物25） 一般手順Gによって、無水N,N-ジメチルアセトアミド5mL中の、4-［（7-t-ブチ
ル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチ
ルエステル（化合物18、0.15g、0.41mmol）、炭酸カリウム（1.65g、12mmol）お
よびヨードエタン（0.94g、6mmol）を使用して、標記化合物（0.090ｇ、56％）
を淡黄色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.85(d,2H,J=8.9Hz), 6.87(d,1H,J=2.2Hz), 6.77
(d,1H,J=2.2Hz), 6.57(d,2H,J=9.1Hz), 4.29(q,2H,J=7.1Hz), 4.28(s,2H), 3.74
(q.2H,J=7.0Hz), 1.36(t,3H,J=7.1Hz), 1.36(s,9H), 1.33(s,6H), 1.26(t,3H,J=
7.1Hz)。

【０１０１】4-［メチル-（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ] -安息香酸（ 化合物26）一般手順H： エタノール1.1mL中の4-［メチル-（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフ
ラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチルエステル（化合物19、0.013g、0.037mmo
l）の溶液を、4M水酸化カリウム溶液（1mL、4mmol）で処理し、得られた透明溶
液を80℃で2時間加熱した。揮発物を真空蒸留によって除去し、残渣を稀塩酸で
中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、標記化合物（0.010g、84％）を淡黄色固形物として得た
。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.91(d,2H,J=9.1Hz), 6.80(s,1H), 6.79(s,1H),
6.65(d,2H,J=9.1Hz), 4.29(s,2H), 3.32(s,3H), 2.21(s,3H), 1.34(s,6H)。

【０１０２】4-［エチル-（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ] -安息香酸（ 化合物27） 一般手順Gによって、エタノール1.1mL中の、4-［エチル-（3,3,7-トリメチル-
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチルエステル（化合
物20、0.013g、0.37mmol）および4M水酸化カリウム溶液1mL（4mmol）を使用して
、標記化合物（0.009g、75％）を固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.86(d,2H,J=9.0Hz), 6.77(s,1H), 6.75(s,1H),
6.57(d,2H,J=9.0Hz), 4.29(s,2H), 3.72(q,2H,J=7.1Hz), 2.21(s,3H), 1.33(s,6
H), 1.25(t,3H,J=7.1Hz)。

【０１０３】4-［メチル-（7-エチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-ア ミノ]-安息香酸（ 化合物28）一般手順I： エタノール10mL中の4-［メチル-（7-エチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベン
ゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチルエステル（化合物21、0.095g、0.27
mmol）の溶液を、2mL（10mmol）の5M水酸化ナトリウム溶液で処理し、反応混合
物を室温で一晩、55℃で2時間攪拌した。揮発物を真空蒸留によって除去し、残
渣を稀塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（0.070g、80％
）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.92(d,2H,J=9.0Hz), 6.83(d,1H,J=2.1Hz), 6.80
(d,1H,J=2.1Hz), 6.65(d,2H,J=9.0Hz), 4.30(s,2H), 3.34（s,3H）, 2.64(q,2H,
J=7.6Hz), 1.35(s,6H), 1.23(t,3H,J=7.6Hz)。

【０１０４】4-［エチル-（3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-ア ミノ]-安息香酸（ 化合物29） 一般手順Iによって、エタノール2mL中の、4-［エチル-（3,3-ジメチル-7-エチ
ル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチルエステル（化
合物22、0.134g、0.36mmol）および5M水酸化ナトリウム溶液2mLを使用して、標
記化合物（0.071g、58％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.88(d,2H,J=9.0Hz), 6.80(d,1H,J=2.0Hz), 6.76
(d,1H,J=2.0Hz), 6.58(d,2H,J=9.0Hz), 4.29(s,2H), 3.73(q,2H,J=7.1Hz), 2.60
(q,2H,J=7.5Hz), 1.34(s,6H), 1.27-1.12(m,6H)。

【０１０５】4-［メチル-（3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ]-安息香酸（ 化合物30） 一般手順Iによって、エタノール10mL中の、4-［メチル-（3,3-ジメチル-7-イ
ソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチルエス
テル（化合物23、0.03g、0.081mmol）および5M水酸化カリウム溶液2mLを使用し
て、標記化合物（0.022g、79％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.90(d,2H,J=9.0Hz), 6.85(d,1H,J=2.2Hz), 6.78
(d,1H,J=2.2Hz), 6.63(d,2H,J=9.0Hz), 4.27(s,2H), 3.33(s,3H), 3.09(七重線,
1H,J=6.8Hz), 1.33(s,6H), 1.23(d,6H,J=6.8Hz)。

【０１０６】4-［エチル-（3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ]-安息香酸（ 化合物31） 一般手順Iによって、エタノール20mL中の、4-［エチル-（3,3-ジメチル-7-イ
ソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチルエス
テル（化合物24、0.045g、0.117mmol）および5M水酸化カリウム溶液2mLを使用し
て、標記化合物（0.038g、86％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.80(d,2H,J=9.0Hz), 6.74(d,1H,J=2.1Hz), 6.67
(d,1H,J=2.1Hz), 6.50(d,2H,J=9.0Hz), 4.21(s,2H), 3.66(q,2H,J=7.2Hz), 3.01
(七重線,1H,J=7.0Hz), 1.26(s,6H), 1.18(t,3H,J=7.2Hz), 1.16(d,6H,J=7.0Hz)
。

【０１０７】4-［エチル-（7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）- アミノ]-安息香酸（ 化合物32） 一般手順Hによって、エタノール4mL中の、4-［エチル-（7-t-ブチル-3,3-ジメ
チル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ]-安息香酸エチルエステル（
化合物25、0.09g、0.227mmol）および4M水酸化カリウム溶液2.5mLを使用して、
標記化合物（0.065g、78％）を淡黄色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.89(d,2H,J=9.0Hz), 6.87(d,1H,J=2.1Hz), 6.78
(d,1H,J=2.1Hz), 6.58(d,2H,J=9.2Hz), 4.28(s,2H), 3.74(q,2H,J=7.1Hz), 1.36
(s,9H), 1.33(s,6H), 1.27(t,3H,J=7.1Hz)。

【０１０８】5-（イソプロピル）アミノ-3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化
合物33）一般手順J： エタノール5mL、水5mLおよび酢酸1.6mL（42mmol）中の、5-アミノ-3,3,7-トリ
メチル-2,3-ジヒドロ−ベンゾフラン（化合物11、0.354g、2mmol）の攪拌した溶
液を、アセトン5mLおよび酢酸ナトリウム（0.68g、5mmol）で処理し、氷浴で冷
却し、水素化硼素ナトリウム（0.64ｇ、16mmol）で少しずつ処理し、室温で一晩
にわたって攪拌した（1〜2時間で充分である）。次に、反応混合物を真空蒸発し
、残渣を水で稀釈し、水酸化ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した
。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色油
状物を得た。ヘキサン中10％の酢酸エチルを溶離剤として使用してフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.43g、98％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.28(d,1H,J=2.7Hz), 6.26(d,1H,J=2.7Hz), 4.18
(s,2H), 3.55(七重線,1H,J=6.3Hz), 2.99-3.22(br s,1H), 2.18(s,3H), 1.30(s,
6H), 1.20(d,6H,J=6.4Hz)。

【０１０９】3,3-ジメチル-7-エチル-5-（イソプロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン （ 化合物34） 一般手順Jによって、エタノール5mL、水5mL、アセトン10mL（過剰）および酢
酸(2mL、51.64mmol）中の、5-アミノ-3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ−ベ
ンゾフラン（化合物12、0.47g、2.4mmol）、酢酸ナトリウム（0.83g、6.1mmol）
および水素化硼素ナトリウム（2.32g、61.47mmol）を使用して、標記化合物（0.
45g、78％）を油状物として得、ヘキサン中5%の酢酸エチルを溶離剤として使用
するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.28(s,2H), 4.17(s,2H), 3.55(七重線,1H,J=6.3
Hz), 2.56(q,2H,J=7.7Hz), 1.31(s,6H), 1.23-1.19(m,9H)。

【０１１０】3,3-ジメチル-7-イソプロピル-5-（イソプロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ フラン（ 化合物35） 一般手順Jによって、エタノール5mL、水5mL、アセトン5mL（過剰）および酢酸
(1.25mL、32.74mmol）中の、5-アミノ-3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒ
ドロ−ベンゾフラン（化合物13、0.296g、1.5mmol）、酢酸ナトリウム（0.53g、
3.9mmol）および水素化硼素ナトリウム（1.47g、25mmol）を使用して、標記化合
物（0.21g、60％）を油状物として得、ヘキサン中5%の酢酸エチルを溶離剤とし
て使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.30(d,1H,J=2.3Hz), 6.26(d,1H,J=2.3Hz), 4.14
(s,2H), 3.54(七重線,1H,J=6.3Hz), 3.03(七重線,1H,J=7.0Hz), 1.29(s,6H), 1.
22(d,6H,J=7.0Hz), 1.19(d,6H,J=6.3Hz)。

【０１１１】7-t-ブチル-3,3-ジメチル-5-（イソプロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラ ン（ 化合物36） 一般手順Jによって、エタノール6.5mL、水6.5mL、アセトン5mL（過剰）および
酢酸(3.15g、52.5mmol）中の、5-アミノ-7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒド
ロ−ベンゾフラン（化合物14、0.55g、2.5mmol）、酢酸ナトリウム（0.85g、6.2
5mmol）および水素化硼素ナトリウム（0.76g、20mmol）を使用して、標記化合物
（0.62g、95％）を油状物として得、ヘキサン中5%の酢酸エチルを溶離剤として
使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.40(d,1H,J=2.3Hz), 6.31(d,1H,J=2.3Hz), 4.17
(s,2H), 3.58(七重線,1H,J=6.3Hz), 3.00-3.25(br s,1H), 1.37(s,9H), 1.33(s,
6H), 1.24(d,6H,J=6.2Hz)。

【０１１２】4-［イソプロピル-（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-
アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物37） 一般手順Eによって、無水トルエン8mL中の、5-（イソプロピル）アミノ-3,3,7
-トリメチル-2,3-ジヒドロ−ベンゾフラン（化合物33、0.43g、1.96mmol）、エ
チル-4-ヨード-ベンゾエート（0.516g、2.4mmol）、炭酸セシウム（0.92g、2.8m
mol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.015g、0.015m
mol）および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル
（0.030g、0.047mmol）を使用して、10%のエチル-4-ヨード-ベンゾエートを含有
する標記化合物（0.1g）を得た。いくらかの5-（イソプロピル）アミノ-3,3,7-
トリメチル-2,3-ジヒドロ−ベンゾフラン（化合物33、0.21g）を回収した。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.82(d,2H,J=9.1Hz), 6.68(d,1H,J=2.3Hz), 6.66
(d,1H,J=2.3Hz), 6.51(d,2H,J=9.1Hz), 4.35-4.27(m,3H), 4.31(s,2H), 2.22(s,
3H), 1.35-1.30(m,3H), 1.34(s,6H), 1.15(d,6H,J=6.5Hz)。

【０１１３】4-［イソプロピル-（3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物38） 一般手順Eによって、無水トルエン6mL中の、3,3-ジメチル-7-エチル-5-（イソ
プロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物34、0.43g、1.96mmol）
、エチル-4-ヨード-ベンゾエート（0.45g、1.93mmol）、炭酸セシウム（0.88g、
2.7mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.020g、0.
020mmol）および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフ
チル（0.040g、0.064mmol）を使用して、標記化合物（0.23g、32％）を得た。こ
の反応を、密閉試験管中で7日間で行った。いくらかの3,3-ジメチル-7-エチル-5
-（イソプロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物34）を回収した
。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.82(d,2H,J=9.0Hz), 6.69(d,1H,J=2.0Hz), 6.66
(d,1H,J=2.0Hz), 6.51(d,2H,J=9.0Hz), 4.38-4.26(m,5H), 2.60(q,2H,J=7.5Hz),
1.33(t,3H,J=7.1Hz), 1.32(s,6H), 1.21(t,3H,J=7.5Hz),1.15(d,6H,J=6.5Hz)。

【０１１４】4-［イソプロピル-（3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン -5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物39） 一般手順Eによって、無水トルエン6mL中の、3,3-ジメチル-7-イソプロピル-5-
（イソプロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物35、0.21g、0.86m
mol）、エチル-4-ヨード-ベンゾエート（0.029g、1.03mmol）、炭酸セシウム（0
.39g、1.2mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.02
0g、0.020mmol）および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-
ビナフチル（0.04g、0.064mmol）を使用して、標記化合物（0.027g）を得た；い
くらかの生成物を、出発アミンとの混合物として溶離した。いくらかの5-（イソ
プロピル）アミノ-3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（
化合物35）も回収した。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.82(d,2H,J=9.2Hz), 6.72(d,1H,J=2.0Hz), 6.64
(d,1H,J=2.0Hz), 6.50(d,2H,J=9.0Hz), 4.40-4.26(m,5H), 3.10(七重線,1H,J=7.
0Hz), 1.34(t,3H,J=7.1Hz), 1.33(s,6H), 1.23(d,6H,J=7.0Hz), 1.15(d,6H,J=6.
5Hz)。

【０１１５】4-［イソプロピル-（7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-
イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物40） 一般手順Eによって、無水トルエン10mL中の、7-t-ブチル-3,3-ジメチル-5-（
イソプロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物36、0.63g、2.4mmol
）、エチル-4-ヨード-ベンゾエート（0.623g、2.9mmol）、炭酸セシウム（1.12g
、3.4mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.025g、
0.025mmol）および（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナ
フチル（0.050g、0.079mmol）を使用して、67％の7-t-ブチル-3,3-ジメチル-5-
（イソプロピル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物36）を含有する標
記化合物（0.15g）を得た。

【０１１６】4-［イソプロピル-（3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-
アミノ］-安息香酸（ 化合物41） 一般手順Hによって、エタノール4mL中の4-［イソプロピル-（3,3,7-トリメチ
ル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（
化合物37、0.08、0.21mmol）および4M水酸化カリウム溶液2.5mLを使用して、標
記化合物（0.055ｇ、77％）を灰色がかった白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.87(d,2H,J=8.9Hz), 6.69(d,1H,J=2.0Hz), 6.66
(d,1H,J=2.0Hz), 6.52(d,2H,J=9.1Hz), 4.36(七重線,1H,J=6.5Hz), 4.32(s,2H),
2.23(s,3H), 1.35(s,6H), 1.17(d,6H,J=6.5Hz)。

【０１１７】4-［イソプロピル-（3,3-ジメチル-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物42） 一般手順Iによって、エタノール10mL中の、4-［イソプロピル-（3,3-ジメチル
-7-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエス
テル（化合物38、0.21g、0.55mmol）および5M水酸化カリウム2mLを使用して、標
記化合物（0.16ｇ、88％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.86(d,2H,J=9.1Hz), 6.69(d,1H,J=2.0Hz), 6.65
(d,1H,J=2.0Hz), 6.51(d,2H,J=9.1Hz), 4.35(七重線,1H,J=6.5Hz), 4.30(s,2H),
2.60(q,2H,J=7.5Hz), 1.33(s,6H), 1.21(t,3H,J=7.5Hz), 1.15(d,6H,J=6.5Hz)
。

【０１１８】［イソプロピル-（3,3-ジメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5 -イル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物43） 一般手順Iによって、エタノール10mL中の、4-［イソプロピル-（3,3-ジメチル
-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチ
ルエステル（化合物39、0.15g、3,3-ジメチル-7-イソプロピル-5-（イソプロピ
ル）アミノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物35）を含有）および5M水酸化ナ
トリウム2mLを使用して、標記化合物（2段階で0.043ｇ、13.4％）を白色固形物
として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.86(d,2H,J=9.0Hz), 6.71(d,1H,J=2.0Hz), 6.64
(d,1H,J=2.0Hz), 6.51(d,2H,J=9.0Hz), 4.36(七重線,1H,J=6.4Hz), 4.30(s,2H),
3.09(七重線,1H,J=6.9Hz), 1.33(s,6H), 1.23(d,6H,J=6.9Hz), 1.15(d,6H,J=6.
4Hz)。

【０１１９】4-［イソプロピル-（7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-
イル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物44） 一般手順Hによって、エタノール4mL中の、4-［イソプロピル-（7-t-ブチル-3,
3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエ
ステル（化合物40、0.15g、67％の5-（イソプロピル）アミノ-7-t-ブチル-3,3-
ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物36）を含有）および4M水酸化カリ
ウム溶液2.5mLを使用して、標記化合物（2段階で0.034ｇ、3.7％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.86(d,2H,J=9.0Hz), 6.75(d,1H,J=2.1Hz), 6.66
(d,1H,J=2.1Hz), 6.51(d,2H,J=9.1Hz), 4.36(七重線,1H,J=6.5Hz), 4.28(s,2H),
1.34(s,9H), 1.32(s,6H), 1.15(d,6H,J=6.5Hz)。

【０１２０】4-ブロモ-2-（2-クロロ-1,1-ジメチル-エチル）-5-メチル-フェノール（ 化合物4
6） 濃硫酸（1.75g、17.8mmol）を、4-ブロモ-5-メチル-フェノール（化合物45、1
0g、53.46mmol）および3-クロロ-2-メチル-プロペン（5.28mL、53.46mmol）の冷
却した（氷浴）混合物に滴下した。暗色反応混合物を周囲温度に温め、合計2時
間にわたって攪拌した。反応混合物を水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出した
。合わした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて、油状物を得た。ヘキサン中3％の酢酸エチルを溶離剤として使
用するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（6.2g、48％
）を緑色固形物として得、4-ブロモ-5-メチル-フェノールを回収した。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.35(s,1H), 6.54(s,1H), 5.02(s,1H), 3.96(s,2
H), 2.28(s,3H), 1.44(s,6H)。

【０１２１】5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物47） 無水テトラヒドロフラン50mL中の、水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散物、
1.23g、30.85mmol）の攪拌し冷却した（氷浴）懸濁液に、アルゴン雰囲気中で、
無水テトラヒドロフラン10mL中の4-ブロモ-2-（2-クロロ-1,1-ジメチル−エチル
)-5-メチル-フェノール（化合物46、6.2g、25.7mmol）の溶液を添加した。30分
後、過剰の水素化ナトリウムをメタノールで鎮め、反応混合物を真空蒸発させた
。残渣を水で稀釈し、エーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機抽
出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。ヘキ
サンを溶離剤として使用してシリカゲルで油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して、標記化合物を透明油状物（5.25g、量的）として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.23(s,1H), 6.70(s,1H), 4.24(s,2H), 2.35(s,3
H), 1.33(s,6H)。

【０１２２】1-（5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル）-エタノ ン（ 化合物48） 無水ジクロロメタン50mL中の塩化アルミニウム（6.85g、51.4mmol）の攪拌し
冷却した（氷浴）懸濁液を、アルゴン雰囲気中で、塩化アセチル（3.7mL、51.4m
mol）で処理した。無水ジクロロメタン10mL中の5-ブロモ-3,3,3-トリメチル-2,3
−ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物47、5.25g、25.7mmol）の溶液を、カニューレ
でその透明溶液に添加し、得られた濃紅色溶液を1時間にわたって周囲温度に温
めた。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わした有機抽出
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、濁った白色固形物を得
た。ヘキサン中6％の酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルでフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（4.5g、61.6％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.30(s,1H), 4.28(s,2H), 2.56(s,3H), 2.34(s,3
H), 1.33(s,6H)。

【０１２３】2-（5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル）-プロパ ン-2-オール（ 化合物49） 1-（5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル）-エタ
ノン（化合物48、2.0g、7.09mmol）の攪拌し冷却した（氷浴）溶液に、ジエチル
エーテル中の3M臭化メチルマグネシウム溶液（2.84mL、8.51mmol）を滴下し、得
られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し（氷浴）、
塩化アンモニウム飽和溶液で鎮め、エーテルで抽出した。有機抽出物をブライン
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得、ヘキ
サン中7％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付して、標記化合物（1.51g、71.5％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.21(s,1H), 4.35(s,1H), 4.22(s,2H), 2.53(s,3
H), 1.67(s,6H), 1.31(s,6H)。

【０１２４】5-ブロモ-7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化
合物50） ジクロロメタン15mL中の2-（5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベン
ゾフラン-7-イル）-プロパン-2-オール（化合物49、1.51g、5.03mmol）の攪拌し
冷却した（氷浴）溶液を、トリエチルシラン（1.4mL、8.76mmol）、次に、トリ
フルオロ酢酸（0.65mL、8.43mmol）で処理し、得られた透明無色溶液を周囲温度
で一晩にわたって攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノールおよび水各6mLで
処理し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で注意深く中和し、ジエチルエーテルで抽
出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて油状物
を得た。ヘキサン中0.5％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.36g、95％）を油状物として得
た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.11(s,1H), 4.18(s,2H), 3.25(七重線,1H,J=7.1
Hz), 2.40(s,3H), 1.30(s,6H), 1.31(d,6H,J=7.1Hz)。

【０１２５】5-ブロモ-7-t-ブチル-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物5
1） トルエン中の2Mジメチル亜鉛溶液（14.2mL、28.4mmol）を、ジクロロメタン中
の塩化チタン（IV）の冷却（-40℃）溶液（17.5mL、17.5mmol）に添加し、無水
ジクロロメタン15mLでさらに稀釈した。暗色溶液を-40℃で30分間攪拌した後、
無水ジクロロメタン5mL中の1-（5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3−ジヒドロ-ベ
ンゾフラン-7-イル）-エタノン（化合物48、2.0g、7.09mmol）の溶液を、カニュ
ーレでその試薬に添加した。得られた反応混合物を周囲温度に温め、一晩にわた
って攪拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、ジエチルエーテルで
抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて、油状残渣を得、ヘキサン中1％の酢酸エチルを溶離剤として使
用するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.25g、60
％）を透明油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.15(s,1H), 4.10(s,2H), 2.25(s,3H), 1.49(s,9
H)、1.28(s,6H)。

【０１２６】7-イソプロピル-5-［（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3 -ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物52）一般手順K： 無水トルエン6mL中の、5-ブロモ-7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3−ジ
ヒドロ-ベンゾフラン（化合物50、0.56g、1.98mmol）、p-アニシジン（0.48g、3
.96mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（0.27g、2.77mmol）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.020g、0.021mmol）および（S）-（-
）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0.040ｇ、0.064mmol
）の混合物を、アルゴン雰囲気中で80℃で一晩にわたって加熱した。反応混合物
を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで稀釈し、濾過した。濾液を真空蒸発し
て、残渣を得、ヘキサン中10％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.6g、93％）をピンク色固形
物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.76(d,2H,J=8.9Hz), 6.75(s,1H), 6.61(d,2H,J=
8.9Hz), 5.0(s,1H), 4.15(s,2H), 3.71(s,3H), 3.24(七重線,1H,J=7.0Hz), 2.17
(s,3H), 1.33(d,6H,J=7.0Hz), 1.25(s,6H)。

【０１２７】7-t-ブチル-5-［（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物53） 一般手順Kによって、無水トルエン3mL中の、5-ブロモ-7-t-ブチル-3,3,6-トリ
メチル-2,3−ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物51、0.33g、1.1mmol）、p-アニシ
ジン（0.25g、2mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（0.2g、2.1mmol）、トリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.030g、0.03mmol）および（S
）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1.1'-ビナフチル（0.060ｇ、0.0
96mmol）を使用して、標記化合物（0.37g、量的収率）をピンク色固形物として
得た。¹ H NMR（300MHz, C₆D₆）：δ 6.79(d,2H,J=8.9Hz), 6.72(s,1H), 6.60(d,2H,J=8
.7Hz), 4.60(br s,1H), 3.90(s,2H), 3.35(s,3H), 2.37(s,3H), 1.68(s,9H), 1.
02(s,6H)。

【０１２８】5-［エチル-（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-7-イソプロピル-3,3,6-トリメ
チル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物54）一般手順L： 無水テトラヒドロフラン5mL中の、7-イソプロピル-5-［（4-メトキシ-フェニ
ル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物52、0.2g
、0.615mmol）の攪拌した溶液を、アルゴン雰囲気中で、ヘキサン中1.6Mのn-ブ
チルリチウム溶液（0.77mL、1.23mmol）で処理した。得られた緑色反応混合物を
-78℃で30分間攪拌し、次に、炭酸カリウム層に通したヨードエタン（0.5mL、6.
15mmol）を滴下した。黄色反応混合物を室温に温め、0℃に再冷却し、塩化アン
モニウム飽和溶液で鎮め、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得、フラッシュカラムクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物（0.115g、51％）を淡黄色油状物として得た
。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.80(d,2H,J=9.1Hz), 6.74(s,1H), 6.45(d,2H,J=
9.1Hz), 4.24(s,2H), 3.77(s,3H), 3.60(br m,2H), 3.25(七重線,1H,J=7.0Hz),
2.12(s,3H), 1.38(d,6H,J=7.0Hz), 1.32(s,6H), 1.24(t,6H,J=7.0Hz)。

【０１２９】7-イソプロピル-5-［イソプロピル-（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-
トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物55） 一般手順Lによって、無水テトラヒドロフラン10mL中の、7-イソプロピル-5-［
（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフ
ラン（化合物52、0.6g、2.7mmol）、ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム溶液（2
.2mL、3.5mmol）および2-ヨードプロパン（0.9g、5.4mmol）を使用し、ヘキサン
中4％の酢酸エチルを移動相として使用する分取順相HPLCによって、回収した7-
イソプロピル-5-［（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-
ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物52、0.2g）から分離して、標記化合物（0.077g
、7％）を褐色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.75(d,2H,J=9.2Hz), 6.62(s,1H), 6.38(d,2H,J=
9.2Hz), 4.25-4.11(m,3H), 3.73(s,3H), 3.19(七重線,1H,J=7.0Hz), 2.06(s,3H)
, 1.33(d,6H,J=7.0Hz), 1.27(s,6H), 1.11(br m,6H)。

【０１３０】7-t-ブチル-5-［エチル-（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル- 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物56） 一般手順Lによって、無水テトラヒドロフラン2mL中の、7-t-ブチル-5-［（4-
メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン
（化合物53、0.12g、0.35mmol）、ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム溶液（0.4
42mL、0.7mmol）およびヨードエタン（0.281mL、3.5mmol）を使用して、標記化
合物（0.119g、92％）を褐色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.76(d,2H,J=9.0Hz), 6.72(s,1H), 6.41(d,2H,J=
9.0Hz), 4.14(s,2H), 3.73(s,3H), 2.60(s,3H), 1.52(s,9H), 1.26(s,6H), 1.20
(t,3H,J=7.1Hz)。

【０１３１】7-t-ブチル-5-［イソプロピル-（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリ
メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物57） 一般手順Lによって、無水テトラヒドロフラン2mL中の、7-t-ブチル-5-［（4-
メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン
（化合物53、0.13g、0.38mmol）、ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム溶液（0.5
mL、0.8mmol）および2-ヨードプロパン（0.5mL、5mmol）を使用し、ヘキサン中4
％の酢酸エチルを移動相として使用する分取順相HPLCによって、回収した7-t-ブ
チル-5-［（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-
ベンゾフラン（化合物53、0.07g）から分離して、標記化合物（0.013g、8.9％）
を褐色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, C₆D₆）：δ 6.82(d,2H,J=9.1Hz), 6.75(s,1H), 6.56(d,2H,J=9
.1Hz), 4.09(七重線,1H,J=6.5Hz), 3.89(s,2H), 3.40(s,3H), 2.40(s,3H), 1.68
(s,9H), 1.10-1.25(m,3H), 0.99-1.10(m,3H), 0.99(s,6H)。

【０１３２】5-［エチル-（4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］-7-イソプロピル-3,3,6-トリ
メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物58）一般手順M： 無水ジクロロメタン2mL中の、5-［エチル-（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］
-7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物54、0.
11g、0.31mmol）の攪拌した溶液を、アルゴン雰囲気中で、ヘキサン中1.0Mの9-
ヨード-9-ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（B-ヨード-9-BBN）溶液（0.38mL、0.38
mmol）で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で鎮め、中和し、水で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した。有
機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を含
有する淡黄色油状残渣（0.038ｇ、37％）を得た。残渣をさらに精製せず次の段
階に使用した。

【０１３３】7-イソプロピル-5-［イソプロピル-（4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6 -トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物59） 一般手順Mによって、無水ジクロロメタン2mL中の、7-イソプロピル-5-［イソ
プロピル-（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-
ベンゾフラン（化合物55、0.077g、0.21mmol）およびヘキサン中1Mの9-ヨード-9
-ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（B-ヨード-9-BBN）溶液（0.25mL、0.25mmol）を
使用して、標記化合物（0.06ｇ、77％）を褐色油状物として得、さらに精製せず
次の段階に使用した。

【０１３４】7-t-ブチル-5-［エチル-（4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチ
ル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物60） 一般手順Mによって、無水ジクロロメタン2mL中の、7-t-ブチル-5-［エチル-（
4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラ
ン（化合物56、0.12g、0.3mmol）およびヘキサン中1Mの9-ヨード-9-ボラビシク
ロ［3.3.1］ノナン（B-ヨード-9-BBN）溶液（0.44mL、0.44mmol）を使用して、
標記化合物を褐色油状物として得、さらに精製せず次の段階に使用した。

【０１３５】7-t-ブチル-5-［イソプロピル-（4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-ト
リメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物61） 一般手順Mによって、無水ジクロロメタン0.6mLおよびn-ペンタン1mL中の、7-t
-ブチル-5-［イソプロピル-（4-メトキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチ
ル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物57、0.032g、0.083mmol）およびヘキサ
ン中1Mの9-ヨード-9-ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（B-ヨード-9-BBN）溶液（0.
2mL、0.2mmol）を使用して、標記化合物（0.04g）を褐色油状物として得、さら
に精製せず次の段階に使用した。

【０１３６】5-［エチル-（4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル）-アミノ］-7- イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物62）一般
手順N： 無水ジクロロメタン2mL中の5-［エチル-（4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］
-7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（化合物58、0.
038g、0.11mmol）の攪拌した溶液を、アルゴン雰囲気中で、4-ジメチルアミノピ
リジン（0.152g、0.44mmol）、次に2-［N,N-ビス（トリフルオロメチルスルホニ
ル）アミノ］-5-クロロピリジン（0.224g、0.22mmol）で処理し、得られた反応
混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで稀釈し、水
、3％塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させて残渣を得、ヘキサン中5％の酢酸エチルを使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.038g、84％）を無色油状
物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.00(d,2H,J=9.2Hz), 6.67(s,1H), 6.39(d,2H,J=
9.2Hz), 4.22(s,2H), 3.72(m,1H), 3.42(m,1H), 3.21(七重線,1H,J=6.9Hz), 2.0
3(s,3H), 1.34(d,6H,J=6.9Hz), 1.30(s,6H), 1.22(t,6H,J=7.0Hz)。

【０１３７】7-イソプロピル-5-［イソプロピル-（4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-
フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物63
） 一般手順Nによって、無水ジクロロメタン2mL中の、7-イソプロピル-5-［イソ
プロピル-（4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒド
ロ-ベンゾフラン（化合物59、0.074ｇ、0.21mmol）、4-ジメチルアミノピリジン
（0.102g、0.84mmol）および2-［N,N-ビス（トリフルオロメチルスルホニル）ア
ミノ］-5-クロロピリジン（0.165g、0.42mmol）を使用して、標記化合物（0.052
g、51％）を無色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.00(d,2H,J=9.3Hz), 6.58(s,1H), 6.37(d,2H,J=
9.3Hz), 4.25-4.15(m,3H), 3.18(七重線,1H,J=7.0Hz), 2.01(s,3H), 1.35-1.25(
m,12H), 0.97(d,6H,J=6.6Hz)。

【０１３８】7-t-ブチル-5-［エチル-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル）-
アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物64） 一般手順Nによって、無水ジクロロメタン2mL中の、7-t-ブチル-5-［エチル-（
4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフ
ラン（化合物60、0.12g、0.34mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.166g、1.3
6mmol）および2-［N,N-ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］-5-クロ
ロピリジン（0.267g、0.68mmol）を使用し、ヘキサン中2％の酢酸エチルを溶離
剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（
0.110g、67％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.00(d,2H,J=9.3Hz), 6.69(s,1H), 6.38(d,2H,J=
9.3Hz), 4.16(s,2H), 3.78-3.66(m,1H), 3.42-3.31(m,1H), 2.20(s,3H), 1.52(s
,9H), 1.28(s,3H), 1.27(s,3H) 1.22(t,3H,J=7.1Hz)。

【０１３９】7-t-ブチル-5-［イソプロピル-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニ ル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（ 化合物65） 一般手順Nによって、無水ジクロロメタン1mL中の、7-t-ブチル-5-［イソプロ
ピル-（4-ヒドロキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベ
ンゾフラン（化合物61、0.032g、0.083mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.0
5g、0.41mmol）および2-［N,N-ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］
-5-クロロピリジン（0.08g、0.22mmol）を使用し、ヘキサン中5％の酢酸エチル
を溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化
合物（0.032g、77％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.00(d,2H,J=9.3Hz), 6.60(s,1H), 6.38(d,2H,J=
9.3Hz), 4.20(七重線,1H,J=6.6Hz), 4.17(s,2H), 2.20(s,3H), 1.52(s,9H), 1.2
9-1.26(m,9H), 0.98(d,3H,J=6.6Hz)。

【０１４０】4-［エチル-（3,3,6-トリメチル-7-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5 -イル）-アミノ］-安息香酸メチルエステル（ 化合物66）一般手順O： メタノール1.5mL、ジメチルスルホキシド1mLおよび1,2-ジクロロエタン0.5mL
の混合物中の、5-［エチル-（4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル
）-アミノ］-7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（
化合物62、0.038g、0.11mmol）、トリエチルアミン（0.2mL、0.14mmol）、パラ
ジウム（II）アセテート（0.025g、0.11mmol）および1.3-ビス（ジフェニルホス
フィノ）プロパン（0.041g、0.1mmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気中、70℃で
一晩にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で稀釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させて、残渣を得、ヘキサン中10％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.035g、77％）を淡黄色油状物とし
て得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.83(d,2H,J=9.1Hz), 6.69(s,1H), 6.42(d,2H,J=
9.1Hz), 4.24(s,2H), 3.89-3.75(m,1H), 3.84(s,3H), 3.53-3.40(m,1H), 3.22(
七重線,1H,J=7.0Hz), 2.03(s,3H), 1.37-1.20(m,15H)。

【０１４１】4-［イソプロピル-（7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフ ラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸メチルエステル（ 化合物67） 一般手順Oによって、メタノール3mL、ジメチルスルホキシド2mLおよび1,2-ジ
クロロエタン1mLの混合物中の、7-イソプロピル-5-［イソプロピル-（4-トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾフラン（化合物63、0.052g、0.107mmol）、トリエチルアミン（0.
4mL、0.28mmol）、酢酸パラジウム（II）（0.030g、0.13mmol）および1,3-ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.041g、0.1mmol）を使用して、標記化合
物（0.037g、84％）を褐色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.81(d,2H,J=9.2Hz), 6.59(s,1H), 6.40(d,2H,J=
9.2Hz), 4.32(七重線,1H,J=6.6Hz), 4.24(s,2H), 3.83(s,3H), 3.19(七重線,1H,
J=7.0Hz), 2.00(s,3H), 1.36-1.26(m,15H), 0.98(d,3H,J=6.6Hz)。

【０１４２】4-［エチル-（7-t-ブチル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ］-安息香酸メチルエステル（ 化合物68） 一般手順Oによって、メタノール3mL、ジメチルスルホキシド2mLおよび1,2-ジ
クロロエタン1mLの混合物中の、7-t-ブチル-5-［エチル-(4-トリフルオロメタン
スルホニルオキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベン
ゾフラン（化合物64、0.110g、0.22mmol）、トリエチルアミン（0.4mL、0.28mmo
l）、酢酸パラジウム（II）（0.030g、0.13mmol）および1,3-ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン（0.041g、0.1mmol）を使用して、標記化合物（0.093g、
量的収率）を褐色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.82(d,2H,J=9.1Hz), 6.69(s,1H), 6.41(d,2H,J=
9.1Hz), 4.17(s,2H), 3.88-3.76(m,4H), 3.45-3.30(m,1H), 2,20(s,3H), 1.52(s
,9H), 1.29(s,3H), 1.27(s,3H), 1.25(t,3H,J=7.1Hz)。

【０１４３】4-［イソプロピル-（7-t-ブチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-
イル）-アミノ］-安息香酸メチルエステル（ 化合物69） 一般手順Oによって、メタノール1.5mL、ジメチルスルホキシド1mLおよび1,2-
ジクロロエタン0.5mLの混合物中の、7-t-ブチル-5-［イソプロピル-(4-トリフル
オロメタンスルホニルオキシ-フェニル）-アミノ］-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒ
ドロ-ベンゾフラン（化合物65、0.018g、0.036mmol）、トリエチルアミン（0.2m
L、0.14mmol）、酢酸パラジウム（II）（0.025g、0.11mmol）および1,3-ビス（
ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.041g、0.1mmol）を使用して、標記化合物
（0.015g、98％）を褐色油状物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.82(d,2H,J=9.1Hz), 6.61(s,1H), 6.41(d,2H,J=
9.1Hz), 4.31(七重線,1H,J=6.5Hz), 4.18(s,2H), 3.83(s,3H), 2.20(s,3H), 1.5
2(s,9H), 1.30(d,3H,J=6.6Hz), 1.29(s,3H), 1.27(s,3H), 0.99(d,3H,J=6.66Hz)
。

【０１４４】4-［エチル-（7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5 -イル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物70）一般手順P： メタノール5mLおよびテトラヒドロフラン2mL中の4-［エチル-（7-イソプロピ
ル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸
メチルエステル（化合物66、0.035g、0.085mmol）の溶液を、5M水酸化ナトリウ
ム溶液1.5mL（7.5mmol）で処理し、60℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度
に冷却し、揮発物を真空蒸留によって除去した。残渣を水で稀釈し、10％塩酸で
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（0.03g、96％）を
薄ピンク色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.88(d,2H,J=8.6Hz), 6.68(s,1H), 6.43(d,2H,J=
8.6Hz), 4.24(s,2H), 3.90-3.75(m,1H), 3.53-3.40(m,1H), 3.21(七重線,1H,J=7
.0Hz), 2.03(s,3H), 1.36-1.23(m,15H)。

【０１４５】4-［イソプロピル-（7-イソプロピル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフ ラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物71） 一般手順Pによって、メタノール5mL中の4-［イソプロピル-（7-イソプロピル-
3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸メ
チルエステル（化合物67、0.037g、0.096mmol）および5M水酸化ナトリウム1.5mL
（7.5）を使用し、ヘキサン中15％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッ
シュカルムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.027g、72％）を淡黄色
固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.87(d,2H,J=8.9Hz), 6.59(s,1H), 6.42(d,2H,J=
8.9Hz), 4.34(七重線,1H,J=6.3Hz), 4.24(s,2H), 3.19(七重線,1H,J=7.0Hz), 1.
36-1.26(m,15H), 0.99(d,3H,J=6.53Hz)。

【０１４６】4-［エチル-（7-t-ブチル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イ
ル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物72） 一般手順Pによって、メタノール5mL中の4-［エチル-（7-t-ブチル-3,3,6-トリ
メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸メチルエステ
ル（化合物68、0.11g、0.29mmol）および5M水酸化ナトリウム2mL（7.5）を使用
し、ヘキサン中25％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーに付し、次に、ヘキサンから再結晶して、標記化合物（0.025g、
23％）を淡黄色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.88(d,2H,J=9.0Hz), 6.70(s,1H), 6.43(d,2H,J=
9.0Hz), 4.17(s,2H), 3.88-3.76(m,1H), 3.45-3.30(m,1H), 2.20(s,3H), 1.52(s
,9H), 1.28-1.24(m,9H)。

【０１４７】4-［イソプロピル-（7-t-ブチル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン -5-イル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物73） エタノール3mL中の4-［イソプロピル-（7-t-ブチル-3,3,6-トリメチル-2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸メチルエステル（化合物69、
0.015g、0.038mmol）の溶液を、1M水酸化ナトリウム（1.5mL、1.5mmol）で処理
し、得られた透明溶液を80℃で2時間加熱した。揮発物を真空蒸留によって除去
し、残渣を塩化アンモニウム飽和溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中25％
の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付
して、標記化合物（0.007g、48％）を固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.87(d,2H,J=9.1Hz), 6.61(s,1H), 6.43(d,2H,J=
8.9Hz), 4.32(七重線,1H,J=6.5Hz), 4.18(s,2H), 3.83(s,1H), 2.19(s,3H), 1.5
2(s,9H), 1.32-1.28(m,9H), 0.99(d,3H,J=6.6Hz)。

【０１４８】5-ニトロ−1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン（ 化合物77） 15mLの1：1 v/v 酢酸/無水酢酸中の1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソ
ベンゾフラン（化合物76、実質的に公表物J.Chem.Soc.,1936,1114によって得た
；3g、17.03mmol）の氷冷溶液に、15mLの1：1 v/v 酢酸/無水酢酸中の硝酸（1.6
1g、25.54mmol）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩にわたっ
て攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルに採取し、ブラインで洗浄した。エ
ーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得、ヘキ
サン中5％の酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルでフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固形物（3.85ｇ、95％）として
得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 8.18(dd,1H,J=2.1,8.2Hz), 7.96(d,1H,J=1.9Hz), 7.23(d,1H,J=8.2Hz), 1.57(s,6H), 1.55(s,6H)。

【０１４９】5-アミノ−1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン（ 化合物78） エタノール40mLおよび酢酸エチル10mL中の5-ニトロ-1,1,3,3-テトラメチル-1,
3-ジヒドロ-イソベンゾフラン（化合物77、3.8g、16mmol）の溶液を、5％Pd-C（
0.38g）で処理し、得られた反応混合物を水素雰囲気中で2日間攪拌した。反応混
合物をCelite（登録商標）の層で濾過し、濾液を蒸発させて、標記化合物（2.9g
、95％）を微量の出発物質と一緒に得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 6.86(d,1H,J=8.1Hz), 6.5(dd,1H, J=2.0,8.1Hz),
7.03(d,1H,J=8.0Hz), 3.73(br s,2H), 1.48(s,6H), 1.47(s,6H)。

【０１５０】4-［（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル）-アミノ ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物79） 一般手順Eによって、無水トルエン15mL中の、5-アミノ−1,1,3,3-テトラメチ
ル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン（化合物78）（1g、4.82mmol）、エチル-4-
ヨード-ベンゾエート（1.4g、5.07mmol）、炭酸セシウム（2.2g、6.76mmol）、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.030g、0.03mmol）、
（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（0.060g、0
.09mmol）を使用し、ヘキサン中20％の酢酸エチルを溶離剤として使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（1.38g、85％）を黄色
固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.94(d,2H,J=8.7Hz), 7.10(dd,1H, J=1.8,7.9Hz)
, 7.03(d,1H,J=8.0Hz), 6.99(d,2H,J=8.7Hz), 6.89(d,1H,J=1.7Hz), 6.36(s,1H)
, 4.34(q,2H,J=7.Hz), 1.52(s,6H), 1.51(s,6H), 1.37(t,3H,J=7.1Hz)。

【０１５１】4-［エチル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル） -アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物80）一般手順Q： テトラヒドロフラン5mLおよび氷酢酸5mL中の4-［（1,1,3,3-テトラメチル-1,3
-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化
合物79、0.2g、0.64mmol）およびナトリウムシアノボロハイドライド（0.12g、1
.92mmol）の混合物に、アセトアルデヒド（0.28g、6.42mmol）を添加し、反応混
合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルに採取し、ブライ
ンで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残
渣を得、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化
合物（0.224g、95％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.86(d,2H,J=8.7Hz), 7.10(m,2H), 6.91(s,1H),
6.70(d,2H,J=8.8Hz), 4.32(q,2H,J=7.1Hz), 3.66(t,2H,J=7.1Hz), 1.55(s,6H),
1.51(s,6H), 1.35(t,3H,J=7.1Hz), 1.26(t,3H,J=6.9Hz)。

【０１５２】4-［n-プロピル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イ ル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物81） 一般手順Qによって、酢酸5mLおよびテトラヒドロフラン5mL中の、4-［（1,1,3
,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸
エチルエステル（化合物79、0.2g、0.64mmol）、ナトリウムシアノボロハイドラ
イド（0.121g、1.92mmol）およびプロピオンアルデヒド（1mL、13.7mmol）を使
用して、標記化合物（0.22g、90％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.85(d,2H,J=9.0Hz), 7.08(s,2H), 6.90(s,1H),
6.67(d,2H,J=8.9Hz), 4.31(q,2H,J=7.1Hz), 3.66(t,2H,J=7.8Hz), 1.77-1.64(m,
2H), 1.54(s,6H), 1.50(s,6H), 1.34(t,3H,J=7.1Hz), 0.94(t,3H,J=7.4Hz)。

【０１５３】4-［n-ブチル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル ）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物82） 一般手順Qによって、酢酸5mLおよびテトラヒドロフラン5mL中の、4-［（1,1,3
,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸
エチルエステル（化合物79、0.2g、0.64mmol）、ナトリウムシアノボロハイドラ
イド（0.121g、1.92mmol）およびブチルアルデヒド（1mL、11.09mmol）を使用し
て、標記化合物（0.21g、88％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.86(d,2H,J=9.1Hz), 7.11(d,1H,J=8.7Hz), 7.07
(d,1H,J=8.1Hz), 6.90(s,1H), 6.68(d,2H,J=8.9Hz), 4.32(q,2H,J=7.1Hz), 3.70
(t,2H,J=7.8Hz), 1.74-1.62(m,2H), 1.55(s,6H), 1.51(s,6H), 1.45-1.33(m,2H)
, 1.35(t,3H,J=7.1Hz), 0.95(t,3H,J=7.4Hz)。

【０１５４】4-［エチル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル） -アミノ］-安息香酸（ 化合物83） エタノール20mL中の4-［エチル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソ
ベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物80、0.224g
、0.6mmol）の溶液を、5M水酸化ナトリウム溶液2mLで処理し、得られた溶液を55
℃で2時間加熱した。揮発物を真空蒸留によって除去し、残渣を塩酸で酸性化し
、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて、残渣を得、温酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（
0.2g、88％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, DMSO-d₆）：δ 12.20(s,1H), 7.71(d,2H,J=8.8Hz), 7.25(d,1H
,J=8.4Hz), 7.09(m,2H), 6.67(d,2H,J=8.9Hz), 3.76(t,2H,J=6.9Hz), 1.44(s,6H
), 1.41(s,6H), 1.14(t,3H,J=6.9Hz)。

【０１５５】4-［n-プロピル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イ ル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物84） エタノール20mL中の4-［n-プロピル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-
イソベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物81、0.2
2g、0.58mmol）の溶液を、5M水酸化ナトリウム溶液2mLで処理し、得られた溶液
を55℃で2時間加熱した。揮発物を真空蒸留によって除去し、残渣を塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させて、残渣を得、温酢酸エチルから再結晶して、標記化合
物（0.12g、55％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, アセトン-d₆）：δ 7.80(d,2H,J=9.0Hz), 7.28(d,1H,J=8.0Hz)
, 7.04(dd,1H,J=8.0,1.8Hz), 7.10(d,1H,J=1.8Hz), 6.62(d,2H,J=8.9Hz), 3.73(
t,2H,J=7.8Hz), 1.76-1.64(m,2H), 1.48(s,6H), 1.46(s,6H), 0.94(t,3H,J=7.4H
z)。

【０１５６】4-［n-ブチル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル ）-アミノ］-安息香酸（ 化合物85） エタノール20mL中の4-［n-ブチル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イ
ソベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物82、0.224
g、0.6mmol）の溶液を、5M水酸化ナトリウム溶液2mLで処理し、得られた溶液を5
5℃で2時間加熱した。揮発物を真空蒸留によって除去し、残渣を塩酸で酸性化し
、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて、残渣を得、酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物（0.091g、50
％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.90(d,2H,J=9.1Hz), 7.12(d,1H,J=8.2Hz), 7.09
(d,1H,J=8.1Hz), 6.91(s,1H), 6.67(d,2H,J=9.0Hz), 3.71(t,2H,J=7.8Hz), 1.72
-1.64(m,2H), 1.56(s,6H), 1.52(s,6H), 1.34-1.45(m,2H), 0.95(t,3H,J=7.3Hz)
。

【０１５７】4-［i-プロピル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イ ル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（ 化合物86） アセトン2mLおよび酢酸2mL中の4-［（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イ
ソベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物79、0.1g
、0.32mmol）およびナトリウムシアノボロハイドライド（0.12g、1.92mmol）の
溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（0.1g、1.58mmol）を添加し、次に
、硫酸を滴下した。室温で30分後、さらに硫酸を滴下し、反応混合物を室温で3
日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに採取し、ブラインで洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中5
％の酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物（0.007g、＜10％）を得た。¹ H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 7.83(d,2H,J=9.0Hz), 7.14(d,1H,J=7.9Hz), 7.00
(dd,1H,J=7.8,1.8Hz), 6.81(d,1H,J=1.7Hz), 6.52(d,2H,J=9.2Hz), 4.39(七重線
,1H,J=6.6Hz), 4.30(q,2H,J=7.11Hz), 1.56(s,6H), 1.51(s,6H), 1.34(t,3H,J=7
.1Hz), 1.17(d,6H,J=6.6Hz)。

【０１５８】4-［i-プロピル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イ ル）-アミノ］-安息香酸（ 化合物87） エタノール5mL中の4-［i-プロピル-（1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-イ
ソベンゾフラン-5-イル）-アミノ］-安息香酸エチルエステル（化合物86、0.007
g）の溶液を、5M水酸化ナトリウム溶液2mLで処理し、得られた溶液を55℃で2時
間加熱した。揮発物を真空蒸留によって除去し、残渣を塩酸で酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて、残渣を得、アセトニトリル中10％の水を移動相として使用する分
取逆相HPLCに付して、標記化合物（0.0064、90％）を白色固形物として得た。¹ H NMR（300MHz, アセトン-d₆）：δ 7.78(d,2H,J=8.9Hz), 7.32(d,1H,J=7.8Hz)
, 7.04(dd,1H,J=7.8,J=1.8Hz), 7.00(d,1H,J=1.7Hz), 6.56(d,2H,J=9.0Hz), 4.4
6(七重線,1H,J=6.5Hz), 1.50(s,6H), 1.47(s,6H), 1.15(d,6H,J=6.5Hz)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 13/00 13/00 15/00 15/00 17/00 17/00 17/06 17/06 17/10 17/10 17/12 17/12 27/02 27/02 31/04 31/04 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 307/87 Ｃ０７Ｄ 307/87 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フアン・デフア アメリカ合衆国92126カリフォルニア州サ ンディエゴ、ゴールドコースト・ドライブ 9565番、ナンバー・シー−14 (72)発明者 ロシャンタ・エイ・チャンドララトナ アメリカ合衆国92653カリフォルニア州ラ グーナ・ヒルズ、バックスキン25241番 Ｆターム(参考） 4C037 PA03 4C086 AA02 AA03 BA06 BB02 BC17 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA33 ZA51 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZB35 ZC02 ZC03 ZC35

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式1および式2： 【化１】 【化２】 ［式中、 R₁は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニル-C₁〜C₆アルキル、C ₁ 〜C₆-アルキルフェニル、ヘテロアリール-C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆-アルキルヘ
   テロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリ
   ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
   ルおよびピラゾリルから成る群から選択され； R₂は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF₃ 、1〜6個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素原子
   を有するアルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルチオであり； mは、0〜3の整数であり； R₃は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはFであり； oは、0〜4の整数であり； Yは、フェニルまたはナフチル基、または、ピリジル、チエニル、フリル、ピ
   リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾ
   リルおよびピラゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールであり、該フェ
   ニルおよびヘテロアリール基は任意に1個または2個のR₂基で置換されていてもよ
   く； Aは、（CH₂）_ｑ［qは0〜5である］、3〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖ア
   ルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1
   個または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1個または
   2個の三重結合を有するアルキニルであり； Bは、水素、COOH、COOR₈、CONR₉R₁₀、-CH₂OH、CH₂OR₁₁、CH₂OCOR₁₁、CHO、CH(
   OR₁₂)₂、CHOR₁₃O、-COR₇、CR₇(OR₁₂)₂、CR₇OR₁₃O、トリ低級アリキルシリル、OH
   、OR₈またはOCOR₈であり、R₇は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロア
   ルキルまたはアルケニル基であり、R₈は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル
   基、またはアルキル基が1〜10個の炭素原子を有するトリメチルシリルアルキル
   、または5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか、またはR₈はフ
   ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₉およびR₁₀は独立して、水素、1〜
   10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子を有するシクロ
   アルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₁は、低級
   アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₂は低級アルキルで
   あり、R₁₃は2〜5個の炭素原子を有する二価アルキル基である。] で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
2. 【請求項２】 化合物が式1の構造を有する請求項1に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Y基がフェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルから選択
   される請求項2に記載の化合物。
4. 【請求項４】 R₁が1〜10個の炭素原子を有するアルキルである請求項2に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 A-B基が（CH₂）_ｑCOOR₈または（CH₂）_ｑCOOH［qは0である］
   を表す請求項2に記載の化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
6. 【請求項６】 化合物が式2の構造を有する請求項1に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Y基がフェニル、ピリジル、チエニルおよびフリルから選択
   される請求項6に記載の化合物。
8. 【請求項８】 R₁が1〜10個の炭素原子を有するアルキルである請求項6に記
   載の化合物。
9. 【請求項９】 A-B基が（CH₂）_ｑCOOR₈または（CH₂）_ｑCOOH［qは0である］
   を表す請求項6に記載の化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
10. 【請求項１０】 Yがフェニルである請求項1に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 アミノ基がジヒドロベンゾフラン成分の5位に結合してい
    る請求項2に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 アミノ基が1,3-ジヒドロイソベンゾフラン成分の5位に結
    合している請求項6に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式： 【化３】 ［式中、 R₁は、Hまたは1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり； R₂は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF₃ 、1〜6個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素原子
    を有するアルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルチオであり； mは、0〜3の整数であり； R₃は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはFであり； oは、0〜4の整数であり； Aは、（CH₂）_ｑ［qは0〜5である］、3〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖ア
    ルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1
    個または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1個または
    2個の三重結合を有するアルキニルであり； Bは、水素、COOH、COOR₈、CONR₉R₁₀、-CH₂OH、CH₂OR₁₁、CH₂OCOR₁₁、CHO、CH(
    OR₁₂)₂、CHOR₁₃O、-COR₇、CR₇(OR₁₂)₂、CR₇OR₁₃O、トリ低級アリキルシリル、OH
    、OR₈またはOCOR₈であり、R₇は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロア
    ルキルまたはアルケニル基であり、R₈は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル
    基、またはアルキル基が1〜10個の炭素原子を有するトリメチルシリルアルキル
    、または5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか、またはR₈はフ
    ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₉およびR₁₀は独立して、水素、1〜
    10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子を有するシクロ
    アルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₁は、低級
    アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₂は低級アルキルで
    あり、R₁₃は2〜5個の炭素原子を有する二価アルキル基である。］ で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
14. 【請求項１４】 フェニル基が、アミノおよびA-B基によって1位および4位
    で置換されている請求項13に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 式： 【化４】 ［式中、 R₁は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり； R₂は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF₃ 、1〜6個の炭素原子を有するフルオロ置換アルキル、OH、SH、1〜6個の炭素原子
    を有するアルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルチオであり； mは、0〜3の整数であり； R₃は、独立して、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはFであり； oは、0〜4の整数であり； Aは、（CH₂）_ｑ［qは0〜5である］、3〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖ア
    ルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1
    個または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1個または
    2個の三重結合を有するアルキニルであり； Bは、水素、COOH、COOR₈、CONR₉R₁₀、-CH₂OH、CH₂OR₁₁、CH₂OCOR₁₁、CHO、CH(
    OR₁₂)₂、CHOR₁₃O、-COR₇、CR₇(OR₁₂)₂、CR₇OR₁₃O、トリ低級アリキルシリル、OH
    、OR₈またはOCOR₈であり、R₇は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル、シクロア
    ルキルまたはアルケニル基であり、R₈は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル
    基、またはアルキル基が1〜10個の炭素原子を有するトリメチルシリルアルキル
    、または5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるか、またはR₈はフ
    ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₉およびR₁₀は独立して、水素、1〜
    10個の炭素原子を有するアルキル基、または5〜10個の炭素原子を有するシクロ
    アルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₁は、低級
    アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R₁₂は低級アルキルで
    あり、R₁₃は2〜5個の炭素原子を有する二価アルキル基である。］ で示される化合物または医薬的に許容される該化合物の塩。
16. 【請求項１６】 フェニル基が、アミノおよびA-B基によって1位および4位
    で置換されている請求項15に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 式： 【化５】 ［式中、 R₁は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり； R₂は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルあり； R^＊ ₂は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルあり； Bは、COOH、COOR^＊ ₈、OHまたはOR^＊ ₈であり、R^＊ ₈は1〜6個の炭素原子を有す
    るアルキルである。］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
18. 【請求項１８】 R₁がHであり、R₂ ^＊がHであり、R₂がメチル、エチル、イソ
    -プロピルまたはtert-ブチルであり、BがCOOHまたはCOOEtである請求項17に記載
    の化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
19. 【請求項１９】 BがCOOHである請求項18に記載の化合物または医薬的に許
    容されるそれの塩。
20. 【請求項２０】 R₁がメチル、エチルまたはイソ−プロピルであり、R₂ ^＊が
    Hであり、R₂がメチル、エチル、イソ−プロピルまたはtert-ブチルであり、BがC
    OOHまたはCOOEtである請求項17に記載の化合物または医薬的に許容されるそれの
    塩。
21. 【請求項２１】 BがCOOHである請求項18に記載の化合物または医薬的に許
    容されるそれの塩。
22. 【請求項２２】 R₁がH、メチル、エチル、イソ−プロピルまたはtert-ブチ
    ルであり、R₂ ^＊がメチルであり、R₂がメチル、エチル、イソ-プロピルまたはter
    t-ブチルであり、BがCOOH、COOMe、COOEt、OHまたはOCH₃である請求項17に記載
    の化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
23. 【請求項２３】 BがCOOHである請求項22に記載の化合物または医薬的に許
    容されるそれの塩。
24. 【請求項２４】 式： 【化６】 ［式中、 R₁は、H、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、 Bは、COOH、COOMeまたはCOOEtである］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
25. 【請求項２５】 R₁がエチル、n-プロピル、i-プロピルまたはn-ブチルであ
    る請求項24に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 BがCOOHである請求項25に記載の化合物または医薬的に許
    容されるそれの塩。