FI90766B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90766B
FI90766B FI875681A FI875681A FI90766B FI 90766 B FI90766 B FI 90766B FI 875681 A FI875681 A FI 875681A FI 875681 A FI875681 A FI 875681A FI 90766 B FI90766 B FI 90766B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
enyl
formula
compound
ynyl
trimethylcyclohex
Prior art date
Application number
FI875681A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875681A (fi
FI90766C (fi
FI875681A0 (fi
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of FI875681A0 publication Critical patent/FI875681A0/fi
Publication of FI875681A publication Critical patent/FI875681A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90766B publication Critical patent/FI90766B/fi
Publication of FI90766C publication Critical patent/FI90766C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/51—Acetal radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

90766
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-l-enyl)-but-3-en-l-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sellaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta. Tarkemmin sanottuna esillä oleva keksintö koskee menetelmää sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa retiinihapon hapon sisältävästä pääteyksiköstä kolme olefiiniyksikköä on korvattu etynyyliheteroaromaattisella ryhmällä. Sellaisilla retiinihapon rakennetta koskevilla muunnoksilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta.
Lankamaisilla yhdisteillä, joita on julkaistu JP-patentissa 56-123903, on rakenne 2-(2-((1,1-dimetyyli)dimetyylisilyy-li)oksi)etyyli-alfa-(4-(2,6,6-trimetyyli-1-sykioheksen-l-yyli)-3-buten-l-ynyyli)-1-syklopenteeni-l-metanoli. Tässä yhdisteessä käytetään esillä olevassa keksinnössä julkaistujen yhdisteiden 1-(2',6',6'-trimetyylisykloheks-1'-enyy-li)-but-l-en-3-yyni-osaa. Tuo fragmentti kuitenkin on ainoa samankaltaisuus japanilaisen julkaisun mukaisten ja esillä olevassa keksinnössä esitettyjen yhdisteiden välillä. Sellaiset yhdisteet eivät sisälly esillä olevan keksinnön piiriin.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sellaisen farmaseuttisesti aktiivisen 4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyl)-but-3-en-l-ynyylisubstituoidun yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
A-B I
öc* jossa kaavassa A on pyridyyli, furyyli tai tienyyli; ja B on -COOH tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai sen alempialkyyliesteri, -CHO, dialempialkoksimetyyli, 1- 2 hydroksialempialkyyli tax alempialkyylikarbonyylioksimetyy- li.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihotautien, kuten esimerkiksi aknen, Darierin taudin, psoriasiksen, suomutaudin, ekseeman, atooppisen ihotulehduksen ja epitee-lisyöpien hoitoon. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös hoidettaessa niveltauteja ja muita immunologisia häiriöitä (esimerkiksi lupus erythematosus), edistettäessä haavojen parantumista ja hoidettaessa kuivan silmän oireistoa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että seuraavan kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida seuraavan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai samankaltaisen kompleksin läsnäollessa
X^^-^ZnCl X-A-B
II III
jossa kaavassa III A tarkoittaa samaa kuin edellä, X on halogeeni, edullisesti jodi, ja B on suojattu karboksyylihap-po, alkoholi tai aldehydi, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste ja mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnön erään suoritusmuodon mukaan kaavan I mukainen happo muutetaan alempialkyyliesteriksi tai happo pelkistetään hydroksimetyyliksi tai aldehydiksi tai hydroksimetyyli muutetaan aiempialkyylikarbonyylioksimetyyliksi tai hydroksi-metyyli hapetetaan aldehydiksi tai aldehydi muutetaan ase-taaliksi (dialempialkoksimetyyli).
Tässä yhteydessä sekä muutoin esillä olevan keksinnön yhteydessä käytettynä alempi alkyyli tarkoittaa yhdistettä, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Il 90766 3
Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on mikä tahansa suola, joka säilyttää kantayhdisteen aktiivisuuden eikä aiheuta mitään haitallista tai ikävää vaikutusta henkilössä, jolle sitä annetaan.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan johtaa orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista tai emäksistä. Suola voi olla mono- tai polyvalenttinen ioni. Erityisen mielenkiintoisia ovat epäorgaaniset ionit, natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Orgaanisia suoloja voidaan valmistaa amiinien kanssa, erityisesti ammoniumsuoloja, kuten esimerkiksi mono-, di- ja trialkyyliamiineja tai etanoliamiineja. Suoloja voidaan muodostaa myös kofeiinin, trometamiinin ja niiden kaltaisten molekyylien kanssa.
Esillä olevan keksinnön mukaisia, edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa etynyyliryhmä ja B-ryhmä ovat kiinnittyneet vastaavasti pyridiinirenkaan 2- ja 5-asemiin (6- ja 3-asemat nikotiinihapon nimistössä ovat samanarvoiset 2/5-merkinnän kanssa, jota käytetään pyridiinin nimistössä) tai vastaavasti tiofeeniryhmässä 5- ja 2-asemiin, ja B on -C00H, alkali-metallisuola tai orgaaninen amiinisuola tai alempi alkyyli-esteri tai -CH20H tai sen alempi alkyyliesteri eli alempi-alkyylikarbonyylioksimetyyli. Edullisempia yhdisteitä ovat: 6-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-1-ynyy-li]-nikotiinihapon etyyliesteri; 6-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-nikotiinihappc; 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteri; ja 5-[4-(2,6,6,-trimetyylisykioheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]tiofeeni-2-karboksyylihappo.
4
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella systeemisesti tai paikallisesti, sellaisista seikoista riippuen kuten esimerkiksi hoidettavan tila, tietyn kohteen suhteen spesifisen hoidon tarve, annosteltavan lääkkeen määrä sekä monista muista seikoista riippuen.
Ihotautien hoidossa yleensä on edullista antaa lääkettä paikallisesti, vaikka tietyissä tapauksissa, kuten esimerkiksi rakkula-aknen hoidossa, voidaan käyttää myös annostelua suun kautta.
Paikalliseen hoitoon voidaan käyttää mitä tahansa tavallista, paikallista formulaatiota, kuten esimerkiksi liuosta suspensiota, geeliä, voidetta tai salvaa yms. Sellaiset paikalliseen käyttöön tarkoitetut formulaatiot ovat hyvin tunnettuja, ja niitä on kuvattu täydellisesti ja farmaseuttisia formulaatioita koskevassa kirjallisuudessa, kuten esimerkiksi julkaisussa Remington's Pharmaceutical Science, 17. painos, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Paikallisesti annosteltaessa näitä yhdisteitä voitaisiin antaa myös jauheena tai suihkeena, erityisesti aerosolin muodossa.
Jos lääke on annettava systeemisesti, se voidaan valmistaa jauheeksi pilleriksi, tabletiksi yms., tai siirapiksi tai eliksiiriksi suun kautta suoritettavaa annostelua varten. Laskimonsisäistä tai vatsaontelonsisäistä annostelua varten yhdiste valmistetaan liuoksena tai suspensiona, joka voidaan annostella ruiskeena. Tietyissä tapauksissa on käyttökelpoista formuloida nämä yhdisteet peräpuikon muotoon tai for-mulaatioksi, josta vapautuminen on pitkittynyttä, ihon alle asetettavaksi formulaatioksi tai lihaksen sisäistä ruisketta varten.
Paikallisesti käytettävään formulaatioon voidaan lisätä muita lääkeaineita toissijaisia tarkoituksia varten, kuten ihon kuivuuden hoitamiseen, antamaan suojaa valoa vastaan; voidaan lisätä muita ihotautien lääkkeitä, estämään infektiota, vähentämään ärsytystä, tulehdusta yms.
90766 5
Ihotautien tai muiden oireiden, joiden tiedetään tai joiden on havaittu olevan herkkiä retiinihapolla suoritettavalle hoidolle, hoito voidaan saada aikaan antamalla terapeuttisesti tehokas annos yhtä tai useampaa esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä. Terapeuttinen konsentraatio tulee olemaan se konsentraatio joka helpottaa tiettyä tilaa tai hidastaa tilan huonontumista. Tietyissä tapauksissa voitaisiin lääkettä käyttää ennalta ehkäisevällä tavalla estämään tietyn tilan puhkeaminen. Annettava terapeuttinen konsentraatio vaihtelee tilasta toiseen, ja tietyissä tapauksissa se voi vaihdella hoidettavan tilan vakavuuden sekä potilaan herkkyyden mukaan tietylle hoidolle. Niinpä tietty terapeuttinen konsentraatio määritetään parhaiten rutiininomaisin kokein, tilanteen mukaisesti.
Esimerkiksi aknea tai muita ihotauteja hoidettaessa, odotetaan, että formulaatio, joka sisältää aktiivista ainetta 0,01 - 1,0 mg formulaation millilitraa kohti, muodostaa terapeuttisesti tehokkaan konsentraation. Systeemisesti annettaessa määrän, joka on 0,01 - 5 mg päivässä kehon painon kilogrammaa kohti, odotetaan saavan aikaan terapeuttisen tuloksen.
Näiden yhdisteiden sisältämä retiinihapon kaltainen aktiivisuus varmistettiin retiinihapon aktiivisuuden klassisen mittausmenetelmän avulla, joka menetelmä kytkeytyy omitiinide-karboksylaasiin kohdistuviin retiinihapon vaikutuksiin. Alkuperäisen työn, joka koski retiinihapon ja solunjakaantumisessa tapahtuvan vähenemisen välistä korrelaatiota, tekivät Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 22» 2196-2201. Tämän viitteen mukaisesti ornitiinidekarboksylaasin (ODC) aktiivisuus lisääntyy ennen polyamiinin biosynteesiä. Toisaalla on todettu, että polyamiinisynteesin lisääntyminen voi korreloida solunjakaantumisen kanssa tai kytkeytyä siihen. Täten, jos ODC-aktiivisuus voitaisiin inhiboida, solun liiallista jakaantumista voitaisiin moduloida. Vaikka ODC:n aktiivisuuden lisäyksen syyt ovat tuntemattomat, tiedetään, että 12-0-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti (TPA) saa ai- 6 kaan ODC-aktiivisuuden. Retiinihappo inhiboi tämän TPA:n aikaansaaman ODC-aktiivisuuden induktion. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat myös ODC:n induktiota TPArlla, kuten on havainnollistettu määrityksen avulla, joka pääasiallisesti noudattaa menetelmää, joka esitetään julkaisussa Cancer Res.: 1662-1670, 1975.
On odotettavissa, että esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa monia synteesiteitä käyttäen. Esillä olevan keksinnön valaisemiseksi, sarja vaiheita, joita on käytetty kaavan I mukaisten, tiettyjen edustavien yhdisteiden saamiseksi, esitetään kaaviokuviossa I. Synteeti-kolle on selvää, että esillä olevan hakemuksen yhteydessä esitetyt olosuhteet ovat spesifisiä suoritusmuotoja, jotka voidaan yleistää kaikille kaavan I avulla esitetyille yhdisteille. Reaktiokaaviossa I esitetään yleinen menettelytapa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Kaavio I
δο^— ör“— öc^“ 1 2 3
Halogeenin substituoimat, hetero-sykliset esterit / f
. A-B
öOf
Alkoholit Hapot, Esterit, Suolat
f A-B
Esterit
Aldehydit --- Asetaalit
II
90766 7 Tässä kaaviossa halogeeni "halogeenin substituoimissa hete-rosyklisissä estereissä" voi olla Br, Cl tai I, mutta Br ja I ovat edulliset. A:11a ja B:llä on sama merkitys kuin on esitetty edellä kaavan I substituenttien määritelmän yhteydessä.
Yleisesti sanottuna, asetyleeniryhmä liitetään siten, että kaavan 1 mukaista ketonia käsitellään voimakkaalla emäksellä ja dialkyylikloorifosfaatilla, jonka jälkeen sitä käsitellään jälleen emäksellä. Sitten muuttamalla asetyleeniryhmä raskasmetallisuolaksi, ZnCl-suolaksi, voidaan saada aikaan asetyleeniryhmän lisäys aromaattiseen renkaaseen. Tämän ZnCl-suolan emäksisen luonteen vuoksi ryhmän B happamet ominaisuudet täytyy minimoida. Johdannaisten muodostaminen hapoista, alkoholeista ja aldehydeistä on välttämätöntä reaktion saannon optimoimiseksi.
Kaavan 1 mukaista yhdistettä myy Aldrich Chemical Company nimellä Beta-Ionone. Ketoni muutetaan kolmoissidokseksi vähennetyssä paineessa, inerttisessä kaasukehässä litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) tai sen kaltaisen emäksen avulla. Reaktio suoritetaan eetterityyppisessä liuottimessa, kuten esimerkiksi dialkyylieetterissä tai syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, pyraanissa yms.
Tarkemmin sanottuna, litiumdi-isopropyyliamidia kehitetään in situ sekoittamalla di-isopropyyliamiinia kuivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, joka sitten jäähdytetään -70°:n ja -50°C:n välille inerttisessä kaasukehässä. Sitten lisätään ekvimolaarinen määrä alkyylilitiumyh-distettä, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumia, sopivassa liuottimessa, alennetussa lämpötilassa, ja seosta sekoitetaan sopiva aika litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) muodostamiseksi. Kaavan 1 mukaista ketonia (ainakin 10 %:n molaa-risena ylimääränä) liuotetaan reaktioseoksen liuottimeen, liuos jäähdytetään LDA-seoksen lämpötilaan ja lisätään tähän liuokseen. Lyhyen sekoituksen jälkeen liuosta käsitellään dialkyylikloorifosfaatilla, mieluummin dietyylikloorifosfaa- 8 tiliä, jota käytetään noin 20 %:n molaarisena ylimääränä. Reaktioseoksen lämpötila saatetaan vähitellen huoneenlämpö-tilaan. Tämä liuos lisätään sitten litiumdi-isopropyyliami-din toiseen liuokseen, joka on valmistettu in situ kuivaa liuotinta käyttämällä ja inerttisessä kaasukehässä, mieluummin argonissa, vähennetyssä paineessa (-78°C). Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään jälleen huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan pitkähkön aikaa, mieluummin 10-20 tuntia, mieluummin noin 15 tuntia. Sitten liuos tehdään hap-pameksi ja tuote otetaan talteen tavanomaisin erotusmenetelmin.
Kaavan 3 mukainen yhdiste valmistetaan olosuhteissa, joissa ei ole vettä eikä happea. Liuottimena voidaan käyttää kuivaa, eetterityyppistä liuotinta, kuten esimerkiksi dialkyy-lieetteriä tai syklistä eetteriä, kuten esimerkiksi furaania tai pyraania, erityisesti tetrahydrofuraania. Kaavan 2 mukainen liuos valmistetaan ensin inerttisessä kaasukehässä, kuten esimerkiksi argonissa tai typessä, ja sitten lisätään vahvaa emästä, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumia (noin 10 %:n molaarisena ylimääränä). Tämän reaktion annetaan aluksi tapahtua alhaisessa lämpötilassa -10°:n ja +10°C:n välillä, mieluummin noin 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan lyhyen aikaa, 30 minuuttia - 2 tuntia, ja sitten sitä käsitellään noin 10 %:n molaarisella ylimäärällä sulaa sinkkikloridia, joka on liuotettu reaktioseoksen liuottimeen. Tätä seosta sekoitetaan vielä 1-3 tuntia suunnilleen alkulämpötilassa, ja sitten lämpötila nostetaan noin ympäristön lämpötilaan 10-40 minuutin ajiaksi.
Halogeenin substituoimat heterosykliset esterin valmistetaan vastaavista hapoista, halogeenina on tällöin Cl, Br tai I.
Nämä pyridyyli-, furyyli- ja tienyylihapot ovat kaikki saatavissa kemikaalien valmistajilta, tai niitä voidaan valmistaa julkaistuin menetelmin. Esteröinti suoritetaan palautus-jäähdyttämällä happoa sopivan alkoholin liuoksessa, tionyy-likloridin läsnäollessa, tai antamalla hapon ja alkoholin 90766 9 reagoida disykloheksyylikarbodi-imidin ja dimetyyliamino-pyridiinin läsnäollessa. Esteri otetaan talteen ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin. Voidaan käyttää myös muita tavanomaisia menetelmiä esteröinnin aikaansaamiseksi.
Kaavan 4 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi liuotetaan al-kyylihalogeenifuranoaattia tai tiofeenin tai pyridiinin vastaavaa alkyylihalogeeniesteriä kuivaan liuottimeen. Esteriä käytetään määränä, joka suunnilleen vastaa yhdisteen 3 lähtöainemäärän molaarista määrää. Tämä liuos viedään tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumin suspensioon (noin 5-10 %:n molaarinen määrä reagoivien aineiden suhteen), joka on reaktioseoksen liuottimessa, lämpötilassa, joka on noin -10° - +10°C. Tätä seosta sekoitetaan lyhyen aikaa, noin 15 minuutin ajan. Tähän juuri valmistettuun liuokseen lisätään sitten yhdisteen 3 esivalmistettua liuosta, sinkkiklori-disuolaa, ja lisäykset suoritetaan huoneenlämpötilassa. Tätä liuosta sekoitetaan pitkähkö aika, noin 15 - 25 tuntia, huoneenlämpötilassa. Reaktio tukahdutetaan sitten hapolla, ja tuote erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin, jotta saadaan kaavan 4 mukaisia yhdisteitä.
Alkoholeja valmistetaan muuttamalla vastaavia happoja happo-klorideiksi tionyylikloridin avulla tai muilla tavoin (J. March, Advanced Organic Chemistry, toinen painos, McGraw-Book Company), pelkistämällä happokloridi sitten nat-riumboorihydridillä (March, samassa julkaisussa, sivulla 1124), joka antaa vastaavia alkoholeja. Vaihtoehtoisesti voidaan esterit pelkistää litiumaluminiumhydridillä alennetuissa lämpötiloissa.
Aldehydejä voidaan valmistaa vastaavista primaarisista alkoholeista käyttämällä heikkoja hapettimia, kuten esimerkiksi käyttämällä pyridiniumdikromaattia metyleenikloridissa (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) tai dimetyy-lisulfoksidia/oksalyylikloridia metyleenikloridissa (Omura, K., Swern, D. Tetrahedron, 1978, 24, 1651).
10
Asetaaleja voidaan valmistaa sopivasta aldehydistä menetelmällä, jota March on kuvannut edellä mainitussa julkaisussa, sivulla 810.
Seuraavat esimerkit on esitetty valaisemaan keksintöä, ei rajoittamaan sen piiriä.
Esimerkki 1 1- (2.6.6-trimetwlisykloheks-l-enwli)but-l-en-3-wni
Liuos, jossa oli 12,17 g (120,27 mmoolia) di-isopropyy-liamiinia 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:een argonin alla, ja sitä käsiteltiin pisaroit-tain, ruiskun avulla, 75 ml :11a 1,6-molaarista (120 mmoolia) n-butyylitiumia, joka oli valmistettu heksaaniin. Tätä seosta sekoitettiin noin -78°C:ssa yhden tunnin ajan, ja sitten sitä käsiteltiin putken kautta lisäämällä jäähdytettyä (-78° C) liuosta, jossa oli 21,99 g (114,35 mmoolia) beeta-iononia (1), joka oli 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tätä seosta käsiteltiin noin -78°C:ssa yhden tunnin ajan, sitä käsiteltiin 21,73 g:11a (125,93 mmoolia) dietyylikloorifos-faattia, ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli kahden tunnin ajan. Tämä liuos siirrettiin sitten putken avulla liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia, joka oli valmistettu sekoittamalla argonin alla liuos, jossa oli 26,57 g (262,57 mmoolia) di-isopropyyliamiinia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 164 ml 1,6-molaarista (262,4 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa, 0,5 tunnin ajan, -78°C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin 15 tunnin ajan, se tehtiin happameksi 250 ml:11a 3-normaalista HCl:a, ja sitä uutettiin pentaanilla. Orgaaninen uute pestiin 1-normaaliselle HCl:lla, vedellä, kyllästetyllä NaHC03:lla sekä kyllästetyllä NaCl:lla ja kuivattiin (MgS04) . Tuote väkevöitiin ja tislattiin pallojäähdy-tintä käyttäen (50°C; 0,1 mm), jotta saatiin otsikossa mainittu yhdiste värittömänä öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,0 (20^, s), 1,45 (2H, m), 1,65 (CH3, s), 1,92 (2H, m), 2,85 (1H, d, 90766 11 J~3Hz), 5,35 (1H, dd, J~16Hz, 3Hz), 6,6 (1H, d, J~16Hz). Esimerkki 2 6-kloorinikotiinihapon etwliesteri
Seosta, jossa oli 15,75 g (0,1 moolia) 6-kloorinikotiinihap-poa, 6,9 g (0,15 moolia) etanolia, 22,7 g (0,11 moolia) di-sykloheksyylikarbodi-imidiä sekä 3,7 g dimetyyliaminopyri-diiniä, (0,03 moolia), 200 mlrssa metyleenikloridia, palautus jäähdytettiin 2 tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännökselle suoritettiin flash-kromatografia, joka antoi 16,7 g otsikon mukaista yhdistettä alhaisessa lämpötilassa sulavana, valkoisena, kiinteänä aineena. PMR (CDC13) : δ 1,44 (3H, t, J~6,2Hz), 4,44 (2H, q, J~4,4 Hz), 7,44 (1H, d, J~8,lHz), 8,27 (1H, dd, J~ 8,1 Hz, 3Hz), 9,02 (1H, d, J~3Hz).
Esimerkki 3 6- [4- (2,6.6-trimetwlisvkloheks-l-enwli) -but-3-en-l-vnwlil nikotiinihanon etyyliesteri Tässä menetelmässä käytetyt reaktioastiat kuivattiin liekissä tyhjössä, ja kaikki toiminnat suoritettiin hapettomassa argon- tai typpikehässä. Liuokseen, jossa oli esimerkin 1 mukaista yhdistettä (620,7 mg (3,5614 mmoolia) 4 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisättiin pisaroittain 2,25 ml 1,6-molaarista (3,6 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaa-nissa. Tätä seosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuutin ajan, huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan, ja seos jäähdytettiin jälleen 0°C:een. Jäähdytettyyn seokseen lisättiin putken kautta liuos, jossa oli 500 mg (3,6689 mmoolia) sulatettua sinkkikloridia 4 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoittaen 0°C:ssa yhden tunnin ajan sekä huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan. Liuos, jossa oli 664 mg (3,5774 mmoolia) 6-kloorinikotiinihapon etyyliesteriä 4 mlissa kuivaa tetrahydrofuraania, siirrettiin putken avulla suspensioon, jossa oli 12 430 mg (0,3721 mmoolia) tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekä sekoitettiin 10 minuutin ajan. Tätä seosta käsiteltiin sitten putken kautta liuoksella, jossa oli alkynyylisinkkiä, ja syntyvää seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 60 tunnin ajan. Lisättiin vettä (100 ml), ja tuotteet uutettiin 3 x 100 ml:lla eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, ne kuivattiin (MgS04) sekä väkevöitiin, jotta saatiin ruskeaa öljyä. Tämä öljy puhdistettiin flash-kro-matografian avulla (piihappogeeli; 10-prosenttinen etyyliasetaatti heksaanissa), jota seurasi suurpainenestekroma-tografia (Waters 6000; Partisil M 9 10/50; 5-prosenttinen etyyliasetaatti heksaansissa), jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena öljynä. PMR (CDCL3) ; δ 1,06 (2CHj, s), 1,42 (3H, t, J~7Hz), 1,46 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,78 (CH3, s) 2,05 (2H, m), 4,42 (2H, t, J~7Hz), 5,75 (1H, d, J~16,5Hz), 6,89 (1H, d, J~16,5Hz), 7,48 (1H, d, J~7,8Hz), 8,25 (1H, dd, J~7,8, 2Hz), 9,15 (1H, d, J~ 2Hz).
Esimerkki 4 5-bromi-2-furaanikarbokswlihapon etyyliesteri
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 8,43 g (44,14 mmoolia) 5-bromi-2-furaanikarboksyylihappoa 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 4 ml tionyylikloridia. Tätä seosta palautus jäähdytettiin 3 tunnin ajan, ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä, jäännökseksi saatua öljyä käsiteltiin 100 ml:11a vettä, ja sitä käsiteltiin 3 x 75 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja kyllästetyillä NaCl-liuoksilla sekä kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös tislattiin pallojäähdytintä käyttäen (60°C; 0,4 mm), jotta saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä. PMR (CDC13) ; 1,35 (3H, t, J~ 7Hz), 4,37 (2H, q, J~7Hz), 6,45 (1H, d, J~4Hz), 7,1 (1H, d, J~4Hz).
Il 90766 13
Esimerkki 5 5-bromitiofeenikarbokswlihapon etyylieetteri 1,092 g:aan (5,7157) 5-bromitiofeeni-2-karboksialdehydiä lisättiin peräkkäin 1,507 g (30,75 mmoolia) natriumsyanidia, 60 ml etanolia, 602,5 mg (10,04 mmoolia) etikkahappoa sekä 10,62 g (122,16 mmoolia) mangaanidioksidia. Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan, sitten se suodatettiin piimään läpi, ja jäännöstä pestiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt suodokset väkevöitiin, jäännös otettiin sitten veteen, ja sitä uutettiin 3 x 75 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä NaHC03 :11a, kyllästetyllä NaCl:lla, ja ne kuivattiin (MgS04) , väkevöitiin tyhjössä ja tislattiin pallojäähdytintä käyttäen (70°C; 0,1 mm), jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,3 (3H, t, J~7Hz) , 4,35 (2H, t, J~7Hz), 7,12 (1H, d, J~4Hz), 7,6 (1H, d, J~ 4Hz) .
Esimerkki 6 5-Γ 4-(2.6.6-trimetyyli-sykioheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyylil-2-furaanikarboksyylihapon etyyliesteri 5-(4-(2.6.6-trimetyyli-sykloheks-l-enyyli)-but-3-en-lvyli1- tiofeeni-2-karboksyylihaoon etyyliesteri
Esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja olosuhteita käyttämällä, mutta käyttämällä vastaavasti 5-bromi-2-furaanikar-boksyylihapon etyyliesteriä, joka on valmistettu esimerkissä 4, tai 5-bromi-tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteriä, joka on valmistettu esimerkissä 5, valmistettiin otsikon mukaisia yhdisteitä. Furaanikarboksyylihapon etyyliesterillä oli seuraavat PMR-spektrin ominaisuudet: PMR (CDC13) : δ 1,1 (6H, s), 1,43(3H, t, J~7,6Hz), 1,52 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,81 (3Η,δ), 2,1(2H, m), 4,42 (2H, q, J~7,66Hz), 5,73 (1H, d, J~16,8Hz), 6,66 (1H, d, J~3,5Hz), 6,83 (1H, d, J~16,8Hz), 14 7,21 (1H, d, J~3,5Hz). Tiofeeni-2-karboksyylihapon etyylies-terillä oli seuraavat PMR-spektrin ominaisuudet: PMR (CDC13) : δ 1,08 (6H, S), 1,39 (3H, t, J~7,2Hz), 1,50 (2H, m) , 1,62 (2H, m), 1,79 (3H, s), 2,08 (2H, m), 4,37 (2H, q, J~ 7,5Hz), 5,72 (1H, d, J~16,5Hz), 6,76 (1H, d, J~16,5Hz), 7,14 (1H, d, J~3,9Hz), 7,67 (1H, d, J~3,9Hz).
Esimerkki 7 6-Γ4-(2.6.6-trimetyylisvkloheks-l-enYYli)-but-3-en-l-ynyy-lilnikotiinihappo
Typpikaasun annettiin kuplia välittömästi ennen käyttöä liuosten läpi, joita käytettiin esillä olevassa kokeessa. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 53 mg (0,1641 mmoolia) 6-(4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]nikotiinihapon etyyliesteriä 200 ml:ssa etanolia, lisättiin typen alla 132 ml 1,86-molaarista (0,245 g mmoolia) KOH:n liuosta etanolissa ja vedessä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin 1 ml:11a vettä ja uutettiin 2x1 ml:11a eetteriä. Vesikerros tehtiin sitten happameksi 50 %:lla etikkahapon vesiliuoksella, ja sitä uutettiin 3x2 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena jauheena. PMR (CDCI3) : Ö 1,06 (6H, s), 1,48 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (3H, s), 2,05 (2H, m), 5,75 (1H, d, J~16,4Hz), 6,93 (1H, d, J~16,4Hz), 7,55 (1H, d, J~8,lHz), 8,35 (1H, dd, J~8,l, 2,3Hz), 9,29 (1H, d, J~2,3Hz).
Jatkamalla samalla tavalla, esimerkin 6 mukaan valmistettuja estereitä voidaan muuttaa vastaavaksi hapoksi. Esimerkiksi: 5-[4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyyli)-but-3-enyyli]fu-raanikarboksyylihapoksi; ja 90766 15 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-tiofeeni-2-karboksyylihapoksi.
Esimerkki 8 2-Γ4-(2.6.6-trimetwlisykloheks-l-enyvli)-but-3-en-1-ynyy-lil -5-hydroksimetvylipyridiirii 250 ml:n vetoiseen, kolmikaulaiseen pulloon sijoitetaan sekoittaja, tiputussuppilo, johto typen tuloa varten sekä lämpömittari. Pulloon pannaan liuos, jossa on 379,5 mg (10 mil-limoolia) litiumaluminiumhydridiä 30 ml:ssa kuivaa dietyy-lieetteriä. Liuos jäähdytetään -65°C:een typen alla, ja siihen lisätään liuos, jossa on 3,2343 g (10 millimoolia) 6-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-1-ynyy-li]nikotiinihapon etyyliesteriä 15 ml:ssa kuivaa eetteriä, pisaroittain sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylitä -60°C. Seosta sekoitetaan -30°C:ssa yhden tunnin ajan, ja ylimäärä hydridiä hajotetaan sitten lisäämällä 300 mg (3,4 mmoolia) etyyliasetaattia. Sitten reaktioseos hydrolysoidaan lisäämällä 3 ml kyllästettyä ammoniumkloridin liuosta, ja lämpötilan annetaan kohota huoneenlämpötilaan. Sitten seos suodatetaan ja jäännös pestään eetterillä. Sitten eetteri-kerros pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan (MgS04) ja väkevöidään sitten tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiän avulla, jonka jälkeen valmiste toistokiteytetään otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 9 2-Γ4-(2.6.6-trimetyylisvkloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-vnvy-1 i 1 -5-asetoksimetwlipvridiini
Liuosta, jossa on 2,81 g (10 mmoolia) 2-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-l-enyyli] -5-hydroksimetyylipyridiiniä, 600 mg (10 mmoolia) jääetikkaa, 2,06 g (10 mmoolia) 4-dimetyy-liaminopyridiiniä 150 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 48 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suo 16 datetaan ja jäännös pestään 50 ml:11a metyleenikloridia. Tämän jälkeen suodos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti, jonka jälkeen se toistokiteytetään otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 10 2- f4-(2.6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-1-ynyy-1i1-pvridiini-5-karboksialdehvdi
Liuos, jossa on 1,396 g (11 mmoolia) juuri tislattua oksa-lyylikloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia, pannaan 4-kaulai-seen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla sekä kahdella painetta tasoittavalla lisäyssuppilolla, jotka on kiinnitetty kuivausputkiin. Liuos jäähdytetään -60° C:een, ja sitten siihen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 1,875 g (24 mmoolia) dimetyylisulfoksidia (tislattu kal-siumhydridistä) 5 ml:ssa metyleenikloridia, viiden minuutin aikana. Siten reaktioseosta sekoitetaan -60°C:ssa vielä 10 minuutin ajan. Tämän jälkeen, viiden minuutin kuluessa reak-tioseokseen lisätään liuos, jossa on 2,81 g (10 mmoolia) 2-[4-(2,6,6-tri-metyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]-5-hydroksimetyylipyridiiniä 10 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan, ja sitten sitä käsitellään 5,06 g:11a 50 (mmoolia) trietyyliamiinia. Tämän jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Seokseen lisätään 30 ml vettä, ja sekoitusta jatketaan vielä 10 minuutin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, ja vesikerros uutetaan 20 ml :11a metyleenikloridia. Sitten orgaaniset kerrokset yhdistetään ja pestään peräkkäin laimealla HCl:lla, vedellä ja laimealla Na2C03-liuoksella sekä tämän jälkeen kuivataan (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti, minkä jälkeen se toistokiteytetään otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Il 90766 17
Esimerkki 11 2- Γ4- (2.6.6- trimetwlisykloheks- 1-enyyli) -but-3-en-l-vnw-lil - 5- (l-hvdroksipropwli)Dyridiini
Neljä ml 3-molaarista (12 mmoolia) etyylimagnesiumbromidia, joka on eetterissä, pannaan 3-kaulaiseen pulloon, johon on yhdistetty mekaaninen sekoittaja, palautusjäähdytyslauhdutin, joka on suojattu kuivausputkella, sekä paineen tasoittava tiputussuppilo kuivausputkella suojattuna. Pulloa jäähdytetään jäähauteella, ja siihen lisätään hitaasti, samalla voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa on 2,8 (10 mmoolia) 2-(4- (2,6, 6-trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]-pyridiini-5-karboksialdehydiä 10 ml:ssa kuivaa eetteriä.
Sitten jäähdytyshaude poistetaan ja seosta palautusjäähdytetään 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos jäähdytetään jää-suolahauteessa, ja seokseen lisätään 5 ml kyllästettyä am-moniumkloridin liuosta. Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan, ja sitten se suodatetaan ja jäännös pestään kahdella 10 ml:n suuruisella erällä eetteriä. Sitten eetteriliuos erotetaan, kuivataan (MgS04) ja eetteri poistetaan tyhjössä. Tämän jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografisesti, minkä jälkeen valmiste toistokiteytetään otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Esimerkki 12 2 - f 4 - (2.6.6 - trimetvylisvkloheks- l-enwli) -but-3-en-l-vnw- 11 1 -5-dimetoksimetvyliDvridiini
Pyöreäpohjäinen pullo varustetaan Dean-Stark-laitteella ja palautusjäähdytyslauhduttimella, joka on suojattu kuivaus-putkella. Seosta, jossa on 3,35 g (12 mmoolia) 2-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyy1i]pyridiini- 5 -karboksialdehydiä, 4,80 mg (15 mmoolia) vedetöntä metanolia, 2 mg p-tolueenisulfonihapon monohydraattia sekä 10 ml vedetöntä bentseeniä, asetetaan pulloon, ja seosta palautusjäähdytetään typen alla, kunnes Dean-Stark-loukkoon kerääntyy 18 lähes teoreettinen määrä vettä. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, ja sitä uutetaan peräkkäin 5 ml :11a 10 % natriumhydroksidin liuosta sekä kahdella viiden millilitran suuruisella erällä vettä, ja tämän jälkeen se kuivataan (MgS04) . Sitten liuos suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti, ja sitten se toistokiteytetään otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.
li

Claims (8)

90766
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 4 -(2,6,6-trime-tyylisykloheks-1-enyl)-but-3-en-l-ynyylisubstituoidun yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) äc-~ jossa kaavassa A on pyridyyli, furyyli tai tienyyli; ja B on -C00H tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai sen alempialkyyliesteri, -CHO, dialempialkoksimetyyli, 1-hydroksi-alempialkyyli tai alempialkyylikarbonyylioksimetyy-li, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida seuraavan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai samankaltaisen kompleksin läsnäollessa ^ ZnCl X-A-B II III jossa kaavassa III A tarkoittaa samaa kuin edellä, X on halogeeni, edullisesti jodi, ja B on suojattu karboksyylihap-po, alkoholi tai aldehydi, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste ja mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on pyridyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on -C00H tai sen alempialkyyliesteri, -CHO tai -CH2OH tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]nikotiinihapon etyyliesteri tai 6-[4- (2,6,6- trimetyylisykloheks-l-enyyli)-but-3-en-l-ynyy-li]nikotiinihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola .
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on furyyli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[4 -(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]furaanikarboksyylihapon etyyliesteri tai 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-1‘ynyyli]furaanikarboksyylihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on tienyyli.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but-3-en-l-ynyyli]tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteri tai 5-[4-(2,6,6-trimetyylisykloheks-1-enyyli)-but- 3-en-l-ynyyli]-tiofeeni-2-karboksyylihappo. Il 90766
FI875681A 1986-12-24 1987-12-22 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi FI90766C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94674986A 1986-12-24 1986-12-24
US94674986 1986-12-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875681A0 FI875681A0 (fi) 1987-12-22
FI875681A FI875681A (fi) 1988-06-25
FI90766B true FI90766B (fi) 1993-12-15
FI90766C FI90766C (fi) 1994-03-25

Family

ID=25484939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875681A FI90766C (fi) 1986-12-24 1987-12-22 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0272921B1 (fi)
JP (1) JP2693957B2 (fi)
KR (1) KR960000074B1 (fi)
CN (1) CN1024006C (fi)
AT (1) ATE62899T1 (fi)
AU (1) AU599444B2 (fi)
CA (1) CA1326853C (fi)
DE (1) DE3769618D1 (fi)
DK (1) DK167011B1 (fi)
EG (1) EG19587A (fi)
ES (1) ES2036591T3 (fi)
FI (1) FI90766C (fi)
GR (1) GR3002101T3 (fi)
HU (1) HU198295B (fi)
IE (1) IE61902B1 (fi)
IL (1) IL84878A (fi)
MY (1) MY103040A (fi)
NO (1) NO175205C (fi)
NZ (1) NZ222968A (fi)
PH (1) PH23861A (fi)
PT (1) PT86442B (fi)
ZA (1) ZA879595B (fi)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6177588B1 (en) 1999-05-07 2001-01-23 Allergan Sales, Inc. 1-alkoxy and 1-acyloxy substituted cyclohex-1-ene compounds and sulfur and 1-alkoxycarbonyl analogs having retinoid-like biological activity
US6166244A (en) * 1999-05-07 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Oxygen, sulfur and nitrogen substituted cyclohexene and cyclohexane derivatives having retinoid-like biological activity
ES2269192T3 (es) * 1999-10-07 2007-04-01 Phytera, Inc. Enodiinos antifungicos.
CN106632175A (zh) * 2016-11-23 2017-05-10 山东友帮生化科技有限公司 5‑溴‑2‑糠酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2065014A1 (de) * 1969-05-14 1971-12-09 Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) S-Propargyl-2- oder -3-thenylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 2015869
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63190878A (ja) 1988-08-08
FI875681A (fi) 1988-06-25
FI90766C (fi) 1994-03-25
EG19587A (en) 1995-06-29
HUT46307A (en) 1988-10-28
DK682087A (da) 1988-06-25
NO875422L (no) 1988-06-27
EP0272921B1 (en) 1991-04-24
FI875681A0 (fi) 1987-12-22
PT86442B (pt) 1990-11-20
IL84878A (en) 1992-06-21
IE61902B1 (en) 1994-11-30
ZA879595B (en) 1989-09-27
ES2036591T3 (es) 1993-06-01
NO175205C (no) 1994-09-14
NO875422D0 (no) 1987-12-23
DE3769618D1 (de) 1991-05-29
NO175205B (fi) 1994-06-06
HU198295B (en) 1989-09-28
CN1024006C (zh) 1994-03-16
AU599444B2 (en) 1990-07-19
AU8292587A (en) 1988-06-30
GR3002101T3 (en) 1992-12-30
KR960000074B1 (ko) 1996-01-03
NZ222968A (en) 1990-05-28
ATE62899T1 (de) 1991-05-15
JP2693957B2 (ja) 1997-12-24
IL84878A0 (en) 1988-06-30
DK682087D0 (da) 1987-12-22
CA1326853C (en) 1994-02-08
CN87107535A (zh) 1988-08-31
DK167011B1 (da) 1993-08-16
PH23861A (en) 1989-11-23
EP0272921A1 (en) 1988-06-29
KR880007411A (ko) 1988-08-27
MY103040A (en) 1993-04-30
PT86442A (en) 1988-01-01
IE873493L (en) 1988-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90766B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 4-(2,6,6-trimetyyli-sykloheks-1-enyl)-but-3-en-1-ynyylisubstituoitujen yhdisteiden valmistamiseksi
FI90864C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
US4927947A (en) Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
FI87558C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande retinoinsyraderivat
US4923884A (en) Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
JP3499553B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
EP0436398B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5426118A (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
JP2820690B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
EP0419130B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and A 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4- tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
AU680992B2 (en) (4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-EN-1-ynyl) aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
EP0419131B1 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JPH11505803A (ja) レチノイド様活性を有するキノリル−エチニル誘導体
JP2000502706A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する（（３”―チオキサシクロヘキサ―１”―エニル））―ブタ―３’―エン―１’―イニル）アリールおよびヘテロアリールカルボン酸およびエステル
US4980484A (en) Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
PL168075B1 (pl) i 2-podstawiona grupa chromanylowa lub tiochromanylowao aktywnosci podobnej doaktywnosci retinoidów PL

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ALLERGAN, INC.