JPH07508725A - レチノイド様活性を有するビニルアレーン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド様活性を有するビニルアレーン１、発明の分野 本発明は、レチノイド様活性を有し、催奇性は実質的に示さず、実質的に皮膚毒 性の低い化合物を、ヒトを包含する哺乳動物に投与する方法に関する。本発明は また、催奇性を実質的に示さず、皮膚毒性の低い、レチノイド様活性化合物の投 与に適した薬剤組成物にも関する。いくつかの態様においては、本発明は、催奇 性を示さず、皮膚毒性の低い、レチノイド様活性を有する新規化合物にも関する 。

２、従来技術の簡単な説明 レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよ（知られており、米国および他の 国の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノ イド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態 の徴候および症状を治療および軽減するために有用であることが知られ、認識さ れている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成 物は、細胞増殖および分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ 、ダリエー病、乾癖、魚鱗癖、湿疹およびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過 剰増殖性疾患（例えば上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄 性白血病）の治療および予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新 内膜過剰増殖による）の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば 子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常）の治療 および予防剤、自己免疫疾患および免疫性疾患（例えば紅斑性狼癒）の処置剤、 慢性炎症性疾患（例えば肺線維症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾 患（例えば脂血症）の治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群 の処置剤、および日光による皮膚損傷の治療および予防剤として有用であると、 当分野で一般に認識されている。

しかし、従来技術において開発されたレチノイド様活性化合物に欠点が無いわけ ではない。そのような従来の化合物の中には、皮膚適用（皮膚症状の処置のため の重要な適用法である）によって激しい刺激を生じるものや、経口投与によって 皮膚毒性を起こすものがある。従来のレチノイド様活性化合物の多くは、催奇性 である。催奇性とは、発育胎児に対する薬物の望ましくない作用であると定義し 得る。当分野では一般に、妊娠中の女性はもちろん、妊娠中でなくても妊娠可能 年齢の女性も、催奇性薬物の使用は避けるべきであると認識されている。

従って、レチノイド様化合物を通例適用する疾病および症状の処置に有効であっ て、催奇性は低いか、または示さず、皮膚に顕著な刺激を起こさない薬剤組成物 、処置方法および新規化合物が、当分野において非常に必要とされている。

レチノイド様活性または他の生物学的活性を有する特定の化合物または化合物群 に関して、次のような例が挙げられる。

ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３３１６−９３２Ａには、１−フェニル−２−クロマ ニル−プロピレン誘導体並びにそのイオウおよび窒素類似体が記載されている。

該開示の例は、エチルｐ−［（Ｅ）−２−（４，４−ジメチル−６−クロマニル 、チオクロマニルまたは１．２．３．４−テトラヒドロ−６−キラリニル）プロ ペニル］−ベンゾエートである。

米国特許４８２６９８４には、ベンゾピラニル（クロマニル）およびベンゾフラ ニル−プロペニル安息香酸並びにそのエステルが記載されている。その例は、エ チルｐ−（２−（４，４−ジメチルクロマン−６−イル）−プロペニルベンゾエ ートである。

欧州特許ＥＰ１３０７９５Ａには、４．４−ジメチル−６−クロマニルアルケニ ル安息香酸誘導体、そのチオクロマニルおよびテトラヒドロキノリニル類似体が 開示されている。それらの化合物のクロマン、チオクロマンおよびテトラヒドロ キノリン環部分の２および７位は、不置換である。

国際特許出願公開ＷＯ３５００−８０６Ａには、４．４−ジメチル−クロマン− ６−イルおよび４．４−ジメチル−チオクロマン−６−イル−エチニル、並びに ４．４−ジメチル−クロマン−６−イルおよび４．４−ジメチル−チオクロマン −６−イル−プロペニル安息香酸、そのエステルと、対応するチオフェンカルボ ン酸および他の複素環酸類似体が開示されている。そのクロマンまたはチオクロ マン環の２位は不置換である。

欧州特許出願公開ＥＰ３５０８４６Ａには、ｐ−（２−（３，４−ジヒドロ−４ ゜４−ジメチル−ジヒドロクロマン−７−イル）−プロペニル］安息香酸エチル エステルおよび関連化合物が開示されている。

国際特許出願公開ＷＯ３５０４６５２Ａには、ある種のジアリール置換プロペニ ル化合物が開示されている。その例は、エチル（Ｅ）−４−［２−（４−インプ ロピルフェニル）−プロペニルベンゾエートである。

欧州特許ＥＰ２０６７５１Ａには、ロイコトリエン合成阻害剤としての２−置換 フェニル−アルケニル−キノリン誘導体が開示されている。その例は、（Ｅ）− ４−（３−（２−（キノリン−２−イル）−１−メチルエチニルフェノキシ）酪 酸である。

公開された欧州特許出願００９８５９１Ａ１には、殺鼠作用を有するジ置換プロ ペニル化合物が記載されている。その例は、エチルｐ−［２−（４，５，６，７ −ｆトラヒドロ−４，４，７，７−チトラメチルベンゾ［ｂ］チェンー２−イル ）プロペニルベンゾエートおよびエチル６−［（Ｅ）−２−（４，５，６，７− チトラヒドロー４゜４、７．７−チトラメチルベンゾ［ｂ］チェンー２−イル） プロペニルベンゾエ−トである。

英国特許ＧＢ２１９０−３７８には、テトラメチル−テトラヒドロナフチルプロ ペニルフェノール化合物が記載されている。その例は、０−ｌｍ−またはｐ−（ Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフチル）プロペニル）フェノールである。

ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３６０２−４７３Ａには、アラルケニルフェノール誘 導体が開示されている。その例は、（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）− ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ フチル）プロペンおよび（Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）プロ ペンである。

欧州特許ＥＰ１７６０３３Ａには、イソキサゾリルビニルインダンおよびテトラ ヒドロナフタレン誘導体が開示されている。その例は、（Ｅ）−５−［２−（３ −フルオロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロ− ２−ナフチルリン−１−プロペニル］−イソキサゾール−３−カルボン酸である 。

欧州特許出願公開ＥＰ３０３９１５には、インダニルおよびテトラヒドロナフチ ル並びに置換フェニルプロペン（フェニル置換基はイオウ置換されている）が、 レチノイドとして開示されている。その例は、メチル４−（２−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル（プロペニル ）フェニルスルホンである。

欧州特許ＥＰ１７６０３２Ａには、６−スチリルーチトラヒドローナフタレン誘 導体が開示されている。その例は、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフタレニル ）−１−プロペニル〕ベンジルアルコールおよびＥ−４−［２−（５，８−ジヒ ドロ−５，５゜８．８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ 安息香酸である。

欧州特許ＥＰ３１５０７１には、１−ベンゾシクロへブテニル−２−カルボキシ −フェニルエチレン誘導体が開示されている。その例は、エチルｐ−（Ｅ）−２ −（６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７−シメチルー５Ｈ−ベンゾシクロへ ブテン−２−イル）プロペニルベンゾエートである。

ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３５２４−１９９−Ａには、スチルベン−４−カルボ ン酸誘導体が開示されている。その例は、［Ｅ−２−（３，４−ジイソプロピル フェニル）プロペニル］安息香酸、［Ｅ−２〜（３−ｔ−ブチルフェニル）プロ ペニル］安息香酸である。

欧州特許ＥＰ２４５８２５には、複素環−アルケニルベンゼン誘導体が記載され ている。その例は、３−（β−（４゛−ヒドロキシ−３゛−メトキシフェニル） エチニル）−５−メチルピラゾールおよび５−（β−（４“−ヒドロキシ−３゛ 、５°−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−エチニル）−５−メチ ルピラゾールである。

欧州特許ＥＰ２１０９２９Ａには、皮膚科および眼科において有用な、ある種の ２−アリール−ナフタレン誘導体が開示されている。そのような化合物を合成す るための中間体は、ある種のアリールエチニルベンゼン誘導体を包含する。

ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３５３１７２２Ａには、ビタミンＡ様活性を有するあ る種のベンゾノルボルネン誘導体が開示されている。

英国特許ＧＢ２１６４−９３８Ａには、レチノイド様活性を有するある種の２− スチリル−ナフタレン誘導体が開示されている。その例は、２−（４−メチル− β−メチル−スチリル）ナフタレンである。

米国特許４３２６０５５には、置換フェニル環と、置換インダンまたはテトラヒ ドロナフタレン基とを有するエテン誘導体が開示されている。その化合物は、腫 瘍抑制剤であり、皮膚疾患およびリューマチ疾患の処置に有用であると記載され ている。

米国特許４７２３０２８には、レチノイド様活性を有する１、２−ジフェニルエ テン（スチルベン）誘導体が開示されている。

米国特許４７４０５１９には、レチノイド様活性を有するある種の芳香族性複素 環誘導体が開示されている。

公開された欧州特許出願０１３０７９５には、置換フェニル基と、置換クロマン 、チオクロマンまたはキノリン基とでエテン部分が置換されているエデン誘導体 が開示されている。この化合物は、哺乳動物の軟骨の退化を抑制するのに有用で ある。

本願の発明者によろい（つかの同時係属出願および最近発行された特許（本願の 譲受人に譲渡されている）も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。

発明の概要 レチノイド様活性または関連した生物学的活性を有するジ置換エテン化合物群に おいて、式１で示される部分構造または部分が、顕著な低催奇性をもたらし、皮 膚毒性を低下するということが、本発明によってわかった。

式１中、部分的に描いた環は、６員または５員の炭素環または複素環であり得る 芳香環であって、後述のように他の環と縮合していてもよい芳香環を表す。

Ｒ１は低級アルキル、Ｃｌ５ＢｒまたはＩＳＲ，はＨ１低級アルキル、ＣＩ、Ｂ ｒまたはＩ、Ｒ，は低級アルキル、ＣＩ、Ｂｒ、！、またはエーテル、チオエー テル、エステル、チオエステル、アミンもしくは置換アミン基である。本発明の 重要な特徴は、エテン部分（二重結合）が芳香環に結合しているが、その二重結 合に直接結合している炭素に隣接する芳香族炭素（すなわちオルト位の炭素）が 、（水素以外の）嵩のある置換基（Ｒ３）を有するということと、そのオルト置 換芳香環に結合したオレフィン性二重結合の炭素も、水素以外の置換基（Ｒ１） で置換されているということである。

本発明は、ヒトを包含する哺乳動物、特に妊娠可能年齢の女性および妊娠中の女 性を処置する方法であって、式２または式３で示される１種またはそれ以上の化 合物を活性成分として含有する非催奇性薬剤組成物を用いて、レチノイド様化合 物が有効な疾病または症状を処置する方法、すなわち前記組成物を、細胞増殖お よび分化の調整剤として、並びに特に、皮廣病（例えばアクネ、ダリエー病、乾 癖、魚鱗癖、湿疹およびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例 えば上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄性白血病）の治療 および予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖によ る）の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、 良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常）の治療および予防剤、自 己免疫疾患および免疫性疾患（例えば紅斑性狼ｆ）の処置剤、慢性炎症疾患（例 えば肺線維症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症） の治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日 光による皮膚損傷の治療および予防剤として使用する方法に関する。

本発明は、上記処置方法に使用する薬剤組成物にも関する。

本発明は特に、レチノイド様化合物が有効であるが、一般に知られた皮膚毒性の 故にその使用が制限されるような疾病および症状の処置方法に関する。

式３ 式２中の記号を、以下のように定義する。

Ｒ１は低級アルキル、Ｃ７＋、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ１低級アルキル、 Ｃ７！、ＢｒまたはＩであり；Ｒ８は低級アルキル、Ｃ４Ｂｒ、Ｌ　ＯＲｕ、Ｓ Ｒ，、、ｏｃｏＲＩＩＳｓｃＯＲｌｌ−ＮＨ２、Ｎ　ＨＲ＋　＋、Ｒ（Ｒ＋　＋ 　）　２、Ｎ　ＨＣＯＲＩ＋またハＮ　Ｈ＋　＋　ＣＯＲＩ＋　Ｔあり： Ｒ６およびＲ＠はそれぞれＨ１低級アルキル、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキシ または低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であるが、またはＲ６は存在せず； Ａは（ＣＨｚ）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、 炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり：Ｂは水素、Ｃ０ＯＨ もしくは薬学的に許容し得るその塩、Ｃ０ＯＲ，ｌ、ｃ。

Ｎ　Ｒｅ　Ｒ＋　ａ、　ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ２０Ｒ＋　＋、ＣＨ２０ＣＯＲ＋　ｒ 、ＣＨＯ，ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ，３０、−ＣＯＲ，、ＣＲｔ（ＯＲ＋ ｘ）ｚ、またはｃＲ７ｏＲ１，ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シク ロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数 ５〜１ｏのシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ８ およびＲＩｏはそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１ｏのシ クロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ４１は炭素数１ 〜１ｏのアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒｌ　２は低 級アルキルであり、ＲＩ３は炭素数２〜５の２価アルキルであり： ＸｌはＣＲ，またはＮであり、ＸＩがＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不 置換位に存在してもよく； Ｙはフェニル、チェニル、フリル、ビＯＩＪル、ピリジル、ピリミジル、ピラジ ニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサシリルであり：Ｚ はそれぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、 二重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以 上の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそれ以上の低級チオアル ケニルオキシである１個または２個の置換基であるが、−（ＣＲｔ４）４−１ （ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）　Ｃ（Ｒ１４）２−１（ＣＲ＋＜）ｓ　Ｎ−１ （ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）Ｌ−１ Ｃ（Ｒ，＋４）２　Ｃ（Ｒ１４：ｈ　Ｘｌ−１−Ｃ（Ｒ１４）２　ＣＲＩ４＝Ｃ ＲＩ４　Ｌ−１Ｃ（ＲＩ４）２　Ｃ（Ｒ＋４）ｉ　Ｃ（Ｒ＋４ｈ　Ｃ（Ｒ１４） ！−１または−Ｃ（Ｒ＋＜）ｚ　Ｃ（ＲＩ４）２　Ｃ（Ｒ１４）２　Ｌ＝であり 、ＲＩ４はそれぞれＨ１低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、 Ｃ１，ＢｒまたはＩであり、ＸｌはＯＳＳまたはＮＲ，５であり、ＲＩＢはＨま たは低級アルキルである。

式３中の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ５、Ｙ、、Ａ、ＢおよびＺは、式２のものと 同意義であるか、またはＲ３は存在せず、５員環内の破線の円は、５員環に２個 の二重結合が存在することを意味する。

Ｘ３は０、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置 換位に存在してもよい。

本発明の新規化合物は、式４〜６で示される。

式４中のＲ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、Ｒｏ、ＡおよびＢは、式２のものと同意義で ある。

Ｒ２゜はそれぞれＨまたは低級アルキルであり、Ｙ、はチェニル、フリルまたは ピリジルである。

式５中のＲ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ＡおよびＢは、式２のものと同意義で あり、 Ｒ１は式４のものと同意義であり、 Ｙ、はフェニル、チェニル、フリルまたはピリジルであり、Ｘ４はＳ、Ｏ，ＮＨ またはＮ−低級アルキルである。

式６中のＲ１１Ｒ２、Ｒ８、ＡおよびＢは、式２のものと同意義であり、Ｙ２は フェニル、チェニル、フリルまたはピリジルであり、Ｒ２１およびＲ４２はＨま たは低級アルキルであるが、両方が同時にＨであることはない。

図面の簡単な説明 第１ａ図は、化合物ＡＧＮ１９１７０１を１０１１ｇ／ｋｇノ用量テ経ロ挿管ニ ヨリ１回投与した後の、マウス血漿および胚における該化合物濃度（ｎｇ／ｉｌ またはｎｇ／ｇ）を示すグラフである。

第１ｂ図は、ＡＧＮ１９１７０１の化学構造を示す。

第２ａ図は、試験化合物および比較化合物の濃度の関数として、３Ｈ−チミジン の取り込み（ＤＮＡ合成の指標）を、対照に対する割合で示すグラフである。Ｘ 軸は、レチノイド化合物のモル濃度（対数目盛）である。

第２ｂ図は、比較化合物ＡＧＮ１９１１８３の化学構造を示す。

第２ｃ図および第２ｄ図はそれぞれ、試験化合物ＡＧＮ１９１６５９およびＡＧ Ｎ１９１７０１の化学構造を示す。

第３ａ図は、化合物ＡＧＮ１９１４４０（化合物１１）を用いたＨＬ６０細胞Ｎ ＢＴ還元（細胞分化）アッセイの結果を示すグラフである。

第３ｂ図は、ＡＧＮ１９１４４０の化学構造を示す。

第４ａ図は、化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１９）を用いたＨＬ６０細胞Ｎ ＢＴ還元（細胞分化）アッセイの結果を示すグラフである。

第４ｂ図は、ＡＧＮ１９１７０１の化学構造を示す。

第５ａ図は、化合物ＡＧＮ１９１７６８（化合物１５）を用いたＨＬ６０細胞Ｎ ＢＴ還元（細胞分化）アッセイの結果を示すグラフである。

第５ｂ図は、ＡＧＮ１９１７６８の化学構造を示す。

第６ａ図は、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３、およびＡＧＮ１９１４４０（化 合物１１）のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフ である。

第６ｂ図は、ＡＧＮ１９１４４０およびＡＧＮ１９１１８３の化学構造を示す。

第７ａ図は、ＡＧＮ１９１６４２（化合物１３）のＨＬ６０細胞トランスグルタ ミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。

第７ｂ図は、ＡＧＮ１９１６４２の化学構造を示す。

第８ａ図は、ＡＧＮ１９１７０１（化合物１９）のＨＬ６０細胞トランスグルタ ミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。

第８ｂ図は、ＡＧＮ１９１７０１の化学構造を示す。

第９ａ図は、ＡＧＮ１９１６５９（化合物２１）のＨＬ６０細胞トランスグルタ ミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。

第９ｂ図は、ＡＧＮ１９１６５９の化学構造を示す。

アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知ら れる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を 有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する 。低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、炭素数１〜６のものを意味 する（分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は、炭素数は３〜６である）。同様 クロアルケニル基の場合は、炭素数３〜６のものと定義する。

本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に 含まれるすべての化合物を包含する。Ｂ（式２〜６の）が−ＣＯＯＨの場合、エ ステルとは、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコール で処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨｌＯＨである化合物からエス テルを誘導する場合は、エステルとは、式ニーＣＨ２００ＣＲ１＋　（ＲＩ＋は 、置換または不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ましくは 脂肪族部分の炭素数１〜６である）で示される化合物を包含する。

好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもし くは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族一環式アルコールおよ び酸から誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアル コールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステル も好ましい。

アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不 置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。

好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数５ 〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジー置換ア ミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミドで ある。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導するモノ−およびジ ー置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。

アセタールおよびケタールは、基−ＣＫを有し、Ｋは（−ＯＲ）ｚ（Ｒは低級ア ルキル）であるか、またはＫは−ＯＲ＋　Ｏ（ＲＩは炭素数２〜５の直鎮または 分枝状低級アルキル）である。

薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例えば酸またはアミン基）を 有するなら、本発明の処置方法に使用するいずれの化合物に対しても調製し得る 。

薬学的に許容し得る塩は、粗化合物の活性を保持しており、被投与体および環境 に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。

このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩 は、−価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、 ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンであ る。有機アミン塩は、例えばモノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエ タノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェ イン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成 し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸 またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸 、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例 えば−塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。

本発明の処置方法に従って使用する化合物、および新規条件を満たす本発明の化 合物は二重結合を少なくとも１個有するので、トランスおよびシス（ＥおよびＺ ）異性体が存在し得る。更に、本発明の処置方法において使用する化合物のいく つかは１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよ びジアステレオマーの形態で存在し得る。そのような個々の異性体、並びにシス およびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオ マー（光学異性体）のラセミ混合物のいずれも、本発明の範囲に包含される。

投与方法 本発明の処置方法において使用する化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、 投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。

特に皮膚病の治療においては局所投与を行い得るが、重篤な嚢胞性アクネの治療 のような場合には、経口投与が好ましいこともある。局所投与用の通常の剤層、 例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局 所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・ファ ーマンニーティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ＋ａａｃ ｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）、第１７版、マツグ・パブリッシング社（Ｍ ａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　；イーストン、ペンシルベニ ア）に詳細に説明されている。局所投与するには、化合物を粉末またはスプレー （とりわけエアロゾル形のもの）として投与することもできる。

薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロ・ツブ剤 もしくはエリクンル剤の形態に調製して、経口投与することができる。静脈内ま たは腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁 液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に 調製することが有用である場合もある。

皮膚乾燥の処置や遮光のような副次的な目的で、または他の手段により皮膚病の 治療、感染防止、刺激や炎症の緩和などを行うために、前記のような局所投与用 製剤に他の薬物を加えることができる。

本発明に従って１種またはそれ以上の化合物を処置有効量で投与することによっ て、レチノイド様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他 の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または 病状の進行を遅延させる濃度である。場合によっては、特定の症状の発現を防止 するために予防的に薬剤を使用し得る可能性もある。処置濃度は症状によって様 々であり、処置しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感受性によ っても異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃度を決定 することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては通例、 ０゜００１〜５重量％、好ましくは約０．０１〜１％の濃度の製剤が処置に有効 であると考えられる。全身的に投与する場合は、０．０１〜１００、好ましくは 約０゜１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。

生物学的活性 本発明の処置方法において使用する化合物は催奇性を示さないか、または従来の 類似化合物よりも実質的に低い催奇性を示す。本発明において使用する化合物の 非催奇性を、妊娠ＩＣＲマウスを用いたインビボ催奇性試験によって示す。その 試験方法を次に説明する： 動物 ＩＣＲｖウス［エース・アニマルズ（＾ｃｅ　Ａｎｉｍａｌｓ）、ホヤ−タウン （Ｂｏｙｅｒｔｏｗｎ）、ペンシルベニア］を使用した。成熟雄ＩＣＲマウスお よび処女雌ＩＣＲマウスを環境調節した室内で飼育し、１２時間明暗サイクル（ 明サイクルは午前６時から午後６時まで）に、使用前２週間の間馴らした。どの 動物にも、ビュリナ・ラブ・チャウ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｌａｂ　Ｃｈａｔ）および 水道水を自由に摂取させた。雌３〜４匹の群と、繁殖力の有る雄−匹とを、４時 間の間ケージに入れた。直後の膣栓の存在を交配成功の証拠と見なし、その日を 妊娠０日月と定めた。

催奇性 妊娠１１日目の朝（午前１０時）に、試験薬物（０，１，１，０，１０または１ ００　ｍｇ／　ｋｇ）を１回経口投与した。妊娠１７日目に、全動物を軽いエー テル麻酔下に頚部脱臼によって殺した。開腹し、胎仔の外面的奇形を調べ、体重 測定した。

各同腹子の半数を９５％エタノール中で固定し、短時間のアリザリン赤−８染色 法によって骨格を染色した。それを解培鏡検して、軸骨格および付属骨格の異常 を調べた。各同腹子の残りの半数は、ブーアン液中で固定し、フリー／Ｘノドで レーザーにより連続切断して、脳、顔および口蓋の異常を調べた。

総着床数中の異常受胎産物の割合を算出することにより、奇形および吸収（ｒｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）の発生率の用量による差を調べた。各群を、平方根変換率の 弧のスチューデントのｔ検定に基づく方法によって、統計学的に比較した。確実 性０，０５のレベルを有意とみなした。用量応答データの対数曲線から、５０％ 有効量を算出した。

第１表 ％　％　％ ＡＧＮ１９１４４０　１　７　５　１９　１３　１７（化合物１１）１０　８　 １　２　８８　７５＾ＧＮＩ９１１８３　（１，０１５２３２９２０（従来の　 ０．１　４　０　３０　１００　１００化合物）　１　２　０　１００　−−　 −−＾ＧＮ１９１７０１　１　１　１　１８　０　０（化合物１９）１０　３　 ３　１４　０　０試験結果を第１表に示す。第１表に示すように、ＡＧＮ１９１ １８３は従来の化合物で、その構造は式７に示す通りである。式７の化合物は、 例えば式１に示すような、本発明による低催奇性（または非催奇性）に必要な構 造部分を持たない。

その化合物のデータは、顕著な催奇性を示している。その化合物をＯ，１ｍｇ／ ｋｇの用量で１回投与すると、同腹子全部（１００％）に催奇性が見られた。対 照的に、本発明の２例示化合物ＡＧＮ１９１４４０（本発明において化合物１１ とも称する）およびＡＧＮ１９１７０１（本発明において化合物１９とも称する ）の催奇性は、明らかに低い。化合物ＡＧＮ１９１４４０の催奇性は、ＡＧＮ１ ９１１８３の約１００分の１であり（例えば、ＩＪｇ／ｋｇのＡＧＮ１９１４４ ０は、０．０１ａ＋ｇ／ｋｇのＡＧＮ１９１１８３よりも催奇性が低い）、ＡＧ Ｎ１９１７０１の催奇性は、ＡＧＮ１９１１８３の約１０４分の１である（例え ば、１００ｍｇ／ｋｇのＡＧＮ１９１７０１は、０　、０１　ｍｇ／ｋｇのＡＧ Ｎ１９１１８３よりも催奇性が低い）。

ニワトリ胚細胞における軟骨形成（骨形成）阻害（従来の催奇性の尺度）を調べ るインビトロのバイオアッセイによって、第２表に示す結果が得られた。方法は 次の通りである。

バイオアッセイとして、種々の濃度の試験薬物が軟骨分化を抑制する能力を比較 するために、肢芽間葉細胞の高密度「スポット」培養を用いた。妊娠１２日目体 マウス胚（５４±２体節）の前肢芽をトリプシン−ＥＤＴＡ液中で分離し、得ら れた単個細胞浮遊液を、プラスチック培養皿上に２０−μｌスポット（２０００ ００細胞／スポツト）として塗布した。最初の塗布から２４時間後に、０．３Ｈ ｇ／ｓｌないし３ａｇ／ｍｌ（１ＨＭないし１０μＭ）の濃度のレチノイドを培 地［イーグルのＭＥＭ＋ｌＱ％仔ウシ血清、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）］に加えた。

対照培養物には賦形剤（エタノール、濃度≦１体積％）のみを加えた。もう１セ ツトの培養物において、陽性対照としてレチノイン酸を用いた。

塗布から９６時間後に培養を停止し、培地を除去し、細胞を、セチルピリジニウ ムクロリドを０．５％含有する１０％ホルマリン中で１時間固定した。培養物を 酢酸中で濯ぎ、０．５％アルシアンブルー液（ｐＨ１，０）中で１時間染色し、 ３％酢酸中で分離し、エタノール中で脱水し、顕微鏡下に軟骨形成を記録した。

染色した培養物中の軟骨小結節の不在または数減少（対照培養物との比較として ）を、軟骨形成抑制の尺度とした。各処理毎に４増殖培養物について、１スポッ ト全体中の染色された軟骨小結節数、平均小結節数、および標準偏差をめた。対 照と比較して軟骨形成を５０％阻害する濃度（ＩＣ，。）を、用量応答データの 対数曲線によりめた。

第２表かられかるように、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３のＩＣ５゜（軟骨形 成を５０％阻害する濃度）は、本発明の化合物ＡＧＮ１９１４４０のＩＣ，ｏの 約１０００分の１であり、本発明の化合物１９１７０１の約６０００分の１であ る。

すなわち、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３は、本発明の化合物よりも奇形発生 因子として明らかに強力であることがわかった。

第２表 化合物　１　ｃｓｏ（μｇ／ｍ１） ＡＧＮ１９１１８３（従来の化合物）　０．００３ＡＧＮ１９１４４０（化合物 １１）　２．５ＡＧＮ１９１７０１（化合物１９）　１９．０本発明の化合物Ａ ＧＮ１９７０１を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口挿管によりマウスに投与し、その 後、母親の血漿および胚中の薬物濃度を測定した薬物動態試験の結果を、第１ａ 図に示す。それによると、化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１９）は、母親の 血漿および胚中に実質的な濃度で存在することがわかる。しかし、第１表のデー タかられかるように、この化合物は催奇作用を殆ど示さない。一方、従来の化合 物ＡＧＮ１９１１８３は催奇性が非常に高く、検出不可能なほどの低濃度でも胚 に欠陥を起こす。

本発明の処置方法に従って使用する化合物、および本発明の新規化合物のレチノ イド様活性は、いくつかのアッセイ法によって確認することができる。ヒト皮脂 腺細胞培養を用いるアッセイは、３Ｈ−チミジンの細胞への取り込みの阻害、す なわちＤＮＡ合成の阻害、すなわち皮脂腺細胞に対する増殖抑制作用（皮脂腺抑 制作用）を調べるものである。このアッセイは、抗アクネ薬物としての化合物の 活性アッセイであるとも考えられる。この試験は、次のようにして行う。

皮膚の調達 顔の皺取りまたは額の整復の美容手術による皮膚を、ヒト皮脂腺細胞の調達源と して使用した。

皮脂腺細胞の分離： ８％仔ウシ血清、２％ヒト・血清、１０ｎｇ／ｍ１表皮発育因子、１ＨＭコレラ 毒素、１μＭヒドロコルチゾン、およびペニシリン／ストレプトマイシン／アン ボテリシンＢを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地のタイプ１コラーゲン 被覆皿に、分離した皮脂腺細胞を塗布した。ディスパーザで分離した細胞をコラ ーゲン被覆２４ウエルプレートに塗布することによって、二次培養を行った。

増殖試験（３Ｈ−チミジンの取り込み）：総血清濃度を２％に低下し、ヒドロコ ルチゾンを含まない上記培地中で、やや集密した二次培養物を、試験化合物また はエタノール賦形剤で２〜３日毎に８日間処理した。処理終了前６時間の開、２ μＣｉ／ｍｌの３Ｈ−チミジンで培養物をラベルした。トリクロロ酢酸および過 塩素酸によって細胞からＤＮＡを抽出し、シンチレーション計数による放射能ア ッセイ、およびジフェニルアミン比色法によるＤＮＡ定量アッセイに付した。結 果を、ＣＰＭ／μｇＤＮＡとして、または取り込みが約１０００〜１５００ｃｐ ｍ／μｇＤＮＡであった賦形剤対照に対する割合（％）で表した。

化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１９）、ＡＧＮ１９１６５９（化合物２１） および従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３の試験結果を第２ａ図のグラフに示す。

それによると、このアッセイにおいて従来の化合物は有効ではないが、本発明の 例示化合物は有効である。

本発明に従って使用する化合物のレチノイド様活性を確認することのできる他の アッセイは、ＨＬ−６０トランスグルタミナーゼ誘導およびＨＬ−６０分化アッ セイである。その手順を次に説明する。

分化　ＨＬ−６０細胞ニトロブル一テトラゾリウム還元アッセイ（ＮＢＴ還元ア ッセイ） Ｔ−１６２ＣＭ２フラスコ内の、インシュリン（５μｇ／ｍｌ）、トランスフェ リン（５μｇ／ｍｌ）およびセレン（３ＨＭ）を補足した無血清ＲＰＭ１１６４ ０培地中で、ＨＬ−６０細胞を浮遊培養により培養した。上記ＲＰＭ１１６４０ 培地（ＨＬ−６０細胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分である ジブチリルサイクリックアデノシンモノホスフェート０．２ｍＭを更に補足した もの）中の試験化合物の系列希釈物により、細胞（ＩＸＩＯ’／ウェル、２４− ウェル皿）を処理した。賦形剤対照培養物には、エタノールを使用した。５％Ｃ Ｏ２インキュベーター内で３７℃で３日間インキュベート後、ニトロブルーテト ラゾリウム（ＮＢＴ）およびテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＡＰ） をそれぞれ最終濃度が０゜１％および１１００ｎ／ｍｌとなるように細胞と混合 し、室温で１５〜３０分間インキュベートした。分化したＨＬ−６０細胞には、 ＮＢＴの還元によるホルマザンの紫色物が生じた（ＮＢＴ陽性細胞）。次いで、 細胞を１０％パラホルムアルデヒド中で固定し、遠心によりベレット化した。細 胞ベレットを、少量のリン酸緩衝生理食塩液に再浮遊させた。各細胞浮遊液中の ＮＢＴ陽性細胞数および総細胞数を、血球計算盤によりめた。４培養物の平均値 を、ＮＢＴ陽性細胞の割合（％）で表した。

当業者は容易に理解するであろうが、このアッセイにおける細胞分化は、有用な レチノイド様活性の指標である。化合物ＡＧＮ１９１４４０（化合物１１）、Ａ ＧＮ１９１７０１（化合物１９）およびＡＧＮ１９１７６８（化合物１５）のア ッセイの結果を、それぞれ第３ａ〜５８図のグラフに示す。

ＨＬ−６０細胞の組織トランスグルタミナーゼアッセイ（ｔＴＧＡＳＥ）７　１ ６２ｃｍ”フラスコ内の、インシュリン（５μｇ／ｍｌ）、トランスフェリン（ ５μｇ／ｍｌ）およびセレン（３ｎＭ）を補足した無血清ＲＰＭＩ１６４０培地 中で、Ｈし一６０細胞を浮遊培養により培養した。上記ＲＰＭ１１６４０培地（ ＨＬ−６０細胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分であるジブチ リルサイクリックアデノシンモノホスフェート１ｎＭを更に補足したもの）中の 試験化合物の系列希釈物により、細胞（Ｉ　Ｘ　１０’細胞／ウエル、６−ウェ ル皿）を処理した。

賦形剤対照培養物には、エタノールを使用した。７．５％ＣＯ２インキュベータ ー内で３７℃で１日間インキュベート後、一連の試験管に細胞を集め、遠心によ りベレット化した。細胞を、２０ＩＩＩＭトリスーＨＣ／（ｐＨ７，５）、１ｍ Ｍ　ＥＤＴＡおよび０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を含有する緩 衝液中で溶解した。細胞溶解物のサンプルを、２ＱｍＭトリスーＨＣ７（ｐＨ７ ，５）、５ｍＭ　ＣａＣｊ’ｉ１２鳳ｇ／ｍｌジメチルカゼイン、１５＋ｅＭＢ −メルカプトエタノール／ｉｌ［２．　３−’Ｈ］ＨＬレッシンジヒドロクロリ ドを含有する反応混合物中でｔＴＧＡＳＥ活性アッセイに付した。反応は、３７ ℃振とう水浴中で６０分間行った。

０、１％プトレッシン含有１０％トリクロロ酢酸の添加により、反応を停止した 。

停止反応混合物の一部を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　３　ＭＭフィルター ディスクにスポットした。これを、対照ブランクフィルターディスクと共に、０ ．１％プトレッシン含有５％トリクロロ酢酸で２回、およびメタノールで２回洗 った。高温ランプで乾燥後、フィルターディスクの放射能をシンチレーション計 数によって測定した。細胞溶解物のサンプルは、ブラッドフォード（　Ｂ　ｒａ ｄｆｏｒｄ）法［バイオ−ラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）］による保護濃度のアッセイ にも付した。対照ブランクフィルターディスクからの放射能を差し引いた後、デ ータをｐｍｏｌ／ｗｉｎ／ｍｇタンパク質として表した。

当分野で充分認識されているように、このアッセイにおけるトランスグルタミナ ーゼ活性の誘導は、レチノイド様活性の早期の指標である。第６ａ図のグラフは 、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３（式７）と、ＡＧＮ１９１４４０（化合物１ １）との試験結果を示す。そのグラフにより、上記アッセイにおいて従来の化合 物は不活性、ＡＧＮ１９１４４０は活性であることがわかる。第７ａ〜９ａ図の グラフは、本発明の他の例示化合物ＡＧＮ１９１６４２（化合物１３）、ＡＧＮ Ｉ９１７０１（化合物１９）およびＡＧＮ１９１６５９（化合物２１）も上記ア ッセイにおいて活性であることを示す。

本発明の処置方法に従って使用する化合物（および本発明の新規化合物）の更な る利点は、本発明による構造的特徴を欠く比較化合物と比較して、毒性が顕著に 低く、明らかに皮膚刺激を起こし難いということである。本発明の処置方法に従 って使用する化合物（および本発明の新規化合物）の毒性が低いということは、 非常に意義がある。なぜなら、毒性および特に皮膚刺激は、レチノイド様化合物 に一般的な欠点であると考えられているからである。従って、式１に示す構造が 、本発明による化合物に顕著な低毒性および皮膚低刺激性をもたらすということ は、驚Ｘべきことである。

特に、本発明による例示化合物と、式１、２または３の置換基Ｒ，を欠（類似化 合物とに対して、皮膚毒性試験を行った。「無毛雌マウスへの複数回局所適用に よる２週間急性皮膚毒性試験（Ｔｗｏ　Ｗｅｅｋ　Ａｃｕｔｅ　Ｓｋｉｎ　Ｔｏ ｘｉｃｉｔｙＳｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｔｏｐｉｃａｌ　Ａｐｐｌ ｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｆｅｉ＋ａｌｅ　ＨａｉｒｌｅｓｓＭｉｃｅ）Ｊを、 次のようにして行う：「試験化合物」の１日用量（ナノモルで表す）を、無毛マ ウスの背部の皮膚に適用する（通例、１化合物につきマウス５匹の群を使用）。

１日用量の試験化合物を５日間連続して適用し、次いで２日間試験化合物の投与 を休んだ後、更に４日間連続投与する。１４日目に、試験動物がまだ生存してい れば殺し、ある種の評価に付す。その間に、体重および皮膚状態に関して、日毎 にある種の評価および観察を行う。皮膚状態は、「剥片／燐層形成（ｆｌａｋｉ ｎｇ／ｓｃａｌｉｎｇ）Ｊおよび「擦傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）Ｊとして０〜＋５ の段階に評価する。各段階に対応する所見は次の通りである。

評価基準 剥片／燐層形成　段階 剥片形成なし　０ 非常に軽度（剥片殆どなし）＋１ 軽度（〜２５％）＋２ 中程度（２５〜５０％）＋３ 重度（５０〜７５％）＋４ 非常に重度（７５％〜）＋５ 擦傷　段階 擦傷なし　Ｏ 非常に軽度（擦傷１〜２箇所、わずかにピンク色）＋１軽度（擦傷１箇所または それ以上、濃ピンク色）＋２中程度（２５％〜、薄赤色）＋３ 重度（５０％〜、赤色）＋４ 非常に重度（７５％〜、濃赤色）＋５ 試験結果を第３表に示す。１日の用量はナノモルで、試験動物の体重減少は、１ ４日間の試験期間終了時または試験動物死亡時のものを割合（％）で、死亡率は ５匹の群のうちの死亡動物数で表す。

第３表 化合物　１日用量　体重変化％　死亡数／総数　剥片／燐層形成　擦傷＾ＧＮＩ ！ｌｎｇａ　７．５　−２Ｊ　Ｏ１５＋２　＋１２５　−１３．４　０１５　＋ ４　＋１７５　−２９．８　５１５　＋１　＋１８０　−２．３　５１５　＋］ 、　＋２ＡＧＮ１９１４４０　７５　３．１　０１５　＋２　＋１１２４　−２ ．７　０１５　＋２　＋１１２４０　−１９．５　３１５　＋４　＋２＾ＧＮ１ ９１５４８　３００　Ｎ／＾　２１５　＋５　＋２ＡＧＮ１９１５４９　３００ 　３．６　０１５　＋１　０＾ＧＮ１９１５４３　８００　Ｎ／＾　２１５　＋ ３　＋２＾ＧＮ１９１５４８　８００　３．６　０１５　＋１　０ＡＧＮ１９０ ３１６　５５　−２．０　、０１５　＋３　＋２６４　−２８．９　３１５　＋ ２　＋３＾ＧＮ１９１４２２　６０　０．６４　０１５　＋１　＋２６４　１、 ５　０１５　＋１　＋２ ＡＧＮ１９１４４０は、式７で示される従来の化合物である。ＡＧＮ１９１４４ ０は化合物１１であって、ＡＧＮ１９１１８３と類似の構造を有するが、テトラ ヒドロナフタレン核の３位にメチル基を有するので本発明の範囲に含まれる。

ＡＧＮ１９１５４９は化合物２４である。ＡＧＮ１９１５４８はＡＧＮ１９１５ ４９と類似の構造を有するが、クロマン核の７位にメチル基を持たないので、本 発明の範囲に含まれない。ＡＧＮ１９１５４４は化合物２６である。ＡＣ；Ｎ１ ９１５４３はＡＧＮ１９１５４４と類似の構造を有するが、二重結合に対してオ ルト位でベンゼン環上にメチル基を持たないので、本発明の範囲に含まれない。

ＡＧＮ１９１４２２は化合物１０である。ＡＧＮ１９０３１６はＡＧＮ１９１４ ２２と類似の構造を有するが、テトラヒドロナフタレン核の３位にメチル基を持 たないので、本発明の範囲に含まれない。第３表のデータによると、本発明の化 合物は、類似構造を有するが本発明の特徴を欠（化合物と比較して、顕著に低い 致死率および皮膚刺激をもたらす。

好ましい態様 式２〜６中のＡ１すなわちフェニル基または複素環基（ＹＳＹ、またはＹｚ）上 の側鎖に関しては、本発明の処置方法において好ましい化合物および本発明の好 ましい新規化合物は、Ａが（ＣＨｚ）ｎであるものである。より好ましくは、ｎ が０である化合物である。

式２〜６中のＢに関しては、本発明において好ましい化合物は、Ｂが−ＣＯＯＨ １またはそのアルカリ金属塩もしくは有機アミン塩であるものである。Ｂが００ ０Ｒｓ（エステル、Ｒ８は低級アルキル）、Ｃ０ＮＲ，Ｒ，６（アミド）、−Ｃ Ｈ，ＯＨ（アルコール）、ＣＨ２０ＣＯＲｌ＋、ＣＨ２０ＲＩｌ（Ｒ１１は低級 アルキル；低級アルキルエステルおよび低級アルカノールとのエーテル）、また は−ＣＨｏもしくはＣＨ（ＯＲ＋　ｚ）’ｚ、ＣＨＯＲＩｊＯ（アセタール誘導 体ＸＲＨおよびＲ１３は式２のものと同意義）である化合物も好ましい。

式２および式３中のＹに関しては、本発明の処置方法において好ましい化合物は 、Ｙがフェニル、ピリジル、チェニルまたはフリルである化合物である。本発明 の新規化合物を示す式４に関しては、Ｙ、がチェニルであるものがものが好まし い。やはり本発明の新規化合物を示す式５および弐６に関しては、Ｙ２がフェニ ル、チェニルまたはピリジルであるものが好ましい。

式２〜６中のＲ２は、好ましくは水素または低級アルキル、より好ましくは水素 である。

前述のように、Ｒ３は本発明において水素ではあり得ない。式２〜６中、Ｒ１は 好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチルである。Ｒ３も本発明において 水素ではあり得ない。Ｒ３は好ましくは低級アルキルまたはハロゲン、最も好ま しくはメチル、クロロまたはブロモである。

式２〜５中、Ｒ５およびＲ６の置換基（存在する場合）は好ましくは水素もしく は低級アルキル、より好ましくは水素であるか、Ｒ６およびＲ６は存在しない。

式２中のＸｌに関しては、本発明の処置方法において好ましい化合物はＸＩがＣ Ｒｓのもの、最も好ましい化合物はＸ、がＣＨのものである。式３中のＸ３は好 ましくはイオウである。

式２および式３、とりわけ式２中のＺは、好ましくは水素と低級アルキル基、２ 個の低級アルキル基、水素と低級アルコキシ基、２個の低級アルコキン基、水素 と低級チオアルコキン基、２個の低級チオアルコキシ基、または水素と二重結合 数１の低級チオアルケンオキシ基である。Ｚが−（ＣＲｌ　４　）　４−１　Ｃ （Ｒ＋４）ｚ−Ｃ（Ｒ１４）２　Ｃ（ＲＩ４）２　Ｃ（Ｒ１４）２−または−〇 （ＲＩ４）２　Ｃ（ＲＩ４）２　Ｃ（ＲＩ４）２−Ｘ２−である化合物も好まし い。それらの化合物において、Ｒ１４は好ましくは水素または低級アルキル、最 も好ましくはメチル、Ｘ２は好ましくは○またはＳである。式２中のＺに関して 更に好ましい化合物は、Ｚが以下の基のいずれかである化合物である：Ｃ（ＣＨ ３）２−ＣＨ２ＣＨｚ−Ｃ（ＣＨｓ）ｚ　（３，５，５，８，８−ペンタメチル −テトラヒドロナフタレン誘導体）；　Ｃ（ＣＨｓ）ｚ−ＣＨｚ　ＣＨ２−０− （４，４，７−トリメチル−２，３−ジヒドロクロマン誘導体）；　Ｃ（ＣＨｓ ）ｚ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−（４，４，７−ドリメチルー２．３−ジヒドロチオ クロマン誘導体）：　Ｃ（ＣＨ３）２　ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２　０　（２，２， ４，４，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロクロマン誘導体）；およびＣ（Ｃ Ｈ３）２　ＣＨ２Ｃ（ＣＨり！−５−（２，２，４，４，７−ベンタメチルー２ ．３−ジヒドロチオクロマン誘導体）。

式４および式５に関しては、Ｒ２Ｏは好ましくは低級アルキル基、最も好ましく はメチル基である。式６に関しては、Ｒ２１およびＲ２２の一方が好ましくは分 枝状低級アルキル基、最も好ましくはｔ−ブチル基である。

本発明の処置方法において実質的に非催奇性および非刺激性のレチノイド様処置 剤として使用する最も好ましい化合物を、式８、式９、式１０および式１１に関 して以下に挙げる。

式８に関して二 化合物番号　Ｒｓ　Ｘ　ｓ　Ｒｓ ｌｏ　ＣＨｓ　ＣＨＥｔ ｌｌ　ＣＨ３ＣＨＲ １４Ｂｒ　ＣＨＥｔ １５　Ｂｒ　ＣＨＲ １６ＣＨ３Ｎ　Ｅｔ １７　ＣＨ３Ｎ　Ｈ 式９に関して： 化合物番号　Ｘ　７　Ｒｍ １８　Ｓ　Ｅｔ　（ＣＯＯＲｓは４位に存在）１９　Ｓ　Ｈ（ＣＯＯＲａ１１位 １：存在）２０　Ｓ　Ｅｔ　（ＣＯＯＲｇは５位に存在）２１　Ｓ　Ｈ（ＣＯＯ Ｒ，は５位に存在）２２　０　Ｅｔ　（ＣＯＯＲａは５位に存在）２３　０　Ｈ （ＣＯＯＲ８は５位に存在）式１０ 式１０に関して・ 化合物番号　Ｒ６ ２５Ｈ 式１１に関して： 化合物番号　Ｒ，ｔ−ブチル基の位置 ２６　Ｅｔ　ビニル基に対して３位 ２７　Ｈビニル基に対して３位 ２８　Ｅｔ　ビニル基に対して４位 ２９　Ｈビニル基に対して４位 本発明による化合物の合成方法 本発明の新規化合物、および本発明の新規処置方法に従って使用する化合物は、 種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明するために、以下に反応 式を挙げる。当業者は、本明細書中に記載の条件は、本発明の新規化合物を合成 するための特定の態様であって、本明細書中に記載の新規化合物のいずれに対し ても一般化し得ることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に 記載の条件は、本発明の処置方法において非催奇性薬剤として使用するいずれの 化合物の合成に対しても一般化し得ることを容易に認識するであろう。

同族体および 誘導体 反応式１ 反応式１に関して、本発明の方法において使用するフェニル−プロペニル−５゜ ６、７．８−テトラヒドロナフタレン化合物の合成を説明する。反応式１による と、所望の置換基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７゜（式４に関して定義した通り） を有する５゜５、７．８−テトラヒドロナフチル化合物を、フリーデル・クラフ ッ様条件下にＲ＋Ｃ０Ｃ１（ＲＩは式４に関して定義した通り）のような試薬と 反応させて、ナフタレン核の２位にケトン基Ｒ，−Ｃｏ−を導入する。Ｒ，がメ チルの場合、フリーデル・クラフッ型反応に用いる試薬は通例、塩化アセチルで ある。次いで、得られた式１６のケトンを、式１７のホスホネート試薬とのヴイ ッティッヒ・ホルナー型反応に付す。式１７のホスホネート試薬はエステル（Ｃ ＯＯＲａ）置換基を有するが、そのようなホスホネート試薬は一般にＡ−Ｂ官能 基（式２に関して定義した通り）を有し得ると理解すべきである。反応式１に示 すように、ヴイッテイッヒ・ホルナー型反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） のような溶媒中で、強塩基、例えばＮａＣＨｚＳＯＣＨｓ（ジメシルナトリウム ）の存在下に行う。この反応において、式１８の化合物のエチレン結合（二重結 合）が形成される。前述のように、この二重結合は、本発明に従って使用する化 合物に必要な構造である。

式１８の化合物は、特にＣ００Ｒｓ基に関して、更なる変換に付すことができる 。式１８とは異なるＡ−Ｂ官能基（例えば式２参照）を有する式１８類似の化合 物（および更に拡張して本発明に従って使用するすべての化合物）の合成に関し て、以下のようなよく知られた文献記載の一般原理および合成法を更に参照し得 る。

カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適 当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また、ジシ クロへキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボ ン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収お よび精製する。アセタールおよびケタールは、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「アドバ ンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、第２版、マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｖ− Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、８１０頁に記載の方法により容易に得 られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマツコーミ−（ＭｃＯ ｍｉｅ）、プレナン・パブリジング・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕ１１Ｐｕｂｌｉｓｈ ｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３およびプロチクティング・グループス（Ｐｒｏ ｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）！、ジョン・ワイ リー・アンド・サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、１９８１に 記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタ ールまたはケタールを形成することによって保護し得る。

反応式１に示すヴイッティッヒ・ホルナー（または同様の）カップリング反応の 前にｎの値を高めるためには（そのような式１７の化合物が市販されていない場 合）、芳香族または複素環カルボン酸を、アルントーアイシュテルト反応条件下 に連続的に処理することによるか、または他の同族体化方法により同族体化する 。

カルボン酸ではない誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、同 族体化した酸を、前記のような方法でエステル化し得る。

Ｂが酸基または他の基である式２（または式１８）の化合物を、前記のようなア ルシト−アイシュテルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても 、Ａが（ＣＨｚ）ｎでｎが１〜５の化合物を得ることができる。

Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である式２の化合物は、 例えば、式１６のケトンとカップリングするホスホネート中間体に必要な数の二 重結合を組み込むことによって合成し得る。Ａが不飽和炭素鎖であるそのような 化合物は通例、有機化学分野においてよく知られた合成経路によって、例えばヴ イッティッヒ反応などの反応によって、またはα−ハローアリールアルキルカル ボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデヒドからハロゲンを脱離して二重結 合を導入することによって得ることができる。Ａが三重（アセチレン）結合を有 する式２の化合物は、対応するホスホネート中間体を用いて合成し得る。そのよ うな中間体は、当分野でよ（知られた反応、例えば対応する芳香族−メチルケト ンと強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）との反応によって得ること ができる。

式２および式１８の化合物から誘導する酸および塩は、対応するエステルから容 易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる 。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基（例え ば水酸化カリウム）と共に、式２または式１８のエステルをアルカノールのよう な極性溶媒に溶解する。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、 常套の方法で加水分解物を回収する。

アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれ のアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法において は、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで 処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過 剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエ チルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次 いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋１ ０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時 間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒（例えばベンゼン）に 溶解し、約Ｏ℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温 で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。

アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに 変換し［ジエイ・マーチ、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第 ２版、マツグロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリ ウムで還元する［マーチ、前掲書、１１２４頁］ことによって得られる。また、 低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これ らのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでア ルキル化することによって、対応するエーテルが得られる［マーチ、前掲書、３ ５７頁］。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへキシルカルボジイミ ドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって 、エステルに変換し得る。

アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメ ート［コレイ、イー・ジェイ（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、）、シュミット、ジー（Ｓ 　ｃｈｍｉｄｔ。

Ｇ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）、３９９．１９７９ コまたは塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ、ケ イ（Ｏａｕｒａ。

Ｋ、）、ズワーン、ディ（Ｓｔｅｒｎ、Ｄ、　）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ）、１９７８．３４．１６５１］を用いて、対応する１級アルコー ルから調製することができる。

ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で 処理し、次いで酸化することによって調製し得る。

アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により、 対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。

ＢがＨである式２の化合物は、対応するハロゲン化芳香族化合物（）＼ロゲンは 好ましくはＩ）から合成し得る。

式２２ 式２３　反応式２ 反応式２は、本発明に従って使用する化合物の他の合成方法を説明するものであ って、特に式２中のＹがへテロアリール（例えばチェニル）である化合物の合成 に適用することができる。この例示反応式によると、式１６のケトンを還元（例 えば水素化ホウ素ナトリウムによる）して、対応する式１９のアルコールとする 。

式１９のアルコールを、適当な試薬、例えば三臭化リンおよびトリフェニルホス フィンで処理することによって、対応するホスホニウム塩（例えばトリフェニル ホスホニウムプロミド）に変換する。式２０のホスホニウム塩はヴイッティッヒ 試薬であり、これを式２１のブロモチオフェンアルデヒドとヴイッティッヒ条件 （ｎ−ブチルリチウムのような塩基）下に反応させる。この反応の結果生成する 式２２の化合物は、本発明に従って使用する化合物に不可欠な構造、すなわち二 重結合上のＲ，、隣接する芳香環炭素上のＲ３、および二重結合上の更なる置換 基としての芳香族または複素環基を有する。式２２の化合物のチオフェン部分の ブロモ基を、ｔ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素との反応により、カルボキシ ル基に変換する。式２３の化合物は本発明の活性薬剤であり、前述のように更に 同族体および誘導体に変換することもできる。

反応式２に示す方法の変法の一例は、式２０のトリフェニルホスホニウム塩と４ −カルボエトキシベンズアルデヒドとを、１．２−エポキシブタン中で加熱する ことによって行う反応である。この反応は、式１６のＲ８がクロロである場合に 特に有利に行うことができる。そのようなヴイッティッヒ型反応生成物は、本発 明の処置方法に従って使用する化合物である。Ｒ２゜がメチルで、Ｒ３がＣ／の 場合、その生成物は化合物１２である。

式２５ 同族体および 誘導体 反応式３ カリウムビス（トリメチルノリル）アミドの存在下に、式１７のホスホネートと カップリングし、式２５の化合物を得る。式２５の化合物は、本発明による活性 薬剤である。式２５で示される好ましい化合物の例は、化合物２４である。式２ ５の化合物も前述のように、誘導体または同族体に変換することができる。例え ば、化合物２４のケン化により化合物２５が得られる。

反応式４ 反応式４は、本発明の化合物、特に式２に関してＺが１個または２個の低級アル キル基で、ＸｌがＣＨである化合物（とりわけＺがｔ−ブチル基である化合物） の他の合成例を説明するものである。

反応式４によると、式２６の置換アセトフェノン（Ｒ＋　＝　ＣＨ３）またはア セトフェノン同族体と、式１７のホスホネートとを、ヴイソテイッヒ・ホルナー 型反応（例えばテトラヒドロフラン中、ツメシルナトリウムの存在下）に付す。

このようにして得られる式２７の化合物は、本発明による活性薬剤である。式２ ７の化合物も前述のように、誘導体および同族体に変換し得る。反応式４に従っ て得られるに従って得ることができる。

式２８　式２９ 反応式５ 反応式６ 式３２　式３１ 反応式７ 反応式８ 反応式５に示した反応は通例、当分野でヴイソティッヒ・ホルナー反応として知 られ、ホルナー・エモンス反応と称されることもある。この反応は、反応式に従 って、塩基性条件下のケトンとホスホネートとの反応によりオレフィン結合を形 成し、式２の化合物を形成することを含んで成る。反応式５における反応物質は 、式２８の芳香族または複素環ケトンと、式２９の芳香族または複素環ホスホネ ートである。それらの式中の記号は、式２に関して定義した通りである。式２８ の複素環ケトンは通例、化学文献に記載されたよく知られた方法によって得られ る。そのような方法はしばしば、適当な置換芳香族または複素環化合物に、フリ ーデル−クラフッ反応または同様の反応によってＲ，Ｃｏ基（Ｒ１＝ＣＨｓの場 合はＣＨ３Ｃｏ基）を導入することを含んで成る。式２９のホスホネートの合成 の実例は後述する。通例、そのようなホスホネートは、アルキル化芳香族または 複素環化合物Ｒ２−ＣＨ，Ｙ−Ａ−Ｂと、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応さ せ、その後、得られたブロモ化合物Ｒ２ＣＨＢｒＹ　Ａ　Ｂと亜リン酸トリエチ ルとを反応させることによって得られる。反応式５に示したヴイッティッヒ・ホ ルナー反応は通例、Ａ−Ｂ官能基が充分強力な電子吸引基（例えばエステル）で ある場合は、式２の化合物と同様に式３の化合物の合成法としても好ましい。

反応式６は、式２の化合物を合成するヴイッティッヒ・ホルナー反応利用の別法 を示すものであり、式３の化合物も同様に合成し得る。反応式６中の記号は、式 ２のものと同意義である。この反応式において、式３０のホスホネートは、式２ ８の化合物と同様の芳香族または複素環部分から形成されている。式３０のホス ホネートは通例、式２８のケトンを還元し、生成したアルコールをハライド（好 ましくはプロミド）に変換し、その後ホスホネートに変換することによって誘導 し得る。式３１の芳香族または複素環アルデヒドまたはケトンは、有機合成化学 者に既知の方法によって得られる。

反応式７は、式２の化合物を合成するための好ましい別法を示すものであり、式 ３の化合物も同様に合成し得る。反応式７中の記号は、式２のものと同意義であ る。この方法によると、式３２のホスホニウム塩、好ましくはトリフェニルホス ホニウム塩は、例えば式２８のケトンから合成する。式３２のホスホニウム塩は 、式２８のケトン化合物を還元してアルコールとし、次いで三臭化リンおよびト リフェニルホスフェンと反応させる（反応式２に関して記載した反応と同様）こ とによって得られる。その後、式３２のホスホニウム塩を式３１の芳香族または 複素環アルデヒドまたはケトンとのヴイッティッヒ反応（ｎ−ブチルリチウムの ような強塩基の作用下）に付す。

反応式８は、式２の化合物を合成するための別のヴイッティッヒ反応を説明する ものであり、式３の化合物も同様に合成し得る。反応式８中の記号は、式２のも のと同意義である。この方法によると、式２８の芳香族または複素環ケトンを、 強塩基の存在下に、ホスホニウム塩、好ましくは式３３のトリフェニルホスホニ ウムプロミドと反応させる。式３３のトリフェニルホスホニウムプロミドは、例 えば、ブロモ化合物Ｒ！　ＣＨＢ　ｒ　Ｙ　−Ａ　−Ｂとトリフェニルホスフィ ンとの反応によって得られる。

本発明の処置方法に使用する化合物を合成するためのヴイッティッヒ・ホルナー 反応もしくはヴイッティッヒ反応または同様のカップリング反応において使用す る式２９．３１および３３の試薬の例を次に挙げる：エチル［４−（ジェトキシ ホスフィニル）メチルホスホネ−ト（化合物４０）；ジエチル（３−カルボエト キシベンジル）ホスホネート：ジエチル（２−カルボエトキシベンジル）ホスホ ネート；ジエチル（２−カルボエトキン−５−チオフェニル）メチルホスホネー ト（化合物４１）： エチル２−［５−（ジェトキシホスフィニル）メチル］フランカルボキシレート （化合物４２）； エチル３−［５−（ジェトキシホスフィニル）メチル］ニコチノエート（化合物 ４３）。

本発明の処置方法に使用する化合物を合成するためのヴイッティッヒ・ホルナー 反応もしくはヴイッティッヒ反応または同様のカップリング反応において使用す る式２８．３０および３２の試薬の例を次に挙げる：メチル［３，５，５，８， ８−ペンタメチル（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン）−２−イルコケ トン（化合物５０）；１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７， ８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタン−１−イル−トリフェニルホ スホニウムプロミド（化合物５１）： ２、２．４．４．７−ペンタメチル−６−アセチルクロマン（化合物５２）、米 国特許４９８０３６９参照。

２−メチル−５−ｔ−ブチルアセトフェノン（化合物５３）、ザ・ジャーナル・ オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｒａ 、　Ｓｏｃ、　）、７７．１６９６頁（１９５５）、ヒエーミシェ・ベリヒテ（ ＣｈｅＩｇ、Ｂｅｒ、　）、３２．２４２２頁（１８９９）、ザ・ジャーナル・ オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、　）、２２．２５ 〜２９頁（１９５７）に従って得られる；メチル［３−クロロ−５，５，８，８ −テトラメチル（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン）−２−イルコケト ン（化合物５４）；［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−クロロ−５，５， ８，８−テトラメチルナフタレン−２−イル）エタン−１−イル−トリフェニル ホスホニウムプロミド（化合物５５）： ２−メチル−４−ｔ−ブチルアセトフェノン（化合物５６）、ヒエーミシエ・ベ リヒテ、３１．１３４５頁（１８９８）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー、２２、Ｐ２５〜２６（１９５７）、ジャーナル・オブ・ザ・ケ ミカル・ソサエティ（Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、）、１９５２．１１２３頁に従っ て得られる；メチル［３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル（５，６，７ ，８−テトラヒドロナフタレン）−２−イルコケトン（化合物５７）；メチル［ ３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル（５，６，７，８−テトラヒドロナ フタレン）−２−イルコケトン（化合物５８）；メチル３−イソプロピル−［５ ，５，８，８−テトラメチル（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン）−２ −イルコケトン（化合物５９）：エタノン、　１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−２−メチル−３−キノリニル）、ＣＡ７９（１３）ニア８５５５ｋ、ヒエ ーミシェ・ベリヒテ１０６（６）、１７３６〜４２（１９７３）に従って得られ る。

エタノン、１−（２−メチル−３−キノリニル）、ＣＡ９０（１９）・１５２０ ２７に１　ドイツ連邦共和国公開特許２７３００６１（１９７９年１月８日）に 従って得られる。

エタノン、１−（３−メチル−２−ナフタレニル）、ＣＡ１１１（１９）：１７ ３８０３Ｃ１日本国特許ＪＰ０１０４７７３４Ａ２（１９８９年２月２２日）に 従って得られる； エタノン、　１−（２−メチル−ＩＨ−インデン−３−イル）、ＣＡ９５（２３ ）：２０２９２８ｆ、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４６ （２４）、５０２２−５（１９８１）に従って得られる；エタノン、１−（２− メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）、ＣＡ１１５（１５）：１５９２９１に 、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４７（２８）５１１１〜１８（１ ９９１）に従って得られる： エタノン、１−（２−メチルベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）、ＣＡ３５（２５ ）：１９２５４２ｃ、フランス国特許出願２２７９３９５（１９７６年２月２０ 日）に従って得られる； ケトン、メチル４．５．６．７−テトラヒドロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チェン ー３−イル、ビルテ・デ・う・ソシエテ・シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ、Ｓ ｏｃ。

Ｃｈｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）３．３５９〜３６１（１９５８）に従って得られる； エタノン、　１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−３−ベンゾフ ラニル）、ＣＡ９１（１８）：１４８４４６ｚ、ザ・ジャーｆｋ−オブ・オーカ ニツク・ケミストリー４４（２０）３５１９〜２３（１９７９）に従って得られ る：エタノン、　１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチルーＩＨ−イ ンドール−３−イル、ＣＡ３２（１７）：１１１８９０ｃ、アナリ・ディ・キミ 力（ｏ−ｖ）（Ａｎｎ、Ｃｈｉｔ　（Ｈｏｍｅ））　６３（９−１０）６０１− ６（１９７３）に従って得られる； チェノ［２，３−ｂ］ピリジン、７−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ −２−メチル、ＣＡ１１０（１５）＋１３５００７ｔ、テトラヘドロン４４（１ ５）４７７７〜８６（１９８８）に従って得られる：エタノン、１−［６−（メ トキシメチル）−５−ベンゾフラニル］、ＣＡ３７（１）：５８３９＋、ジャー ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、パーキン・トランザクションズ（Ｐｅ ｒｋｆｎ　Ｔｒａｎｓ、）１（４）、４２３（１９７７）に従って得られる；エ タノン、１−（６−クロロ−３−メチル−５−ベンゾフラニル）、ＣＡ７８（１ ７）：１１０７８１ｙ、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎ ｄｉａｎＪ、Ｃｈｅｗ、）１０（１１）１０６５〜７（１９７２）に従って得ら れる。

本発明の処置方法に使用する化合物を合成するためのヴイッティッヒ・ホルナー 反応もしくはヴイッティッヒ反応または同様のカップリング反応において使用す る式２６の試薬例は、よく知られた方法によって得ることができる。例えば、６ −メチル−ベンゾフラン（ＣＡ１０３（９）ニア１１８２ｓ）；　６−メチル− ＩＨ−インドール（ＣＡ１１．４（２３）：２２８７３０りおよび６−メチル− ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＣＡ１１４（１５）：１４３１２８ｆ）のような既知 の芳香族および複素環化合物を、フリーデル−クラフッ様条件下にアシル化（ア セチル化）することによって得られる。

実施例 ４−カルボエトキシ−ベンジルプロミド塩化メチレン１００ｍ１中の１，３−ジ シクロへキシルカルボジイミド［アルドリッチ（ＡＬｄｒｉｃｈ）］　１６．０ ９ｇ（７８ミリモル）の溶液に、塩化メチレン１００１１中の４−カルボキシベ ンジルプロミド１５．４ｇ（７１ミリモル）の懸濁液、次いで無水エタノール４ ．９ｇ（１０６，５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン０．８１ｇ（ ７，１ミリモル）を撹拌しながら加えた。反応混合物に更に５０１１の塩化メチ レンを加え、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、生成した白色沈澱を 濾去した。濾液を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、無色油状物（ 静置すると結晶化）として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ１．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３８ （２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、７．４５（２ＨＳｄ、Ｊ＝７．７Ｈ ｚ）、８．０３（２Ｈ１ｄＳＪ＝７．７Ｈｚ）。

エチル［４−（ジェトキシホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物４０） アルゴン導入管とドライアイスで冷却したトラップとを取り付けたフラスコに、 ４−カルボエトキシベンジルプロミド１１．８ｇ（４８ミリモル）および新たに 蒸留した亜リン酸トリエチル１２．０ｇ（７２ミリモル）の混合物を入れた。ア ルゴン気流を反応混合物に撹拌しながら連続的に通し、混合物をエチルプロミド の生成を止むまで１２０〜℃で３時間加熱した。残渣を減圧蒸留により精製して 、無色油状物（ｂｐ＝　１７０°１０．３５１１１１）として標記化合物を得た 。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ１．２３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ＩＨｚ）、１．３９ （３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２２．１Ｈｚ）、４．０２（４Ｈ ，ｍ）、４．３７（２ＨＳｑＳＪ＝７．５Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７ ．９Ｈｚ）、８．００（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。

エチル５−メチル−２−チオフェンカルボキシレートジクロロメタンＪＱｍｌ中 の１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド１５．９ｇ（７７，４ミリモル）の 溶液に、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸１０ｇ（７０゜３ミリモル）お よび無水エタノール４．８５ｇ（１０５，５ミリモル）を撹拌しながら加えた。

次いで、ジメチルアミノピリジン０．８６ｇを加え、懸濁液を室温で２０時間撹 拌した。生成した白色沈澱を濾去した。濾液を水で洗い、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、 濾過し、減圧濃縮した。残渣を蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ　ｄｉｓｔｉｌ ｌａｔｉｏｎ）（ｂｐ＝９５℃、３＋ｏＩＩＩＨｇ）により精製して、淡黄色透 明油状物として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　６１．３６（３ＨＳｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５２ （３Ｈ，ｓ）、４．３２（２ＨＳＱＳＪ＝７．１Ｈｚ）、６．７６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．６１（ＩＨ，ｄＳＪ　＝３．８Ｈｚ）。

エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシレートＮ−ブロモスクシン イミド（２３，５ｇ、１３２ミリモル）、ベンゾイルパーオキシド（０，２６ｇ ）およびベンゼン９０ｍ１を、アルゴン雰囲気中で還流した。エチル５−メチル −２−チオフェンカルボキシレート（２２，５ｇ、１３２ミリモル）を滴下漏斗 から滴下し、得られた混合物を６時間還流後、室温に冷却して１６時間撹拌した 。混合物を水５０ＩＩｌｌで処理し、エーテル３Ｘ７５ｍｌで抽出した。

エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液７５＋ａｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾 燥した。

溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２ ，９９：１、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色透明油状物として標 記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３５ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６８（３Ｈ，ｓ）、７．０９（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。

エチル５−［（ジェトキシホスフィニル）メチルコーク−チオフェンカルボキン レート（化合物４１） エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキルレート４．９９ｇ（２０， ０ミリモル）および亜リン酸トリエチル５．１７ｍ１（３０，０ミリモル）の混 合物をアルゴン雰囲気中で１２０℃に６時間加熱し、過剰の亜リン酸トリエチル を留去した。

生成物を減圧蒸留（ｂｌ）＝　１７５°、３＋ｇｍＨｇ）により精製して、淡黄 色透明油状物として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．３０（６Ｈ，ｔＳＪ＝７．１Ｈｚ）、１．３７ （３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、４．０５−４． １５（４Ｈ。

ｍ）、４．３３（２ＨＳｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９９（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝３ ．６．３．６Ｈｚ）、７．６６（ＩＨ，ａ、Ｊ＝１．１．３．６Ｈｚ）。

エチル２−（５−ブロモメチル）フランカルボキシレート四塩化炭素５ＩＩｌ中 のＮ−ブロモスクシンイミド１．３２ｇ（７，４ミリモル）およびベンゾイルパ ーオキシド１０．９＋ｇの懸濁液に、四塩化炭素８１１１中のエチル２−（５− メチル）フランカルボキシレートの溶液を加え、得られた混合物を５５℃で８時 間撹拌した。混合物を次いで濾過し、濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマト グラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２，５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、透明 油状物として標記化合物を得た。

エチル２−［５−（ジェトキシホスフィニル）メチル］フランカルボキシレート （化合物４２） 亜リン酸トリエチル１．８４ｇ（１，３０ｍｌ、１４．８ミリモル）およびエチ ル２−（５−ブロモメチル）フランカルボキシレート０．８４ｇ（３，６ミリモ ル）の溶液を、アルゴン雰囲気中で１２５℃に３０時間加熱した。次いで、溶液 を冷却し、原管（ｋｕｅｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（１６５〜１８０℃、１　ｍ＋ｏ Ｈｇ）により精製して、透明油状物として標記化合物を得た。

エチル［５−ブロモメチル］ニコチノエート四塩化炭素１０ｍ１中のエチル３− ［５−メチル］ニコチノエートの溶液に、ベンゾイルパーオキシド１０．９＋ｇ ｇおよび少量（ｔｉｐｆｕｌｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加えた。その混 合物を６０℃に加熱し、残部１．１９ｇ（全６．７ミリモル）のＮ−ブロモスク シンイミドを四塩化炭素２０ｍ１に溶解して、加熱混合物に加えた。

得られた混合物を、６０℃で３時間、および室温で１２時間撹拌した。次いで、 更にベンゾイルパーオキシド（９ｍｇ）を加えた後、更に４時間加熱した、その 後、混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフ ィー（Ｓ　ｉ　Ｏｚ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ピンク色 がかった固体として標記化合物を得た。

エチル３−［５−（シェドキンホスフィニル）メチル］ニコチノエート（化合物 ４亜リン酸トリエチル０．９９ｇ（０，７０ｍｌ、　７．９８ミリモル）および エチル３−［５−ブロモメチル］ニコチノエート領２１ｇ（８，６ミリモル）の 溶液を、アルゴン雰囲気中で１３０℃に２４時間、および室温で４８時間加熱し た。次いで、溶液を冷却し、原管蒸留（１５５〜１６５℃、１　ａ＋ｍＨｇ）に より精製して、黄色油状物として標記化合物を得た。

メチル［３，５，５，８，８−ペンタメチル（５，６，７，８−テトラヒドロナ フタレン）−２−イルコケトン（化合物５０）アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化 メチレン中の塩化アルミニウム６．７１ｇ（５０，３ミリモル）の懸濁液に、塩 化メチレン中の塩化アセチル３．９５ｇ（３，５８ｍｌ、５０．３ミリモル）お よび３．５．５．８．８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ レン１０．２１ｇ（４１，９ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を撹拌 しながら、３時間にわたって室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却し、１Ｎ− ＨＣＩを滴下した。次いで、混合物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出した 。有機相をｌＮ−ＨＣｌ、水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧 除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、象牙色固体とし て標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：　δ１．２８（６Ｈ，ｓ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）、１ ．６９（４Ｈ。

Ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、７．１５（ＩＨ，ｓ）、 ７．６７（ＬＨ。

Ｓ）。

エチル４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（ 化合物１０）アルゴン雰囲気中、０℃で、テトラヒドロフラン２５鳳ｌ中のメチ ル［３，５，５゜８．８−ペンタメチル（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ レン）−２−イルコケトン（化合物５０）５．０ｇ（２１，５ミリモル）および エチル［４−（ジェトキシホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物４０） ３．３９ｇ（１１，３ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン２５＋１中の水 素化ナトリウム領５２ｇ（２１，５ミリモル）の懸濁液に、カニユーレから加え た。得られた懸濁液を室温に昇温し、１６時間撹拌した。得られたスラッジを、 水およびｌＮ−ＨＣｌに溶解し、エーテルで抽出した。エーテル相を、水、塩水 で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト グラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２，１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して異性体 混合物を得、それをＨＰＬＣ（０，５％酢酸エチル／ヘキサン）により分離して 、白色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ１．３０（１２ＨＳｓ）、１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７．０Ｈｚ）、１．６９（４Ｈ，ｓ）、２．２１（３ＨＳｓ）、２．３０（３ ＨＳｓ）、４．３９（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−７，１Ｈｚ）、６．４２（Ｉ　ＨＳｓ）、７．１２（２ＨＳｏｖｅｒ１．　 ｓ）、７．４３（２Ｈ１ｄＳＪ＝８．３Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８． ３Ｈｚ）。

４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］安息香酸（化合物１１ ）エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−［（Ｅ）−２−（５，６ ，７゜８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン−２− イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物１０）９５ｍｇ（０，２５ミ リモル）に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られ た固体を水に溶解し、ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エー テル抽出物を水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、橙 色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（δ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（１２ＨＳｓ）、１．６２（４Ｈ，ｓ） 、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、６．３７（ＩＨ，ｓ）、７． ０８（ＩＨ，ｓ）、７．１３（ＩＨ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８． ３Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

２−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イルコー４−ブロモチオフェ ンアルゴン雰囲気中、−７８℃で、テトラヒドロフラン１１１１中の１−（３， ５゜５、８．８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２ −イル）エタン−１−イルトリフェニルホスホニウムプロミド（化合物５１）０ ．５６ｇ（０，９・　８ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０，４１ｇ１０． ６１ｍ１．０．９８ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。得られた懸濁 液を室温に昇温した後、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の４−ブロモ−２−チオフ ェンカルボアルデヒド０．２８ｇ（１，４７ミリモル）の溶液を滴下し、得られ た混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶 解し、ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水 、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０，５％酢酸エチル／ヘキサン）により 精製して、白色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．２９（６Ｈ，ｓ）、１ ．６８（４Ｈ。

Ｓ）、２．２６（６Ｈ，ｍ）、６．４５（Ｉ　ＨＳｓ）、６．７５（ＩＨ，ｓ） 、６．９５（ＩＨ。

Ｓ）、７．０７（ＩＨ，ｓ）、７．１１（ＩＨＳｓ）、７．１７（ＩＨ，ｓ）。

合物１９） アルゴン雰囲気中、−１００℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン１５ｍ１中 の２−［２−（Ｅ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イルコー４−ブロモチオフェ ン５００ｍｇ（１，２４ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０，５２７ｇ１０ ．７７５ａ＋１．１．２４ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。反応混合 物を２分間撹拌し、二酸化炭素で２０分間パージした。次いで、反応混合物を室 温に昇温し、酸性化し、エーテルで抽出した。

エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、 残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗った。水相をｌＮ− ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル相を水および塩水で洗い、Ｍ ｇ５Ｏ１で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー （１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物を 得た。

ＰＭＲ（δ６−ＤＭＳＯ）：　δ１．２３（１２Ｈ，ｓ）、１．６２（４Ｈ，ｓ ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、６．５６（ＩＨ，ｓ）、７ ．０７（ＩＨ，ｓ）、７．１３（ＩＨＳｓ）、７．４５（２Ｈ，ｓ）、８．２４ （２ＨＳｓ）。

０℃で、メタノール中のメチル［３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６， ７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルコケトン４．１７ｇ（１７，１ミリ モル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．７７ｇ（２０，４ミリモル）を少 しずつ加え、得られた懸濁液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得ら れた固体を水に溶解し、ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エ ーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得 られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｇｈ、１０％酢酸エチル／ヘ キサン）により精製して、白色固体として標記化合物（単一の異性体）を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．２８（１２Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ　＝６．５Ｈｚ）、１、６７（４Ｈ，ｓ）、２．４９（３ＨＳｓ）、５．０８ （Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．１０（ＩＨ，ｓ）、７、４５（ＩＨ，ｓ）。

アルゴン雰囲気中、０℃で、エーテルおよびヘキサン中の（±）−１−（５，６ ゜７．８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン−２− イル）エタノール３．８７ｇ（１５，７ミリモル）の溶液に、臭化カリウム４２ ．４ｇ（１４，９ｍｌ、１５７ミリモル）を加え、得られた混合物を２時間撹拌 した。次いで、水を３０分間にわたって滴下し、相を分離した。水相をエーテル で３回抽出した。エーテル相を水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を 減圧除去し、残渣をベンゼンに溶解した。トリフェニルホスフィンを加え、混合 物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた固体をア セトニトリル、酢酸工チルおよびヘキサンから再結晶して、白色固体として標記 化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩり：　δ０．６１（３Ｈ，ｓ）、０．８９（３ＨＳｓ）、１． ２７（６Ｈ。

Ｓ）、１．６２（４Ｈ，ｓ）、１．８５（６Ｈ，ｄ）、２．０４（３Ｈ，ｄｄ） 、５．１９（２Ｈ１−）、６．６２（ＩＨＳｄ）、７゜０２（ＩＨＳｓ）、７． ４３（６Ｈ，＋ｉ）、７．６８（６Ｈ。

■）、　７．８７（３Ｈ，腸）。

アルゴン雰囲気中、−７８℃で、テトラヒドロフラン６０ｍ１中の［（５，６， ７゜８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン−２−イ ル）エタン−１−イル］トリフェニルホスホニウムプロミド３．　ＯＯｇ（５， ２６ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２，２４ｇ、３．２９ｍ１．５．２６ ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。得られた懸濁液を室温に昇温した 後、テトラヒドロフラン１゜ｍｌ中の５−ブＯモ２　ｆ　オフ　ｓ　ンカルホ７ 　ルデヒＦ１．０１ｇ（０，６３ｍｌ、５゜２６ミリモル）の溶液を滴下し、得 られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、１時間還流した。混合物をｌＮ −ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗 い、Ｍｇ５Ｏイで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（ＳｉＯｘ、２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色 固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．２８（１２ＨＳｓ）、１．６７（４Ｈ，ｓ）、 ２．２４（６Ｈ。

２ｘｓ）、６．４５（Ｉ　Ｈ，ｓ）、６．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、 ６．９９（ＩＨＳｄ。

Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．０７（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．０９（ＩＨＸｓ）。

合物２１） アルゴン雰囲気中、−７８℃で、エーテル中の２−［（Ｅ）−２−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン−２−イル ）プロペン−１−イル］−５−ブロモチオフェン０．２３０ｇ（０，５７ミリモ ル）の溶液に、ｔ　−ＢｕＬｉ（０，６７＋ａｌ、１．１４ミリモル、ヘキサン 中１．７Ｍ）を滴下した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、二酸化炭素でパ ージし、１６時間にわたって室温に昇温した。混合物をｌＮ−ＨＣｌで酸性化し 、エーテルで抽出した。エーテル相を水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。

溶媒を減圧除去して青色固体を得、それをエーテル／ヘキサンから再結晶して、 薄青色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）：　δ１．２１（１２Ｈ，ｓ）、１．６０（４Ｈ，ｓ ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、６．４５（ＩＨＳｓ）、６ ．６１（ＩＨ，ｓ）、６．９９（ＩＨＳｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．０６（ＩＨ Ｓｓ）、７．１２（ＬＨ，ｓ）、７．１８（ＩＨ。

ｄＳＪ　＝３．８Ｈｚ）、７．６７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝３．８Ｈｚ）。

塩化メチレン１０１１中の、５−［（Ｅ）”−２−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−３゜５、５．８．８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１ −イル］−２−チオフェンカルボン酸（化合物２１）０．０３ｇ（０，６５５ミ リモル）／ＥｔＯＨ，１゜３−ジシクロへキシルカルボジイミド０．０９９ｇ（ ０，４８ミリモル）および４−シメチルアミノピリジン５．３ｍｇ（０，０４４ ミリモル）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を 水、塩水で洗った。有機相を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ！、５％酢酸エチル／ヘキサ ン）により精製して、透明油状物として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｈ）：　δ１．２７（１２Ｈ，ｓ）、１．３９（３ＨＳｔＳＪ＝ ７．２Ｈｚ）、１、６８（４Ｈ，ｓ）、２．２７（３ＨＳｓ）、２．３４（３Ｈ ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．　Ｈｚ）、６．５７（ＩＨ，ｓ）、７．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈ ｚ）、７．０９（ＩＨ，ｓ）、７．１１（ＩＨＳｓ）、７．７４（ＩＨＳｄＳＪ ＝３．８Ｈｚ）。

アルゴン雰囲気中、室温で、テトラヒドロフラン中のエチル［４−（ジェトキシ ホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物４０）２．６ｇ（８，６ミリモル ）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド６、０ｍ１（８，６ミリモル ）の混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ中のメチル（２，２，４，４，７−ペン タメチルクロマン−６−イル）ケトン（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６ −アセチルクロマンとしても知られる）（化合物５２）　１．０ｇ（４，３ミリ モル）の溶液を加え、得られた混合物を２０時間撹拌した。これに２Ｍナトリウ ムエトキシド４．３ｍ１（８，６ミリモル）を加え、混合物を更に２時間撹拌し た。次いで、炭酸水素ナトリウムを加え、エーテルで抽出した。エーテル相を塩 水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマ トグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２，２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して異性 体混合物を得、それをＨＰＬＣ（１％酢酸エチル／ヘキサン）により分離して、 透明油状物として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（０，１％エチルベンゼン／　ＣＤ　Ｃ１ｇ）　：　δ１．３７（６Ｈ， ｓ）、１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｔ）、１．８４（４Ｈ，ｓ）、 ２．２１（３Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、４．４１　（２ＨＳｑ）、６． ４１（ＩＨ，ｓ）、６．６７（ＩＨ，ｓ）、７．１０（ＩＨ，ｓ）、７．４５（ ２ＨＳｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ）、８．０６（２ＨＳｄ、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ） 。

４−［（Ｅ）−２−（２，２，４，４，７−ペンタメチルクロマン−６−イル） プロペン−１−イル］安息香酸（化合物２５）エタノール中の水酸化カリウムの 溶液を、エチル４−［（Ｅ）−２−（２，２，４゜４．７−ペンタメチルクロマ ン−６−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物２４）に加え、得ら れた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、 ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水 で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、淡黄色固体として標記化 合物を得た。

ＰＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）：δ１．３８（１２Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｓ） 、２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３ＨＳｓ）、６．４４（ＩＨＳｓ）、６． ６８（ＬＨ，ｓ）、７．１０（ＩＨＳｓ）、７．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８． ３Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄＳＪ＝８．３Ｈｚ）。

エチル４−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ｔ−ブチルフェニル）プロペン− １−イルコベンゾエート（化合物２６） アルゴン雰囲気中、０℃で、テトラヒドロフラン３０ｍ１中の２−メチル−５− ｔ−ブチルアセトフェノン（化合物５３）（化学文献に従って得たもの）７．０ ８ｇ（３７ミリモル）およびエチル〔４−（ジェトキシホスフィニル）メチル〕 ベンゾエート（化合物４０）１０．４２ｇ（３７ミリモル）の溶液を、テトラヒ ドロフラン３０ｍ１中の水素化ナトリウム１．５ｇ（３７ミリモル）の懸濁液に 、カニユーレから加えた。得られた懸濁液を室温に昇温し、７２時間撹拌した。

得られたスラッジを、水およびｌＮ−ＨＣｌに溶解し、エーテルで抽出した。エ ーテル相を、水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ□、１％酢酸エチル／ヘキサン）によ り精製して異性体混合物を得、それをＨＰＬＣ（０，５％酢酸エチル／ヘキサン ）により分離して、白色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．３４（９ＨＳｓ）、１．４１（３ＨＳｔ）、１ ．６９（４Ｈ。

Ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３ＨＳｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ）、 ６．４１（ＩＨ。

Ｓ）、７．０４（ＩＨ，ｍ）、７．１２（ＩＨ，ｍ）、７．２２（ＩＨ，ｓ）、 ７．４２（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄＳＪ　＝８．３Ｈｚ）。

エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−［（Ｅ）−２−（２−メチ ル−５−ｔ−ブチルフェニル）プロペン−１−イルコベンゾエート（化合物２６ ）４１ｍｇ（０，１２ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶 媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エーテ ルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒 を減圧除去して黄色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）：　δ１．２４（１２ＨＳｓ）、２．１３（３ＨＳｓ ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、６．３７（ＩＨＳｓ）、７．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）、７．２（２ＨＳｍ）、７、４９（２ＨＳｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ ）、７．９５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ）。

アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン２４ｍ１中の塩化アルミニウム１３゜ ６ｇ（１０２ミリモル）の懸濁液に、塩化メチレン５６１１中の塩化アセチル７ ．９８ｇ（７，２３ミリ、１０２ミリモル）および３−クロロ−５，６，７，８ −テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン１８．８８ｇ（ ８４，８ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を撹拌しながら、３時間に わたって室温に昇温した。

混合物を０℃に再冷却し、ｌＮ−ＨＣｌを滴下した。次いで、混合物を水に溶解 し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相をｌＮ−ＨＣｌ、水、塩水で洗い、Ｍ ｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を蒸留（１１６℃、３＋ｕ＋Ｈｇ ）により精製して、出発物質および生成物の混合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ１．２７（１２Ｈ，ｓ）、１．１９（４ＨＳｓ）、 ２．６５（３Ｈ。

Ｓ）、７．３１（ＩＨＳｓ）、７．５４（ＩＨ，ｓ）。

（±）−１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチルナフタレン−２−イル）エタノール０℃で、メタノール中のメチル ［３−クロロ−５，５，８，８−テトラメチル（５゜６、７．８−５−トラヒ） ’ｏ＋７タＬｚ：ｚ）−２−イル］’ｙ）ン（化合物５４）５．　ＯＩｇ（１８ ，９ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１．０ｇ（２６，４ミリモル ）を少しずつ加え、得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水 で洗い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッ シュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し て、白色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．２６（１２Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄＳＪ＝ ６．５Ｈｚ）、１、６７（４Ｈ，ｓ）、１．９８（ＩＨ，ｓ）、５．２１（ＩＨ ，ｍ）、７．２３（ＩＨ，ｓ）、７、５０（Ｉ　ＨＳｓ）。

［（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ルナフタレン−２−イル）エタン−１−イル］トリフェニルホスホニウムプロミ ド（化合物５５） アルゴン雰囲気中、０℃で、エーテルおよびヘキサン中の（±）−１−（３−ク ロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレ ン−２−イル）エタノール３．１５ｇ（１１，８ミリモル）の溶液に、三臭化リ ン３１．９ｇ（１１，２■１．１１８ミリモル）を撹拌しながら加え、混合物を １．５時間撹拌した。

次いで、水を注意深（加え、混合物をエーテルで数回抽出した。エーテル抽出物 を水、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減圧除 去し、残留油状物をベンゼン１７５ｍ１に溶解した。トリフェニルホスフィン３ ．０９ｇ（１１，８ミリモル）を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。フラッ シュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ！、０．５％酢酸エチル／ヘキサン、０． ５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により精製して、白色泡状物として標記化合物を 得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　６０．７０（３Ｈ，ｓ）、１．０２（３ＨＳｓ）、１ ．２８（１２Ｈ。

ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）、１．６２（４ＨＳｍ）、２．０１（３Ｈ，ｄｄＳＪ＝１５ ．９Ｈｚ）、５．１９（ＩＨ，ｍ）、６．７９（ＩＨ，ｓ）、７．４−７．９（ １６Ｈ，ｍ）。

エチル４−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８゜８−テトラメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］ベンゾ エート（化合物１２） ［（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ルナフタレン−２−イル）エタン−１−イル］トリフェニルホスホニウムプロミ ド（化合物５５）０．９１ｇ（１，５４ミリモル）の懸濁液、新たに蒸留した４ −カルボエトキンベンズアルデヒド０．２７ｇ（１，５４ミリモル）および１． ２−エポキシブタン５゜９ｇ（７，０諺Ｌ７６．９ミリモル）をアルゴン雰囲気 中で合し、９６時間還流した。

得られた暗褐色溶液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　 Ｏ＊、２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して異性体混合物を得、それをＨ ＰＬＣ（１０％水／アセトニトリル）により分離して、白色固体として標記化合 物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ１．２９（１２ＨＳｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７．３Ｈｚ）、１．６９（４Ｈ，ｓ）、２．２４（３ＨＳｓ）、２．２３（３ Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−６，８Ｈｚ）、６．４９（ＩＨＳｓ）、７．２０（ＩＨ，ｓ）、７．３０（ ＩＨ，ｓ）、７゜４８（２ＨＳｄＳＪ＝８．４Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ、　 Ｊ　＝８．４Ｈｚ）。

４−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テエタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−［（Ｅ）−２−（ ３−クロロ＝５．６．７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナ フタレン−２−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物１２）２０ｗ ｇ（０，０４９ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。

溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エー テルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した 。溶媒を減圧除去し、アセトニトリルから再結晶して、白色固体として標記化合 物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　６１．２９（１２Ｈ，ｓ）、１．７０（４Ｈ，、ｓ） 、２．２８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．５１（ＩＨ，ｓ）、７．２０（ＩＨ，ｓ）、７．３ ０（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１２（ＩＨ， ｄＳＪ＝８．４Ｈｚ）。

エチル［４−（ジェトキシホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物４０） ３゜１７ｇ（１０，５ミリモル）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド（ＴＨＦ中、１．４Ｍ）７．６膳１（１（１，６４ミリモル）の混合物を３０ 分間撹拌した。ジメチルスルホキシド２０ｍ１中の２−メチル−４−ｔ−ブチル アセトフェノン（化合物５６、化学文献に従って得られる）１．０ｇ（５，３ミ リモル）の溶液を加え、溶液を２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、 溶液をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾 燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｓ　Ｎｏ　２ ．３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して異性体混合物を得た。光異性化（ １時間、ヘキサン、水銀灯）によって、トランス異性体の収率を高めた（４５： ５５、Ｅ：Ｚ）。異性体をＨＰＬＣ（２０％水／アセトニトリル）により分離し て、透明油状物として標記化合物を得た。

水酸化ナトリウム、２−メトキシエタノールおよびエーテルの溶液を、エチル４ −［（Ｅ）−２−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）プロペン−１−イル コベンゾエート（化合物２８）７０＋ｏｇ（０，２１ミリモル）に加え、得られ た混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解 し、ｌＮ−ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水 で洗い、Ｍｇ５ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、黄色固体として標記化合 物を得た。

ＰＭＲ（ｄ’−アセトン）：　δ１．３０（９Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ％ｄ、 Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、６．４１（ＩＨＳｓ）、７．１２（ ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８．０Ｈｚ）、７、２３（２Ｈ，ｍ）、７．５４（ＩＨ，ｄ 、　Ｊ　＝８．４Ｈｚ）、８．０５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

アルゴン雰囲気中、０℃で、ブロモベンゼン２８．９ｍ１（２７４ミリモル）中 の１．６−ジクロロ−１，６−シメチルベキサン２５ｇ（１３７ミリモル）の溶 液に、塩化アルミニウム１１．０ｇ（８２，２ミリモル）を少しずつ加え、得ら れた懸濁液を０℃で５分間撹拌し、１５分間にわたって室温に昇温した。ｌＮ− ＨＣｌを滴下した。混合物を水に溶解し、エーテルで３回抽出した。エーテル相 をｌＮ−ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ１で乾燥した。蒸 留（１１０℃、２ｍｍＨｇ）により精製して、黄色固体として標記化合物を得た 。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ１．２５（６Ｈ，ｓ）、１．２７（６Ｈ，ｓ）、１ ゜６７（４Ｈ。

Ｓ）、７．１６（ＩＨＳｄ１Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２３（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝２ ．０．８．５Ｈｚ）、７．４０（ＩＨＳｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。

メチル［３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル（５，６，７，８−テトラ ヒドロナフタレン）−２−イルコケトン（化合物５７）アルゴン雰囲気中、０℃ で、塩化メチレン中の塩化アルミニウム６、１９ｇ（４６，３ミリモル）の懸濁 液に、塩化メチレン中の塩化アセチル３．２９　ｍｌ（ｄｅｎ　＝　ｌ　。

１０４．４６．３ミリモル）および３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル −５゜６、７．８−テトラヒドロナフタレン１０．３ｇ（３８，５ミリモル）の 溶液を加えた。

得られた混合物を２時間撹拌し、１６時間にわたって室温に昇温した。混合物を ０℃に再冷却し、ｌＮ−ＨＣｌを滴下した。次いで、混合物を水に溶解し、塩化 メチレンで３回抽出した。有機相をｌＮ−ＨＣｌ、水、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ， で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を蒸留（１１６℃、３＋ｍＨｇ）により精 製して、出発物質および生成物の混合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ１．２７（１２Ｈ，ｓ）、１．６８（４Ｈ，ｓ）、 ２．６４（３Ｈ。

Ｓ）、７．４５（ＩＨ，ｓ）、７．５０（Ｉ　ＨＳｓ）。

合物１４） エチル［４−（ジェトキシホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物４０） ５゜５６ｇ（１８，７ミリモル）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド７４１１（１８，７ミリモル）の混合物を３８分間撹拌した。ジメチルスルホ キシド３０ｍ１中のメチル［３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル（５， ６，７，８−テトラヒドロナフタレン）−２−イルコケトン（化合物５７）２． ０ｇ（６，５ミリモル）の溶液を加え、溶液を６４時間撹拌した。炭酸水素ナト リウムを加え、溶液を塩化メチレンで抽出し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減 圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ！、３％酢 酸エチル／ヘキサン）により精製した。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩり：　６１．２７（１２Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ）、１ ．６８（４Ｈ。

Ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ）、６．４５（Ｉ　Ｈ，ｓ） 、７．１８（ＩＨｌＳ）、７．４７（３ＨＳｍ）、８．０４（ＩＨ，ｓ）、８． ０８（ＩＨ，ｓ）。

水酸化ナトリウム、２−メトキシエタノールおよびエーテルの溶液を、エチル４ −［（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（ 化合物１４）５０ｍｇ（０，１１ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で１ ７時間撹拌した。

溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、２Ｈ−ＨＣＩで酸性化し、エー テルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶 媒を減圧除去して、白色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）：　δ１．３０（１２ＨＳｓ）、１．６９（４Ｈ，ｓ ）、２．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．４８（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．２ ０（ＩＨ，ｓ）、７．４９（ＩＨ。

Ｓ）、８．１４（２ＨＳｄ、　Ｊ−８，３Ｈｚ）。

メチル［３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル（５，６，７，８−テトラ ヒドロナフタレン）−２−イルコケトン（化合物５８）アルゴン雰囲気中、−５ ℃で、塩化メチレン２０ｍ１中の塩化アルミニウム４゜５９ｇ（３４，４ミリモ ル）の懸濁液に、塩化メチレンｌＱｍｌ中の塩化アセチル２゜３２ｇ（２，１０ ｍ１．２９．５ミリモル）および３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル− ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（米国特許第２８９７２３７号に従っ て得られる。該特許の明細書を、特に引用により本発明の一部とする。）４゜９ ５ｇ（２３ミリモル）の溶液を１時間にわたって加えた。得られた混合物を一１ ０〜＋５℃で３時間撹拌した。混合物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出し た。

有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッ シュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏｔ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により 精製して、白色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　δ１．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２９ （６ＨＳｓ）、１、３０（６Ｈ，ｓ）、１．６９（４Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ Ｓｓ）、２．８４（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１７（ＩＨ，ｓ）、７．５９（ＩＨ，ｓ）。

メチル［３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル（５，６，７，８− テトラヒドロナフタレン）−２−イルコケトン（化合物５９）アルゴン雰囲気中 、−５℃で、塩化メチレン１５＋ａｌ中の塩化アルミニウム５゜８０ｇ（４３， ５ミリモル）の懸濁液に、塩化メチレン２５１１１中の塩化アセチル３゜２０ｇ （２，９Ｏａｌ、　４１ミリモル）および３−イソプロピル−５，５，８，８− テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（米国特許第２８７９ ２３７号に従って得られる。該特許の明細書を、特に引用により本発明の一部と する。）６゜５８ｇ（２９ミリモル）の溶液を１時間にわたって加えた。得られ た混合物を一５℃で２．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水に溶解し、 ヘキサンで３回抽出した。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を 減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２，５％酢酸エ チル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．２２（６ＨＳｓ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）、１ ．２９（６Ｈ。

Ｓ）、１．６９（４Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、 ３．５０（ＩＨｌｐｅｎｔｅｔ、　Ｊ　＝　６　、８　Ｈｚ）、７．３２（Ｌ　 Ｈ，ｓ）、７．４６（ＩＨＳｓ）。

エチル５−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］−２−フランカ ルボキシレート（化合物２２） ジメチルスルホキシドＩＱ＋ｅｌ中の水素化ナトリウムの混合物を５５℃に１時 間加熱し、エチル２−［５−（ジェトキシホスフィニル）メチル］フラノエート （化合物４２）１．１５９ｇ（４，００ミリモル）に加えた。得られた深赤色溶 液を室温で４５分間撹拌し、メチル［３，５，５，８，８−ペンタメチル（５， ６，７，８−テトラヒドロナフタレン）−２−イルコケトン（化合物５０）０． ５０１ｇ（２，０５ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で４８時間撹 拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾 燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ□、５ ％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。ＨＰＬＣにより、異性体を分離した 。

エチル５−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］−３−ニコチノ エート（化合物１６） アルゴン雰囲気中、０℃で、エチル３−［５−（ジェトキシホスフィニル）メチ ル］ニコチノエート（化合物４３）０．２１ｇ（０，７０ミリ七）のに、ナトリ ウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中、ＩＭ）０．９０ ｇ（１，Ｏａｌ、１ミリモル）を、撹拌しながら滴下した。得られた深赤色溶液 を室温で１時間撹拌し、メチル［３，５，５，８，８−ペンタメチル（５，６， ７，８−テトラヒドロナフタレン）−２−イルコケトン（化合物５０）０．１５ ４ｇ（０，６３ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で７２時間撹拌し た。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し た。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２，５ ％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。ＨＰＬＣにより異性体を分離した。

０１２３４５に。

１０σＮ 国際調査報告　ｏｒｖｙｕｃ　Ｑｌ／ＭＩＱｉＤｒＴハに０１／ＩｉＲ＋Ｒ’１ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ１５１５２ ４３／２０　Ｃ７４１９−４Ｈ ４９／２５５　Ｂ　９０４９−４Ｈ （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｉ Ｔ ６９／７６　Ａ　９２７９−４Ｈ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、 　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ

Claims (62)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトを包含する哺乳動物に薬剤組成物を投与する方法であって、薬剤組成物 は、式（ｉ）または（ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式（ｉ）および（ｉｉ）中、 Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、Ｓ Ｒ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ（Ｒ１１）２、 ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキシ または低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であるか、またはＲ５およびＲ６は 存在せず； Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、 炭素数２〜６／三重結台数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨ もしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、Ｃ ＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏで あり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり 、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素 数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級 アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは 低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２ 〜５の２価アルキルであり； Ｘ１はＣＲ５またはＮであり、Ｘ１がＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不 置換位に存在してもよく； Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ ル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり；Ｚは それぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、二 重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結台数１もしくはそれ以上 の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそれ以上の低級チオアルケ ニルオキシである１個または２個の置換基であるか、−（ＣＲ１４）４−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｃ（Ｒ１４）２−、−（ＣＲ１４）３−Ｎ−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−、または−Ｃ（Ｒ１４）２ −Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｘ２−であり、Ｒ１４はそれぞれＨ、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり、 Ｘ２は０、ＳまたはＮＲ１５であり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであり； 式（ｉｉ）中の５貝環内の破線の円は、５貝環に２個の二量結合が存在すること を意味し； Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置 換位に存在してもよい。］ で示される化合物を有効量で含有し、 該化合物は実質的に非催奇性であり、該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患 、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性 過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸 送に関与する疾患（例えば脂血症）、ドライアイ症候群から成る群から選択する １種またはそれ以上の疾患および症状を治療または予防するため、創傷治癒を促 進するため、並びに日光による皮膚損傷を治療および予防するために投与する方 法。
2. ２．化合物は式（ｉ）で示されるものである請求項１記載の方法。
3. ３．化合物は式（ｉｉ）で示されるものである請求項１記載の方法。
4. ４．化合物は式（ｉ）で示され、式中、Ｙはフェニル、Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ（ Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−である請求項 ２記載の方法。
5. ５．Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２ −である請求項４記載の方法。
6. ６．Ｒ１はメチルである請求項５記載の方法。
7. ７．Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、クロロおよびブロモから選択する請 求項６記載の方法。
8. ８．Ａ−ＢはＣＯＯＲ８である請求項７記載の方法。
9. ９．Ｒ８はＨまたはエチルである請求項８記載の方法。
10. １０．Ｙはチエニルまたはフラニル、Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（ Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−である請求項２記載の方法。
11. １１．Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である請求項 １０記載の方法。
12. １２．Ｒ１はメチルである請求項１１記載の方法。
13. １３．Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、クロロおよびブロモから選択する 請求項１１記載の方法。
14. １４．Ａ−ＢはＣＯＯＲ８ある請求項１３記載の方法。
15. １５．Ｒ８はＨまたはエチルである請求項１４記載の方法。
16. １６．Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｘ２−であり、Ｘ２はＯまたはＳである請求項１記載の方法。
17. １７．妊娠可能年齢または妊娠中のヒトを包含する雌の哺乳動物に、実質的に非 催奇性の薬剤組成物を投与する方法であって、薬剤組成物は、式（ｉ）または（ ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▲（ｉｉ）［式（ｉ）および（ｉｉ）中、 Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、Ｓ Ｒ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ（Ｒ１１）２、 ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキシ または低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であるか、またはＲ５およびＲ６は 存在せず； Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、 炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨ もしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、Ｃ ＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏで あり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり 、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素 数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級 アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは 低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２ 〜５の２価アルキルであり； Ｘ１はＣＲ５またはＮであり、Ｘ１がＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不 置換位に存在してもよく； Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ ル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり；Ｚは それぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、二 重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上 の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそれ以上の低級チオアルケ ニルオキシである１個または２個の置換基であるか、−（ＣＲ１４）４−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｃ（Ｒ１４）２−、−（ＣＲ１４）３−Ｎ−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−、または−Ｃ（Ｒ１４）２ −Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｘ２−であり、Ｒ１４はそれぞれＨ、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり、 Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ１５であり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであり； 式（ｉｉ）中の５貝環内の破線の円は、５負環に２個の二量結合が存在すること を意味し； Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置 換位に存在してもよい。］ で示される化合物を有効量で含有し、 該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発 狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫 性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）、 ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状 を治療または予防するため、創傷治癒を促進するため、並びに日光による皮膚損 傷を治療および予防するために投与する方法。
18. １８．化合物は式（ｉ）で示されるものである請求項１７記載の方法。
19. １９．化合物は式（ｉ）で示され、式中、Ｙはフェニル、Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ （Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−である請求 項１８記載の方法。
20. ２０．Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｘ２−であり、Ｘ２はＯまたはＳである請求項１７記載の方法。
21. ２１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、Ｓ Ｒ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ（Ｒ１１）２、 ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキシ または低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であり；Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０ 〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、 炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数 １または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得 るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、Ｃ Ｈ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７ 、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５ のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０の アルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェ ニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭 素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、 Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであ り、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルであり ； Ｒ２０はそれぞれＨまたは低級アルキルであり；Ｙ１はチエニル、フリルまたは ピリジルである。］で示される化合物。
22. ２２．Ｒ２０はメチルである請求項２１記載の化合物。
23. ２３．Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素である請求項２１記載の化合物。
24. ２４．Ｒ１はメチルである請求項２１記載の化合物。
25. ２５．Ｒ３はメチル、ＣｅまたはＢｒである請求項２１記載の化合物。
26. ２６．Ａ−ＢはＣＯＯＲ８ある請求項２１記載の化合物。
27. ２７．Ｙ１はチエニルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、 Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ８は水素またはエチルである請求項２６記載の 化合物。
28. ２８．Ｙ１はフリルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ ５およびＲ６は水素であり、Ｒ８は水素またはエチルである請求項２６記載の化 合物。
29. ２９．Ｙ１はピリジルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、 Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ８は水素またはエチルである請求項２６記載の 化合物。
30. ３０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、Ｓ Ｒ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ（Ｒ１１）２、 ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキシ または低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であり；Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０ 〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、 炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数 １または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得 るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、Ｃ Ｈ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７ 、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５ のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０の アルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェ ニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭 素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、 Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであ り、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルであり ； Ｒ２０はそれぞれＨまたは低級アルキルであり；Ｙ２はフェニル、チエニル、フ リルまたはピリジルであり；Ｘ４はＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルである 。］で示される化合物。
31. ３１．Ｒ２０はメチルである請求項３０記載の化合物。
32. ３２．Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素である請求項３０記載の化合物。
33. ３３．Ｒ１はメチルである請求項３０記載の化合物。
34. ３４．Ｒ３はメチル、ＣｅまたはＢｒである請求項３０記載の化合物。
35. ３５．Ａ−ＢはＣＯＯＲ８であり、Ｘ４はＯまたはＳである請求項３０記載の化 合物。
36. ３６．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はチエニルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチ ルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ８は水素またはエチルである 請求項３５記載の化合物。
37. ３７．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はフリルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチル であり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ８は水素またはエチルである請 求項３５記載の化合物。
38. ３８．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はピリジルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチ ルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ８は水素またはエチルである 請求項３５記載の化合物。
39. ３９．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチ ルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ８は水素またはエチルである 請求項３５記載の化合物。
40. ４０．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、Ｓ Ｒ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ（Ｒ１１）２、 ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり； Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、 炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨ もしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、Ｃ ＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏで あり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり 、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素 数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級 アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは 低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２ 〜５の２価アルキルであり； Ｙ２はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであり；Ｒ２１およびＲ２２ はＨまたは低級アルキルであるが、両方が同時にＨであることはない。］ で示される化合物。
41. ４１．Ｒ２１はｔ−ブチル、Ｒ２２はＨである請求項４０記載の化合物。
42. ４２．Ｒ１はメチルである請求項４０記載の化合物。
43. ４３．Ｒ３はメチル、ＣｅまたはＢｒである請求項４０記載の化合物。
44. ４４．Ａ−ＢはＣＯＯＲ８である請求項４０記載の化合物。
45. ４５．Ｙ２はチエニルであり、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２１はｔ−ブ チルであり、Ｒ２およびＲ２２はＨであり、Ｒ８は水素またはエチルであり、Ｒ ２１はＲ３に対して１，３位または１，４位に存在する請求項４４記載の化合物 。
46. ４６．Ｙ２はフリルであり、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２１はｔ−ブチ ルであり、Ｒ２およびＲ２２はＨであり、Ｒ８は水素またはエチルであり、Ｒ２ １はＲ３に対して１，３位または１．４位に存在する請求項４４記載の化合物。
47. ４７．Ｙ２はピリジルであり、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２１はｔ−ブ チルであり、Ｒ２およびＲ２２はＨであり、Ｒ８は水素またはエチルであり、Ｒ ２１はＲ３に対して１，３位または１，４位に存在する請求項４４記載の化合物 。
48. ４８．Ｙ２はフェニルであり、Ｒ１およびＲ３はメチルであり、Ｒ２１はｔ−ブ チルであり、Ｒ２およびＲ２２はＨであり、Ｒ８は水素またはエチルであり、Ｒ ２１はＲ３に対して１，３位または１，４位に存在する請求項４４記載の化合物 。
49. ４９．ヒトを包含する哺乳動物に薬剤組成物を投与する方法であって、薬剤組成 物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、部分的に描いた環は、５員炭素環、５員複素環、６員炭素環および６員 複素環から成る群から選択する芳香環であって、他の環と縮合していてもよく； Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキ シ、低級チオアルコキシ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＳ−低級アルキル、ＮＨ −低級アルキルまたはＮ−（低級アルキル）２である。］ で示される化合物を有効量で含有し、 該化合物はレチノイド様生物学的活性を有し、実質的に非催奇性であり、該組成 物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症 （新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患 、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）、ドライ アイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状を治療 または予防するため、創傷治癒を促進するため、並びに日光による皮膚損傷を治 療および予防するために投与する方法。
50. ５０．化合物の生物学的活性は、ＩＣＲマウスの催奇性試験において、該化合物 を、健康な妊娠ＩＣＲマウスの妊娠１１日目に、少なくとも１１ｍｇ／ｋｇ体重 の用量で１回投与した場合、胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起こさ ないことによって示される請求項４９記載の方法。
51. ５１．化合物の生物学的活性は、無毛雌マウスに複数回局所適用する２週間急性 皮膚毒性試験において、該化合物の１日用量を、２週間試験の第１、２、３、４ 、５、８、９、１０および１１日目に無毛マウス背部の皮膚に局所適用し、化合 物の局所適用効果を日毎に観察し、皮膚の剥片／鱗屑形成を０〜＋５の段階に評 価し、皮膚の擦傷を０〜＋５の段階に評価した場合（０は剥片／鱗屑形成または 擦傷の無いこと、＋５は非常に重度の剥片／鱗屑形成または擦傷を表す）、１日 用量１００ナノモルの化合物は試験動物の死亡を起こさず、＋２またはそれ以下 の剥片／鱗屑形成、＋１またはそれ以下の擦傷を起こすことによって示される請 求項５０記載の方法。
52. ５２．妊娠可能年齢または妊娠中のヒトを包含する雌の哺乳動物に、実質的に非 催奇性の薬剤組成物を投与する方法であって、薬剤組成物は、式：▲数式、化学 式、表等があります▼ ［式中、部分的に描いた環は、５員炭素環、５員複素環、６員炭素環および６員 複素環から成る群から選択する芳香環であって、他の環と縮合していてもよく； Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキ シ、低級チオアルコキシ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＳ−低級アルキル、ＮＨ −低級アルキルまたはＮ−（低級アルキル）２である。］ で示される化合物を有効量で含有し、 該組成物はレチノイド様生物学的活性を有し、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、ア テローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰 増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に 関与する疾患（例えば脂血症）、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種 またはそれ以上の疾患および症状を治療または予防するため、創傷治癒を促進す るため、並びに日光による皮膚損傷を治療および予防するために投与する方法。
53. ５３．化合物の生物学的活性は、ＩＣＲマウスの催奇性試験において、該化合物 を、健康な妊娠１ＣＲマウスの妊娠１１日目に、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ体重の 用量で１回投与した場合、胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起こさな いことによって示される請求項５２記載の方法。
54. ５４．化合物の生物学的活性は、無毛雌マウスに複数回局所適用する２週間急性 皮膚毒性試験において、該化合物の１日用量を、２週間試験の第１、２、３、４ 、５、８、９、１０および１１日目に無毛マウス背部の皮膚に局所適用し、化合 物の局所適用効果を日毎に観察し、皮膚の剥片／鱗屑形成を０〜＋５の段階に評 価し、皮膚の擦傷を０〜＋５の段階に評価した場合（０は剥片／鱗屑形成または 擦傷の無いこと、＋５は非常に重度の剥片／鱗屑形成またほ擦傷を表す）、１日 用量１００ナノモルの化合物は試験動物の死亡を起こさず、＋２またはそれ以下 の剥片／鱗屑形成、＋１またはそれ以下の擦傷を起こすことによって示される請 求項５３記載の方法。
55. ５５．ヒトを包含する哺乳動物に薬剤組成物を投与する方法であって、薬剤組成 物は、式（ｉ）または（ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式（ｉ）および（ｉｉ）中、 Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、Ｓ Ｒ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ（Ｒ１１）２、 ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキシ または低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であるか、またはＲ５およびＲ６は 存在せず； Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、 炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨ もしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、Ｃ ＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏで あり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり 、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素 数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級 アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは 低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２ 〜５の２価アルキルであり； Ｘ１はＣＲ５またはＮであり、Ｘ１がＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不 置換位に存在してもよく； Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ ル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり；Ｚは それぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、二 量結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上 の低級アルケニルオキシまたは二重結合致１もしくはそれ以上の低級チオアルケ ニルオキシである１個または２個の置換基であるか、−（ＣＲ１４）４−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｃ（Ｒ１４）２−、−（ＣＲ１４）３−Ｎ−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１１４）２−、または−Ｃ（Ｒ１４） ２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｘ２−であり、Ｒ１４はそれぞれＨ、低 級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり 、Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ１５であり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであり； 式（ｉｉ）中の５員環内の破線の円は、５員環に２個の二重結合が存在すること を意味し； Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置 換位に存在してもよい。］ で示される化合物を有効量で含有し、 該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発 狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫 性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）、 ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状 を治療または予防するため、創傷治癒を促進するため、並びに日光による皮膚損 傷を治療および予防するために投与し、 該化合物はレチノイド様生物学的活性を有し、更に、ＩＣＲマウスの催奇性試験 において、該化合物を、健康な妊娠ＩＣＲマウスの妊娠１１日目に、少なくとも １ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１回投与した場合、胎仔の吸収および検出可能な同腹 仔の奇形を起こさないことによって示される、実質的な非催奇性、並びに 無毛雌マウスに複数回局所適用する２週る急性皮膚毒性試験において、該化合物 の１日用量を、２週る試験の第１、２、３、４、５、８、９、１０および１１日 目に無毛マウス背部の皮膚に局所適用し、化合物の局所適用効果を日毎に観察し 、皮膚の剥片／鱗屑形成を０〜＋５の段階に評価し、皮膚の擦傷を０〜＋５の段 階に評価した場合（０は剥片／鱗屑形成または擦傷の無いこと、＋５は非常に重 度の剥片／鱗屑形成または擦傷を表す）、１日用量１００ナノモルの化合物は試 験動物の死亡を起こさず、＋２またはそれ以下の剥片／鱗屑形成、＋１またはそ れ以下の擦傷を起こすことによって示される、実質的な皮膚無毒性としての生物 学的活性を有する方法。
56. ５６．催奇性試験において、化合物を少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１ 回投与しても、試験動物において胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起 こさない請求項５５記載の方法。
57. ５７．化合物は式（ｉ）で示されるものである請求項５６記載の方法。
58. ５８．化合物は式（ｉ）で示されるものである請求項５５記載の方法。
59. ５９．妊娠可能年齢または妊娠中のヒトを包含する雌の哺乳動物に、実質的に非 催奇性の薬剤組成物を投与する方法であって、薬剤組成物は、式（ｉ）または（ ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式（ｉ）および（ｉｉ）中、 Ｒ１は低級アルキル、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃ ｅ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ３は低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、Ｓ Ｒ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ（Ｒ１１）２、 ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃｅ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルコキシ または低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であるか、またはＲ５およびＲ６は 存在せず； Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、 炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨ もしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、Ｃ ＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏで あり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり 、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素 数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級 アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは 低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２ 〜５の２価アルキルであり； Ｘ１はＣＲ５またはＮであり、Ｘ１がＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不 置換位に存在してもよく； Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ ル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり；Ｚは それぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、二 重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上 の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそれ以上の低級チオアルケ ニルオキシである１個または２個の置換基であるか、−（ＣＲ１４）４−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｃ（Ｒ１４）２−、−（ＣＲ１４）３−Ｎ−、 −（ＣＲ１４）＝（ＣＲ１４）−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−Ｘ２−、−Ｃ（Ｒ１４）２− Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−、または−Ｃ（Ｒ１４）２ −Ｃ（Ｒ１４）２−Ｃ（Ｒ１４）２−Ｘ２−であり、Ｒ１４はそれぞれＨ、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｃｅ、ＢｒまたはＩであり、 Ｘ２は０、ＳまたはＮＲ１５であり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであり； 式（ｉｉ）中の５員環内の破線の円は、５貝環に２個の二重結合が存在すること を意味し； Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置 換位に存在してもよい。］ で示される化合物を有効量で含有し、 該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発 狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫 性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）、 ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状 を治療または予防するため、創傷治癒を促進するため、並びに日光による皮膚損 傷を治療および予防するために投与し、 該化合物はレチノイド様生物学的活性を有し、更に、ＩＣＲマウスの催奇性試験 において、該化合物を、健康な妊娠ＩＣＲマウスの妊娠１１日目に、少なくとも １ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１回投与した場合、胎仔の吸収および検出可能な同腹 仔の奇形を起こさないことによって示される、実質的な非催奇性、並びに 無毛雌マウスに複数回局所適用する２週間急性皮膚毒性試験において、該化合物 の１日用量を、２週間試験の第１、２、３、４、５、８、９、１０および１１日 目に無毛マウス背部の皮膚に局所適用し、化合物の局所適用効果を日毎に観察し 、皮膚の剥片／鱗屑形成を０〜＋５の段階に評価し、皮膚の擦傷を０〜＋５の段 階に評価した場合（０は剥片／鱗屑形成または擦傷の無いこと、＋５は非常に重 度の剥片／鱗屑形成または擦傷を表す）、１日用量１００ナノモルの化合物は試 験動物の死亡を起こさず、＋２またはそれ以下の剥片／鱗屑形成、＋１またはそ れ以下の擦傷を起こすことによって示される、実質的な皮膚無毒性としての生物 学的活性を有する方法。
60. ６０．催奇性試験において、化合物を少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１ 回投与しても、試験動物において胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起 こさない請求項５９記載の方法。
61. ６１．化合物は式（ｉ）で示されるものである請求項６０記載の方法。
62. ６２．化合物は式（ｉ）で示されるものである請求項５９記載の方法。