JPH07173136A

JPH07173136A - レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン

Info

Publication number: JPH07173136A
Application number: JP2417049A
Authority: JP
Inventors: Roshantha A S Chandraratna; ロシャンサ・エイ・エス・チャンドララトナ
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1990-12-28
Publication date: 1995-07-11
Also published as: US5013744A; EP0436398B1; IE904710A1; DE69025157D1; US5013744B1; AU642183B2; AU6828490A; ATE133665T1; DE69025157T2; CA2031480C; EP0436398A1; CA2031480A1; ES2081951T3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）［式中、Ｒ_１，Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ水素、低級ア
ルキル、シクロアルキルまたは低級アルケニル、Ａおよ
びＢはそれぞれ水素、低級アルキル、シクロアルキル、
低級アルケニル、ＳＲ＊またはＯＲ＊（Ｒ＊は低級アル
キルなどを表す）、Ｙはピリジル、チエニル、フリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル
またはオキサゾリル、Ｅは低級アルケニル、低級アルキ
ニル、低級シクロアルキルなど、ＺはＨ，ＯＨ，Ｏ
Ｒ’，ＯＣＯＲ’か、−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し
得るその塩、エステルもしくはアミドなどである〕で示
される化合物およびそれを含有する薬剤組成物。【効果】上記の化合物は皮膚病、例えばアクネ、乾
癬、湿疹、アトピー性皮膚炎などの治療のために有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、レチノイド（retinoi
d）様活性を有する新規化合物に関する。とりわけ、本
発明は、置換複素環部分と、置換フェニル部分とがエチ
ニル基を介して結合している化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】４−(２−(４,４−ジメチル−６−Ｘ)−
２−メチルビニル)安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリ
ニル、クロマニルまたはチオクロマニルである。）の構
造を有する、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体
が、欧州特許出願第０１３３７９５号に開示されてい
る。欧州特許出願第１７６０３４Ａ号には、エチニル安
息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示
されており、米国特許第４７３９０９８号には、レチン
酸の酸含有部分の３つのオレフィン単位をエチニルフェ
ニル基で置換することが記載されている。

【０００３】

【発明の記載】本発明は、式：

【化２】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ水素、低級アル
キル、シクロアルキルまたは低級アルケニルを表し；Ａ
およびＢはそれぞれ水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルケニル、ＳＲ＊またはＯＲ＊（Ｒ＊は低級
アルキル、シクロアルキルまたは低級アルケニルを表
す。）を表し；Ｙはピリジル、チエニル、フリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリルまた
はオキサゾリルを表し；Ｅは低級アルケニル、低級アル
キニル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルまたは
(ＣＨ₂)_n（ｎは０〜６の数を表す。）を表し；ＺはＨ、
ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＯＲ’、または −ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、エステル
もしくはアミド、または −ＣＨ₂ＯＨまたはそのエーテルもしくはエステル誘導
体、または −ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体、または −ＣＯＲ’またはそのケタール誘導体を表す（Ｒ’は炭
素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニ
ル基を表す。）。]で示される化合物に関する。

【０００４】第２の態様において、本発明は、皮膚病、
例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アト
ピー性皮膚炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）
の用途に関する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他
の免疫性疾患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の
促進、ドライアイ症候群の治療並びに日光による皮膚損
傷の遅延もしくは回復にも有用である。本発明の化合物
は、消化管上皮分化の疾患、例えば回腸炎、大腸炎およ
びクローン病（Krohn's disease）の治療にも有用であ
る。

【０００５】本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し
得る賦形剤と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。

【０００６】他の態様においては、本発明は、化合物
（Ｉ）の合成方法であって、ヨウ化第一銅およびＰd(Ｐ
Ｑ₃)₂Ｃｌ₂（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在
下に、式：

【化３】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＡおよびＢは前記と同意義で
ある。］で示される化合物を、式：Ｘ−Ｙ−Ｅ−
Ｚ’ （III）［式中、Ｘはハロゲン、好ましくはヨウ素を表し；Ｅお
よびＹは前記と同意義であり；Ｚ’はＺと同意義である
か、または当業者既知の反応によって所望の基Ｚに容易
に変換し得る基、例えば水素、エステル、アミド、また
は保護された、もしくは保護されていない酸、アルコー
ル、アルデヒドもしくはケトンを表す。]で示される化
合物と反応させ; またはＰd(ＰＱ₃)₄（Ｑはフェニル）
または同様の複合体の存在下に、化合物（II）の亜鉛塩
を化合物（III）と反応させることを含んで成る方法に
関する。

【０００７】更に他の態様においては、本発明は、化合
物（Ｉ）の製法であって、式：

【化４】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ａ、Ｂ、Ｙ、ＥおよびＺ’は
前記と同意義である。］で示される化合物を変換するこ
とによる方法に関する。すなわち、本発明は、そのよう
な方法であって、以下のような工程を伴う方法に関す
る：式（IV）で示される酸を塩に変換し；または酸付加
塩を形成し；または式（IV）で示される酸をエステルに
変換し；または式（IV）で示される酸またはエステルを
アミドに変換し；または式（IV）で示される酸またはエ
ステルをアルコールまたはアルデヒドに還元し；または
式（IV）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または式（IV）で示されるアルコールをア
ルデヒドに酸化し；または式（IV）で示されるアルデヒ
ドをアセタールに変換し；または式（IV）で示されるケ
トンをケタールに変換し；または式（IV）で示される化
合物のアルキル鎖長を、同族体化により延長する。こと
を含んで成る方法に関する。

【０００８】本発明においてエステルとは、有機化学に
おける古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合
物を包含する。Ｚが−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、
この基をアルコールで処理して得られる生成物を包含す
る。Ｚが−ＣＨ₂ＯＨである化合物からエステルが誘導
される場合は、エステルとは、式：−ＣＨ₂ＯＣＯＲ
（Ｒは、置換または不置換脂肪族、芳香族または脂環式
基を表す。）で示される基を有する化合物を包含する。

【０００９】好ましいエステルは、炭素数１０またはそ
れ以下の飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数
５〜１０の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸か
ら誘導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級ア
ルキル基を有する酸およびアルコールから誘導される。
「低級アルキル」とは、炭素数が１〜８であることを意
味し、直鎖、分枝鎖およびシクロアルキル基を包含す
る。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好
ましい。

【００１０】アミドとは、有機化学における古典的な定
義に従う。アミドには、非置換アミド並びに脂肪族およ
び芳香族モノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ま
しいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪
族基または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基
から誘導されるモノ−およびジ−置換アミドである。特
に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導され
るアミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニル
アミンから誘導されるモノ−およびジ−置換アミドも好
ましい。不置換アミドも好ましい。

【００１１】アセタールおよびケタールは、式：−ＣＫ［式中、Ｋは、(−ＯＲ)₂を表す（Ｒは低級アルキル）
か、または−ＯＲＯ−（Ｒは炭素数２〜５の直鎖または
分枝状のアルキレン）を表す。］で示される基を有す
る。

【００１２】薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る
官能基（例えば酸またはアミン基）を有する本発明のい
ずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得
る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体およ
び環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩
である。

【００１３】このような塩は、有機または無機の酸また
は塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多
価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいも
のは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウムのような無機イオンである。有機アミン塩は、ア
ミン、特にアンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−および
トリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンから得ら
れる。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生
成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に
塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは
有機酸またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸
付加塩を形成してもよい。好ましい塩は、塩酸、硫酸ま
たはリン酸のような無機酸との塩である。有機酸、例え
ば１塩基性、２塩基性または３塩基性酸を使用すること
もできる。

【００１４】本発明の好ましい化合物は、エチニル基お
よび基Ｚが、ピリジン環の２位および５位にそれぞれ存
在するか（ニコチン酸命名法の６位および３位は、ピリ
ジン命名法の２位および５位に相当する）、またはチオ
フェン基の５位および２位にそれぞれ存在し；nは０で
あり；Ｚは−ＣＯＯＨ、そのアルカリ金属塩もしくは有
機アミン塩または低級アルキルエステル、または−ＣＨ
₂ＯＨおよびその低級アルキルエステルもしくはエーテ
ル、または−ＣＨＯおよびそのアセタール誘導体であ
る。より好ましい化合物は、式:

【化５】で示される以下のような化合物である：エチル６−(３
−ｔ−ブチルフェニル)エチニルニコチネート（化合物
１；Ａ＝(ＣＨ₃)₃Ｃ、Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；６
−(３−ｔ−ブチルフェニル)エチニルニコチン酸（化合
物２；Ａ＝(ＣＨ₃)₃Ｃ、Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＯＯＨ）；エチ
ル６−(４−ｔ−ブチルフェニル)エチニルニコチネート
（化合物３；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₃Ｃ、Ｚ＝ＣＯＯＣ₂
Ｈ₅）；６−(４−ｔ−ブチルフェニル)エチニルニコチ
ン酸（化合物４；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₃Ｃ、Ｚ＝ＣＯＯ
Ｈ）；エチル６−[４−(４−メチルペンチル)フェニル
−エチニル]ニコチネート（化合物５；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(Ｃ
Ｈ₃)₂ＣＨ(ＣＨ₂)₃、Ｚ＝ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；６−[４−
(４−メチルペンチル)フェニル−エチニル]ニコチン酸
（化合物６；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₂ＣＨ(ＣＨ₂)₃、Ｚ＝
ＣＯＯＨ）；エチル６−[４−(１,１,４−トリメチルペ
ンチル)フェニル−エチニル]ニコチネート（化合物６
ａ；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₂ＣＨ(ＣＨ₂)₂Ｃ(ＣＨ₃)₂、Ｚ
＝ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；６−[４−(１,１,４−トリメチルペ
ンチル)フェニル−エチニル]ニコチン酸（化合物６ｂ；
Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₂ＣＨ(ＣＨ₂)₂Ｃ(ＣＨ₃)₂、Ｚ＝Ｃ
ＯＯＨ）;エチル６−(３−チオ−ｔ−ブトキシフェニ
ル)エチニルニコチネート（化合物７；Ａ＝(ＣＨ₃)₃Ｃ
Ｓ、Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；６−(３−チオ−ｔ
−ブトキシフェニル)エチニルニコチン酸（化合物８；
Ａ＝(ＣＨ₃)₃ＣＳ、Ｂ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＯＯＨ）；エチル６
−(４−チオ−ｔ−ブトキシフェニル)エチニルニコチネ
ート（化合物９；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₃ＣＳ、Ｚ＝ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅）；６−(４−チオ−ｔ−ブトキシフェニル)エ
チニルニコチン酸（化合物１０；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₃
ＣＳ、Ｚ＝ＣＯＯＨ）；エチル６−[４−(３−メチル−
チオ−２−ブテンオキシフェニル)］エチニルニコチネ
ート（化合物１１；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₃Ｃ＝ＣＨＣＨ
₂Ｓ、Ｚ＝ＣＯＯＣ₂Ｈ₅）；６−[４−(３−メチル−チ
オ−２−ブテンオキシフェニル)］エチニルニコチン酸
（化合物１２；Ａ＝Ｈ、Ｂ＝(ＣＨ₃)₃Ｃ＝ＣＨＣＨ
₂Ｓ、Ｚ＝ＣＯＯＨ）。

【００１５】本発明の化合物は、症状、器官特異的治療
の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局
所的に投与し得る。

【００１６】皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局
所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネ
の治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。局
所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、
軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製剤
は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンス（Remington's Ph
armaceutical Science）、第１７版、マック・パブリッ
シング社（Mack Publishing Company）に記載されてい
る。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはス
プレー(とりわけエアロゾル形のスプレー)として投与す
ることもできる。

【００１７】本発明の薬剤を全身的に投与する場合に
は、散剤、丸薬、錠剤など、または経口投与に適当なシ
ロップ剤またはエリクシル剤に製造し得る。静脈内また
は腹腔内投与を行うには、化合物を注射によって投与し
得る溶液または懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮
下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製すること
が有用である場合もある。

【００１８】皮膚乾燥の治療のため、遮光のため、皮膚
病を他の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や
炎症の緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような
局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。

【００１９】本発明の化合物１種またはそれ以上の治療
有効量を投与することによって、レチン酸様化合物によ
って治療できることがわかっている皮膚病の治療または
他の医療を行うことができる。治療有効濃度は、特定の
症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度
である。本発明の化合物を、特定の症状の発現を防止す
るために予防的に使用し得る場合もある。治療濃度は症
状によって様々であり、治療しようとする症状の重さお
よび治療に対する患者の感受性によって異なる。従っ
て、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃度を決定
することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病
の治療においては、０.００１〜５、好ましくは約０.０
１〜１重量％の濃度の製剤が治療に有効であると考えら
れる。全身的に投与する場合は、０.０１〜１００、好
ましくは約０.１〜１０mg／kg体重／日の量が、多くの
場合有効であると考えられる。

【００２０】本発明の化合物のレチン酸様活性は、オル
ニチンデカルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う
従来のレチン酸活性測定法によって確認した。レチン酸
と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Ve
rma）およびボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リ
サーチ（Cancer Research）、１９７７、３７、２１９
６〜２２０１］によって最初に行なわれた。該文献に
は、ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキ
シラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別
に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得るこ
とがわかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれ
ば、細胞の過剰増殖を調節することができる。ＯＤＣ活
性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、１２−Ｏ
−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（Ｔ
ＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかっている。レ
チン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する。実
質的にカンサー・リサーチ（３５、１６６２〜１６７
０、１９７５）に記載の方法に従ったアッセイにより、
本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を阻
害することがわかった。

【００２１】実質的にヴェルマおよびボウトウェルの前
掲書の方法に従って行うアッセイによると、本発明の好
ましい化合物（化合物１、３、５、６ａ、６ｂ、７、９
および１１）がＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８０％阻害する
濃度（ＩＣ₈₀）は次の通りであった：化合物ＩＣ₈₀（nmol）１１９.２３１１.５５〜３００６ａ９５６ｂ４７７２７.６９３６.２１１３３.９

【００２２】本発明の化合物は、種々の化学合成経路に
よって合成し得る。本発明を説明するために、化合物
（Ｉ）が得られることがわかっている一連の工程の概要
を記載する。当業者は、以下に記載する反応条件は、式
（Ｉ）で示されるいずれの化合物にも適用し得る態様で
あることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、
本明細書に記載の工程は、本発明の範囲から外れること
なく変更および／または調整し得ることを容易に認識す
るであろう。

【００２３】反応式１に関して、本発明の化合物は、適
当な置換フェニルエチン化合物（II）と、脱離基Ｘを有
する適当な複素環化合物（III）とをカップリングする
ことによって合成することができる。換言すれば、所望
の置換基Ｅ−Ｚを有するか、または当業者既知の有機反
応によって容易に所望の置換基に変換し得る基Ｅ−Ｚ’
を有する複素環核（Ｙ）を持つハロゲン置換複素環化合
物（III）を置換フェニルエチン化合物（II）に作用さ
せることによって、化合物（II）に複素環基を導入す
る。

【化６】

【００２４】置換フェニルエチン化合物（II）と試薬Ｘ
−Ｙ−Ｅ−Ｚ’（III）とのカップリングは、不活性ガ
ス（アルゴン）雰囲気中、密閉管内で、ヨウ化第一銅、
通例Ｐｄ(ＰＱ₃)₂Ｃｌ₂である適当な触媒および酸受容
体（例えばトリエチルアミン）の存在下に加熱すること
によって直接行なう。

【００２５】得られるジ置換アセチレン化合物は、本発
明の目的化合物（Ｉ）であるか、または塩形成、エステ
ル化、エステル分解、同族体化、アミド形成などのよう
な工程によって目的化合物に容易に変換し得る化合物
（IV）である。これらの工程については後述する。

【００２６】本発明のジ置換アセチレン化合物（Ｉ）
は、置換フェニルエチン化合物（II）を、対応する金属
塩、例えば亜鉛塩（化合物１３）にまず変換し、次いで
その塩（化合物１３)を、触媒Ｐｄ(ＰＱ₃)₄（Ｑはフェ
ニル）または同様の複合体の存在下に、試薬Ｘ−Ｙ−Ｅ
−Ｚ’（III）とカップリングすることによっても得ら
れる。

【００２７】化合物（Ｉ）［または化合物（IV）］の誘
導体形成は、反応式１において、「同族体および誘導
体」（化合物１４）への変換として示した。

【００２８】化合物（Ｉ）または（IV）の誘導体形成も
しくは保護基の脱離に関して、または複素環化合物Ｘ−
Ｙ−Ｅ−ＺまたはＸ−Ｙ−Ｅ−Ｚ’（カップリング後に
直接本発明化合物が得られるもの、または化合物（IV）
が得られるもの）の調製に関して、更に説明する。

【００２９】化合物（II）とのカップリングに、保護さ
れた複素環化合物が必要である場合は、それを対応する
酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから調製し得
る。このような出発物質（保護された酸、アルコール、
アルデヒドまたはケトン）は、市販されているか、また
は文献に記載の方法により合成し得る。カルボン酸は通
例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在
下に適当なアルコール溶液中で酸を還流することによっ
てエステル化する。また、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下にカルボン
酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステル
は、既知の方法で回収および精製する。アセタールおよ
びケタールは、マーチ（March）、「アドバンスト・オ
ーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemist
ry）」、第２版、マッグロー−ヒル・ブック社（McGraw
-Hill Book Company）、８１０頁に記載の方法により容
易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトン
は、例えばマッコーミー（McOmie）、プレナン・パブリ
シング・プレス（Plenum Publishing Press）、１９７
３およびプロテクティング・グループス（Protecting G
roups）、グリーン（Greene）編、ジョン・ワイリー・
アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、１９８１に記
載されているような既知の方法で、それぞれエーテルお
よびエステル、アセタールまたはケタールを形成するこ
とによって保護し得る。

【００３０】カップリング反応の前にｎの値を高めるた
めには（そのような化合物が市販されていない場合）、
Ｚが−ＣＯＯＨである複素環化合物を、アルント−アイ
シュテルト（Arndt-Eistert）反応条件下に連続的に処
理するか、または他の同族体化方法により同族体化す
る。また、ＺがＣＯＯＨではない複素環化合物を適当な
手段により同族体化してもよい。次いで、このような同
族体化した酸を前記のような方法でエステル化し得る。

【００３１】Ｚが酸基または他の基である化合物（Ｉ）
を、前記のようなアルント−アイシュテルト法または他
の方法による同族体化に付すこともできる。

【００３２】式（Ｉ）で示される酸および塩は、対応す
るエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩
基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好
ましくは不活性ガス雰囲気中で、室温において、約３モ
ル過剰の塩基（例えば水酸化カリウム）と共に、式
（Ｉ）で示されるエステルをアルカノールのような極性
溶媒に溶解する。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷
却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。

【００３３】アミドは、対応するエステルまたはカルボ
ン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で
生成してもよい。このような化合物を調製する一方法に
おいては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合物
を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。
例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約
１０モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間
処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのよ
うな有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理
し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。こ
れらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得ら
れた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌す
る。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例え
ばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモ
ニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹拌
する。生成物を常套の方法で回収する。

【００３４】アルコールは、対応する酸を塩化チオニル
または他の手段によって酸クロリドに変換し［マーチ、
「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第２
版、マッグロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリド
を水素化ホウ素ナトリウムで還元する［マーチ、上掲
書、１１２４頁］ことによって得られる。また、低温に
おいて、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元
してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反
応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化する
ことによって対応するエーテルが得られる［マーチ、上
掲書、３５７頁］。これらのアルコールを、酸触媒また
はジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミ
ノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによっ
てエステルに変換し得る。

【００３５】アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩
化メチレン中のピリジニウムジクロメート［コレイ（Co
rey．E．J.）、シュミット（Schmidt，G.)、テトラヘド
ロン・レターズ（Tet．Lett.）、３９９、１９７９］ま
たは塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキ
サリル［オムラ（Omura．K.）、スワーン（Swern．
D.）、テトラヘドロン（Tｅtrahedron）、１９７８、３
４、１６５１］を用いて、対応する１級アルコールから
調製することができる。

【００３６】ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキル
グリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸
化することによって調製し得る。

【００３７】アセタールまたはケタールは、マーチ、上
掲書、８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒ
ドまたはケトンから得られる。

【００３８】Ｚが水素である化合物は、ハロゲンがヨウ
素であることが好ましい対応するハロゲン化複素環化合
物から得られる。

【００３９】中間体である置換フェニルエチン（II）
は、置換フェニル化合物から合成し得るが、これについ
て次に説明する。

【００４０】式（II）で示されるアルキル、シクロアル
キルまたはアルケニル置換フェニルエチン［式（II）
中、Ｒ₁〜Ｒ₃並びにＡおよびＢはそれぞれ水素、低級ア
ルキル、シクロアルキルまたは低級アルケニルであるも
の］は、反応式２に従って、ハロゲン置換フェニル化合
物（化合物１５；Ｘ’はハロゲン、好ましくはブロモま
たはヨード）から合成し得る。化合物１５を、ヨウ化第
一銅および適当な触媒［通例、Ｐｄ(ＰＱ₃)₂Ｃｌ₂（Ｑ
はフェニル）］の存在下にトリメチルシリルアセチレン
（化合物１６）と反応させる。この反応は通例、密閉管
中で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ク
ロリド触媒、酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存
在下に、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中で加熱するこ
とによって行なう。得られるアルキルまたはアルケニル
置換トリメチルシリルエチニルベンゼンは、反応式２中
に化合物１７として示す。

【化７】

【００４１】反応式２に示すように、次の工程では、ト
リメチルシリルエチニルベンゼン（化合物１７）からト
リメチルシリル部分を除去して、アルキルまたはアルケ
ニル置換エチニルベンゼン誘導体（化合物１８）を得
る。この工程は、塩基性条件下に、好ましくは不活性ガ
ス雰囲気中で行なう。

【００４２】反応式３は、市販されているか、または既
知の方法で容易に合成される４−ブロモ−ｔ−ブチルベ
ンゼン（化合物２０）からの、４−ｔ−ブチルフェニル
エチン（化合物１９）の合成経路を示す。すなわち、４
−ブロモ−ｔ−ブチルベンゼン（化合物２０）を、不活
性ガス雰囲気中、ヨウ化第一銅、ビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)クロリド触媒およびトリエチ
ルアミンの存在下に、トリメチルシリルアセチレン（化
合物１６）と共に加熱する。得られるトリメチルシリル
−(４−ｔ−ブチル)フェニルエチン（化合物２１）をイ
ソプロパノール中、水性ＫＯＨと反応させて、４−ｔ−
ブチルフェニルエチン（化合物１９）を得る。

【化８】

【００４３】反応式４は、ｍ−ブロモ安息香酸（化合物
２３）からの３−ｔ−ブチルフェニルエチン（化合物２
２）の合成経路を示す。化合物２３をヘキサン中でトリ
メチルアルミニウムと反応させて、３−ｔ−ブチル−ブ
ロモベンゼン（化合物２４）を得る。次いで、３−ｔ−
ブチルブロモベンゼン（化合物２４）を、反応式３と同
様の工程により、トリメチルシリルエチン中間体（化合
物２５）を経て、エチン誘導体（化合物２２）に変換す
る。

【化９】

【００４４】反応式５は、４−(４−メチルペンチル)−
フェニルエチン（化合物２６）の合成経路を示す。それ
によると、ブロモベンゼン（化合物２７）を、フリーデ
ル・クラフツ条件（ＡｌＣｌ₃）下に、酸クロリド（化
合物２８；４−メチル吉草酸から調製）と反応させて、
４−(１−オキソ−４−メチル−ペンチル）ブロモベン
ゼン（化合物２９）を得る。化合物２９を、ウォルフ−
キシュナー（Wolff-Kishner）条件（ＫＯＨ、ＮＨ₂ＮＨ
₂）下に還元して、４−(４−メチルペンチル)ブロモベ
ンゼン（化合物３０）を得る。ブロモベンゼン誘導体
（化合物３０）を、反応式３と同様の方法で、トリメチ
ルシリルエチン誘導体（化合物３１）を経て、エチン誘
導体（化合物２６）に変換する。

【化１０】

【００４５】反応式６は、４−(１,１,４−トリメチル
ペンチル)フェニルエチン（化合物３２）の合成経路を
示す。それによると、４−(１−オキソ−４−メチル−
ペンチル)ブロモベンゼン（化合物２９；反応式５に示
す経路で得られる）を、窒素雰囲気中、ヘキサン中のト
リメチルアルミニウムと反応させて、４−(１,１,４−
トリメチルペンチル)ブロモベンゼン（化合物３３）を
得る。ブロモベンゼン誘導体（化合物３３）を、トリメ
チルシリルエチンおよびイソプロパノール中のＫＯＨで
前記と同様に順次処理することにより、トリメチルシリ
ルエチン誘導体（化合物３４）を経て、目的とする中間
体（化合物３２）を得る。

【化１１】

【００４６】前記フェニルエチンと試薬（III）とのカ
ップリングの例は、後述の実施例において説明する。

【００４７】アルキル、シクロアルキルまたはアルケニ
ル基で更に置換されていることもある、アルキルチオ、
アルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル
オキシ、アルケニルチオおよびアルケニルオキシ置換フ
ェニルエチン、すなわち、Ｒ₁〜Ｒ₃がそれぞれ水素、低
級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルケニルであ
り、ＡおよびＢの少なくとも一方がアルキルチオ、アル
キルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキ
シ、アルケニルチオまたはアルケニルオキシである式
（II）で示される化合物は、反応式７に示す経路に従っ
て合成し得る。

【化１２】

【００４８】反応式７において、Ｘ’はハロゲン、Ｘ”
はハロゲンのような脱離基、Ｙ’はＳまたはＯを表す。
反応式７によると、アルキル、アルケニルまたはシクロ
アルキル基で更に置換されていることもある、ハロゲン
置換フェノール（好ましくはヨードフェノールまたはブ
ロモフェノール）または対応するチオフェノール（化合
物３５）を、試薬Ｒ＊−Ｘ”でアルキル化する。Ｒ＊基
は、ハロゲン置換チオフェノールまたはフェノール（化
合物３５）を適当なアルケンと反応させることによって
も形成し得る。得られるアルコキシ、チオアルコキシ、
アルケンオキシまたはチオアルケンオキシハロベンゼン
（化合物３６）を、ヨウ化第一銅および適当な触媒［例
えばＰｄ(ＰＱ₃)₂Ｃｌ₂（Ｑはフェニル）］の存在下
に、トリメチルシリルアセチレン（化合物１６）と反応
させる。反応式２の同様の反応に関して説明したよう
に、この反応は通例、不活性ガス（アルゴン）雰囲気
中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロ
リド触媒および酸受容体（例えばトリエチルアミン）の
存在下に行う。得られるアルコキシ、チオアルコキシ、
アルケニルオキシまたはチオアルケニルオキシトリメチ
ルシリルエチニルベンゼン誘導体は、反応式７中化合物
３７として示した。

【００４９】次の工程において、トリメチルシリルエチ
ニルベンゼン（化合物３７）からトリメチルシリル部分
を除去して、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケンオ
キシまたはチオアルケンオキシ置換エチニルベンゼン誘
導体（化合物３８）を得る。

【００５０】反応式８は、４−チオ−ｔ−ブトキシフェ
ニルエチン（化合物３９）の合成経路を示す。これによ
ると、４−ブロモ−チオフェノール（化合物４０）をイ
ソブチレンガスと反応させて、４−ブロモフェニル−ｔ
−ブチルスルフィド（化合物４１）を得る。その後、化
合物４１を、前記と同様の条件下でトリメチルシリルア
セチレン（化合物１６）と反応させ、生成するトリメチ
ルシリルフェニルエチン誘導体（化合物４２）を加水分
解して、化合物３９を得る。実質的に同様の条件で、３
−ブロモ−チオフェノールから、３−チオ−ｔ−ブトキ
シフェニルエチン（化合物４３）を合成することができ
る。

【化１３】

【００５１】反応式９は、４−(３−メチル−チオ−２
−ブテンオキシ)フェニルエチン（化合物４４）の合成
経路を示す。４−ブロモ−チオフェノール（化合物４
０）を、適当な溶媒（例えばアセトン）中、強塩基（Ｎ
ａＯＨ）の存在下に、４−ブロモ−２−メチル−２−ブ
テン（化合物４５）と共に加熱して、４−ブロモフェニ
ル−３−メチル−２−ブテニル−スルフィド（化合物４
６）を得、これを、前記と同様にトリメチルシリルエチ
ン化合物（化合物４７）を経て、エチン誘導体（化合物
４４）に変換する。

【化１４】

【００５２】反応式１０は、４−(３−メチル−チオブ
トキシ)−フェニルエチン（化合物４８）の合成経路を
示す。それによると、４−ブロモ−チオフェノール（化
合物４０）を、適当な溶媒中、強塩基の存在下に（還流
アセトンおよびＮａＯＨ）、１−ブロモ−３−メチルブ
タン（化合物４９）と共に加熱して、４−ブロモフェニ
ル−３−メチルブチル−スルフィド（化合物５０）を得
る。化合物５０を、トリメチルシリルエチン中間体（化
合物５１）を経て、所望のエチン誘導体（化合物４８）
に変換する。

【化１５】

【００５３】フェニルまたは置換フェニル誘導体にエチ
ン（アセチレン）基を導入して中間体（II）を得るため
の別の経路を反応式１１に示す。それによると、適当な
置換ベンゼン誘導体（化合物５２）をフリーデル・クラ
フツ条件下にアセチル化して、アセトフェノン誘導体
（化合物５３）を得る。アセチル化は、ニトロメタン溶
媒中、ＡｌＣｌ₃の存在下に行うことが好ましい。アセ
チレン（三重）結合は、アセトフェノン誘導体（化合物
５３）のアセチル部分をアセチレン部分に変換すること
によって分子中に導入する。これは、好ましくは、アセ
チル基のエノール化を起こすリチウムジイソプロピルア
ミド（ＬＤＡ）で（低温、例えば−７８℃で）処理する
ことによって行なう。中間体エノール化合物（反応式１
１中に示さず）を、例えばジエチルクロロホスフェート
で処理してエステル化し、低温（例えば−７８℃）で２
当量のリチウムイソプロピルアミドと再度反応させて三
重結合を形成し（脱離反応によると考えられる）、化合
物（II）を得る。

【化１６】

【００５４】本発明は、反応経路の前記のような説明ま
たは他の説明によって制限されることを意図するもので
はない。前記反応の反応機構の説明は、当業者が、本発
明の範囲を外れることなく、特定の中間体に合わせて合
成条件を改良および調節し、本発明の化合物を製造する
ことを更に可能にし、促進するためになされるものであ
る。

【００５５】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あって、本発明を制限するものではない。

【００５６】

【実施例】

エチル６−クロロニコチネート(化合物５４) ６−クロロニコチン酸(１５.７５g、０.１mol)、エタノ
ール(６.９g、０.１５mol)、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(２２.７g、０.１１mol)およびジメチルアミノピ
リジン(３.７g)の、塩化メチレン(２００ml)中の混合物
を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し
て、標記化合物を融点の低い白色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.４４(３Ｈ、t、Ｊ〜６.２Ｈ
z)、４.４４(２Ｈ、q、Ｊ〜４.４Ｈz)、７.４４(１Ｈ、
d、Ｊ〜８.１Ｈz)、８.２７(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.１Ｈz、
３Ｈz)、９.０２(１Ｈ、d、Ｊ〜３Ｈz)

【００５７】この方法により、他のハロ置換酸をエステ
ル化して、本発明の化合物の合成に使用する以下のよう
な他の化合物を得ることもできる:エチル２−(２−クロ
ロピリダ−５−イル)アセテート;エチル５−(２−クロ
ロピリダ−５−イル)ペンタノエート;エチル２−(２−
ヨードフラ−５−イル)アセテート;エチル５−(２−ヨ
ードフラ−５−イル)ペンタノエート;エチル２−(２−
ヨードチエン−５−イル)アセテート;エチル５−(２−
ヨードチエン−５−イル)ペンタノエート;エチル２−
(３−クロロピリダジン−６−イル)アセテート;エチル
５−(３−クロロピリダジン−６−イル)ペンタノエートおよびそのようなエステルに対応するクロロ−もしくは
他のハロ置換ピリミジニルまたはピラジニル誘導体。上
記のようなエステル(エチル６−クロロニコチネート(化
合物５４)を含む)は、目的とする本発明の化合物の合成
において、試薬Ｘ−Ｙ−Ｅ−Ｚとして使用して、対応す
るエチニル化合物(例えば化合物１９、２２、２６、３
２、３９、４４および４８またはそれらの亜鉛塩)とカ
ップリングさせることができる。

【００５８】３−t−ブチルブロモベンゼン(化合物２
４) ヘキサン(１０ml)中のm−ブロモ安息香酸(化合物２３)
(４.０２g、２０mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気中、氷浴
上で冷却し、次いでヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミ
ニウム(４０ml、８０mmol)でゆっくり処理した。窒素雰
囲気中でヘキサンを留去し、装置を還流用に調えた。次
いで、反応混合物を１４０〜１５０℃の油浴上で３時間
加熱した。次いで油浴を氷水浴に替え、水をゆっくり滴
下することによって反応を停止した。混合物を希ＨＣl
で酸性化し、混合物を、アルミニウム塩が溶解するまで
加熱還流した。反応混合物を冷却し、エーテル(３×８m
l)で抽出した。エーテル抽出物を合し、希ＨＣl、水お
よび飽和ＮaＣlで洗った後、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残渣を蒸留して、標記化合物と３−(１
−メチル−エテニル)ブロモベンゼンとの混合物を無色
油状物として得た。この混合物の一部(２００mg)を塩化
メチレン(１ml)に溶解し、塩化メチレン(４ml)中のm−
クロロ過安息香酸(２００mg)の溶液で処理した。混合物
を室温で１時間撹拌し、塩化メチレンを減圧除去した。
残渣をヘキサンに溶解し、短シリカカラムで濾過し、濾
液を減圧濃縮して、純粋な標記化合物を無色油状物とし
て得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３０(９Ｈ、s)、７.２５(１
Ｈ、m)、７.４１(２Ｈ、m)、７.６５(Ｈ、t、Ｊ〜２.１
Ｈz)

【００５９】４−(１−オキソ−４−メチル−ペンチル)
ブロモベンゼン(化合物２９) ４−メチル吉草酸(２５g、０.２１５mol)および塩化チ
オニル(２９.３５g、０.２４７mol)の混合物を、１.５
時間加熱還流した。低温トラップを用いて、過剰の塩化
チオニルを減圧除去した。残渣をブロモベンゼン(化合
物２７)(１２０g、０.７６４mol)と混合し、混合物を氷
浴上で冷却し、次いで、粉末添加漏斗から無水塩化アル
ミニウム(２３g、０.１７２mol)を加えた。混合物を室
温で８２時間撹拌した後、氷／水混合物(５０ml)および
濃ＨＣl(３０ml)を順次加えることにより、反応を停止
した。有機相を分離し、水相をエーテル(２×５０ml)で
抽出した。有機抽出物を合し、水および飽和ＮaＣl溶液
で順次洗った後、ＭgＳＯ₄で乾燥した。次いで、溶媒を
減圧除去し、残渣を蒸留(〜８０℃／０.１mm)により精
製して、標記化合物を無色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.９４(６Ｈ、d、Ｊ〜６.０Ｈ
z)、１.５３−１.６８(３Ｈ、m)、２.８５−２.９７(２
Ｈ、m)、７.６０(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.８３(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)

【００６０】４−(４−メチルペンチル)ブロモベンゼン
(化合物３０) 水酸化カリウム(６.４５g、１１５mmol)およびトリエチ
レングリコール(４２ml)の混合物を、水酸化カリウムが
溶解するまで約１００℃で加熱した。混合物を冷却し、
４−(１−オキソ−４−メチルペンチル)ブロモベンゼン
(化合物２９)(１０ｇ、３９mmol)およびヒドラジン水和
物(３g、９４mmol)で順次処理した。混合物を徐々に還
流状態とし、１時間加熱還流した。装置を蒸留用に調
え、混合物を、約７mlの液体が留出され、フラスコの温
度が２２０℃に達するまで加熱した。装置を再度還流用
に調え、混合物を５時間加熱還流し、次いで室温で８.
５時間撹拌した。次いで、混合物を１００℃に加熱し、
水(４０ml)中に注ぎ、フラスコを更に水(２５ml)で濯い
だ。この希釈した混合物を濃ＨＣlで酸性化してpＨ２と
し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、飽和Ｎ
aＣlで順次洗った後、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧
除去し、残渣を球管蒸留(７０℃、０.５mm)に付して、
標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.８８(６Ｈ、d、Ｊ〜６Ｈz)、
１.１２−１.２６(２Ｈ、m)、１.４８−１.６６(３Ｈ、
m)、２.５４(２Ｈ、t、Ｊ〜７.７Ｈz)、７.０６(２Ｈ、
d、Ｊ〜８.３Ｈz)、７.３９(２Ｈ、d、Ｊ〜８.３Ｈz)

【００６１】４−(１,１,４−トリメチル−ペンチル)ブ
ロモベンゼン(化合物３３) クロロベンゼン(８ml)中の４−(１−オキソ−４−メチ
ルペンチル)ブロモベンゼン(化合物２９)(５.３５g、２
０.９mmol)および水(２００ml)の冷却(氷浴)した溶液
に、窒素雰囲気中、ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミ
ニウム(２０.９ml、４１.８mmol)をゆっくり加えた。窒
素雰囲気中でヘキサンを留去し、残渣を８０時間加熱還
流した。次いで、反応混合物を氷浴上で冷却し、水をゆ
っくり加えることによって反応を停止した。次いで、混
合物に２Ｎ−ＨＣl(２４ml)を加え、アルミニウム塩が
溶解するまで加熱した。混合物を冷却し、エーテル(３
×２０ml)で抽出した。エーテル抽出物を合し、水およ
び飽和ＮaＣlで順次洗った後、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣を蒸留(９０〜１００℃／０.１６
mm)して粗生成物を得たが、これは、所望の標記化合
物、出発物質であるブロモケトンおよびオレフィン性物
質の混合物のようであった。次いで、この生成物を塩化
メチレン(２０ml)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(２g)
で処理し、室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減
圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カ、ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色油状
物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.８２(６Ｈ、d、Ｊ〜６.９Ｈ
z)、０.８５−０.９７(２Ｈ、m)、１.２７(６Ｈ、s)、
１.３２−１.４９(１Ｈ、m)、１.５３−１.６２(２Ｈ、
m)、７.２０(２Ｈ、d、Ｊ〜８.７Ｈz)、７.４２(２Ｈ、
d、Ｊ〜８.７Ｈz)

【００６２】トリメチルシリル(４−t−ブチル)フェニ
ルエチン(化合物２１) ４−t−ブチル−ブロモベンゼン(化合物２０)(３.０５
g、１４.３１mmol)、トリメチルシリルアセチレン(化合
物１６)(１.４１g、１４.３９mmol)、ヨウ化第一銅(１
３９mg、０.１３mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)クロリド(２９３mg、０.４２mmol)およ
びトリエチルアミン(３ml)の撹拌した混合物に窒素を通
し、窒素雰囲気中６５〜７０℃で２０時間加熱した。反
応混合物を室温で更に４時間撹拌した後、トリエチルア
ミンを減圧下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ;ヘキサン)により精製して、標記化合
物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.２６(９Ｈ、s)、１.３１(９
Ｈ、s)、７.３２(２Ｈ、d、Ｊ〜８.２Ｈz)、７.４２(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.２Ｈz)

【００６３】トリメチルシリル(３−t−ブチル)フェニ
ルエチン(化合物２５) ３−t−ブチル−ブロモベンゼン(化合物２４)を用いた
以外は、化合物２１の前記製法に従って、標記化合物を
無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.３６(９Ｈ、s)、１.４０(９
Ｈ、s)、７.３２(１Ｈ、m)、７.３７−７.４７(２Ｈ、
m)、７.６１(１Ｈ、m)

【００６４】トリメチルシリル[４−(４−メチルペンチ
ル)]フェニルエチン(化合物３１) ４−(４−メチルペンチル)ブロモベンゼン(化合物３０)
を用いた以外は、化合物２１の前記製法に従って、標記
化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.３２(９Ｈ、s)、０.９３(６
Ｈ、d、Ｊ〜６.６Ｈz)、１.１８−１.２９(２Ｈ、m)、
１.５２−１.７０(３Ｈ、m)、２.５８(２Ｈ、t、Ｊ〜
７.７Ｈz)、７.１２(２Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)、７.４３
(２Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)

【００６５】トリメチルシリル[４−(１,１,４−トリメ
チルペンチル)]フェニルエチン(化合物３４) ４−(１,１,４−トリメチルペンチル)ブロモベンゼン
(化合物３３)を用いた以外は、化合物２１の前記製法に
従って、標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.２６(９Ｈ、s)、０.８１(６
Ｈ、d、Ｊ〜６.６Ｈz)、０.８５−０.９７(２Ｈ、m)、
１.２９(６Ｈ、s)、１.３３−１.４６(１Ｈ、m)、１.５
４−２.６５(２Ｈ、m)、７.２７(２Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈ
z)、７.４２(２Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)

【００６６】(４−t−ブチル)フェニルエチン(化合物１
９) イソプロパノール(５ml)中のトリメチルシリル(４−t−
ブチル)フェニルエチン(化合物２１)(１.４４g、６.２
３mmol)の撹拌した溶液に、１Ｎ−ＫＯＨ水溶液(１０m
l)を加え、混合物を室温で６.５時間撹拌した。イソプ
ロパノールを減圧除去し、残渣をエーテルで抽出した。
エーテル抽出物を、希ＨＣlで酸性になるまで洗った。
次いで、そのエーテル溶液を、水、飽和ＮaＣlおよびＮ
aＨＣＯ₃溶液で順次洗った後、ＭgＳＯ₄で乾燥した。次
いで、溶媒を減圧除去して、標記化合物を無色油状物と
して得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３４(９Ｈ、s)、３.０５(１
Ｈ、s)、７.３７(２Ｈ、d、Ｊ〜８.２Ｈz)、７.４６(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.２Ｈz)

【００６７】(３−t−ブチル)フェニルエチン(化合物２
２) トリメチルシリル(３−t−ブチル)フェニルエチン(化合
物２５)およびメタノール中の水性ＫＯＨを用いた以外
は、化合物１９の前記製法に従って、標記化合物を無色
油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.２９(９Ｈ、s)、３.０３(１
Ｈ、s)、７.２２(１Ｈ、t、Ｊ〜７.５Ｈz)、７.３０(１
Ｈ、dt、Ｊ〜７.５Ｈz、１.５Ｈz)、７.３６(１Ｈ、d
t、Ｊ〜７.５Ｈz、１.５Ｈz)、７.５３(１Ｈ、t、Ｊ〜
１.５Ｈz)

【００６８】[４−(４−メチルペンチル)]フェニルエチ
ン(化合物２６) トリメチルシリル[４−(４−メチルペンチル)]フェニル
エチン(化合物３１)を用いた以外は、化合物１９の前記
製法に従って、標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.９４(６Ｈ、d、Ｊ〜６.６Ｈ
z)、１.２０−１.３２(２Ｈ、m)、１.５６−１.６２(３
Ｈ、m)、２.６４(２Ｈ、t、Ｊ〜７.８Ｈz)、３.０８(１
Ｈ、s)、７.１８(２Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)、７.４７(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)

【００６９】[４−(１,１,４−トリメチルペンチル)]フ
ェニルエチン(化合物３２) トリメチルシリル[４−(１,１,４−トリメチルペンチ
ル)]フェニルエチン(化合物３４)を用いた以外は、化合
物１９の前記製法に従って、標記化合物を無色油状物と
して得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.８１(６Ｈ、d、Ｊ〜６.６Ｈ
z)、０.８５−０.９６(２Ｈ、m)、１.２９(６Ｈ、s)、
１.３２−１.４８(１Ｈ、m)、１.５５−１.６６(２Ｈ、
m)、３.０４(１Ｈ、s)、７.２９(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈ
z)、７.４４(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)

【００７０】エチル６−(４−t−ブチルフェニルエチニ
ル)ニコチネート(化合物３) ４−t−ブチルフェニルエチン(化合物１９)(４７７.７m
g、３.０２mmol)、エチル６−クロロニコチネート(化合
物５４)(５５６.５mg、３.０１mmol)、ヨウ化第一銅(２
７.８mg、０.１５mmol)、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II)クロリド(５８.７mg、０.０８mmol)
およびトリエチルアミン(２ml)の混合物を窒素雰囲気中
で脱気し、次いで、窒素雰囲気中室温で４０時間撹拌し
た。次いで、混合物を６５℃に１２時間加熱し、室温に
冷却し、過剰のトリエチルアミンを減圧下に除去した。
残渣を水に溶解し、エーテルで抽出した。次いで、溶媒
を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカ;ヘキサン中５％酢酸エチル)により精製して、
標記化合物を淡褐色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３３(９Ｈ、s)、１.４２(３
Ｈ、t、Ｊ〜７.１Ｈz)、４.４２(２Ｈ、q、Ｊ〜７.１Ｈ
z)、７.４０(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.５３−７.６
１(３Ｈ、m)、８.２８(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.１Ｈz、２.０
Ｈz)、９.２０(１Ｈ、d、Ｊ〜２.０Ｈz)

【００７１】エチル６−(３−t−ブチルフェニルエチニ
ル)ニコチネート(化合物１) ３−t−ブチルフェニルエチン(化合物２２)を用いた以
外は、化合物３の前記製法に従って、標記化合物を白色
固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３４(９Ｈ、s)、１.４２(３
Ｈ、t、Ｊ〜７.２Ｈz)、４.４３(２Ｈ、q、Ｊ〜７.２Ｈ
z)、７.２８−７.３６(１Ｈ、m)、７.４０−７.４６(２
Ｈ、m)、７.６０(１Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)、７.６７(１
Ｈ、s)、８.２９(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.１Ｈz、２.１Ｈ
z)、９.２１(１Ｈ、d、Ｊ〜２.１Ｈz)

【００７２】エチル６−[４−(４−メチルペンチル)フ
ェニルエチニル]ニコチネート(化合物５) ４−(４−メチルペンチル)フェニルエチン(化合物２６)
を用いた以外は、化合物３の前記製法に従って、標記化
合物を黄色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.９１(６Ｈ、d、Ｊ〜６.６Ｈ
z)、１.２０−１.３０(１Ｈ、m)、１.４７(３Ｈ、t、Ｊ
〜７.２Ｈz)、１.５１−１.７２(３Ｈ、m)、２.６３(２
Ｈ、t、Ｊ〜７.８Ｈz)、４.４５(２Ｈ、q、Ｊ〜７.２Ｈ
z)、７.２２(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.５３−７.６
４(３Ｈ、m)、８.３０(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.１Ｈz、２.１
Ｈz)、９.２３(１Ｈ、d、Ｊ〜２.１Ｈz)

【００７３】エチル６−[４−(１,１,４−トリメチルペ
ンチル)フェニルエチニル]ニコチネート(化合物６a) [４−(１,１,４−トリメチルペンチル)]フェニルエチン
(化合物３２)を用いた以外は、化合物３の前記製法に従
って、標記化合物を黄色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.８３(６Ｈ、d、Ｊ〜６.７Ｈ
z)、０.８８−０.９９(２Ｈ、m)、１.３２(６Ｈ、s)、
１.３５−１.５０(４Ｈ、m)、１.５９−１.７０(２Ｈ、
m)、４.４５(２Ｈ、q、Ｊ〜７.１Ｈz)、７.３６(２Ｈ、
d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.５５−７.６４(３Ｈ、m)、８.３
０(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.０Ｈz、２.２Ｈz)、９.２３(１
Ｈ、d、Ｊ〜２.２Ｈz)

【００７４】６−(３−t−ブチルフェニルエチニル)ニ
コチン酸(化合物２) 水性エタノール性ＫＯＨ(４ml)中のエチル６−(３−t−
ブチルフェニルエチニル)ニコチネート(化合物１)(６０
mg、０.１９５mmol)の溶液を、室温で２４時間撹拌し
た。混合物を減圧濃縮し、残渣を水(５ml)およびエーテ
ル(５ml)で処理した。水相を分離し、エーテル(５ml)で
更に洗った。次いで、水相を１０％ＨＣl(３ml)で酸性
化し、エーテル(２×５ml)で抽出した。エーテル抽出物
を合し、飽和ＮaＣl溶液で洗った後、ＭgＳＯ₄で乾燥し
た。溶液を減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色固体とし
て得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.２６(９Ｈ、s)、７.２５(１
Ｈ、t、Ｊ〜７.８Ｈz)、７.３５−７.４２(２Ｈ、m)、
７.５６−７.６３(２Ｈ、m)、８.３５(１Ｈ、dd、Ｊ〜
８.２Ｈz、２.１Ｈz)、９.３１(１Ｈ、d、Ｊ〜２.１Ｈ
z)

【００７５】４−ブロモフェニルt−ブチルスルフィド
(化合物４１) 塩化メチレン(２５０ml)中の４−ブロモチオフェノール
(化合物４０)(４g、２１.１６mmol)の溶液に、窒素雰囲
気中、イソブチレンガスを通し、混合物を濃Ｈ₂ＳＯ
₄(０.６ml)でゆっくりと処理した。反応混合物にイソブ
チレンを室温で２.５時間通し、次いで混合物を更に１
２時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮaＨＣＯ₃、
水、１Ｎ−ＨＣl、水および飽和ＮaＣlで順次洗った
後、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン中３％酢
酸エチル)により精製して、標記化合物を無色油状物と
して得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.２８(９Ｈ、s)、７.３９(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.４７(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈ
z)

【００７６】３−ブロモフェニルt−ブチルスルフィド
(化合物５５) ７５％Ｈ₂ＳＯ₄溶液にイソブチレンガスを、−５℃で、
イソブチレンが２.６５g(４７.２mmol)吸収されるまで
通した。混合物を３−ブロモチオフェノール(３.８g、
２０.１mmol)で処理し、室温にし、７２時間撹拌した。
次いで、反応混合物を氷／水混合物(４０ml)に注ぎ、エ
ーテルで抽出した。エーテル抽出物を合し、５％ＮaＯ
Ｈ、水および飽和ＮaＣl溶液で順次洗った後、ＭgＳＯ₄
で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を蒸留(６９〜７
５℃、０.６mm)して、標記化合物を淡黄色油状物として
得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３０(９Ｈ、s)、７.２３(１
Ｈ、t、Ｊ〜８.０Ｈz)、７.４５−７.５４(２Ｈ、m)、
７.７２(１Ｈ、t、Ｊ〜１.８Ｈz)

【００７７】４−ブロモフェニル３−メチル−２−ブテ
ニルスルフィド(化合物４６) アセトン(５０ml)中の４−ブロモチオフェノール(化合
物４０)(１２.８g、６７.７mmol)および水酸化ナトリウ
ム(２.７g、６７.７mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気
中で２.５時間加熱還流した。次いで、還流混合物に、
アセトン(１０ml)中の４−ブロモ−２−メチル−２−ブ
テン(化合物４５)(１０.０g、６７.１mmol)の溶液を滴
下し、混合物を更に２４時間加熱還流した。次いで、混
合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を水(５０ml)
で処理し、エーテル(３×７５ml)で抽出した。エーテル
抽出物を合し、５％ＮaＯＨ(３×３０ml)、水(５０ml)
および飽和ＮaＣl(５０ml)で順次洗った後、ＭgＳＯ₄で
乾燥した。次いで、溶媒を減圧除去し、油状残渣を球管
蒸留(７０℃、０.１mm)により精製して、標記化合物を
無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.５８(３Ｈ、s)、１.７０(３
Ｈ、s)、３.５(２Ｈ、d、Ｊ〜７.０Ｈz)、５.２７(１
Ｈ、t、Ｊ〜７.０Ｈz)、７.１７(２Ｈ、d、Ｊ〜８.３Ｈ
z)、７.３６(２Ｈ、d、Ｊ〜８.３Ｈz)

【００７８】４−ブロモフェニル３−メチルブチルスル
フィド(化合物５０) ４−ブロモ−チオフェノール(化合物４０)(１５g、７９
mmol)、水酸化ナトリウム粉末(３.１６g、７９mmol)お
よびアセトン(１５０ml)の混合物を、１５分間加熱還流
した。次いで、還流混合物に、アセトン(２５ml)中の１
−ブロモ−３−メチルブタン(化合物４９)(１２g、７９
mmol)の溶液を滴下した後、更に１８時間還流した。混
合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を水(２５ml)
に溶解し、混合物を２Ｎ−ＮaＯＨ溶液で塩基性化し
た。混合物をエーテルで抽出し、合したエーテル抽出物
を、１Ｎ−ＮaＯＨ、水および飽和ＮaＣlで順次洗った
後、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を蒸
留(１１３〜１１７℃、０.２mm)して、標記化合物を無
色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.９３(６Ｈ、d、Ｊ〜６.６Ｈ
z)、１.４７−１.５８(２Ｈ、m)、１.６５−１.８０(１
Ｈ、m)、２.９０(２Ｈ、t、Ｊ〜７.８Ｈz)、７.１８(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.６Ｈz)、７.３９(２Ｈ、d、Ｊ〜８.６Ｈ
z)

【００７９】トリメチルシリル(４−チオ−t−ブトキシ
フェニル)エチン(化合物４２) ４−ブロモフェニルt−ブチルスルフィド(化合物４１)
(１.２５g、５.１mmol)、トリメチルシリルアセチレン
(化合物１６)(５００mg、５.１mmol)、ヨウ化第一銅(１
００mg、０.５３mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)クロリド(２００mg、０.２８mmol)およ
びトリエチルアミン(１ml)の混合物を脱気した後、アル
ゴン雰囲気中５５℃で１６０時間加熱した。次いで、ト
リエチルアミンを減圧下に除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン)により精製して、
標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.２０(９Ｈ、s)、１.２２(９
Ｈ、s)、７.３２−７.４２(４Ｈ、ＡＢカルテット)

【００８０】トリメチルシリル(３−チオ−t−ブロキシ
フェニル)エチン(化合物５６) ３−ブロモフェニルt−ブチルスルフィド(化合物５５)
を用いた以外は、化合物４２の前記製法に従って、標記
化合物を淡黄色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.２５(９Ｈ、s)、１.２５(９
Ｈ、s)、７.２２(１Ｈ、t、Ｊ〜８.０Ｈz)、７.３９−
７.４６(２Ｈ、m)、７.６２(１Ｈ、s)

【００８１】トリメチルシリル[４−(３−メチル−チオ
−２−ブテンオキシ)フェニル]エチン(化合物４７) ４−ブロモフェニル３−メチル−２−ブテニルスルフィ
ド(化合物４６)を用いた以外は、化合物４２の前記製法
に従って、標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.２５(９Ｈ、s)、１.６２(３
Ｈ、s)、１.７１(３Ｈ、s)、３.５５(２Ｈ、d、Ｊ〜７.
５Ｈz)、５.２８(１Ｈ、t、Ｊ〜７.５Ｈz)、７.２１(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)、７.３６(２Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈ
z)

【００８２】トリメチルシリル[４−(３−メチル−チオ
ブトキシ)フェニル]エチン(化合物５１) ４−ブロモフェニル３−メチル−ブチルスルフィド(化
合物５０)を用いた以外は、化合物４２の前記製法に従
って、標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.２５(９Ｈ、s)、０.９２(６
Ｈ、d、Ｊ〜６.６Ｈz)、１.４８−１.５８(２Ｈ、m)、
１.６５−１.７９(１Ｈ、m)、２.９２(２Ｈ、t、Ｊ〜
７.８Ｈz)、７.２０(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.３７
(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)

【００８３】４−チオ−t−ブトキシフェニルエチン(化
合物３９) イソプロパノール(３ml)中のトリメチルシリル４−チオ
−t−ブトキシフェニルエチン(化合物４２)(８５０mg、
３.２４mmol)の溶液に、１Ｎ−ＫＯＨ溶液(５ml)を加
え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をエーテ
ルで抽出し、合したエーテル抽出物を、希ＨＣl、水、
飽和ＮaＨＣＯ₃およびＮaＣl溶液で順次洗った後、Ｍg
ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を
淡黄色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.２９(９Ｈ、s)、３.１６(１
Ｈ、s)、７.４２−７.５２(４Ｈ、ＡＢカルテット)

【００８４】３−チオ−t−ブトキシフェニルエチン(化
合物４３) トリメチルシリル３−チオ−t−ブトキシフェニルエチ
ン(化合物５６)を用いた以外は、化合物３９の前記製法
に従って、標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３０(９Ｈ、s)、３.１１(１
Ｈ、s)、７.３１(１Ｈ、t、Ｊ〜７.７Ｈz)、７.４８−
７.５６(２Ｈ、m)、７.６９(１Ｈ、t、Ｊ〜１.７Ｈz)

【００８５】４−(３−メチル−チオ−２−ブテンオキ
シ)フェニルエチン(化合物４４) トリメチルシリル４−(３−メチルチオ−２−ブテンオ
キシ)フェニルエチン(化合物４７)を用いた以外は、化
合物３９の前記製法に従って、標記化合物を淡黄色油状
物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.６３(３Ｈ、s)、１.７２(３
Ｈ、s)、３.０８(１Ｈ、s)、３.５６(２Ｈ、d、Ｊ〜７.
５Ｈz)、５.２９(１Ｈ、t、Ｊ〜７.５Ｈz)、７.２３(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.３８(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈ
z)

【００８６】４−(３−メチル−チオブトキシ)フェニル
エチン(化合物４８) トリメチルシリル４−(３−メチルチオブトキシ)フェニ
ルエチン(化合物５１)を用いた以外は、化合物３９の前
記製法に従って、標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.９３(６Ｈ、d、Ｊ〜６.７Ｈ
z)、１.４９−１.６０(２Ｈ、m)、１.６５−１.８０(１
Ｈ、m)、２.９３(２Ｈ、t、Ｊ〜７.８Ｈz)、７.２２(２
Ｈ、d、Ｊ〜８.５Ｈz)、７.３９(２Ｈ、d、Ｊ〜８.５Ｈ
z)

【００８７】エチル６−(３−チオ−t−ブトキシフェニ
ル)エチニルニコチネート(化合物７) ３−チオ−t−ブトキシフェニルエチン(化合物４３)(１
９８mg、１.０４mmol)、エチル６−クロロ−ニコチネー
ト(化合物５４)(１９３mg、１.０４mmol)、ヨウ化第一
銅(１０mg、０.０５mmol)、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II)クロリド(２０mg、０.０３mmol)およ
びトリエチルアミン(０.５ml)の混合物を、窒素雰囲気
中で脱気し、５５〜６０℃で４０時間加熱した。トリエ
チルアミンを減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ;ヘキサン中１０％酢酸エチル)に
より精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３１(９Ｈ、s)、１.４３(３
Ｈ、t、Ｊ〜７.２Ｈz)、４.４３(２Ｈ、q、Ｊ〜７.２Ｈ
z)、７.３６(１Ｈ、t、Ｊ〜７.８Ｈz)、７.５５−７.６
６(３Ｈ、m)、７.８１(１Ｈ、t、Ｊ〜１.７Ｈz)、８.３
１(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.２Ｈz、２.２Ｈz)、９.２２(１
Ｈ、d、Ｊ〜２.２Ｈz)

【００８８】エチル６−(４−チオ−t−ブトキシフェニ
ル)エチニルニコチネート(化合物９) ４−チオ−t−ブトキシフェニルエチン(化合物３９)を
用いた以外は、化合物７の前記製法に従って、標記化合
物を淡褐色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.３１(９Ｈ、s)、１.４３(３
Ｈ、t、Ｊ〜７.１Ｈz)、４.４３(２Ｈ、q、Ｊ〜７.１Ｈ
z)、７.５１−７.６３(５Ｈ、m)、８.３０(１Ｈ、dd、
Ｊ〜８.１Ｈz、２.１Ｈz)、９.２２(１Ｈ、d、Ｊ〜２.
１Ｈz)

【００８９】エチル６−[４−(３−メチル−チオブトキ
シ)フェニル]エチニルニコチネート(化合物５７) ４−(３−メチル−チオブトキシ)フェニルエチン(化合
物４８)を用いた以外は、化合物７の前記製法に従っ
て、標記化合物を褐色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ０.９３(６Ｈ、d、Ｊ〜６.５Ｈ
z)、１.４２(３Ｈ、t、Ｊ〜７.１Ｈz)、１.５３−１.６
２(２Ｈ、m)、１.６７−１.８２(１Ｈ、m)、２.９３−
３.００(２Ｈ、m)、７.２６(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、
７.５２(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.５８(１Ｈ、d、
Ｊ〜８.２Ｈz)、８.２９(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.２Ｈz、２.
１Ｈz)、９.２０(１Ｈ、d、Ｊ〜２.１Ｈz)

【００９０】エチル６−[４−(３−メチル−チオ−２−
ブテンオキシ)フェニル]エチニルニコチネート(化合物
１１) ４−(３−メチル−チオ−２−ブテンオキシ)フェニルエ
チン(化合物４４)を用いた以外は、化合物７の前記製法
に従って、標記化合物を淡黄色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.４３(３Ｈ、t、Ｊ〜７.１Ｈ
z)、１.６６(３Ｈ、s)、１.７４(３Ｈ、s)、３.５９(２
Ｈ、d、Ｊ〜７.５Ｈz)、４.４３(２Ｈ、q、Ｊ〜７.１Ｈ
z)、５.３１(１Ｈ、t、Ｊ〜７.５Ｈz)、７.２８(２Ｈ、
d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.５１(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、
７.５８(１Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)、８.２８(１Ｈ、dd、
Ｊ〜８.１Ｈz、１.８Ｈz)、９.２０(１Ｈ、d、Ｊ〜１.
８Ｈz)

【００９１】６−[４−(３−メチル−チオ−２−ブテン
オキシ)フェニル]エチニルニコチン酸(化合物１２) エチル６−[４−(３−メチル−チオ−２−ブテンオキ
シ)フェニル]エチニルニコチネート(化合物１１)を用い
た以外は、化合物２の前記製法に従って、標記化合物を
淡黄色固体として得た。ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):δ１.６７(３Ｈ、s)、１.７５(３
Ｈ、s)、３.６１(２Ｈ、d、Ｊ〜７.５Ｈz)、５.３２(１
Ｈ、t、Ｊ〜７.５Ｈz)、７.３０(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈ
z)、７.５３(２Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.６１(１Ｈ、
d、Ｊ〜８.７Ｈz)、８.３２(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.７Ｈz、
２.１Ｈz)、９.２３(１Ｈ、d、Ｊ〜２.１Ｈz)

【００９２】式(II)および式(III)で示される他の試薬
を用いる以外は、エチル６−(４−t−ブチルフェニル)
エチニルニコチネート(化合物３)の前記製法に従って、
本発明の多くの化合物を合成することができる。更に、
例えば、前記エチン化合物(II)、すなわち、４−t−ブ
チルフェニルエチン(化合物１９);３−t−ブチルフェニ
ルエチン(化合物２２);４−(４−メチルペンチル)−フ
ェニルエチン(化合物２６);４−(１,１,４−トリメチル
ペンチル)フェニルエチン(化合物３２);４−チオ−t−
ブトキシフェニルエチン(化合物３９);３−チオ−t−ブ
トキシフェニルエチン(化合物４３);４−(３−メチル−
チオ−２−ブテンオキシ)フェニルエチン(化合物４４);
４−(３−メチル−チオブトキシ)フェニルエチン(化合
物４８)と、前記試薬(III)、すなわちエチル２−(２−
クロロピリダ−５−イル)アセテート;エチル５−(２−
クロロピリダ−５−イル)ペンタノエート;エチル２−
(２−ヨードフラ−５−イル)アセテート;エチル５−(２
−ヨードフラ−５−イル)ペンタノエート;エチル２−
(２−ヨードチエン−５−イル)アセテート;エチル５−
(２−ヨードチエン−５−イル)ペンタノエート;エチル
２−(３−クロロピリダジン−６−イル)アセテート;エ
チル５−(３−クロロピリダジン−６−イル)ペンタノエ
ートとをカップリングさせて、本発明の多くの化合物を
得ることができる。

【００９３】局所投与用の製剤の例本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる。成分重量％溶液レチノイド(活性成分) ０.１ＢＨＴ０.１アルコールＵＳＰ５８.０ポリエチレングリコール４００ＮＦ４１.８ゲルレチノイド(活性成分) ０.１ＢＨＴ０.１アルコールＵＳＰ９７.８ヒドロキシプロビルセルロース２.０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 237/12 239/26 241/16 307/54 333/24 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＪＣ０７Ｄ 277/22

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ水素、低級アル
キル、シクロアルキルまたは低級アルケニルを表し；Ａ
およびＢはそれぞれ水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルケニル、ＳＲ＊またはＯＲ＊（Ｒ＊は低級
アルキル、シクロアルキルまたは低級アルケニルを表
す。）を表し；Ｙはピリジル、チエニル、フリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリルまた
はオキサゾリルを表し；Ｅは低級アルケニル、低級アル
キニル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルまたは
(ＣＨ₂)_n（ｎは０〜６の数を表す。）を表し；ＺはＨ、
ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＯＲ’、または −ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、エステル
もしくはアミド、または −ＣＨ₂ＯＨまたはそのエーテルもしくはエステル誘導
体、または −ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体、または −ＣＯＲ’またはそのケタール誘導体を表す（Ｒ’は炭
素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニ
ル基を表す。）。]で示される化合物。
【請求項２】ＡおよびＢがそれぞれ水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたは低級アルケニルである請求項
１記載の化合物。
【請求項３】ＡおよびＢの一方が低級アルキルである
請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁〜Ｒ₃がいずれも水素である請求項３
記載の化合物。
【請求項５】Ｅが(ＣＨ₂)_nであり、ｎが０〜５である
請求項２記載の化合物。
【請求項６】Ｚが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得
るその塩、エステルもしくはアミドである請求項２記載
の化合物。
【請求項７】Ｚがカルボン酸エステルである請求項６
記載の化合物。
【請求項８】ＡおよびＢの一方がＳＲ＊（Ｒ＊は低級
アルキル、シクロアルキルまたは低級アルケニル）であ
る請求項１記載の化合物。
【請求項９】Ｒ₁〜Ｒ₃がいずれも水素である請求項８
記載の化合物。
【請求項１０】Ｅが(ＣＨ₂)_nであり、ｎが０〜５であ
る請求項８記載の化合物。
【請求項１１】Ｚが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し
得るその塩、エステルもしくはアミドである請求項８記
載の化合物。
【請求項１２】Ｚがカルボン酸エステルである請求項
１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｙがピリジン環である請求項２記載の
化合物。
【請求項１４】Ｙがピリジン環である請求項８記載の
化合物。
【請求項１５】ＡおよびＢがそれぞれ水素、低級アル
キル、シクロアルキルまたは低級アルケニルであって、
ＡおよびＢの一方は水素ではなく、Ｙがピリジン環であ
り、Ｅが(ＣＨ₂)_n（ｎは０〜６）であり、ＺがＨ、 −ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、エステル
もしくはアミド、 −ＣＨ₂ＯＨまたはそのエーテルもしくはエステル誘導
体、 −ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体、 −ＣＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜５のアルキル、シクロア
ルキルまたはアルケニル基）またはそのケタール誘導体
である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】Ｚが−ＣＯＯＨまたはその低級アルキ
ルエステルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】ｎが０である請求項１５記載の化合
物。
【請求項１８】エチニル基がピリジン核の２位に結合
し、(ＣＨ₂)_n−Ｚ基がピリジン核の５位に結合している
請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】ＡおよびＢの一方が分枝低級アルキル
であり、他方が水素である請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】ＡおよびＢがそれぞれ水素、低級アル
キル、シクロアルキル、低級アルケニルまたはＳＲ＊
（Ｒ＊は低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アル
ケニル）であって、ＡおよびＢの一方がＳＲ＊であり、
Ｙがピリジン環であり、Ｅが(ＣＨ₂)_n（ｎは０〜６）で
あり、ＺがＨ、 −ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、エステル
もしくはアミド、 −ＣＨ₂ＯＨまたはそのエーテルもしくはエステル誘導
体、 −ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体、 −ＣＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜５のアルキル、シクロア
ルキルまたはアルケニル基）またはそのケタール誘導体
である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】Ｚが−ＣＯＯＨまたはその低級アルキ
ルエステルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】ｎが０である請求項２０記載の化合
物。
【請求項２３】エチニル基がピリジン核の２位に結合
し、(ＣＨ₂)_n−Ｚ基がピリジン核の５位に結合している
請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】ＡおよびＢの一方がＳＲ＊であり、Ｒ
＊は分枝低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ａ
およびＢの他方が水素である請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】Ｒ₁〜Ｒ₃はいずれも水素であり、Ａお
よびＢはそれぞれ水素、低級アルキル、シクロアルキル
または低級アルケニルであって、ＡおよびＢの一方は水
素ではなく、Ｙがピリジン環であり、Ｅが(ＣＨ₂)_nであ
って、ｎは０であり、Ｚが−ＣＯＯＨまたはその低級ア
ルキルエステルであり、エチニル基がピリジン核の２位
に結合し、Ｚがピリジン核の５位に結合している請求項
１記載の化合物。
【請求項２６】Ａが水素であり、Ｂがｔ−ブチルであ
る請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】Ｚが−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅である請求項２６
記載の化合物。
【請求項２８】Ｚが−ＣＯＯＨである請求項２６記載
の化合物。
【請求項２９】Ｂが水素であり、Ａがｔ−ブチルであ
る請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】Ｚが−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅である請求項２９
記載の化合物。
【請求項３１】Ｚが−ＣＯＯＨである請求項２９記載
の化合物。
【請求項３２】Ａが水素であり、Ｂが４−メチルペン
チルである請求項２５記載の化合物。
【請求項３３】Ｚが−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅である請求項３２
記載の化合物。
【請求項３４】Ｚが−ＣＯＯＨである請求項３２記載
の化合物。
【請求項３５】Ｒ₁〜Ｒ₃はいずれも水素であり、Ａお
よびＢはそれぞれ水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルケニルまたはＳＲ＊（Ｒ＊は低級アルキ
ル、シクロアルキルまたは低級アルケニル）であって、
ＡおよびＢの一方がＳＲ＊であり、Ｙがピリジン環であ
り、Ｅが(ＣＨ₂)_nであって、ｎは０であり、Ｚが−ＣＯ
ＯＨまたはその低級アルキルエステルであり、エチニル
基がピリジン核の２位に結合し、Ｚがピリジン核の５位
に結合している請求項１記載の化合物。
【請求項３６】Ａが水素であり、ＢがＳＲ＊であっ
て、Ｒがｔ−ブチルである請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】Ｚが−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅である請求項３６
記載の化合物。
【請求項３８】Ｚが−ＣＯＯＨである請求項３６記載
の化合物。
【請求項３９】Ｂが水素であり、ＡがＳＲ＊であっ
て、Ｒ＊がｔ−ブチルである請求項３５記載の化合物。
【請求項４０】Ｚが−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅である請求項３９
記載の化合物。
【請求項４１】Ｚが−ＣＯＯＨである請求項３９記載
の化合物。
【請求項４２】Ａが水素であり、ＢがＳＲ＊であっ
て、Ｒ＊が３−メチル−２−ブテニルである請求項３５
記載の化合物。
【請求項４３】Ｚが−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅である請求項４２
記載の化合物。
【請求項４４】Ｚが−ＣＯＯＨである請求項４２記載
の化合物。
【請求項４５】請求項１〜４４のいずれかに記載の１
種またはそれ以上の化合物を、薬学的に許容し得る賦形
剤と共に含有する皮膚病治療用薬剤組成物。