JP3520085B2 - レチノイド様活性を有するビニルアレーン - Google Patents

レチノイド様活性を有するビニルアレーン

Info

Publication number
JP3520085B2
JP3520085B2 JP50153294A JP50153294A JP3520085B2 JP 3520085 B2 JP3520085 B2 JP 3520085B2 JP 50153294 A JP50153294 A JP 50153294A JP 50153294 A JP50153294 A JP 50153294A JP 3520085 B2 JP3520085 B2 JP 3520085B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
methyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50153294A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07508725A (ja
Inventor
チャンドララトナ、ロシャンサ・エイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of JPH07508725A publication Critical patent/JPH07508725A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3520085B2 publication Critical patent/JP3520085B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 1.発明の分野 本発明は、レチノイド様活性を有し、催奇性は実質的
に示さず、実質的に皮膚毒性の低い化合物を、ヒトを包
含する哺乳動物に投与する方法に関する。本発明はま
た、催奇性を実質的に示さず、皮膚毒性の低い、レチノ
イド様活性化合物の投与に適した薬剤組成物にも関す
る。いくつかの態様においては、本発明は、催奇性を示
さず、皮膚毒性の低い、レチノイド様活性を有する新規
化合物にも関する。
2.従来技術の簡単な説明 レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知ら
れており、米国および他の国の多くの特許、並びに科学
文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイド
様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多
くの疾病および病態の徴候および症状を治療および軽減
するために有用であることが知られ、認識されている。
換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有
する薬剤組成物は、細胞増殖および分化の調整剤とし
て、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、ダリエー病、
乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎）の処置
剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば上皮癌、乳癌、前立腺
癌、頭部および頸部癌、および骨髄性白血病）の治療お
よび予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症
（新内膜過剰増殖による）の治療および予防剤、他の非
悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、良性前立
腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常）の治療お
よび予防剤、自己免疫疾患および免疫性疾患（例えば紅
斑性狼瘡）の処置剤、慢性炎症性疾患（例えば肺線維
症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例
えば脂血症）の治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、
ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷
の治療および予防剤として有用であると、当分野で一般
に認識されている。
しかし、従来技術において開発されたレチノイド様活
性化合物に欠点が無いわけではない。そのような従来の
化合物の中には、皮膚適用（皮膚症状の処置のための重
要な適用法である）によって激しい刺激を生じるもの
や、経口投与によって皮膚毒性を起こすものがある。従
来のレチノイド様活性化合物の多くは、催奇性である。
催奇性とは、発育胎児に対する薬物の望ましくない作用
であると定義し得る。当分野では一般に、妊娠中の女性
はもちろん、妊娠中でなくても妊娠可能年齢の女性も、
催奇性薬物の使用は避けるべきであると認識されてい
る。
従って、レチノイド様化合物を通例適用する疾病およ
び症状の処置に有効であって、催奇性は低いか、または
示さず、皮膚に顕著な刺激を起こさない薬剤組成物、処
置方法および新規化合物が、当分野において非常に必要
とされている。
レチノイド様活性または他の生物学的活性を有する特
定の化合物または化合物群に関して、次のような例が挙
げられる。
ドイツ連邦共和国特許DE3316−932Aには、１−フェニ
ル−２−クロマニル−プロピレン誘導体並びにそのイオ
ウおよび窒素類似体が記載されている。該開示の例は、
エチルｐ−［（Ｅ）−２−（4,4−ジメチル−６−クロ
マニル、チオクロマニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロ
−６−キノリニル）プロペニル］−ベンゾエートであ
る。
米国特許4826984には、ベンゾピラニル（クロマニ
ル）およびベンゾフラニル−プロペニル安息香酸並びに
そのエステルが記載されている。その例は、エチルｐ−
（２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）−プロペ
ニルベンゾエートである。
欧州特許EP130795Aには、4,4−ジメチル−６−クロマ
ニルアルケニル安息香酸誘導体、そのチオクロマニルお
よびテトラヒドロキノリニル類似体が開示されている。
それらの化合物のクロマン、チオクロマンおよびテトラ
ヒドロキノリン環部分の２および７位は、不置換であ
る。
国際特許出願公開WO8500−806Aには、4,4−ジメチル
−クロマン−６−イルおよび4,4−ジメチル−チオクロ
マン−６−イル−エテニル、並びに4,4−ジメチル−ク
ロマン−６−イルおよび4,4−ジメチル−チオクロマン
−６−イル−プロペニル安息香酸、そのエステルと、対
応するチオフェンカルボン酸および他の複素環酸類似体
が開示されている。そのクロマンまたはチオクロマン環
の２位は不置換である。
欧州特許出願公開EP350846Aには、ｐ−（２−（3,4−
ジヒドロ−4,4−ジメチル−ジヒドロクロマン−７−イ
ル）−プロペニル］安息香酸エチルエステルおよび関連
化合物が開示されている。
国際特許出願公開WO8504652Aには、ある種のジアリー
ル置換プロペニル化合物が開示されている。その例は、
エチル（Ｅ）−４−［２−（４−イソプロピルフェニ
ル）−プロペニルベンゾエートである。
欧州特許EP206751Aには、ロイコトリエン合成阻害剤
としての２−置換フェニル−アルケニル−キノリン誘導
体が開示されている。その例は、（Ｅ）−４−（３−
（２−（キノリン−２−イル）−１−メチルエテニルフ
ェノキシ）酪酸である。
公開された欧州特許出願0098591A1には、殺鼠作用を
有するジ置換プロペニル化合物が記載されている。その
例は、エチルｐ−［２−（4,5,6,7−テトラヒドロ−4,
4,7,7−テトラメチルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
プロペニルベンゾエートおよびエチル６−［（Ｅ）−２
−（4,5,6,7−テトラヒドロ−4,4,7,7−テトラメチルベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロペニル］ニコチネー
トである。
英国特許GB2190−378には、テトラメチル−テトラヒ
ドロナフチルプロペニルフェノール化合物が記載されて
いる。その例は、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｅ）−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）プロペニル）フェノールである。
ドイツ連邦共和国特許DE3602−473Aには、アラルケニ
ルフェノール誘導体が開示されている。その例は、
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
チル）プロペンおよび（Ｅ）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフチル）プロペンである。
欧州特許EP176033Aには、イソキサゾリルビニルイン
ダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されて
いる。その例は、（Ｅ）−５−［２−（３−フルオロ−
5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−１−プロペニル］−イソキサゾール−３−
カルボン酸である。
欧州特許出願公開EP303915には、インダニルおよびテ
トラヒドロナフチル並びに置換フェニルプロペン（フェ
ニル置換基はイオウ置換されている）が、レチノイドと
して開示されている。その例は、メチル４−（２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル（プロペニル）フェニルスルホンである。
欧州特許EP176032Aには、６−スチリル−テトラヒド
ロ−ナフタレン誘導体が開示されている。その例は、
（Ｅ）−４−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）
−１−プロペニル］ベンジルアルコールおよびＥ−４−
［２−（5,8−ジヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−
ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸である。
欧州特許EP315071には、１−ベンゾシクロヘプテニル
−２−カルボキシ−フェニルエチレン誘導体が開示され
ている。その例は、エチルｐ−（Ｅ）−２−（6,7,8,9
−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イル）プロペニルベンゾエートである。
ドイツ連邦共和国特許DE3524−199−Ａには、スチル
ベン−４−カルボン酸誘導体が開示されている。その例
は、［Ｅ−２−（3,4−ジイソプロピルフェニル）プロ
ペニル］安息香酸、［Ｅ−２−（３−ｔ−ブチルフェニ
ル）プロペニル］安息香酸である。
欧州特許EP245825には、複素環−アルケニルベンゼン
誘導体が記載されている。その例は、３−（β−（4'−
ヒドロキシ−3'−メトキシフェニル）エテニル）−５−
メチルピラゾールおよび５−（β−（4'−ヒドロキシ−
3',5'−ビス−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）−エ
テニル）−５−メチルピラゾールである。
欧州特許EP210929Aには、皮膚科および眼科において
有用な、ある種の２−アリール−ナフタレン誘導体が開
示されている。そのような化合物を合成するための中間
体は、ある種のアリールエテニルベンゼン誘導体を包含
する。
ドイツ連邦共和国特許DE3531722Aには、ビタミンＡ様
活性を有するある種のベンゾノルボルネン誘導体が開示
されている。
英国特許GB2164−938Aには、レチノイド様活性を有す
るある種の２−スチリル−ナフタレン誘導体が開示され
ている。その例は、２−（４−メチル−β−メチル−ス
チリル）ナフタレンである。
米国特許4326055には、置換フェニル環と、置換イン
ダンまたはテトラヒドロナフタレン基とを有するエテン
誘導体が開示されている。その化合物は、腫瘍抑制剤で
あり、皮膚疾患およびリューマチ疾患の処置に有用であ
ると記載されている。
米国特許4723028には、レチノイド様活性を有する1,2
−ジフェニルエテン（スチルベン）誘導体が開示されて
いる。
米国特許4740519には、レチノイド様活性を有するあ
る種の芳香族性複素環誘導体が開示されている。
公開された欧州特許出願0130795には、置換フェニル
基と、置換クロマン、チオクロマンまたはキノリン基と
でエテン部分が置換されているエテン誘導体が開示され
ている。この化合物は、哺乳動物の軟骨の退化を抑制す
るのに有用である。
本願の発明者によるいくつかの同時係属出願および最
近発行された特許（本願の譲受人に譲渡されている）
も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。
発明の概要 レチノイド様活性または関連した生物学的活性を有す
るジ置換エテン化合物群において、式１で示される部分
構造または部分が、顕著な低催奇性をもたらし、皮膚毒
性を低下するということが、本発明によってわかった。
式１中、部分的に描いた環は、６員または５員の炭素
環または複素環であり得る芳香環であって、後述のよう
に他の環と縮合していてもよい芳香環を表す。R1は低級
アルキル、Cl、BrまたはＩ、R2はＨ、低級アルキル、C
l、BrまたはＩ、R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、また
はエーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、
アミンもしくは置換アミン基である。本発明の重要な特
徴は、エテン部分（二重結合）が芳香環に結合している
が、その二重結合に直接結合している炭素に隣接する芳
香族炭素（すなわちオルト位の炭素）が、（水素以外
の）嵩のある置換基（R3）を有するということと、その
オルト置換芳香環に結合したオレフィン性二重結合の炭
素も、水素以外の置換基（R1）で置換されているという
ことである。
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物、特に妊娠可能年
齢の女性および妊娠中の女性を処置する方法であって、
式２または式３で示される１種またはそれ以上の化合物
を活性成分として含有する非催奇性薬剤組成物を用い
て、レチノイド様化合物が有効な疾病または症状を処置
する方法、すなわち前記組成物を、細胞増殖および分化
の調整剤として、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、
ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚
炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば上皮癌、乳
癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、および骨髄性白血
病）の治療および予防剤、アテローム性動脈硬化症およ
び再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）の治療および予
防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形
成、良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異
常）の治療および予防剤、自己免疫疾患および免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の処置剤、慢性炎症疾患（例え
ば肺線維症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する
疾患（例えば脂血症）の治療および予防剤、創傷治癒の
促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による
皮膚損傷の治療および予防剤として使用する方法に関す
る。
本発明は、上記処置方法に使用する薬剤組成物にも関
する。
本発明は特に、レチノイド様化合物が有効であるが、
一般に知られた皮膚毒性の故にその使用が制限されるよ
うな疾病および症状の処置方法に関する。
式２中の記号を、以下のように定義する： R1は低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R2はＨ、低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、OR11、SR11、OCO
R11、SCOR11、NH2、NHR11、Ｒ（R11）２、NHCOR11また
はNR11−COR11であり； R5およびR6はそれぞれＨ、低級アルキル、Cl、Br、
Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数
１〜６）であるか、またはR6は存在せず； Ａは（CH2）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級
分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜6/二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２
〜6/三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、
COOR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CH
O、CH（OR12）２、CHOR13O、−COR7、CR7（OR12）２、
またはCR7OR13Oであり、R7は炭素数１〜５のアルキル、
シクロアルキルまたはアルケニルであり、R8は炭素数１
〜10のアルキル、炭素数５〜10のシクロアルキル、フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10
はそれぞれ水素、炭素数１〜10のアルキル、炭素数５〜
10のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェ
ニルであり、R11は炭素数１〜10のアルキル、フェニル
または低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキ
ルであり、R13は炭素数２〜５の２価アルキルであり； X1はCR5またはＮであり、X1がＮの場合、それは６員
芳香環のいずれの不置換位に存在してもよく； Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリ
ル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり； ＺはそれぞれＨであるが、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級チオアルコキシ、二重結合数１もしくはそれ
以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上
の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそ
れ以上の低級チオアルケニルオキシである１個または２
個の置換基であるか、 −（CR14）４−、 −（CR14）＝（CR14）−Ｃ（R14）２−、 −（CR14）３−Ｎ−、 −（CR14）＝（CR14）−X2−、 −Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−X2−、 −Ｃ（R14）２−CR14＝CR14−X2−、 −Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）
２−、または −Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−X2− であり、R14はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級チオアルコキシ、Cl、BrまたはＩであり、X2
はＯ、ＳまたはNR15であり、R15はＨまたは低級アルキ
ルである。
式３中の記号R1、R2、R3、R5、Ｙ、Ａ、ＢおよびＺ
は、式２のものと同意義であるか、またはR5は存在せ
ず、５員環内の破線の円は、５員環に２個の二重結合が
存在することを意味する。
X3はＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、５員
芳香環のいずれの不置換位に存在してもよい。
本発明の新規化合物は、式４〜６で示される。
式４中のR1、R2、R3、R5、R6、ＡおよびＢは、式２の
ものと同意義である。
R20はそれぞれＨまたは低級アルキルであり、 Y1はチエニル、フリルまたはピリジルである。
式５中のR1、R2、R3、R5、R6、ＡおよびＢは、式２の
ものと同意義であり、 R20は式４のものと同意義であり、 Y2はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであ
り、 X4はＳ、Ｏ、NHまたはＮ−低級アルキルである。
式６中のR1、R2、R3、ＡおよびＢは、式２のものと同
意義であり、 Y2はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであ
り、 R21およびR22はＨまたは低級アルキルであるが、両方
が同時にＨであることはない。
図面の簡単な説明 第1a図は、化合物AGN191701を10mg/kgの用量で経口挿
管により１回投与した後の、マウス血漿および胚におけ
る該化合物濃度（ng/mlまたはng/g）を示すグラフであ
る。
第1b図は、AGN191701の化学構造を示す。
第2a図は、試験化合物および比較化合物の濃度の関数
として、3H−チミジンの取り込み（DNA合成の指標）
を、対照に対する割合で示すグラフである。Ｘ軸は、レ
チノイド化合物のモル濃度（対数目盛）である。
第2b図は、比較化合物AGN191183の化学構造を示す。
第2c図および第2d図はそれぞれ、試験化合物AGN19165
9およびAGN191701の化学構造を示す。
第3a図は、化合物AGN191440（化合物11）を用いたHL6
0細胞NBT還元（細胞分化）アッセイの結果を示すグラフ
である。
第3b図は、AGN191440の化学構造を示す。
第4a図は、化合物AGN191701（化合物19）を用いたHL6
0細胞NBT還元（細胞分化）アッセイの結果を示すグラフ
である。
第4b図は、AGN191701の化学構造を示す。
第5a図は、化合物AGN191768（化合物15）を用いたHL6
0細胞NBT還元（細胞分化）アッセイの結果を示すグラフ
である。
第5b図は、AGN191768の化学構造を示す。
第6a図は、従来の化合物AGN191183、およびAGN191440
（化合物11）のHL60細胞トランスグルタミナーゼアッセ
イの結果を示すグラフである。
第6b図は、AGN191440およびAGN191183の化学構造を示
す。
第7a図は、AGN191642（化合物13）のHL60細胞トラン
スグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。
第7b図は、AGN191642の化学構造を示す。
第8a図は、AGN191701（化合物19）のHL60細胞トラン
スグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。
第8b図は、AGN191701の化学構造を示す。
第9a図は、AGN191659（化合物21）のHL60細胞トラン
スグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。
第9b図は、AGN191659の化学構造を示す。
一般的な態様 定義 アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよび
シクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。ア
ルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を有す
る直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアル
ケニル基を包含する。低級アルキルは、上記の広範なア
ルキル基のうち、炭素数１〜６のものを意味する（分枝
鎖およびシクロアルキル基の場合は、炭素数は３〜６で
ある）。同様に、低級アルケニルは、直鎖アルケニルの
場合は炭素数２〜６、分枝鎖およびシクロアルケニル基
の場合は、炭素数３〜６のものと定義する。
本発明において「エステル」とは、有機化学における
古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包
含する。Ｂ（式２〜６の）が−COOHの場合、エステルと
は、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂
肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。
Ｂが−CH2OHである化合物からエステルを誘導する場合
は、エステルとは、式：−CH2OOCR11（R11は、置換また
は不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であ
り、好ましくは脂肪族部分の炭素数１〜６である）で示
される化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素数10もしくはそれ以下の飽
和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜10の
環式もしくは飽和脂肪族−環式アルコールおよび酸から
誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキ
ル酸またはアルコールから誘導したものである。フェニ
ルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義
を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族およ
び芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。好まし
いアミドは、炭素数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基
または炭素数５〜10の環式もしくは飽和脂肪族−環式基
から誘導するモノ−およびジ−置換アミドである。特に
好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するア
ミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミ
ンから誘導するモノ−およびジ−置換アミドも好まし
い。不置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、基−CKを有し、Ｋは
（−OR）２（Ｒは低級アルキル）であるか、またはＫは
−OR1O−（R1は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級ア
ルキル）である。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有するなら、本発明の処置方
法に使用するいずれの化合物に対しても調製し得る。薬
学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持してお
り、被投与体および環境に対して有害または不都合な作
用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から
誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンか
ら生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、例えばモノ
−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノール
アミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩
である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を
生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分
に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしく
は有機酸またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と
酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、
例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれか
を使用することもできる。
本発明の処置方法に従って使用する化合物、および新
規条件を満たす本発明の化合物は二重結合を少なくとも
１個有するので、トランスおよびシス（ＥおよびＺ）異
性体が存在し得る。更に、本発明の処置方法において使
用する化合物のいくつかは１個またはそれ以上のキラル
中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステ
レオマーの形態で存在し得る。そのような個々の異性
体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアス
テレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性
体）のラセミ混合物のいずれも、本発明の範囲に包含さ
れる。
投与方法 本発明の処置方法において使用する化合物は、症状、
器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身
的に、また局所的に投与し得る。
特に皮膚病の治療においては局所投与を行い得るが、
重篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与
が好ましいこともある。局所投与用の通常の剤形、例え
ば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用しても
よい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野
における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシュー
ティカル・サイエンス（Remington's Pharmaceutical S
cience）、第17版、マック・パブリッシング社（Mack P
ublishing Company;イーストン、ペンシルベニア）に詳
細に説明されている局居所投与するには、化合物を粉末
またはスプレー（とりわけエアロゾル形のもの）として
投与することもできる。
薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤
など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に
調製して、経口投与することができる。静脈内または腹
腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得
る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮
下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製すること
が有用である場合もある。
皮膚乾燥の処置や遮光のような副次的な目的で、また
は他の手段により皮膚病の治療、感染防止、刺激や炎症
の緩和などを行うために、前記のような局所投与用製剤
に他の薬物を加えることができる。
本発明に従って１種またはそれ以上の化合物を処置有
効量で投与することによって、レチノイド様化合物によ
って処置できることがわかっている皮膚病または他の症
状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を
軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度であ
る。場合によっては、特定の症状の発現を防止するため
に予防的に薬剤を使用し得る可能性もある。処置濃度は
症状によって様々であり、処置しようとする症状の重
さ、および治療に対する患者の感受性によっても異なり
得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置
濃度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同
様の皮膚病の処置においては通例、0.001〜５重量％、
好ましくは約0.01〜１％の濃度の製剤が処置に有効であ
ると考えられる。全身的に投与する場合は、0.01〜10
0、好ましくは約0.1〜10mg/kg体重／日の量が、多くの
場合有効であり得る。
生物学的活性 本発明の処置方法において使用する化合物は催奇性を
示さないか、または従来の類似化合物よりも実質的に低
い催奇性を示す。本発明において使用する化合物の非催
奇性を、妊娠ICRマウスを用いたインビボ催奇性試験に
よって示す。その試験方法を次に説明する： 動 物 ICRマウス［エース・アニマルズ（Ace Animals）、ボ
ヤータウン（Boyertown）、ペンシルベニア］を使用し
た。成熟雄ICRマウスおよび処女雌ICRマウスを環境調節
した室内で飼育し、12時間明暗サイクル（明サイクルは
午前６時から午後６時まで）に、使用前２週間の間馴ら
した。どの動物にも、ピュリナ・ラブ・チャウ（Purina
Lab Chow）および水道水を自由に摂取させた。雌３〜
４匹の群と、繁殖力の有る雄一匹とを、４時間の間ケー
ジに入れた。直後の膣栓の存在を交配成功の証拠と見な
し、その日を妊娠０日目と定めた。
催奇性 妊娠11日目の朝（午前10時）に、試験薬物（0.1、1.
0、10または100mg/kg）を１回経口投与した。妊娠17日
目に、全動物を軽いエーテル麻酔下に頸部脱臼によって
殺した。開腹し、胎仔の外面的奇形を調べ、体重測定し
た。各同腹仔の半数を95％エタノール中で固定し、短時
間のアリザリン赤−Ｓ染色法によって骨格を染色した。
それを解培鏡検して、軸骨格および付属骨格の異常を調
べた。各同腹子の残りの半数は、ブーアン液中で固定
し、フリーハンドでレーザーにより連続切断して、脳、
顔および口蓋の異常を調べた。
総着床数中の異常受胎産物の割合を算出することによ
り、奇形および吸収（resorption）の発生率の用量によ
る差を調べた。各群を、平方根変換率の弧のスチューデ
ントのｔ検定に基づく方法によって、統計学的に比較し
た。確実性0.05のレベルを有意とみなした。用量応答デ
ータの対数曲線から、50％有効量を算出した。
試験結果を第１表に示す。第１表に示すように、AGN1
91183は従来の化合物で、その構造は式７に示す通りで
ある。式７の化合物は、例えば式１に示すような、本発
明による低催奇性（または非催奇性）に必要な構造部分
を持たない。その化合物のデータは、顕著な催奇性を示
している。その化合物を0.1mg/kgの用量で１回投与する
と、同腹子全部（100％）に催奇性が見られた。対照的
に、本発明の２例示化合物AGN191440（本発明において
化合物11とも称する）およびAGN191701（本発明におい
て化合物19とも称する）の催奇性は、明らかに低い。化
合物AGN191440の催奇性は、AGN191183の約100分の１で
あり（例えば、1mg/kgのAGN191440は、0.01mg/kgのAGN1
91183よりも催奇性が低い）、AGN191701の催奇性は、AG
N191183の約104分の１である（例えば、100mg/kgのAGN1
91701は、0.01mg/kgのAGN191183よりも催奇性が低
い）。
ニワトリ胚細胞における軟骨形成（骨形成）阻害（従
来の催奇性の尺度）を調べるインビトロのバイオアッセ
イによって、第２表に示す結果が得られた。方法は次の
通りである： バイオアッセイとして、種々の濃度の試験薬物が軟骨
分化を抑制する能力を比較するために、肢芽間葉細胞の
高密度「スポット」培養を用いた。妊娠12日目のマウス
胚（54±２体節）の前肢芽をトリプシン−EDTA液中で分
離し、得られた単個細胞浮遊液を、プラスチック培養皿
上に20−μｌスポット（200000細胞／スポット）として
塗布した。最初の塗布から24時間後に、0.3ng/mlないし
３μg/ml（1nMないし10μＭ）の濃度のレチノイドを培
地［イーグルのMEM＋10％仔ウシ血清、ギブコ（GIBC
O）］に加えた。対照培養物には賦形剤（エタノール、
濃度≦１体積％）のみを加えた。もう１セットの培養物
において、陽性対照としてレチノイン酸を用いた。
塗布から96時間後に培養を停止し、培地を除去し、細
胞を、セチルピリジニウムクロリドを0.5％含有する10
％ホルマリン中で１時間固定した。培養物を酢酸中で濯
ぎ、0.5％アルシアンブルー液（pH1.0）中で１時間染色
し、３％酢酸中で分離し、エタノール中で脱水し、顕微
鏡下に軟骨形成を記録した。染色した培養物中の軟骨小
結節の不在または数減少（対照培養物との比較として）
を、軟骨形成抑制の尺度とした。各処理毎に４増殖培養
物について、１スポット全体中の染色された軟骨小結節
数、平均小結節数、および標準偏差を求めた。対照と比
較して軟骨形成を50％阻害する濃度（IC50）を、用量応
答データの対数曲線により求めた。
第２表からわかるように、従来の化合物AGN191183のI
C50（軟骨形成を50％阻害する濃度）は、本発明の化合
物AGN191440のIC50の約1000分の１であり、本発明の化
合物191701の約6000分の１である。すなわち、従来の化
合物AGN191183は、本発明の化合物よりも奇形発生因子
として明らかに強力であることがわかった。
本発明の化合物AGN19701を10mg/kgの用量で経口挿管
によりマウスに投与し、その後、母親の血漿および胚中
の薬物濃度を測定した薬物動態試験の結果を、第1a図に
示す。それによると、化合物AGN191701（化合物19）
は、母親の血漿および胚中に実質的な濃度で存在するこ
とがわかる。しかし、第１表のデータからわかるよう
に、この化合物は催奇作用を殆ど示さない。一方、従来
の化合物AGN191183は催奇性が非常に高く、検出不可能
なほどの低濃度でも胚に欠陥を起こす。
本発明の処置方法に従って使用する化合物、および本
発明の新規化合物のレチノイド様活性は、いくつかのア
ッセイ法によって確認することができる。ヒト皮脂腺細
胞培養を用いるアッセイは、3H−チミジンの細胞への取
り込みの阻害、すなわちDNA合成の阻害、すなわち皮脂
腺細胞に対する増殖抑制作用（皮脂腺抑制作用）を調べ
るものである。このアッセイは、抗アクネ薬物としての
化合物の活性アッセイであるとも考えられる。この試験
は、次のようにして行う。
皮膚の調達： 顔の皺取りまたは額の整復の美容手術による皮膚を、
ヒト皮脂腺細胞の調達源として使用した。
皮脂腺細胞の分離： ８％仔ウシ血清、２％ヒト血清、10ng/ml表皮発育因
子、1nMコレラ毒素、１μＭヒドロコルチゾン、および
ペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシンＢを
補足したDMEM/F12（1:1）培地のタイプ１コラーゲン被
覆皿に、分離した皮脂腺細胞を塗布した。ディスパーゼ
で分離した細胞をコラーゲン被覆24ウェルプレートに塗
布することによって、二次培養を行った。
増殖試験（3H−チミジンの取り込み）： 総血清濃度を２％に低下し、ヒドロコルチゾンを含ま
ない上記培地中で、やや集密した二次培養物を、試験化
合物またはエタノール賦形剤で２〜３日毎に８日間処理
した。処理終了前６時間の間、２μCi/mlの3H−チミジ
ンで培養物をラベルした。トリクロロ酢酸および過塩素
酸によって細胞からDNAを抽出し、シンチレーション計
数による放射能アッセイ、およびジフェニルアミン比色
法によるDNA定量アッセイに付した。結果を、CPM/μgDN
Aとして、または取り込みが約1000〜1500cpm/μgDNAで
あった賦形剤対照に対する割合（％）で表した。
化合物AGN191701（化合物19）、AGN191659（化合物2
1）および従来の化合物AGN191183の試験結果を第2a図の
グラフに示す。それによると、このアッセイにおいて従
来の化合物は有効ではないが、本発明の例示化合物は有
効である。
本発明に従って使用する化合物のレチノイド様活性を
確認することのできる他のアッセイは、HL−60トランス
グルタミナーゼ誘導およびHL−60分化アッセイである。
その手順を次に説明する。
分化:HL−60細胞ニトロブルーテトラゾリウム還元ア
ッセイ（NBT還元アッセイ） Ｔ−162CM2フラスコ内の、インシュリン（５μg/m
l）、トランスフェリン（５μg/ml）およびセレン（3n
M）を補足した無血清RPMI1640培地中で、HL−60細胞を
浮遊培養により培養した。上記RPMI1640培地（HL−60細
胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分で
あるジブチリルサイクリックアデノシンモノホスフェー
ト0.2mMを更に補足したもの）中の試験化合物の系列希
釈物により、細胞（１×105/ウェル,24−ウェル皿）を
処理した。賦形剤対照培養物には、エタノールを使用し
た。５％CO2インキュベーター内で37℃で３日間インキ
ュベート後、ニトロブルーテトラゾリウム（NBT）およ
びテトラデカノイルホルボールアセテート（TAP）をそ
れぞれ最終濃度が0.1％および100ng/mlとなるように細
胞と混合し、室温で15〜30分間インキュベートした。分
化したHL−60細胞には、NBTの還元によるホルマザンの
紫色物が生じた（NBT陽性細胞）。次いで、細胞を10％
パラホルムアルデヒド中で固定し、遠心によりペレット
化した。細胞ペレットを、少量のリン酸緩衝生理食塩液
に再浮遊させた。各細胞浮遊液中のNBT陽性細胞数およ
び総細胞数を、血球計算盤により求めた。４培養物の平
均値を、NBT陽性細胞の割合（％）で表した。
当業者は容易に理解するであろうが、このアッセイに
おける細胞分化は、有用なレチノイド様活性の指標であ
る。化合物AGN191440（化合物11）、AGN191701（化合物
19）およびAGN191768（化合物15）のアッセイの結果
を、それぞれ第3a〜5a図のグラフに示す。
HL−60細胞の組織トランスグルタミナーゼアッセイ（tT
GASE） Ｔ−162cm2フラスコ内の、インシュリン（５μg/m
l）、トランスフェリン（５μg/ml）およびセレン（3n
M）を補足した無血清RPMI1640培地中で、HL−60細胞を
浮遊培養により培養した。上記RPMI1640培地（HL−60細
胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分で
あるジブチリルサイクリックアデノシンモノホスフェー
ト1nMを更に補足したもの）中の試験化合物の系列希釈
物により、細胞（１×106細胞／ウェル,6−ウェル皿）
を処理した。賦形剤対照培養物には、エタノールを使用
した。7.5％CO2インキュベーター内で37℃で１日間イン
キュベート後、一連の試験管に細胞を集め、遠心により
ペレット化した。細胞を、20mMトリス−HCl（pH7.5）、
1mM EDTAおよび0.5％トリトン（Triton）Ｘ−100を含有
する緩衝液中で溶解した。細胞溶解物のサンプルを、20
mMトリス−HCl（pH7.5）、5mM CaCl2、2mg/mlジメチル
カゼイン、15mM B−メルカプトエタノールおよび50μCi
/ml［2,3−3H］プトレッシンジヒドロクロリドを含有す
る反応混合物中でtTGASE活性アッセイに付した。反応
は、37℃振とう水浴中で60分間行った。0.1％プトレッ
シン含有10％トリクロロ酢酸の添加により、反応を停止
した。停止反応混合物の一部を、ワットマン（Whatma
n）3MMフィルターディスクにスポットした。これを、対
照ブランクフィルターディスクと共に、0.1％プトレッ
シン含有５％トリクロロ酢酸で２回、およびメタノール
で２回洗った。高温ランプで乾燥後、フィルターディス
クの放射能をシンチレーション計数によって測定した。
細胞溶解物のサンプルは、ブラッドフォード（Bradfor
d）法［バイオ−ラド（Bio−Rad）］による保護濃度の
アッセイにも付した。対照ブランクフィルターディスク
からの放射能を差し引いた後、データをpmol/min/mgタ
ンパク質として表した。
当分野で充分認識されているように、このアッセイに
おけるトランスグルタミナーゼ活性の誘導は、レチノイ
ド様活性の早期の指標である。第6a図のグラフは、従来
の化合物AGN191183（式７）と、AGN191440（化合物11）
との試験結果を示す。そのグラフにより、上記アッセイ
において従来の化合物は不活性、AGN191440は活性であ
ることがわかる。第7a〜9a図のグラフは、本発明の他の
例示化合物AGN191642（化合物13）、AGN191701（化合物
19）およびAGN191659（化合物21）も上記アッセイにお
いて活性であることを示す。
本発明の処置方法に従って使用する化合物（および本
発明の新規化合物）の更なる利点は、本発明による構造
的特徴を欠く比較化合物と比較して、毒性が顕著に低
く、明らかに皮膚刺激を起こし難いということである。
本発明の処置方法に従って使用する化合物（および本発
明の新規化合物）の毒性が低いということは、非常に意
義がある。なぜなら、毒性および特に皮膚刺激は、レチ
ノイド様化合物に一般的な欠点であると考えられている
からである。従って、式１に示す構造が、本発明による
化合物に顕著な低毒性および皮膚低刺激性をもたらすと
いうことは、驚くべきことである。
特に、本発明による例示化合物と、式１、２または３
の置換基R3を欠く類似化合物とに対して、皮膚毒性試験
を行った。「無毛雌マウスへの複数回局所適用による２
週間急性皮膚毒性試験（Two Week Acute Skin Toxicity
Study of Multiple Topical Applications in Female
Hairless Mice）」を、次のようにして行う：「試験化
合物」の１日用量（ナノモルで表す）を、無毛マウスの
背部の皮膚に適用する（通例、１化合物につきマウス５
匹の群を使用）。１日用量の試験化合物を５日間連続し
て適用し、次いで２日間試験化合物の投与を休んだ後、
更に４日間連続投与する。14日目に、試験動物がまだ生
存していれば殺し、ある種の評価に付す。その間に、体
重および皮膚状態に関して、日毎にある種の評価および
観察を行う。皮膚状態は、「剥片／鱗屑形成（flaking/
scaling）」および「擦傷（abrasion）」として０〜＋
５の段階に評価する。各段階に対応する所見は次の通り
である。
評価基準 剥片／鱗屑形成 段階 剥片形成なし ０ 非常に軽度（剥片殆どなし） ＋１ 軽度（〜25％） ＋２ 中程度（25〜50％） ＋３ 重度（50〜75％） ＋４ 非常に重度（75％〜） ＋５ 擦傷 段階 擦傷なし ０ 非常に軽度（擦傷１〜２箇所、わずかにピンク色）＋
１ 軽度（擦傷１箇所またはそれ以上、濃ピンク色）＋２ 中程度（25％〜、薄赤色） ＋３ 重度（50％〜、赤色） ＋４ 非常に重度（75％〜、濃赤色） ＋５ 試験結果を第３表に示す。１日の用量はナノモルで、
試験動物の体重減少は、14日間の試験期間終了時または
試験動物死亡時のものを割合（％）で、死亡率は５匹の
群のうちの死亡動物数で表す。
AGN191183は、式７で示される従来の化合物である。A
GN191440は化合物11であって、AGN191183と類似の構造
を有するが、テトラヒドロナフタレン核の３位にメチル
基を有するので本発明の範囲に含まれる。AGN191549は
化合物24である。AGN191548はAGN191549と類似の構造を
有するが、クロマン核の７位にメチル基を持たないの
で、本発明の範囲に含まれない。AGN191544は化合物26
である。AGN191543はAGN191544と類似の構造を有する
が、二重結合に対してオルト位でベンゼン環上にメチル
基を持たないので、本発明の範囲に含まれない。AGN191
422は化合物10である。AGN190316はAGN191422と類似の
構造を有するが、テトラヒドロナフタレン核の３位にメ
チル基を持たないので、本発明の範囲に含まれない。第
３表のデータによると、本発明の化合物は、類似構造を
有するが本発明の特徴を欠く化合物と比較して、顕著に
低い致死率および皮膚刺激をもたらす。
好ましい態様 式２〜６中のＡ、すなわちフェニル基または複素環基
（Ｙ、Y1またはY2）上の側鎖に関しては、本発明の処置
方法において好ましい化合物および本発明の好ましい新
規化合物は、Ａが（CH2）ｎであるものである。より好
ましくは、ｎが０である化合物である。
式２〜６中のＢに関しては、本発明において好ましい
化合物は、Ｂが−COOH、またはそのアルカリ金属塩もし
くは有機アミン塩であるものである。ＢがCOOR8（エス
テル、R8は低級アルキル）、CONR9R10（アミド）、−CH
2OH（アルコール）、CH2OCOR11、CH2OR11（R11は低級ア
ルキル；低級アルキルエステルおよび低級アルカノール
とのエーテル）、または−CHOもしくはCH（OR12）２、C
HOR13O（アセタール誘導体）（R12およびR13は式２のも
のの同意義）である化合物も好ましい。
式２および式３中のＹに関しては、本発明の処置方法
において好ましい化合物は、Ｙがフェニル、ピリジル、
チエニルまたはフリルである化合物である。本発明の新
規化合物を示す式４に関しては、Y1がチエニルであるも
のがものが好ましい。やはり本発明の新規化合物を示す
式５および式６に関しては、Y2がフェニル、チエニルま
たはピリジルであるものが好ましい。
式２〜６中のR2は、好ましくは水素または低級アルキ
ル、より好ましくは水素である。
前述のように、R1は本発明において水素ではあり得な
い。式２〜６中、R1は好ましくは低級アルキル、最も好
ましくはメチルである。R3も本発明において水素ではあ
り得ない。R3は好ましくは低級アルキルまたはハロゲ
ン、最も好ましくはメチル、クロロまたはブロモであ
る。
式２〜５中、R5およびR6の置換基（存在する場合）は
好ましくは水素もしくは低級アルキル、より好ましくは
水素であるか、R5およびR6は存在しない。
式２中のX1に関しては、本発明の処置方法において好
ましい化合物はX1がCR5のもの、最も好ましい化合物はX
1がCHのものである。式３中のX3は好ましくはイオウで
ある。
式２および式３、とりわけ式２中のＺは、好ましくは
水素と低級アルキル基、２個の低級アルキル基、水素と
低級アルコキシ基、２個の低級アルコキシ基、水素と低
級チオアルコキシ基、２個の低級チオアルコキシ基、ま
たは水素と二重結合数１の低級チオアルケンオキシ基で
ある。Ｚが−（CR14）４−、−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）
２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−または−Ｃ（R14）２
−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−X2−である化合物も好ま
しい。それらの化合物において、R14は好ましくは水素
または低級アルキル、最も好ましくはメチル、X2は好ま
しくはＯまたはＳである。式２中のＺに関して更に好ま
しい化合物は、Ｚが以下の基のいずれかである化合物で
ある:C（CH3）２−CH2−CH2−Ｃ（CH3）２−（3,5,5,8,
8−ペンタメチル−テトラヒドロナフタレン誘導体）;C
（CH3）２−CH2−CH2−Ｏ−（4,4,7−トリメチル−2,3
−ジヒドロクロマン誘導体）;C（CH3）２−CH2−CH2−
Ｓ−（4,4,7−トリメチル−2,3−ジヒドロチオクロマン
誘導体）;C（CH3）２−CH2−Ｃ（CH3）２−Ｏ−（2,2,
4,4,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロクロマン誘導
体）；およびＣ（CH3）２−CH2−Ｃ（CH3）２−Ｓ−
（2,2,4,4,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロチオクロマ
ン誘導体）。
式４および式５に関しては、R20は好ましくは低級ア
ルキル基、最も好ましくはメチル基である。式６に関し
ては、R21およびR22の一方が好ましくは分枝状低級アル
キル基、最も好ましくはｔ−ブチル基である。
本発明の処置方法において実質的に非催奇性および非
刺激性のレチノイド様処置剤として使用する最も好まし
い化合物を、式８、式９、式10および式11に関して以下
に挙げる。
式８に関して： 化合物番号 R3 X6 R8 10 CH3 CH Et 11 CH3 CH Ｈ 12 Cl CH Et 13 Cl CH Ｈ 14 Br CH Et 15 Br CH Ｈ 16 CH3 Ｎ Et 17 CH3 Ｎ Ｈ 式９に関して： 化合物番号 X7 R8 18 Ｓ Et（COOR8は４位に存在） 19 Ｓ Ｈ（COOR8は４位に存在） 20 Ｓ Et（COOR8は５位に存在） 21 Ｓ Ｈ（COOR8は５位に存在） 22 Ｏ Et（COOR8は５位に存在） 23 Ｏ Ｈ（COOR8は５位に存在） 式10に関して： 化合物番号 R8 24 Et 25 Ｈ 式11に関して： 化合物番号 R8 ｔ−ブチル基の位置 26 Et ビニル基に対して３位 27 Ｈ ビニル基に対して３位 28 Et ビニル基に対して４位 29 Ｈ ビニル基に対して４位 本発明による化合物の合成方法 本発明の新規化合物、および本発明の新規処置方法に
従って使用する化合物は、種々の化学合成経路によって
合成し得る。本発明を説明するために、以下に反応式を
挙げる。当業者は、本明細書中に記載の条件は、本発明
の新規化合物を合成するための特定の態様であって、本
明細書中に記載の新規化合物のいずれに対しても一般化
し得ることを容易に認識するであろう。更に、当業者
は、本明細書に記載の条件は、本発明の処置方法におい
て非催奇性薬剤として使用するいずれの化合物の合成に
対しても一般化し得ることを容易に認識するであろう。
反応式１に関して、本発明の方法において使用するフ
ェニル−プロペニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレ
ン化合物の合成を説明する。反応式１によると、所望の
置換基R3、R5、R6およびR20（式４に関して定義した通
り）を有する5,5,7,8−テトラヒドロナフチル化合物
を、フリーデル・クラフツ様条件下にR1COCl（R1は式４
に関して定義した通り）のような試薬と反応させて、ナ
フタレン核の２位にケトン基R1−CO−を導入する。R1が
メチルの場合、フリーデル・クラフツ型反応に用いる試
薬は通例、塩化アセチルである。次いで、得られた式16
のケトンを、式17のホスホネート試薬とのヴィッティッ
ヒ・ホルナー型反応に付す。式17のホスホネート試薬は
エステル（COOR8）置換基を有するが、そのようなホス
ホネート試薬は一般にＡ−Ｂ官能基（式２に関して定義
した通り）を有し得ると理解すべきである。反応式１に
示すように、ヴィッティッヒ・ホルナー型反応は、テト
ラヒドロフラン（THF）のような溶媒中で、強塩基、例
えばNaCH2SOCH3（ジメシルナトリウム）の存在下に行
う。この反応において、式18の化合物のエチレン結合
（二重結合）が形成される。前述のように、この二重結
合は、本発明に従って使用する化合物に必要な構造であ
る。
式18の化合物は、特にCOOR8基に関して、更なる変換
に付すことができる。式18とは異なるＡ−Ｂ官能基（例
えば式２参照）を有する式18類似の化合物（および更に
拡張して本発明に従って使用するすべての化合物）の合
成に関して、以下のようなよく知られた文献記載の一般
原理および合成法を更に参照し得る。
カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのよ
うな酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を
還流することによってエステル化する。また、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン
の存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させ
てもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製す
る。アセタールおよびケタールは、マーチ（March）、
「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanc
ed Organic Chemistry）」、第２版、マッグロー−ヒル
・ブック社（McGraw−Hill Book Company）、810頁に記
載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒ
ドおよびケトンは、例えばマッコーミー（McOmie）、プ
レナン・パブリシング・プレス（Plenum Publishing Pr
ess）、1973およびプロテクティング・グループス（Pro
tecting Groups）、グリーン（Greene）編、ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ（John Wiley ＆ Sons）、1981
に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテ
ルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成す
ることによって保護し得る。
反応式１に示すヴィッティッヒ・ホルナー（または同
様の）カップリング反応の前にｎの値を高めるためには
（そのような式17の化合物が市販されていない場合）、
芳香族または複素環カルボン酸を、アルント−アイシュ
テルト反応条件下に連続的に処理することによるか、ま
たは他の同族体化方法により同族体化する。カルボン酸
ではない誘導体を適当な手段により同族体化してもよ
い。次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエ
ステル化し得る。
Ｂが酸基または他の基である式２（または式18）の化
合物を、前記のようなアルント−アイシュテルト法また
は他の方法による同族体化に付すことによっても、Ａが
（CH2）ｎでｎが１〜５の化合物を得ることができる。
Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル
基である式２の化合物は、例えば、式16のケトンとカッ
プリングするホスホネート中間体に必要な数の二重結合
を組み込むことによって合成し得る。Ａが不飽和炭素鎖
であるそのような化合物は通例、有機化学分野において
よく知られた合成経路によって、例えばヴィッティッヒ
反応などの反応によって、またはα−ハロ−アリールア
ルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデ
ヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することに
よって得ることができる。Ａが三重（アセチレン）結合
を有する式２の化合物は、対応するホスホネート中間体
を用いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよ
く知られた反応、例えば対応する芳香族−メチルケトン
と強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）との
反応によって得ることができる。
式２および式18の化合物から誘導する酸および塩は、
対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩
基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例え
ば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル
過剰の塩基（例えば水酸化カリウム）と共に、式２また
は式18のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶
解する。この溶液を15〜20時間撹拌し、冷却し、酸性化
し、常套の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、
当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成しても
よい。このような化合物を調製する一方法においては、
酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムま
たは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基のアル
コール溶液、例えばKOH（約10モル％過剰）エタノール
溶液で、室温で約30分間処理する。溶媒を除去し、残渣
をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアル
キルホルムアミドで処理し、次いで10倍過剰の塩化オキ
サリルで処理する。これらは、すべて約−10〜＋10℃の
中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時
間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によって得ら
れた残渣を不活性溶媒（例えばベンゼン）に溶解し、約
０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この
混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方
法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の
手段によって酸クロリドに変換し［ジェイ・マーチ、
「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー」、第２
版、マッグロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリド
を水素化ホウ素ナトリウムで還元する［マーチ、前掲
書、1124頁］ことによって得られる。また、低温におい
て、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元して
もよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条
件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化すること
によって、対応するエーテルが得られる［マーチ、前掲
書、357頁］。これらのアルコールを、酸触媒またはジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピ
リジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、
エステルに変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン
中のピリジニウムジクロメート［コレイ、イー・ジェイ
（Corey,E.J.）、シュミット、ジー（Schmidt,G.）、テ
トラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）、399、1979］ま
たは塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキ
サリル［オムラ、ケイ（Omura,K.）、スワーン、ディ
（Swern,D.）、テトラヘドロン（Tetrahedron）、197
8、34、1651］を用いて、対応する１級アルコールから
調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤー
ル試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化すること
によって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、810
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
ＢがＨである式２の化合物は、対応するハロゲン化芳
香族化合物（ハロゲンは好ましくはＩ）から合成し得
る。
反応式２は、本発明に従って使用する化合物の他の合
成方法を説明するものであって、特に式２中のＹがヘテ
ロアリール（例えばチエニル）である化合物の合成に適
用することができる。この例示反応式によると、式16の
ケトンを還元（例えば水素化ホウ素ナトリウムによる）
して、対応する式19のアルコールとする。式19のアルコ
ールを、適当な試薬、例えば三臭化リンおよびトリフェ
ニルホスフィンで処理することによって、対応するホス
ホニウム塩（例えばトリフェニルホスホニウムブロミ
ド）に変換する。式20のホスホニウム塩はヴィッティッ
ヒ試薬であり、これを式21のブロモチオフェンアルデヒ
ドとヴィッティッヒ条件（ｎ−ブチルリチウムのような
塩基）下に反応させる。この反応の結果生成する式22の
化合物は、本発明に従って使用する化合物に不可欠な構
造、すなわち二重結合上のR1、隣接する芳香環炭素上の
R3、および二重結合上の更なる置換基としての芳香族ま
たは複素環基を有する。式22の化合物のチオフェン部分
のブロモ基を、ｔ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素と
の反応により、カルボキシル基に変換する。式23の化合
物は本発明の活性薬剤であり、前述のように更に同族体
および誘導体に変換することもできる。
反応式２に示す方法の変法の一例は、式20のトリフェ
ニルホスホニウム塩と４−カルボエトキシベンズアルデ
ヒドとを、1,2−エポキシブタン中で加熱することによ
って行う反応である。この反応は、式16のR3がクロロで
ある場合に特に有利に行うことができる。そのようなヴ
ィッティッヒ型反応生成物は、本発明の処置方法に従っ
て使用する化合物である。R20がメチルで、R3がClの場
合、その生成物は化合物12である。
反応式３は、式24のクロマン誘導体ケトンと式17のホ
スホネートとのヴィッティッヒ・ホルナー型反応を利用
した本発明による化合物の他の合成例を示すものである
（式24中のR1、R3およびR20は、式４に関して定義した
通りである）。式24のクロマン誘導体は、米国特許4980
369に従って、特に、該特許において反応式２に関して
説明されているように、また、該特許中の2,2,4,4,7−
ペンタメチル−６−アセチルクロマンの実際の合成例
（第20欄第58行）と同様にして得ることができる。米国
特許4980369の明細書を特に引用により本明細書の一部
とする。式24のクロマン誘導体を、テトラヒドロフラン
中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下
に、式17のホスホネートとカップリングし、式25の化合
物を得る。式25の化合物は、本発明による活性薬剤であ
る。式25で示される好ましい化合物の例は、化合物24で
ある。式25の化合物も前述のように、誘導体または同族
体に変換することができる。例えば、化合物24のケン化
により化合物25が得られる。
反応式４は、本発明の化合物、特に式２に関してＺが
１個または２個の低級アルキル基で、X1がCHである化合
物（とりわけＺがｔ−ブチル基である化合物）の他の合
成例を説明するものである。
反応式４によると、式26の置換アセトフェノン（R1＝
CH3）またはアセトフェノン同族体と、式17のホスホネ
ートとを、ヴィッティッヒ・ホルナー型反応（例えばテ
トラヒドロフラン中、ジメシルナトリウムの存在下）に
付す。このようにして得られる式27の化合物は、本発明
による活性薬剤である。式27の化合物も前述のように、
誘導体および同族体に変換し得る。反応式４に従って得
られる好ましい化合物例は、化合物26〜29である。
上記合成経路および後述の実施例に基づいて、当業者
は本発明の処置方法における活性薬剤としてのいずれの
化合物でも合成することができると考えられるが、更な
る説明および例示を以下行う。通例、本発明の化合物を
反応式５〜８の反応に従って得ることができる。
反応式５に示した反応は通例、当分野でヴィッティッ
ヒ・ホルナー反応として知られ、ホルナー・エモンス反
応と称されることもある。この反応は、反応式に従っ
て、塩基性条件下のケトンとホスホネートとの反応によ
りオレフィン結合を形成し、式２の化合物を形成するこ
とを含んで成る。反応式５における反応物質は、式28の
芳香族または複素環ケトンと、式29の芳香族または複素
環ホスホネートである。それらの式中の記号は、式２に
関して定義した通りである。式28の複素環ケトンは通
例、化学文献に記載されたよく知られた方法によって得
られる。そのような方法はしばしば、適当な置換芳香族
または複素環化合物に、フリーデル−クラフツ反応また
は同様の反応によってR1CO基（R1＝CH3の場合はCH3CO
基）を導入することを含んで成る。式29のホスホネート
の合成の実例は後述する。通例、そのようなホスホネー
トは、アルキル化芳香族または複素環化合物R2−CH2Y−
Ａ−Ｂと、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、そ
の後、得られたブロモ化合物R2−CHBrY−Ａ−Ｂと亜リ
ン酸トリエチルとを反応させることによって得られる。
反応式５に示したヴィッティッヒ・ホルナー反応は通
例、Ａ−Ｂ官能基が充分強力な電子吸引基（例えばエス
テル）である場合は、式２の化合物と同様に式３の化合
物の合成法としても好ましい。
反応式６は、式２の化合物を合成するヴィッティッヒ
・ホルナー反応利用の別法を示すものであり、式３の化
合物も同様に合成し得る。反応式６中の記号は、式２の
ものと同意義である。この反応式において、式30のホス
ホネートは、式28の化合物と同様の芳香族または複素環
部分から形成されている。式30のホスホネートは通例、
式28のケトンを還元し、生成したアルコールをハライド
（好ましくはブロミド）に変換し、その後ホスホネート
に変換することによって誘導し得る。式31の芳香族また
は複素環アルデヒドまたはケトンは、有機合成化学者に
既知の方法によって得られる。
反応式７は、式２の化合物を合成するための好ましい
別法を示すものであり、式３の化合物も同様に合成し得
る。反応式７中の記号は、式２のものと同意義である。
この方法によると、式32のホスホニウム塩、好ましくは
トリフェニルホスホニウム塩は、例えば式28のケトンか
ら合成する。式32のホスホニウム塩は、式28のケトン化
合物を還元してアルコールとし、次いで三臭化リンおよ
びトリフェニルホスフェンと反応させる（反応式２に関
して記載した反応と同様）ことによって得られる。その
後、式32のホスホニウム塩を式31の芳香族または複素環
アルデヒドまたはケトンとのヴィッティッヒ反応（ｎ−
ブチルリチウムのような強塩基の作用下）に付す。
反応式８は、式２の化合物を合成するための別のヴィ
ッティッヒ反応を説明するものであり、式３の化合物も
同様に合成し得る。反応式８中の記号は、式２のものと
同意義である。この方法によると、式28の芳香族または
複素環ケトンを、強塩基の存在下に、ホスホニウム塩、
好ましくは式33のトリフェニルホスホニウムブロミドと
反応させる。式33のトリフェニルホスホニウムブロミド
は、例えば、ブロモ化合物R2−CHBrY−Ａ−Ｂとトリフ
ェニルホスフィンとの反応によって得られる。
本発明の処置方法に使用する化合物を合成するための
ヴィッティッヒ・ホルナー反応もしくはヴィッティッヒ
反応または同様のカップリング反応において使用する式
29、31および33の試薬の例を次に挙げる： エチル［４−（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベ
ンゾエート（化合物40）； ジエチル（３−カルボエトキシベンジル）ホスホネー
ト； ジエチル（２−カルボエトキシベンジル）ホスホネー
ト； ジエチル（２−カルボエトキシ−５−チオフェニル）
メチルホスホネート（化合物41）； エチル２−［５−（ジエトキシホスフィニル）メチ
ル］フランカルボキシレート（化合物42）； エチル３−［５−（ジエトキシホスフィニル）メチ
ル］ニコチノエート（化合物43）。
本発明の処置方法に使用する化合物を合成するための
ヴィッティッヒ・ホルナー反応もしくはヴィッティッヒ
反応または同様のカップリング反応において使用する式
28、30および32の試薬の例を次に挙げる： メチル［3,5,5,8,8−ペンタメチル（5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合物50）； １−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル）−エタン−１−イル−トリ
フェニルホスホニウムブロミド（化合物51）； 2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−アセチルクロマン
（化合物52）、米国特許4980369参照； ２−メチル−５−ｔ−ブチルアセトフェノン（化合物
53）、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc.）、77、1696頁（19
55）、ヒェーミシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、32、242
2頁（1899）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.）、22、25〜29頁（1957）
に従って得られる； メチル［３−クロロ−5,5,8,8−テトラメチル（5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン
（化合物54）； ［（5,6,7,8−テトラヒドロ−３−クロロ−5,5,8,8−
テトラメチルナフタレン−２−イル）エタン−１−イ
ル］トリフェニルホスホニウムブロミド（化合物55）； ２−メチル−４−ｔ−ブチルアセトフェノン（化合物
56）、ヒェーミシェ・ベリヒテ、31、1345頁（1898）、
ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
22、P25〜26（1957）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティ（J.Chem.Soc.）、1952、1123頁に従っ
て得られる； メチル［３−ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル（5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン
（化合物57）； メチル［３−エチル−5,5,8,8−テトラメチル（5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン
（化合物58）； メチル３−イソプロピル−［5,5,8,8−テトラメチル
（5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケ
トン（化合物59）； エタノン,1−（5,6,7,8−テトラヒドロ−２−メチル
−３−キノリニル）、CA79（13）:78555k、ヒェーミシ
ェ・ベリヒテ106（６）、1736〜42（1973）に従って得
られる； エタノン,1−（２−メチル−３−キノリニル）、CA90
（19）:152027k、ドイツ連邦共和国公開特許2730061（1
979年１月８日）に従って得られる； エタノン,1−（３−メチル−２−ナフタレニル）、CA
111（19）:173803c、日本国特許JP01047734A2（1989年
２月22日）に従って得られる； エタノン,1−（２−メチル−1H−インデン−３−イ
ル）、CA95（23）:202928f、ザ・ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー46（24）、5022−５（1981）
に従って得られる； エタノン,1−（２−メチル−1H−インドール−３−イ
ル）、CA115（15）:159291k、テトラヘドロン（Tetrahe
dron）47（28）5111〜18（1991）に従って得られる； エタノン,1−（２−メチルベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル）、CA85（25）:192542c、フランス国特許出願2279
395（1976年２月20日）に従って得られる； ケトン，メチル4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、ビルテ・デ・ラ・ソシ
エテ・シミク・デ・フランス（Bull.Soc.Chim.France）
３、359〜161（1958）に従って得られる； エタノン,1−（4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル
−３−ベンゾフラニル）、CA91（18）:148446z、ザ・ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー44（20）
3519〜23（1979）に従って得られる； エタノン,1−（4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル
−1H−インドール−３−イル、CA82（17）:111890c、ア
ナリ・ディ・キミカ（ローマ）（Ann.Chim.（Rome））6
3（９−10）601−６（1973）に従って得られる； チエノ［2,3−ｂ］ピリジン,7−アセチル−4,5,6,7−
テトラヒドロ−２−メチル、CA110（15）:135007t、テ
トラヘドロン44（15）4777〜86（1988）に従って得られ
る； エタノン,1−［６−（メトキシメチル）−５−ベンゾ
フラニル］、CA87（１）:5839m、ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トランザクション
ズ（Perkin Trans.）１（４）、423（1977）に従って得
られる； エタノン,1−（６−クロロ−３−メチル−５−ベンゾ
フラニル）、CA78（17）:110781y、インディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー（Indian J.Chem.）10（1
1）1065〜７（1972）に従って得られる。
本発明の処置方法に使用する化合物を合成するための
ヴィッティッヒ・ホルナー反応もしくはヴィッティッヒ
反応または同様のカップリング反応において使用する式
26の試薬例は、よく知られた方法によって得ることがで
きる。例えば、６−メチル−ベンゾフラン（CA103
（９）:71182s）;6−メチル−1H−インドール（CA114
（23）:228730w）および６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン（CA114（15）:143128f）のような既知の芳香族
および複素環化合物を、フリーデル−クラフツ様条件下
にアシル化（アセチル化）することによって得られる。
本発明の好ましい態様の一部を次に示す。
1.式（ｉ）または（ii）： ［式（ｉ）および（ii）中、 R1は低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R2はＨ、低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、OR11、SR11、OCO
R11、SCOR11、NH2、NHR11、Ｎ（R11）２、NHCOR11また
はNR11−COR11であり； R5およびR6はそれぞれＨ、低級アルキル、Cl、Br、
Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数
１〜６）であるか、またはR5およびR6は存在せず； Ａは（CH2）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級
分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜6/二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２
〜6/三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、
COOR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CH
O、CH（OR12）２、CHOR13O、−COR7、CR7（OR12）２、
またはCR7OR13Oであり、R7は炭素数１〜５のアルキル、
シクロアルキルまたはアルケニルであり、R8は炭素数１
〜10のアルキル、炭素数５〜10のシクロアルキル、フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10
はそれぞれ水素、炭素数１〜10のアルキル、炭素数５〜
10のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェ
ニルであり、R11は炭素数１〜10のアルキル、フェニル
または低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキ
ルであり、R13は炭素数２〜５の２価アルキルであり； X1はCR5またはＮであり、X1がＮの場合、それは６員
芳香環のいずれの不置換位に存在してもよく； Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリ
ル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり； ＺはそれぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級チオアルコキシ、二重結合数１もしくはそれ
以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上
の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそ
れ以上の低級チオアルケニルオキシである１個または２
個の置換基であるか、 −（CR14）４−、 −（CR14）＝（CR14）−Ｃ（R14）２−、 −（CR14）３−Ｎ−、 −（CR14）＝（CR14）−X2−、 −Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−X2−、 −Ｃ（R14）２−CR14＝CR14−X2−、 −Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）
２−、または −Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−X2− であり、R14はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級チオアルコキシ、Cl、BrまたはＩであり、X2
はＯ、ＳまたはNR15であり、R15はＨまたは低級アルキ
ルであり； 式（ii）中の５員環内の円は、５員環に２個の二重結
合が存在することを意味し； X3はＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、５員
芳香環のいずれの不置換位に存在してもよい。］ で示される化合物を有効量で含有する薬剤組成物であっ
て、 該化合物は実質的に非催奇性であり、該組成物は、皮
膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症お
よび再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰
増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾
患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血
症）、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種ま
たはそれ以上の疾患および症状の治療または予防用、創
傷治癒促進用、並びに日光による皮膚損傷の治療および
予防用である薬剤組成物。
2.化合物は式（ｉ）で示され、式中、Ｙはフェニル、X1
はCH、Ｚは−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２
−Ｃ（R14）２−である上記第１項記載の組成物。
3.Zは−Ｃ（CH3）２−Ｃ（CH2）２−Ｃ（CH2）２−Ｃ
（CH3）２−である上記第２項記載の組成物。
4.R1はメチルである上記第３項記載の組成物。
5.R3はメチル、エチル、イソプロピル、クロロおよびブ
ロモから選択する上記第４項記載の組成物。
6.A−ＢはCOOR8である上記第５項記載の組成物。
7.R8はＨまたはエチルである上記第６項記載の組成物。
8.化合物は式（ｉ）で示され、式中、Ｙはチエニルまた
はフラニル、X1はCH、Ｚは−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２
−Ｃ（R14）２−Ｃ（R14）２−である上記第１項記載の
組成物。
9.Zは−Ｃ（CH3）２−CH2−CH2−Ｃ（CH3）２−である
上記第８項記載の組成物。
10.R1はメチルである上記第９項記載の組成物。
11.R3はメチル、エチル、イソプロピル、クロロおよび
ブロモから選択する上記第９項記載の組成物。
12.A−ＢはCOOR8である上記第11項記載の組成物。
13.R8はＨまたはエチルである上記第12項記載の組成
物。
14.式： ［式中、 R1は低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R2はＨ、低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、OR11、SR11、OCO
R11、SCOR11、NH2、NHR11、Ｎ（R11）２、NHCOR11また
はNR11−COR11であり； R5およびR6はそれぞれＨ、低級アルキル、Cl、Br、
Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数
１〜６）であり； Ａは（CH2）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級
分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜6/二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２
〜6/三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、COOR
8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH
（OR12）２、CHOR13O、−COR7、CR7（OR12）２、または
CR7OR13Oであり、R7は炭素数１〜５のアルキル、シクロ
アルキルまたはアルケニルであり、R8は炭素数１〜10の
アルキル、炭素数５〜10のシクロアルキル、フェニルま
たは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10はそれ
ぞれ水素、炭素数１〜10のアルキル、炭素数５〜10のシ
クロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルで
あり、R11は炭素数１〜10のアルキル、フェニルまたは
低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルであ
り、R13は炭素数２〜５の２価アルキルであり； R20はそれぞれＨまたは低級アルキルであり； Y1はチエニル、フリルまたはピリジルである。］ で示される化合物。
15.R20はメチルである上記第14項記載の化合物。
16.R2、R5およびR6は水素である上記第14項記載の化合
物。
17.R1はメチルである上記第14項記載の化合物。
18.R3はメチル、ClまたはBrである上記第14項記載の化
合物。
19.A−ＢはCOOHまたはCOOR8である上記第14項記載の化
合物。
20.Y1はチエニルであり、R1、R3およびR20はメチルであ
り、R2、R5およびR6は水素である上記第19項記載の化合
物。
21.Y1はフリルであり、R1、R3およびR20はメチルであ
り、R2、R5およびR6は水素であり、Ａ−ＢはCOOHまたは
COOC2H5である上記第19項記載の化合物。
22.Y1はピリジルであり、R1、R3およびR20はメチルであ
り、R2、R5およびR6は水素であり、Ａ−ＢはCOOHまたは
COOC2H5である上記第19項記載の化合物。
23.式： ［式中、 R1は低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R2はＨ、低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、OR11、SR11、OCO
R11、SCOR11、NH2、NHR11、Ｎ（R11）２、NHCOR11また
はNR11−COR11であり； R5およびR6はそれぞれＨ、低級アルキル、Cl、Br、
Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数
１〜６）であり； Ａは（CH2）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級
分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数２〜6/二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２
〜6/三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、
COOR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CH
O、CH（OR12）２、CHOR13O、−COR7、CR7（OR12）２、
またはCR7OR13Oであり、R7は炭素数１〜５のアルキル、
シクロアルキルまたはアルケニルであり、R8は炭素数１
〜10のアルキル、炭素数５〜10のシクロアルキル、フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10
はそれぞれ水素、炭素数１〜10のアルキル、炭素数５〜
10のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェ
ニルであり、R11は炭素数１〜10のアルキル、フェニル
または低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキ
ルであり、R13は炭素数２〜５の２価アルキルであり； R20はそれぞれＨまたは低級アルキルであり； Y2はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであ
り； X4はＳ、Ｏ、NHまたはＮ−低級アルキルである。］ で示される化合物。
24.R20はメチルである上記第23項記載の化合物。
25.R2、R5およびR6は水素である上記第23項記載の化合
物。
26.R1はメチルである上記第23項記載の化合物。
27.R3はメチル、ClまたはBrである上記第23項記載の化
合物。
28.A−ＢはCOOHまたはCOOR8であり、X4はＯまたはＳで
ある上記第23項記載の化合物。
29.X4はＯであり、Y2はチエニルであり、R1、R3およびR
20はメチルであり、R2、R5およびR6は水素であり、Ａ−
ＢはCOOHまたはCOOC2H5である上記第28項記載の化合
物。
30.X4はＯであり、Y2はフリルであり、R1、R3およびR20
はメチルであり、R2、R5およびR6は水素であり、Ａ−Ｂ
はCOOHまたはCOOC2H5である上記第28項記載の化合物。
31.X4はＯであり、Y2はピリジルであり、R1、R3およびR
20はメチルであり、R2、R5およびR6は水素であり、Ａ−
ＢはCOOHまたはCOOC2H5である上記第28項記載の化合
物。
32.X4はＯであり、Y2はフェニルであり、R1、R3およびR
20はメチルであり、R2、R5およびR6は水素であり、Ａ−
ＢはCOOHまたはCOOC2H5である上記第28項記載の化合
物。
33.式： ［式中、部分的に描いた環は、５員炭素環、５員複素
環、６員炭素環および６員複素環から成る群から選択す
る芳香環であって、他の環と縮合していてもよく、置換
されていてもよく； R1は低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R2はＨ、低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、低級アルコキシ、低
級チオアルコキシ、COO−低級アルキル、COS−低級アル
キル、NH−低級アルキルまたはＮ−（低級アルキル）２
である。］ で示される化合物を有効量で含有する薬剤組成物であっ
て、 該化合物はレチノイド様生物学的活性を有し、実質的
に非催奇性であり、該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖
性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新
内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免
疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸
送に関与する疾患（例えば脂血症）、ドライアイ症候群
から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患およ
び症状の治療または予防用、創傷治癒促進用、並びに日
光による皮膚損傷の治療および予防用である薬剤組成
物。
34.化合物の生物学的活性は、ICRマウスの催奇性試験に
おいて、該化合物を、健康な妊娠ICRマウスの妊娠11日
目に、少なくとも1mg/kg体重の用量で１回投与した場
合、胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起こさ
ないことによって示される上記第33項記載の薬剤組成
物。
35.催奇性試験において、化合物を少なくとも10mg/kg体
重の用量で１回投与しても、試験動物において胎仔の吸
収および検出可能な同腹仔の奇形を起こさない上記第34
項記載の薬剤組成物。
実 施 例 化合物10〜29は本発明に従って使用する化合物であ
り、それ以外の化合物は中間体である。化合物16〜25は
本発明の新規化合物である。
４−カルボエトキシ−ベンジルブロミド 塩化メチレン100ml中の1,3−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド［アルドリッチ（Aldrich）］16.09g（78ミリ
モル）の溶液に、塩化メチレン100ml中の４−カルボキ
シベンジルブロミド15.4g（71ミリモル）の懸濁液、次
いで無水エタノール4.9g（106.5ミリモル）および４−
ジメチルアミノピリジン0.81g（7.1ミリモル）を撹拌し
ながら加えた。反応混合物に更に50mlの塩化メチレンを
加え、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、生
成した白色沈澱を濾去した。濾液を水で洗い、MgSO4で
乾燥し、減圧濃縮して、無色油状物（静置すると結晶
化）として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.39（3H、ｔ、Ｊ＝7.2Hz）、4.38
（2H、ｑ、Ｊ＝7.2Hz）、4.50（2H、ｓ）、7.45（2H、
ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、8.03（2H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）。
エチル［４−（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベン
ゾエート（化合物40） アルゴン導入管とドライアイスで冷却したトラップと
を取り付けたフラスコに、４−カルボエトキシベンジル
ブロミド11.8g（48ミリモル）および新たに蒸留した亜
リン酸トリエチル12.0g（72ミリモル）の混合物を入れ
た。アルゴン気流を反応混合物に撹拌しながら連続的に
通し、混合物をエチルブロミドの生成を止むまで120〜
℃で３時間加熱した。残渣を減圧蒸留により精製して、
無色油状物（bp＝170゜/0.35mm）として標記化合物を得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.23（6H、ｔ、Ｊ＝7.1Hz）、1.39
（3H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz）、3.21（2H、ｄ、Ｊ＝22.1H
z）、4.02（4H、ｍ）、4.37（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、7.
38（2H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、8.00（2H、ｄ、Ｊ＝7.9H
z）。
エチル５−メチル−２−チオフェンカルボキシレート ジクロロメタン40ml中の1,3−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド15.9g（77.4ミリモル）の溶液に、５−メチ
ル−２−チオフェンカルボン酸10g（70.3ミリモル）お
よび無水エタノール4.85g（105.5ミリモル）を撹拌しな
がら加えた。次いで、ジメチルアミノピリジン0.86gを
加え、懸濁液を室温で20時間撹拌した。生成した白色沈
澱を濾去した。濾液を水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。残渣を蒸留（bulb−to−bulb disti
llation）（bp＝95℃、3mmHg）により精製して、淡黄色
透明油状物として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（3H、ｔ、Ｊ＝7.1Hz）、2.52
（3H、ｓ）、4.32（2H、ｑ、Ｊ＝7.1Hz）、6.76（1H、
ｄ、Ｊ＝3.8Hz）、7.61（1H、ｄ、Ｊ＝3.8Hz）。
エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシレ
ート Ｎ−ブロモスクシンイミド（23.5g、132ミリモル）、
ベンゾイルパーオキシド（0.26g）およびベンゼン90ml
を、アルゴン雰囲気中で還流した。エチル５−メチル−
２−チオフェンカルボキシレート（22.5g、132ミリモ
ル）を滴下漏斗から滴下し、得られた混合物を６時間還
流後、室温に冷却して16時間撹拌した。混合物を水50ml
で処理し、エーテル３×75mlで抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和NaCl水溶液75mlで洗い、
MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO2、99:1、酢酸エチル
／ヘキサン）により精製して、黄色透明油状物として標
記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.37（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、4.35
（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、4.68（3H、ｓ）、7.09（1H、
ｄ、Ｊ＝4.0Hz）、7.64（1H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz）。
エチル５−［（ジエトキシホスフィニル）メチル］−２
−チオフェンカルボキシレート（化合物41） エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシ
レート4.99g（20.0ミリモル）および亜リン酸トリエチ
ル5.17ml（30.0ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気中
で120℃に６時間加熱し、過剰の亜リン酸トリエチルを
留去した。
生成物を減圧蒸留（bp＝175゜、3mmHg）により精製し
て、淡黄色透明油状物として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｔ、Ｊ＝7.1Hz）、1.37
（3H、ｔ、Ｊ＝7.2Hz）、3.38（2H、ｄ、Ｊ＝20.9H
z）、4.05−4.15（4H、ｍ）、4.33（2H、ｑ、Ｊ＝7.1H
z）、6.99（1H、dd、Ｊ＝3.6、3.6Hz）、7.66（1H、
ｄ、Ｊ＝1.1、3.6Hz）。
エチル２−（５−ブロモメチル）フランカルボキシレー
ト 四塩化炭素8ml中のＮ−ブロモスクシンイミド1.32g
（7.4ミリモル）およびベンゾイルパーオキシド10.9mg
の懸濁液に、四塩化炭素8ml中のエチル２−（５−メチ
ル）フランカルボキシレートの溶液を加え、得られた混
合物を55℃で８時間撹拌した。混合物を次いで濾過し、
濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、
透明油状物として標記化合物を得た。
エチル２−［５−（ジエトキシホスフィニル）メチル］
フランカルボキシレート（化合物42） 亜リン酸トリエチル1.84g（1.30ml、14.8ミリモル）
およびエチル２−（５−ブロモメチル）フランカルボキ
シレート0.84g（3.6ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲
気中で125℃に30時間加熱した。次いで、溶液を冷却
し、球管（kuegelrohr）蒸留（165〜180℃、1mmHg）に
より精製して、透明油状物として標記化合物を得た。
エチル［５−ブロモメチル］ニコチノエート 四塩化炭素10ml中のエチル３−［５−メチル］ニコチ
ノエートの溶液に、ベンゾイルパーオキシド10.9mgおよ
び少量（tipfull）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え
た。その混合物を60℃に加熱し、残部1.19g（全6.7ミリ
モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを四塩化炭素20mlに
溶解して、加熱混合物に加えた。得られた混合物を、60
℃で３時間、および室温で12時間撹拌した。次いで、更
にベンゾイルパーオキシド（9mg）を加えた後、更に４
時間加熱した、その後、混合物を冷却し、濾過し、濃縮
し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Si
O2、10％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ピン
ク色がかった固体として標記化合物を得た。
エチル３−［５−（ジエトキシホスフィニル）メチル］
ニコチノエート（化合物43） 亜リン酸トリエチル0.99g（0.70ml、7.98ミリモル）
およびエチル３−［５−ブロモメチル］ニコチノエート
0.21g（8.6ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気中で13
0℃に24時間、および室温で48時間加熱した。次いで、
溶液を冷却し、球管蒸留（155〜165℃、1mmHg）により
精製して、黄色油状物として標記化合物を得た。
メチル［3,5,5,8,8−ペンタメチル（5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合物50） アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン中の塩化ア
ルミニウム6.71g（50.3ミリモル）の懸濁液に、塩化メ
チレン中の塩化アセチル3.95g（3.58ml、50.3ミリモ
ル）および3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフタレン10.21g（41.9ミリモル）の溶液を加え
た。得られた混合物を撹拌しながら、３時間にわたって
室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却し、1N−HClを
滴下した。次いで、混合物を水に溶解し、塩化メチレン
で３回抽出した。有機相を1N−HCl、水、塩水で洗い、M
gSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、象牙色固体として
標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.28（6H、ｓ）、1.30（6H、ｓ）、
1.69（4H、ｓ）、2.49（3H、ｓ）、2.57（3H、ｓ）、7.
15（1H、ｓ）、7.67（1H、ｓ）。
エチル４−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
3,5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロ
ペン−１−イル］ベンゾエート（化合物10） アルゴン雰囲気中、０℃で、テトラヒドロフラン25ml
中のメチル［3,5,5,8,8−ペンタメチル（5,6,7,8−テト
ラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合物50）
5.0g（21.5ミリモル）およびエチル［４−（ジエトキシ
ホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物40）3.39
g（11.3ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン25ml
中の水素化ナトリウム0.52g（21.5ミリモル）の懸濁液
に、カニューレから加えた。得られた懸濁液を室温に昇
温し、16時間撹拌した。得られたスラッジを、水および
1N−HClに溶解し、エーテルで抽出した。エーテル相
を、水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除
去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、１
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して異性体混合物
を得、それをHPLC（0.5％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り分離して、白色固体として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.30（12H、ｓ）、1.38（3H、ｔ、
Ｊ＝7.0Hz）、1.69（4H、ｓ）、2.21（3H、ｓ）、2.30
（3H、ｓ）、4.39（2H、ｑ、Ｊ＝7.1Hz）、6.42（1H、
ｓ）、7.12（2H、overl.s）、7.43（2H、ｄ、Ｊ＝8.3H
z）、8.05（2H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）。
４−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,
8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−
１−イル］安息香酸（化合物11） エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−
［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−
ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イ
ル］ベンゾエート（化合物10）95mg（0.25ミリモル）に
加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧除
去し、得られた固体を水に溶解し、1N−HC1で酸性化
し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩
水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去して、橙
色固体として標記化合物を得た。
PMR（d6−DMSO）：δ1.23（12H、ｓ）、1.62（4H、
ｓ）、2.15（3H、ｓ）、2.23（3H、ｓ）、6.37（1H、
ｓ）、7.08（1H、ｓ）、7.13（1H、ｓ）、7.51（2H、
ｄ、Ｊ＝8.3Hz）、7.94（2H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）。
２−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,
5,8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン
−１−イル］−４−ブロモチオフェン アルゴン雰囲気中、−78℃で、テトラヒドロフラン11
ml中の１−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テロ
ラヒドロナフタレン−２−イル）エタン−１−イルトリ
フェニルホスホニウムブロミド（化合物51）0.56g（0.9
8ミリモル）の溶液に、ｎ−BuLi（0.41g、0.61ml、0.98
ミリモル、ヘキサン中1.6M）を滴下した。得られた懸濁
液を室温に昇温した後、テトラヒドロフラン2ml中の４
−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド0.28g（1.4
7ミリモル）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で2
0時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水
に溶解し、1N−HClで酸性化し、エーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2、0.5％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製して、白色固体として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.27（6H、ｓ）、1.29（6H、ｓ）、
1.68（4H、ｓ）、2.26（6H、ｍ）、6.45（1H、ｓ）、6.
75（1H、ｓ）、6.95（1H、ｓ）、7.07（1H、ｓ）、7.11
（1H、ｓ）、7.17（1H、ｓ）。
２−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,
8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−
１−イル］チオフェン−４−カルボン酸（化合物19） アルゴン雰囲気中、−100℃で撹拌しながら、テトラ
ヒドロフラン15ml中の２−［２−（Ｅ）−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン−２
−イル）プロペン−１−イル］−４−ブロモチオフェン
500mg（1.24ミリモル）の溶液に、ｎ−BuLi（0.527g、
0.775ml、1.24ミリモル、ヘキサン中1.6M）を加えた。
反応混合物を２分間撹拌し、二酸化炭素で20分間パージ
した。次いで、反応混合物を室温に昇温し、酸性化し、
エーテルで抽出した。
エーテル抽出物を水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を2N水酸化ナトリウム水溶
液に溶解し、エーテルで洗った。水相を1N−HClで酸性
化し、エーテルで抽出した。エーテル相を水および塩水
で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキ
サン）により精製して、白色固体として標記化合物を得
た。
PMR（d6−DMSO）：δ1.23（12H、ｓ）、1.62（4H、
ｓ）、2.21（3H、ｓ）、2.23（3H、ｓ）、6.56（1H、
ｓ）、7.07（1H、ｓ）、7.13（1H、ｓ）、7.45（2H、
ｓ）、8.24（2H、ｓ）。
（±）−１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペ
ンタメチルナフタレン−２−イル）エタノール ０℃で、メタノール中のメチル［3,5,5,8,8−ペンタ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル］ケトン4.17g（17.1ミリモル）の溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.77g（20.4ミリモル）を少しずつ加
え、得られた懸濁液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減
圧除去し、得られた固体を水に溶解し、1N−HClで酸性
化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、
塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得
られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体と
して標記化合物（単一の異性体）を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.28（12H、ｍ）、1.47（3H、ｄ、
Ｊ＝6.5Hz）、1.67（4H、ｓ）、2.49（3H、ｓ）、5.08
（1H、ｍ）、7.10（1H、ｓ）、7.45（1H、ｓ）。
［（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチ
ルナフタレン−２−イル）エタン−１−イル］トリフェ
ニルホルホニウムブロミド（化合物51） アルゴン雰囲気中、０℃で、エーテルおよびヘキサン
中の（±）−１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8
−ペンタメチルナフタレン−２−イル）エタノール3.87
g（15.7ミリモル）の溶液に、臭化カリウム42.4g（14.9
ml、157ミリモル）を加え、得られた混合物を２時間撹
拌した。次いで、水を30分間にわたって滴下し、相を分
離した。水相をエーテルで３回抽出した。エーテル相を
水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去
し、残渣をベンゼンに溶解した。トリフェニルホスフィ
ンを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、混
合物を減圧濃縮し、得られた固体をアセトニトリル、酢
酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、白色固体とし
て標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ0.61（3H、ｓ）、0.89（3H、ｓ）、
1.27（6H、ｓ）、1.62（4H、ｍ）、1.85（6H、ｄ）、2.
04（3H、dd）、5.19（2H、ｍ）、6.62（1H、ｄ）、7.02
（1H、ｓ）、7.43（6H、ｍ）、7.68（6H、ｍ）、7.87
（3H、ｍ）。
２−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,
8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−
１−イル］−５−ブロモチオフェン アルゴン雰囲気中、−78℃で、テトラヒドロフラン60
ml中の［（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタ
メチルナフタレン−２−イル）エタン−１−イル］トリ
フェニルホスホニウムブロミド3.00g（5.26ミリモル）
の溶液に、ｎ−BuLi（2.24g、3.29ml、5.26ミリモル、
ヘキサン中1.6M）を滴下した。得られた懸濁液を室温に
昇温した後、テトラヒドロフラン10ml中の５−ブロモ−
２−チオフェンカルボアルデヒド1.01g（0.63ml、5.26
ミリモル）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で20
時間撹拌し、次いで、１時間還流した。混合物を1N−HC
lで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出
物を水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除
去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、
白色固体として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.28（12H、ｓ）、1.67（4H、
ｓ）、2.24（6H、2xs）、6.45（1H、ｓ）、6.75（1H、
ｄ、Ｊ＝3.9Hz）、6.99（1H、ｄ、Ｊ＝3.8Hz）、7.07
（1H、ｓ）、7.09（1H、ｓ）。
５−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,
8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−
１−イル］−２−チオフェンカルボン酸（化合物21） アルゴン雰囲気中、−78℃で、エーテル中の２−
［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−
ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イ
ル］−５−ブロモチオフェン0.230g（0.57ミリモル）の
溶液に、ｔ−BuLi（0.67ml、1.14ミリモル、ヘキサン中
1.7M）を滴下した。得られた混合物を1.5時間撹拌し、
二酸化炭素でパージし、16時間にわたって室温に昇温し
た。混合物を1N−HClで酸性化し、エーテルで抽出し
た。エーテル相を水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。
溶媒を減圧除去して青色固体を得、それをエーテル／ヘ
キサンから再結晶して、薄青色固体として標記化合物を
得た。
PMR（d6−DMSO）：δ1.21（12H、ｓ）、1.60（4H、
ｓ）、2.19（3H、ｓ）、2.24（3H、ｓ）、6.45（1H、
ｓ）、6.61（1H、ｓ）、6.99（1H、ｄ、Ｊ＝3.8Hz）、
7.06（1H、ｓ）、7.12（1H、ｓ）、7.18（1H、ｄ、Ｊ＝
3.8Hz）、7.67（1H、ｄ、Ｊ＝3.8Hz）。
エチル５−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
3,5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロ
ペン−１−イル］−２−チオフェンカルボキシレート
（化合物20） 塩化メチレン10ml中の、５−［（Ｅ）−２−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン
−２−イル）プロペン−１−イル］−２−チオフェンカ
ルボン酸（化合物21）0.03g（0.655ミリモル）/EtOH、
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.099g（0.48ミ
リモル）および４−ジメチルアミノピリジン5.3mg（0.0
44ミリモル）の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を水、塩水で洗った。有機相を合
し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2、５％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製して、透明油状物として標記化合物
を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.27（12H、ｓ）、1.39（3H、ｔ、
Ｊ＝7.2Hz）、1.68（4H、ｓ）、2.27（3H、ｓ）、2.34
（3H、ｓ）、4.37（2H、ｑ、Ｊ＝7. Hz）、6.57（1H、
ｓ）、7.00（1H、ｄ、Ｊ＝3.8Hz）、7.09（1H、ｓ）、
7.11（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ、Ｊ＝3.8Hz）。
エチル４−［（Ｅ）−２−（2,2,4,4,7−ペンタメチル
クロマン−６−イル）−プロペン−１−イル］−ベンゾ
エート（化合物24） アルゴン雰囲気中、室温で、テトラヒドロフラン中の
エチル［４−（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベン
ゾエート（化合物40）2.6g（8.6ミリモル）およびカリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド6.0ml（8.6ミリモ
ル）の混合物を30分間撹拌した。THF中のメチル（2,2,
4,4,7−ペンタメチルクロマン−６−イル）ケトン（2,
2,4,4,7−ペンタメチル−６−アセチルクロマンとして
も知られる）（化合物52）1.0g（4.3ミリモル）の溶液
を加え、得られた混合物を20時間撹拌した。これに2Mナ
トリウムエトキシド4.3ml（8.6ミリモル）を加え、混合
物を更に２時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム
を加え、エーテルで抽出した。エーテル相を塩水で洗
い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2、２％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製して異性体混合物を得、それをHPLC
（１％酢酸エチル／ヘキサン）により分離して、透明油
状物として標記化合物を得た。
PMR（0.1％エチルベンゼン/CDCl3）：δ1.37（6H、
ｓ）、1.38（6H、ｓ）、1.42（3H、ｔ）、1.84（4H、
ｓ）、2.21（3H、ｓ）、2.28（3H、ｓ）、4.41（2H、
ｑ）、6.41（1H、ｓ）、6.67（1H、ｓ）、7.10（1H、
ｓ）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、8.06（2H、ｄ、Ｊ
＝8.2Hz）。
４−［（Ｅ）−２−（2,2,4,4,7−ペンタメチルクロマ
ン−６−イル）プロペン−１−イル］安息香酸（化合物
25） エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−
［（Ｅ）−２−（2,2,4,4,7−ペンタメチルクロマン−
６−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物
24）に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を
減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、1N−HClで酸
性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を
水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し
て、淡黄色固体として標記化合物を得た。
PMR（d6−DMSO）：δ1.38（12H、ｓ）、1.87（2H、
ｓ）、2.23（3H、ｓ）、2.29（3H、ｓ）、6.44（1H、
ｓ）、6.68（1H、ｓ）、7.10（1H、ｓ）、7.50（2H、
ｄ、Ｊ＝8.3Hz）、8.14（2H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）。
エチル４−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ｔ−ブチ
ルフェニル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合
物26） アルゴン雰囲気中、０℃で、テロラヒドロフラン30ml
中の２−メチル−５−ｔ−ブチルアセトフェノン（化合
物53）（化学文献に従って得たもの）7.08g（37ミリモ
ル）およびエチル［４−（ジエトキシホスフィニル）メ
チル］ベンゾエート（化合物40）10.42g（37ミリモル）
の溶液を、テトラヒドロフラン30ml中の水素化ナトリウ
ム1.5g（37ミリモル）の懸濁液に、カニューレから加え
た。得られた懸濁液を室温に昇温し、72時間撹拌した。
得られたスラッジを、水および1N−HClに溶解し、エー
テルで抽出した。エーテル相を、水、塩水で洗い、MgSO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（SiO2、１％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製して異性体混合物を得、それをHPLC（0.5％
酢酸エチル／ヘキサン）により分離して、白色固体とし
て標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.34（9H、ｓ）、1.41（3H、ｔ）、
1.69（4H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、2.36（3H、ｓ）、4.
38（2H、ｑ）、6.41（1H、ｓ）、7.04（1H、ｍ）、7.12
（1H、ｍ）、7.22（1H、ｍ）、7.42（2H、ｄ、Ｊ＝8.3H
z）、8.03（2H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）。
４−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ｔ−ブチルフェ
ニル）プロペン−１−イル］安息香酸（化合物27） エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−
［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ｔ−ブチルフェニ
ル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物26）41
mg（0.12ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で撹
拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解
し、1N−HClで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテ
ル抽出物を水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を
減圧除去して黄色固体として標記化合物を得た。
PMR（d6−DMSO）：δ1.24（12H、ｓ）、2.13（3H、
ｓ）、2.28（3H、ｓ）、6.37（1H、ｓ）、7.09（1H、
ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、7.2（2H、ｍ）、7.49（2H、ｄ、Ｊ＝
8.3Hz）、7.95（2H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz。
メチル［３−クロロ−5,5,8,8−テトラメチル（5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合
物54） アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン24ml中の塩
化アルミニウム13.6g（102ミリモル）の懸濁液に、塩化
メチレン56ml中の塩化アセチル7.98g（7.23ml、102ミリ
モル）および３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3,
5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン18.88g（84.8ミリモ
ル）の溶液を加えた。得られた混合物を撹拌しながら、
３時間にわたって室温に昇温した。混合物を０℃に再冷
却し、1N−HClを滴下した。次いで、混合物を水に溶解
し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を1N−HCl、
水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去
し、残渣を蒸留（116℃、3mmHg）により精製して、出発
物質および生成物の混合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.27（12H、ｓ）、1.19（4H、
ｓ）、2.65（3H、ｓ）、7.31（1H、ｓ）、7.54（1H、
ｓ）。
（±）−１−（３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−イル）エタノ
ール ０℃で、メタノール中のメチル［３−クロロ−5,5,8,
8−テトラメチル（5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン）
−２−イル］ケトン（化合物54）5.01g（18.9ミリモ
ル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム1.0g（26.4ミリ
モル）を少しずつ加え、得られた懸濁液を０℃で２時間
撹拌した。次いで、混合物を1N−HClで酸性化し、エー
テルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗
い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、５％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記
化合物を得た。
PMR（CDCl3）δ1.26（12H、ｍ）、1.48（3H、ｄ、Ｊ
＝6.5Hz）、1.67（4H、ｓ）、1.98（1H、ｓ）、5.21（1
H、ｍ）、7.23（1H、ｓ）、7.50（1H、ｓ）。
［（３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチルナフタレン−２−イル）エタン−１−イル］
トリフェニルホスホニウムブロミド（化合物55） アルゴン雰囲気中、０℃で、エーテルおよびヘキサン
中の（±）−１−（３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−イル）エ
タノール3.15g（11.8ミリモル）の溶液に、三臭化リン3
1.9g（11.2ml、118ミリモル）を撹拌しながら加え、混
合物を1.5時間撹拌した。次いで、水を注意深く加え、
混合物をエーテルで数回抽出した。エーテル抽出物を
水、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残留油状物をベンゼン175mlに
溶解した。トリフェニルホスフィン3.09g（11.8ミリモ
ル）を加え、溶液を室温で24時間撹拌した。フラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、0.5％酢酸エチル／ヘキサ
ン、0.5％MeOH/塩化メチレン）により精製して、白色泡
状物として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ0.70（3H、ｓ）、1.02（3H、ｓ）、
1.28（12H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、1.62（4H、ｍ）、2.01（3
H、dd、Ｊ＝15、9Hz）、5.19（1H、ｍ）、6.79（1H、
ｓ）、7.4−7.9（16H、ｍ）。
エチル４−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−
イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物12） ［（３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチルナフタレン−２−イル）エタン−１−イ
ル］トリフェニルホスホニウムブロミド（化合物55）0.
91g（1.54ミリモル）の懸濁液、新たに蒸留した４−カ
ルボエトキシベンズアルデヒド0.27g（1.54ミリモル）
および1,2−エポキシブタン5.9g（7.0ml、76.9ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気中で合し、96時間還流した。得ら
れた暗褐色溶液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（SiO2、２％酢酸エチル／ヘキサン）により精
製して異性体混合物を得、それをHPLC（10％水／アセト
ニトリル）により分離して、白色固体として標記化合物
を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.29（12H、ｓ）、1.41（3H、ｔ、
Ｊ＝7.3Hz）、1.69（4H、ｓ）、2.24（3H、ｓ）、２、2
3（3H、ｓ）、4.49（2H、ｑ、Ｊ＝6.8Hz）、6.49（1H、
ｓ）、7.20（1H、ｓ）、7.30（1H、ｓ）、7.48（2H、
ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、8.05（2H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）。
４−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−イル）
プロペン−１−イル］安息香酸（化合物13） エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−
［（Ｅ）−２−（３−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−イル）プロ
ペン−１−イル］ベンゾエート（化合物12）20mg（0.04
9ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で24時間撹
拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解
し、1N−HClで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エ
ーテル抽出物を水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧除去し、アセトニトリルから再結晶して、白色
固体として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.29（12H、ｓ）、1.70（4H、
ｓ）、2.28（3H、ｄ、Ｊ＝1.4Hz）。6.51（1H、ｓ）、
7.20（1H、ｓ）、7.30（1H、ｓ）、7.51（1H、ｄ、Ｊ＝
8.4Hz）、8.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）。
エチル４−［（Ｅ）−２−（２−メチル−４−ｔ−ブチ
ルフェニル）−プロペン−１−イル］−ベンゾエート
（化合物28） エチル［４−（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベ
ンゾエート（化合物40）3.17g（10.5ミリモル）および
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中、1.4
M）7.6ml（10.64ミリモル）の混合物を30分間撹拌し
た。ジメチルスルホキシド20ml中の２−メチル−４−ｔ
−ブチルアセトフェノン（化合物56、化学文献に従って
得られる）1.0g（5.3ミリモル）の溶液を加え、溶液を2
0時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩分で洗い、
MgSO4で乾燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラム
クロマトグラフィー（SiO2、３％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して異性体混合物を得た。光異性化（１
時間、ヘキサン、水銀灯）によって、トランス異性体の
収率を高めた（45:55、E:Z）。異性体をHPLC（20％水／
アセトニトリル）により分離して、透明油状物として標
記化合物を得た。
４−［（Ｅ）−２−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェ
ニル）プロペン−１−イル］安息香酸（化合物29） 水酸化ナトリウム、２−メトキシエタノールおよびエ
ーテルの溶液を、エチル４−［（Ｅ）−２−（２−メチ
ル−４−ｔ−ブチルフェニル）プロペン−１−イル］ベ
ンゾエート（化合物28）70mg（0.21ミリモル）に加え、
得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧除
去し、得られた固体を水に溶解し、1N−HClで酸性化
し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で
洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去して、黄色固
体として標記化合物を得た。
PMR（d6−アセトン）：δ1.30（9H、ｓ）、2.19（3
H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、2.33（3H、ｓ）、6.41（1H、
ｓ）、7.12（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、7.23（2H、ｍ）、
7.54（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝8.4H
z）。
３−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチルナフタレン アルゴン雰囲気中、０℃で、ブロモベンゼン28.9ml
（274ミリモル）中の1,6−ジクロロ−1,6−ジメチルヘ
キサン25g（137ミリモル）の溶液に、塩化アルミニウム
11.0g（82.2ミリモル）を少しずつ加え、得られた懸濁
液を０℃で５分間撹拌し、15分間にわたって室温に昇温
した。1N−HClを滴下した。混合物を水に溶解し、エー
テルで３回抽出した。エーテル相を1N−HCl、炭酸水素
ナトリウム、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。蒸留（110
℃、2mmHg）により精製して、黄色固体として標記化合
物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.25（6H、ｓ）、1.27（6H、ｓ）、
1.67（4H、ｓ）、7.16（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.23（1
H、dd、Ｊ＝2.0、8.5Hz）、7.40（1H、ｄ、Ｊ＝2.1H
z）。
メチル［３−ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル（5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合
物57） アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン中の塩化ア
ルミニウム6.19g（46.3ミリモル）の懸濁液に、塩化メ
チレン中の塩化アセチル3.29ml（den＝1.104、46.3ミリ
モル）および３−ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン10.3g（38.5ミリモル）
の溶液を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、16時
間にわたって室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却
し、1N−HClを滴下した。次いで、混合物を水に溶解
し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を1N−HCl、
水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶解を減圧除去
し、残渣を蒸留（116℃、3mmHg）により精製して、出発
物質および生成物の混合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.27（12H、ｓ）、1.68（4H、
ｓ）、2.64（3H、ｓ）、7.45（1H、ｓ）、7.50（1H、
ｓ）。
エチル４−［（Ｅ）−２−（３−ブロモ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−
イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物14） エチル［４−ジエトキシホスフィニル）メチル］ベン
ゾエート（化合物40）5.56g（18.7ミリモル）およびカ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド74ml（18.7ミリ
モル）の混合物を38分間撹拌した。ジメチルスルホキシ
ド30ml中のメチル［３−ブロモ−5,5,8,8−テトラメチ
ル（5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］
ケトン（化合物57）2.0g（6.5ミリモル）の溶液を加
え、溶液を64時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加
え、溶液を塩化メチレンで抽出し、MgSO4で乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、３％酢酸エチル／ヘキサン）により精
製した。
PMR（CDCl3）：δ1.27（12H、ｓ）、1.41（3H、
ｔ）、1.68（4H、ｓ）、2.24（3H、ｓ）、4.38（2H、
ｑ）、6.45（1H、ｓ）、7.18（1H、ｓ）、7.47（3H、
ｍ）、8.04（1H、ｓ）、8.08（1H、ｓ）。
４−［（Ｅ）−２−（３−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−２−イル）
プロペン−１−イル］安息香酸（化合物15） 水酸化ナトリウム、２−メトキシエタノールおよびエ
ーテルの溶液を、エチル４−［（Ｅ）−２−（３−ブロ
モ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナ
フタレン−２−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエー
ト（化合物14）50mg（0.11ミリモル）に加え、得られた
混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得
られた固体を水に溶解し、2H−HClで酸性化し、エーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、MgSO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去して、白色固体として標
記化合物を得た。
PMR（d6−DMSO）：δ1.30（12H、ｓ）、1.69（4H、
ｓ）、2.26（3H、ｄ、Ｊ＝1.3Hz）、6.48（1H、ｓ）、
7.20（1H、ｓ）、7.49（1H、ｓ）、8.14（2H、ｄ、Ｊ＝
8.3Hz）。
メチル［３−エチル−5,5,8,8−テトラメチル（5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合
物58） アルゴン雰囲気中、−５℃で、塩化メチレン20ml中の
塩化アルミニウム4.59g（34.4ミリモル）の懸濁液に、
塩化メチレン10ml中の塩化アセチル2.32g（2.10ml、29.
5ミリモル）および３−エチル−5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（米国特許第28972
37号に従って得られる。該特許の明細書を、時に引用に
より本発明の一部とする。）4.95g（23ミリモル）の溶
液を１時間にわたって加えた。得られた混合物を−10〜
＋５℃で３時間撹拌した。混合物を水に溶解し、塩化メ
チレンで３回抽出した。有機相を塩水で洗い、MgSO4で
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（SiO2、10％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製して、白色固体として標記化合物を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、1.29
（6H、ｓ）、1.30（6H、ｓ）、1.69（4H、ｓ）、2.57
（3H、ｓ）、2.84（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、7.17（1H、
ｓ）、7.59（1H、ｓ）。
メチル［３−イソプロピル−5,5,8,8−テトラメチル
（5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケ
トン（化合物59） アルゴン雰囲気中、−５℃で、塩化メチレン15ml中の
塩化アルミニウム5.80g（43.5ミリモル）の懸濁液に、
塩化メチレン25ml中の塩化アセチル3.20g（2.90ml、41
ミリモル）および３−イソプロピル−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（米国特許
第2879237号に従って得られる。該特許の明細書を、特
に引用により本発明の一部とする。）6.58g（29ミリモ
ル）の溶液を１時間にわたって加えた。得られた混合物
を−５℃で2.5時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、
水に溶解し、ヘキサンで３回抽出した。有機相を塩水で
洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（SiO2、５％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物
を得た。
PMR（CDCl3）：δ1.22（6H、ｓ）、1.24（6H、ｓ）、
1.29（6H、ｓ）、1.69（4H、ｓ）、2.49（3H、ｓ）、2.
56（3H、ｓ）、3.50（1H、pentet、Ｊ＝6.8Hz）、7.32
（1H、ｓ）、7.46（1H、ｓ）。
エチル５−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
3,5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロ
ペン−１−イル］−２−フランカルボキシレート（化合
物22） ジメチルスルホキシド10ml中の水素化ナトリウムの混
合物を55℃に１時間加熱し、エチル２−［５−（ジエト
キシホスフィニル）メチル］フラノエート（化合物42）
1.159g（4.00ミリモル）に加えた。得られた深赤色溶液
を室温で45分間撹拌し、メチル［3,5,5,8,8−ペンタメ
チル（5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン）−２−イ
ル］ケトン（化合物50）0.501g（2.05ミリモル）の溶液
に加え、得られた溶液を室温で48時間撹拌した。炭酸水
素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで抽出し、MgSO4
で乾燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマ
トグラフィー（SiO2、５％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製した。HPLCにより、異性体を分離した。
エチル５−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
3,5,5,8,8−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロ
ペン−１−イル］−３−ニコチノエート（化合物16） アルゴン雰囲気中、０℃で、エチル３−［５−（ジエ
トキシホスフィニル）メチル］ニコチノエート（化合物
43）0.21g（0.70ミリモル）に、ナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中、1M）0.
90g（1.0ml、１ミリモル）を、撹拌しながら滴下した。
得られた深赤色溶液を室温で１時間撹拌し、メチル［3,
5,5,8,8−ペンタメチル（5,6,7,8−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル］ケトン（化合物50）0.154g（0.63ミ
リモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で72時間撹
拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで
抽出し、MgSO4で乾燥した。溶液を濃縮し、残留油状物
をカラムクロマトグラフィー（SiO2、５％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製した。HPLCにより異性体を分離し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 // Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/35 31/35 31/38 31/38 31/44 31/44 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 3/02 １０２ Ａ６１Ｐ 3/02 １０２ 9/10 １０１ 9/10 １０１ 17/00 17/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｃ 13/28 Ｃ０７Ｃ 13/28 15/52 15/52 22/04 22/04 25/24 25/24 33/28 33/28 33/48 33/48 43/20 43/20 Ｃ 47/232 47/232 47/238 47/238 47/24 47/24 47/277 47/277 49/223 49/223 49/225 49/225 49/235 49/235 49/237 49/237 49/255 49/255 Ｂ 59/48 59/48 59/56 59/56 59/64 59/64 63/66 63/66 63/74 63/74 65/19 65/19 65/24 65/24 69/76 69/76 Ａ 69/94 69/94 211/45 211/45 211/52 211/52 233/43 233/43 233/80 233/80 237/42 237/42 321/28 321/28 323/16 323/16 323/62 323/62 (56)参考文献 特開 昭62−283938（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−238864（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−120273（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−120274（ＪＰ，Ａ) 特表 昭64−500355（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D C07C A61K ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 R1は低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R2はＨ、低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、OR11、SR11、OCOR11、
    SCOR11、NH2、NHR11、Ｎ（R11）２、NHCOR11またはNR11
    −COR11であり； R5およびR6はそれぞれＨ、低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、
    低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数１〜
    ６）であり； Ａは（CH2）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分
    枝鎖アルキレン、炭素数３〜６のシクロアルキレン、炭
    素数２〜6/二重結合数１または２のアルケニレン、炭素
    数２〜6/三重結合数１または２のアルキニレンであり； Ｂは、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、COO
    R8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH
    （OR12）２、CH（−OR13O−）、−COR7、Ｃ（R7）（OR
    12）２、またはＣ（R7）（−OR13O−）であり、R7は炭
    素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニ
    ルであり、R8は炭素数１〜10のアルキル、炭素数５〜10
    のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニ
    ルであり、R9およびR10はそれぞれ水素、炭素数１〜10
    のアルキル、炭素数５〜10のシクロアルキル、フェニル
    または低級アルキルフェニルであり、R11は炭素数１〜1
    0のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルで
    あり、R12は低級アルキルであり、R13は炭素数２〜５の
    ２価アルキルであり； R20はそれぞれＨまたは低級アルキルであり； Y1はチエニル、フリルまたはピリジルである。］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】Y1はチエニルである請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Y1はフリルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Y1はピリジルである請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】式： ［式中、 R1は低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R2はＨ、低級アルキル、Cl、BrまたはＩであり； R3は低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、OR11、SR11、OCOR11、
    SCOR11、NH2、NHR11、Ｎ（R11）２、NHCOR11またはNR11
    −COR11であり； R5およびR6はそれぞれＨ、低級アルキル、Cl、Br、Ｉ、
    低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数１〜
    ６）であり； Ａは（CH2）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分
    枝鎖アルキレン、炭素数３〜６のシクロアルキレン、炭
    素数２〜6/二重結合数１または２のアルケニレン、炭素
    数２〜6/三重結合数１または２のアルキニレンであり； Ｂは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
    OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
    H（OR12）２、CH（−OR13O−）、−COR7、Ｃ（R7）（OR
    12）２、またはＣ（R7）（−OR13O−）であり、R7は炭
    素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニ
    ルであり、R8は炭素数１〜10のアルキル、炭素数５〜10
    のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニ
    ルであり、R9およびR10はそれぞれ水素、炭素数１〜10
    のアルキル、炭素数５〜10のシクロアルキル、フェニル
    または低級アルキルフェニルであり、R11は炭素数１〜1
    0のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルで
    あり、R12は低級アルキルであり、R13は炭素数２〜５の
    ２価アルキルであり； R20はそれぞれＨまたは低級アルキルであり； Y2はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであ
    り； X4はＳ、Ｏ、NHまたはＮ−低級アルキルである。］ で示される化合物。
  6. 【請求項６】X4はＯであり、Y2はチエニルである請求項
    ５記載の化合物。
  7. 【請求項７】X4はＯであり、Y2はフリルである請求項５
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】X4はＯであり、Y2はピリジルである請求項
    ５記載の化合物。
  9. 【請求項９】X4はＯであり、Y2はフェニルである請求項
    ５記載の化合物。
JP50153294A 1992-06-11 1993-06-01 レチノイド様活性を有するビニルアレーン Expired - Fee Related JP3520085B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/898,764 US5324840A (en) 1992-06-11 1992-06-11 Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US898,764 1992-06-11
PCT/US1993/005153 WO1993025530A2 (en) 1992-06-11 1993-06-01 Vinyl arenas having retinoid-like activity

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003354915A Division JP2004091494A (ja) 1992-06-11 2003-10-15 レチノイド様活性を有するビニルアレーン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07508725A JPH07508725A (ja) 1995-09-28
JP3520085B2 true JP3520085B2 (ja) 2004-04-19

Family

ID=25410009

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50153294A Expired - Fee Related JP3520085B2 (ja) 1992-06-11 1993-06-01 レチノイド様活性を有するビニルアレーン
JP2003354915A Pending JP2004091494A (ja) 1992-06-11 2003-10-15 レチノイド様活性を有するビニルアレーン

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003354915A Pending JP2004091494A (ja) 1992-06-11 2003-10-15 レチノイド様活性を有するビニルアレーン

Country Status (9)

Country Link
US (3) US5324840A (ja)
EP (1) EP0649409A1 (ja)
JP (2) JP3520085B2 (ja)
CN (1) CN1144091A (ja)
AU (1) AU687741B2 (ja)
CA (1) CA2137819A1 (ja)
IL (1) IL105937A (ja)
WO (1) WO1993025530A2 (ja)
ZA (1) ZA933994B (ja)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5968989A (en) * 1991-12-18 1999-10-19 The Salk Institute For Biological Studies Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor
US7056954B2 (en) * 1991-12-18 2006-06-06 The Salk Institute For Biological Studies Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
CA2215731A1 (en) * 1995-03-20 1996-09-26 Allergan Use of retinoids for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) * 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
ATE265997T1 (de) * 1996-06-21 2004-05-15 Allergan Inc Substituierte tetrahydronaphthalin- und dihydronaphthalin-derivate mit einer retinoiden und/oder retinoid antagonist-ähnlichen biologischen aktivität
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
JP2001522350A (ja) * 1997-04-11 2001-11-13 シドニー キメル キャンサー センター 疾患におけるエンドセリン−１の過剰産生の阻害のためのレチノイド関連分子
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
AU1052599A (en) * 1997-11-12 1999-05-31 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Retinoid receptor agonists
US6403810B2 (en) * 2000-07-10 2002-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene derivatives
BRPI0114344B8 (pt) 2000-10-02 2021-05-25 Hoffmann La Roche composto retinóide, seu uso, sua composição farmacêutica e seu processo de preparação
US6720423B2 (en) 2002-04-30 2004-04-13 Allergan, Inc. Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
EP2054504A2 (en) * 2006-08-29 2009-05-06 Reinnervate Limited Retinoid compounds and their use
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
SI3204357T1 (sl) * 2014-10-10 2022-05-31 High Force Research Limited Fluorescentni sintetični retinoidi
EP3247333B1 (en) 2015-01-20 2021-07-21 Tetraderm Group LLC Versatile topical drug delivery vehicle and multifactorial tissue moisturizer that provides mucosal and skin barrier restoration
EP3380086B1 (en) 2015-11-25 2021-10-13 IO Therapeutics, Inc. Cyp26-resistant rar-alpha selective agonists in the treatment of cancer
CN109310763B (zh) 2016-06-10 2022-10-21 Io治疗公司 用于癌症免疫疗法的受体选择性类视黄醇和rexinoid化合物和免疫调节剂
AU2018301830B2 (en) 2017-07-13 2021-08-26 Io Therapeutics, Inc. Immunomodulatory retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
JP2020532537A (ja) 2017-08-31 2020-11-12 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド がん免疫治療法のための免疫調節物質と併せたｒａｒ選択的アゴニスト

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
EP0047817A3 (de) * 1980-08-14 1982-05-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
US4420583A (en) * 1982-06-24 1983-12-13 Rohm And Haas Company Acid containing emulsion copolymer crosslinked by a halohydroxypropyl ammonium salt solution polymer
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
EP0130795B1 (en) * 1983-07-05 1988-11-23 Pfizer Inc. Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
EP0155940A1 (en) * 1983-08-08 1985-10-02 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
FR2562539B1 (fr) * 1984-04-06 1987-04-17 Chauvin Blache Lab Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
JPS6122046A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo スチルベン誘導体
DE3580134D1 (de) * 1984-07-07 1990-11-22 Shudo Koichi Prof Dr Chem Benzoesaeurederivate.
CH667868A5 (fr) * 1984-09-05 1988-11-15 Oreal Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434947A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
ES8801209A1 (es) * 1985-06-18 1988-01-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de quinolinas 2-sustituidas.
LU86022A1 (fr) * 1985-07-25 1987-02-04 Cird Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
LU86351A1 (fr) * 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
IE59813B1 (en) * 1986-05-09 1994-04-06 Warner Lambert Co Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
ZW6587A1 (en) * 1986-05-13 1987-12-02 Hoffmann La Roche Tetrahydro naphthanline derivatives
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US4927947A (en) 1986-12-24 1990-05-22 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
NZ222968A (en) 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4833254A (en) * 1987-05-11 1989-05-23 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical Colleges Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoids as anticancer agents
ZA885192B (en) * 1987-08-19 1989-04-26 Hoffmann La Roche Pharmaceutical preparations
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5231113A (en) 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5053253A (en) 1988-09-07 1991-10-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Skid-resistant pavement markings
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5248777A (en) 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5175185A (en) 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5264456A (en) 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
US5068523A (en) 1990-03-02 1991-11-26 Intec Corp. Scanner detector array and light diffuser
CA2080581A1 (en) * 1990-04-16 1991-10-17 Alfred P. Spada Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase
GB9009446D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Beecham Group Plc Veterinary composition
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993025530A2 (en) 1993-12-23
AU4525593A (en) 1994-01-04
IL105937A (en) 2001-04-30
US5324840A (en) 1994-06-28
US6624188B1 (en) 2003-09-23
WO1993025530A3 (en) 1994-03-17
CA2137819A1 (en) 1993-12-23
US5475113A (en) 1995-12-12
AU687741B2 (en) 1998-03-05
CN1144091A (zh) 1997-03-05
ZA933994B (en) 1994-01-07
EP0649409A1 (en) 1995-04-26
JP2004091494A (ja) 2004-03-25
JPH07508725A (ja) 1995-09-28
IL105937A0 (en) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3520085B2 (ja) レチノイド様活性を有するビニルアレーン
JP3499553B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
US5399561A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5475022A (en) Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
US7166726B2 (en) Aryl substituted 3,4-dihydroanthracene derivatives having retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
EP0699178B1 (en) Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
JP4052668B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有する２，４−ペンタジエン酸誘導体
US5498755A (en) Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US4826984A (en) Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
JPH07504169A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエテニル化合物
JPH08506816A (ja) Ｒｘｒレチノイドレセプターに対して選択的作働剤様活性を有する化合物の医薬用途
JPH07173136A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires
US4833254A (en) Heteroarotinoids as anticancer agents
US4977276A (en) Heteroarotinoids as anticancer agents
CA2092178A1 (en) Chromans and thiochromans with retinoid-like activity
IL133290A (en) Compositions containing compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity lacking teratogenic effects

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20040113

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040202

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees