PT86442B - Processo de preparacao de acidos etinil-heteroaromaticos possuindo actividade semelhante a do acido retinoico - Google Patents

Processo de preparacao de acidos etinil-heteroaromaticos possuindo actividade semelhante a do acido retinoico Download PDF

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Allergan Pharma
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Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos com a fórmula na qual
A é piridilo, furilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo:
n é 0-5; e
B é H, -C00H ou seus ésteres, amiaas e sais farmaceuticamente aceitáveis, -CHO e seus derivados acetal, -CHgOH e seus derivados éter e aciléster cu -CGR, e seus derivados cetal onde é -(CH2)nCH^ onde n é aefir.iao como anteriormente; processo que compreende fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III na presença de PáCPQ^)^ (Q é fenilo) ou de um complexo semelhante
ZnCl
II
III na qual X é um halogénio, preferivelmente I; A é piridilo, furilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; n é defi67 114
Case 16553 ,-.// w·
-2nido como anteriormente; e B é H, cu um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegiacs, para se obter um composto correspondente à fórmula I; e no caso de B ser um sal de -C00H, farmaceuticamente aceitável converter um ácido de fórmula I onde B ê -C00H ou um seu éster num sal de ácido.
Os compostos deste invento exibem actividade semelhante à retinóide.
114
Case 16553
Antecedentes
Esta invenção refere-se a novos compostos possuindo actividade semelhante à retinóide. Esta invenção refere-se mais especificamente a compostos nos quais três unidades olefínicas da unidade terminai contendo ácido, do ácido retinóico, são substituídas por uma funcionalidade contendo etinil-heteroaromát co. Estas modificações da estrutura do ácido retinóico têm aet vidade semelhante à do ácido retinóico.
d •'d
Técnica Afim
Cs compostos nematocidas referidos na Patente Japonesa 56-123903 têm a estrutura 2-(2-((1,l-dimetil)-dimetilsililoxi)etil -alfa-(4-(2,6,6-trimet il-l-ciolo-hexeno-l-il)-3-buten-l-inil)-1-ciclopenteno-l-metanol. Este composto usa a porção 1-(2',6’, 6’-t rimet il-ciclo-hex-1’-enil)-but-l-eno-3-ino dos compo st os discutidos aqui. No entanto este fragmento é a única semelhança entre os compostos da referência Japonesa e os compostos apresentados aqui. Esses compostos não são objecto da presente invenção .
Sumário da invenção
Esta invenção compreende compostos de fórmula 1
onde A é piridilo, furilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; n é 3-5; e B é H, -C30H e seus ésteres, amidas e sais farmaceuticamente aceitáveis, -CHJ e seus derivados acetal,
114
Case 16553
-4finiao acima ou -CH2GH e seus derivados éter e aciléster; cu um sal farmsceuticamente aceitável.
Num segunde aspecto, esta invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula I no tratamento de dermatoses, tais como acne, doença de Darier, psoríase, ictiose, eczema, dermatite atópica e cancros epiteliais. Estes compostos também são úteis no tratamento de doenças artríticas e outras desordens imunológicas (por exemplo lúpus eritematoso), na promoção da cura de feridas e no tratamento do síndroma dc olho seco.
Esta invenção refere-se também a uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I em mistura com um ex cipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, esta invenção refere-se ao processo de formula I, processo que compreende de produção de um composto fazer reagir um composto ae fórmula II com um composto de formula III na semelhante.
presença de
Pd (Q é fenilo) ou um complexo
ZnCl
X-A-(CH2)n-B
III halogénio,
I; A é piridilo, furilo, pirazinilo; n é aefiniao preferivelmente pirimidinilo ou um ácido, álcool, aldeído cu cetona proonde X é um tienilo, piriaazinilc, como acima; e B é H ou tegiaos, para dar um composto correspondente à fórmula I; ou homologação de um composto com a fórmula
um onde n é 0-4 e A é conversão de do; ou conversão de um um hetercciclo definido como acima; ou ácido de fórmula I num ácido ou sal cte áci ácido de fórmula I num éster; ou
114
Case 16553
J ...... 4 €
conversão de um ácido ae fórmula I numa amida: ou redução de um ácido a um álcool ou aldeído; ou conversão de um álcool num éter cu éster: ou oxidação de um álcool a um aldeído; ou conversão de um alueído num acetal; ou conversão de uma cetona num cetal.
Concretizações gerais
Definições termo éster, como aqui usado, refere-se e engloba qualquer composto que caia na aefinição clássica deste termo em química orgânica. Essa inclui ésteres orgânicos e inorgânicos. Quando B é -COOH, este termo engloba os produtos aerivaaos do tratamento desta função com álcoois ou ticálcoois. Quando o éster é derivado de compostos em que B é -CH^CH, este termo engloba compostos derivados ae ácidos orgânicos capazes ae formar ésteres tais come ácidos com base em fósforo e em enxofre ou compostos com a fórmula -CHgOCGR onae R é qualquer grupo alifático, aromático, heteroaromático ou alifático-aromático, substituído ou não substituído.
Cs ésteres preferiuos são derivados dos álcoois ou ácidos alifáticos saturados com dez ou menos átomos de carbono cu dos álcoois e ácidos cíclicos ou cíclicos alifáticos saturaaos com 5 a 10 átomos de carbono. Ésteres alifáticos particularmente preferidos sãc os derivados de ácidos e álcoois de alquile inferior. Aqui e sempre que for usado o termo alquilo inferior significa que possui 1-6 átomos de carbono. São também preferidos os fenilésteres e alquil(inferior ) fenilésteres.
Amidas tem o significado clássico atribuído a este termo em química orgânica. Neste caso ele inclui as amidas não substituídas e todas asanidas alifáticas e aromáticas mono e dissubstituídas. Amiaas preferidas são as amiaas mono- e aissubstituídas derivaaas de radicais alifáticos saturados com dez ou menos átomos de carbono ou de radicais cíclicos ou cíclicos alifáticos saturados com 5 a 1G átomos de carbono. Amidas particularmente preferidas sãc as derivadas de alquil (inferior) aminas,
114
Case 16553
substituídas ou não substituídas. São também preferidas as aminas mono e aissubstituídas derivadas de fenilaminas cu de alquil (inferior)fenilaminas, substituídas ou não substituídas. São também preferidas as amidas não substituídas.
Acetais e cetais incluem os radicais de fórmula -CE, onde K é (-0R)2· Aqui R é alquile inferior. 0 K também pode ser -OR^O- onde R^é alquileno inferior, com 2-5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.
Pode-se preparar um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer composto deste invento que tenha uma funcionalidade capaz de formar esse sal, por exemplo uma funcionaliaaoe ácido ou amina. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha a actividade do composto progenitor e que não provoque qualquer efeito nocivo ou aaverso no sujeito hg qual é administrado e no contexto em que é administrado.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem derivar de bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos. G sal poae ser um ião mono ou polivalente. Têm um interesse muito particular os iões inorgânicos, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgânicos podem ser formados com aminas particularmente sais de amónio tais como mono, di e trialquilaminas ou etanolaminas. Poaem também formar-se sais com cafeína, trometamina e moléculas semelhantes.
Os compostos preferidos deste invento são aqueles em que o grupo etinilo e o grupo B estão ligados, respectivamente, nas posições 2 e 5 de um anel piriaina (sendo as posições ó e 3 na nomenclatura de ácido nicotínico equivalentes à designação 2/5 na nomenclatura da piridina) ou nas posições 5 ® 2, respectivamente, oe um grupo tiofeno; n é G, 1 cu 2; e B é -CGGH, um sal de metal alcalino ou um sal de uma amina orgânica ou um alquil (inferior) éster ou -CHgOH ou os seus alquil (inferior) ésteres. Os compostos mais preferidos sãc:
6-/~4-(2,6,6- trime tilciclc-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil_7 nicotinoato oe etilo;
ácido 6-/~4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil 7nicotínico;
114
Case 16 553
4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil><_7 tiofeno-2-carboxilato de etilo; e ácido ,6-trimetilciclc-hex -l-enil)-but-3-en-l-inilJ7tiofeno-2-carboxílico.
Os compostos deste invento poaem ser administrados sistemicamente ou tcpicamente, dependendo de considerações como as situações a serem tratadas, necessidade de tratamento em local específico, quantidade de droga a ser administrada e várias outras considerações.
No tratamento de dermatoses, será geralmente preferível administrar a droga tcpicamente embora em alguns casos, como no ) tratamento de acne cística aguaa, também se possa usar a administração cral.
Para tratamento tópico pode-se usar qualquer formulação tópica comum tal como uma solução, suspensão, gel, unguente ou pomaaa ou semelhante. A preparação destas formulações tópicas é bastante conhecida e está descrita exaustivamente na técnica de formulações farmacêuticas como é exemplificado, por exemplo, em Remington^ Pharmaceutical Science, Bdition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para aplicação tópica estes compostos poaem também ser administrados sob a forma de pó ou pulverização, particularmente na forma de aerossol.
Se a droga se destina a ser administrada sistemicamente, . ela pode ser preparada sob a forma de pó, pílula, comprimido ou semelhante ou como xarGpe ou elixir para administração oral, para administração intravenosa ou intraperitoneal os compostos serão preparados sob a forma de uma solução ou suspensão capaz de ser administrada per injecção. Em certos casos, pode ser útil formular estes compostos na forma de supositórios ou numa formulação de libertação controlada para depósito sob a pele ou para injecção intramuscular.
Poaem-se adicionar outros medicamentos à formulação tópica para se obterem efeitos secundários como tratar a secura da pele, proporcionar protecçãc contra a luz; Gutras medicações para tratar dermatoses, evitar infecções, reduzir irritação, inflamação e semelhantes.
tratamento de dermatoses ou de outras indicações conhe67 114
Case 16553
-8cidas ou que se venham a descobrir serem susceptíveis de tratamento por compostos semelhantes ao ácido retinóico será efectuado por administração da uose terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente invenção. A concentração terapêutica será a concentração que proporciona redução da situação particular ou que retarda a sua expansão. Em certos casos, a droga poderia ser potencialmente usada ue uma maneira profiláctica para evitar o início de uma situação particular. Uma dada concentração terapêutica varia de situação para situação e em certos casos pode variar com a gravidade da situação a ser tratada e com a susceptibilidade dos pacientes ao tratamento. Assim, uma dada concentração terapêutica será melhor determinada na altura e no local através de experimentação de rotina.
Prevê-se que no tratamento de, por exemplo, acne ou outras dèrmatoses semelhantes, uma formulação contenuo entre 0,01 e 1C miligramas por mililitro de formulação constituirá uma concentra ção terapeuticamente eficaz. Quando administrada sistemicamente, é de esperar que uma quantidade entre 0,01 e 5 mg por kg de peso corporal por dia proporcione um resultado terapêutico.
A actividade semelhante à do ácido retinóico apresentada por estes compostos foi confirmada por medições clássicas da actividade de ácido retinóico envolvendo os efeitos do ácido retinóico na ornitina - aescarboxilase. 0 trabalho original sobre a correlação entre ácido retinóico e diminuição da proliferação celular foi feito por Verma & Boutwell, Câncer Research, 1977¾ 375 2196-2201. Esta referência indica que a actividade da ornitina-descarboxilase (ODC) aumentou antes da biossintese de poli amina. Noutro lado fo,i estabelecido que aumentos na síntese de poliamina podem ser correlacionados ou associados com a proliferação celular. Assim s© a actividade da ODC pudesse ser inibida, a hiper-proliferação celular podia ser modulada. Embora se desconheçam as causas para o aumento da actividade da ODC sabe-se que o 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) induz a actividade da ODC. 0 ácido retinóico inibe esta inaução da actividade da ODC pelo TPA. Os compostos desta invenção também inibem a indução da ODC por TPA como é demonstrado por um ensaio essencialmente de acordo como o procedimento descrito em Câncer
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Case 16553
-9Res: 1662-1070, 1975·
Concretizações Específicas
Prevê-se que os compostos ueste invento possam ser preparados por várias vias químicas sintéticas diferentes. Para ilus trar este invento, apresenta-se no esquema I uma série de passos que foram usados para obter certos compostos representativos de fórmula I. C químico sintético compreenderá facilmente que as condições estabelecidas neste documento são concretizações específicas que podem ser generalizadas para touo e qualquer dos compostos representados pela formula I.
esquema reaccional I sublinha o procedimento geral para a preparação dos compostos de fórmula I.
Esquema I
Aldeídos, Cetcnas
6Ί 114
Case 16553
-10Neste esquema, o halogéneo uos Ésteres heterocíclicos substituídos por halogéneo pode ser Br, Cl ou I, mas prefere-se que seja Br ou I. A e B e n têm o significado apresentado na pag. 3 para a definição dos substituintes de fórmula I.
De modo geral, a função acetilénica é introduzida por tratamento da cetona de fórmula I com uma base forte e em clorofosfato de dialquilo seguido de novo tratamento com base. Em segui· da pode efectuar-se a adição da função acetilénica a um anel aromático por conversão do grupo acetilénico num sal de metal pesado, o sal ZnCl. Em virtude da natureza básica deste sal ZnCl, devem minimizar-se as propriedades ácidas do grupo B. Converter ácidos, álcoois, aldeídos e cetona em derivados é necessário para optimizar o renuimento aa reacção. Quando é necessário prolongar a cadeia alquilo (-CHg)^) depois do passo anterior, pode-se consegui-lo por uma reacção ue homologação tal como a reacção de Arndt-Eistert.
composto de fórmula I é vendido pela Aldrich Chemical Company sob o nome Beta-Ionone. A cetona é convertida a uma ligação tripla a temperatura reduzida sob uma atmosfera inerte por intermédio de diisopropilamida de lítio (LDA) ou uma base semelhante. A reacção é realizada num solvente do tipo éter tal como um éter dialquílico ou um éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, pirano ou semelhante.
Mais especificamente, a diisopropilamida de lítio é geraaa in situ misturanuo diisopropilamina num solvente seco como tetra-hidrofurano que é então arrefecido até uma temperatura entre -70 e -5C°C sob uma atmosfera inerte. Adiciona-se então, a temperatura reduziua, uma quantiaade equimolar de um composto de alquil-lítio, tal como butil-lítio num solvente apropriado e em seguida mistura-se uurante um período de tempo apropriado p?ra permitir a formação de diisopropilamida de lítio (LDA). A cetona de fórmula 1 (pelo menos um excesso molar de 10$) é dissolvida no solvente reaccional, a solução é arrefecida até à temperatura da mistura de LDA e é adicionada a essa solução. Após breve mistura, a solução é então tratada com clorofosfato de dialquilo, preferivelmente com clorofosfato de uietilo num excesso molar de cerca de 20$. A solução reaccional é então gradualmen114
Case 16553 τ
-11te trazida à temperatura ambiente. Esta solução é então adicionada a uma segunda solução de aiisopropilamiàa de lítio que é preparada in situ usanac solvente seco e numa atmosfera inerte, preferivelmente de argon, a temperatura reduzida (~73°C). Em seguida, a mistura reaccional é de nove aquecida até a temperatura ambiente, temperatura à qual é agitada durante um período de tempo alargado, de preferência entre 10 e 20 horas, preferivelmente ae cerca de 15 horas. A solução é então acidificada e o produto é recuperado usando meios ae separação convencionais.
composto de fórmula 3 θ preparado sob condições que eliminam toda a água e oxigénio. Como solvente pode usar-se um solvente seco do tipo éter tal como um éter dialquílico ou um éter cíclico tal como um furano ou pirano, particularmente tetra-hidrofurano. Primeiro prepara-se uma solução do composto de fórmula 2 sob uma atmosfera inerte, por exemplo ae argon ou de azoto e em seguida adiciona-se uma base forte como n-butil-lítio (num excesso molar de cerca de 10%). Esta reacção inicia-se a uma temperatura reduzida ae entre -10 a + 10 C, Preferivelmente de cerca ae 0°C. A mistura reaccional é agitada durante pouco tempo, entre 3θ minutos e 2 horas e em seguida é tratada com um excesso molar de cerca de 10% de cloreto de zinco fundido dissolviao no solvente reaccional. Esta mistura é agitada durante mais 1 a 3 horas a uma temperatura próxima da inicial, e em seguida a temperatura é aumentada para uma temperatura próxima da ambiente durante 10 a 40 minutos.
Os ésteres heterocíclicos substituídos por halogeneo são preparados a partir dos seus ácidos correspondentes, sendo o halogéneo Cl, Br ou I. Estes ácidos de piriailo, furilo, tienilo e diazinilo estão todos eles à venda em fabricantes químicos ou podem ser preparados por processos publicados. A esterif icação é efectuada refluxando o ácido numa solução do álcool apropriado na presença de cloreto de tionile ou fazendo reagir o ácido e o álcool na presença de diciclo-hexilcarbcdiimiaa e dimetilaminopiridina. C éster é recuperado e purificado por meios convencionais. Para conseguir a esterificação podem também usar-se outros métodos convencionais.
Para conseguir a formação do composto de fórmula 4, dissol .4
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-12ve-se num solvente seco, o halofuranoato de alquilo ou uir· alquil -haloéster de tiofeno, piriaina ou os vários isómeros de diazina. 0 éster é usado numa quantidade molar aprcximadamente igual à quantidade inicial ao composto 3· Esta solução é introduzida numa suspensão de tetraquis(trifenilfosfina) paládio (uma quantidade molar de cerca de 5 a 10% em relação aos reagentes) no solvente reaccicnal a uma temperatura entre cerca de -10° e +10°C. Esta mistura é rapidamente agitada durante 15 riinutos. A esta mistura acabada de preparar adiciona-se então a solução pré-preparada do composto 3? o sal cloreto de zinco, sendo a adição realizada a uma temperatura próxima da temperatura ambien te. Esta solução é agitaaa durante um período alargado, entre cerca de 15 e 25 horas, à temperatura ambiente. A reacção é então paraaa corn ácido e o produto é separado e purificado por meios convencionais para dar os compostos de fórmula 4.
Tomando os ésteres de fórmula 4, saponificando-os e tomando os ácidos resultantes e submetendo-os a sucessivas homologações de Arnut-Eistert obtêm-se os compostos de fórmula 5 em que n é 1-5· Estes ácidos podem então ser convertidos em ésteres de fórmula I usando o procedimento mencionado antericrmente para esterificar os ácidos heterocíclicos substituídos por halogénio.
A amida pode ser foi-mada por qualquer meio de amidação apropriado conhecido na especialidade. Neste caso, um modo de preparar estes compostos consiste em fazer primeiro o cloreto de ácido e em seguida tratar este composto com hiaróxido de amónio. Por exemplo, o éster é tratado com uma base alcoólica tal como KOH etanólico (num excesso molar de aprcximadamente 10%) à temperatura ambiente uurante cerca de 1/2 hora. 0 solvente é removido e 0 resíduo é retomado num solvente orgânico tal como um éter, tratado com uma uialquilformamida e com um excesso de 10 vezes de cloreto de oxalilo. Tuao isto é efectuado a uma temperatura reduzida entre cerca de -10° e +10°C. A solução mencionada em último lugar é então agitada à temperatura reduzida durante 1-4 horas, preferivelmente 2 horas. A remoção do solvente deixa um resíduo que é retomado num solvente inerte, por exemplo benzeno, arrefecido a cerca de 0cC e tratado com hidróxido de amónio concentrado. A mistura resultante é agitada áurantel-4h
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a uma temperatura reduzida. 0 prouuto é recuperado por meies convencionais.
Os álcoois são preparados por conversão dos ácidos corres pendentes no cloreto de áciao com cloreto de tienilo ou por outros meies (J. March, Advanced organic Chemistry, 2na Sdition, McGraw-Hill Book Company), e em seguida por redução do cloreto de ácido com boro-hiareto de sódio (March, Ibid, pg. 1124), proporcionando os álcoois correspondentes. Alternativamente podem reduzir-se os ésteres com hidretc de alumínio e lítio a temperaturas reduzidas. A alquilação destes álcoois com halogenetos de alquilo adequados sob as conaições da reacção de Williamscn (Mar ch, Ibid, pag. 357) origina os ésteres correspondentes.
Os aldeídos podem ser preparados a partir dos álcoois primários correspondentes usando agentes de oxidação moderados tal como dicromato de piridínio em cloreto de metileno (Corey, E.J., Schmiat, G., Tet. Lett., 399, 1979) ou sulfóxido de dimetilo / /cloreto de oxalilo em cloreto de metileno (Omura, K., Swern,
D. Tetrahedron, 1976? 34, 1651).
As cetonas podem ser preparadas a partir de um aldeído apropriado por tratamento do aldeído com um reagente de Grignard de alquilo ou um reagente semelhante, seguido por oxidação.
Os acetais e cetais podem ser preparados a partir ao correspondente aldeído ou cetona pelo método descrito em Ivíarch, Ibid pag. 810.
Os compostos em que B é -CH^ são preparados a partir das correspondentes entiaades halo-heterocíelicas, nas quais o halogénio é preferivelmente I. Este composto halc-heterocíclico é feito reagir com a entidaae de cloreto de etinilzinco, como se descreve no Esquema Reaccional I e mais especificamente no exemplo 3« Os compostos heteroclclicos substituídos por halc génio onde E é
estão à vencia no comércio ou podem ser preparados por métodos da literatura.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar o in vento e não para lhe limitar c âmbito.
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Exemplo 1 l-(2,6,6-trimetilciclc-hex-l-enil)but-l-eno-3-ino
Arrefeceu-se a -7S°C sob argon, uma solução de 12,17g (120,27 mmol) ae diisopropilamina em 200 ml de tetra-hiárofurano seco e tratou-se gota a gota, com uma seringa, com 75 ml de n-butil-lític 1,6M (120 mmol) em hexano. Esta mistura foi agitada a cerca de -78°C durante 1 hera e em seguida foi tratada por intermédio duma cânula, com uma solução arrefecida (-78°C) de 21,99g (114,35 mmol) de -Ionone (1) em 20 ml de tetra-hióro furano seco. Esta mistura foi agitada a cerca ae -78°C durante 1 hora, tratada gota a gota com 21,73 g (125,93 mmol) de clorofcsfato de dietilo e deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas. Esta solução foi então transferida por cânula para uma solução de aiisoprcpilamida ae lítio preparada agitando, sob argon, uma solução de 2ó,57g (262,57 mmol) ae diisopropilamina em 150 ml de tetra-hidrofurano seco e 164 ml de n-butil-lític 1,6 M (262,4 mmol) em hexano durante 0,5 horas a -78°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante 15 horas, acidificada com 250 ml de HC1 3N e extraída com pentano. 0 extractc orgânico foi lavado com HC1 IN, água,
NaHCO-, saturado e NaCl saturado e foi seco (MgSO^). 0 produto foi concentrado e destilado com. tubo de esferas (50°C: 0,1 mm) para dar o produto do título sob a forma ae um óleo incolor.
RPM (CDC13):<5 1,0 (2014^, s), 1,45 (2H, m), 1,65 (CH., s), 1,92 (2H, m) 2,85 (1H, d, J~3Hz), 5,35 (1E, da, J~16Hz, 3Hz), 6,6 (1H, á, J~16 Hz).
ó-Cloronicotinoato de etilo
Aqueceu-se, ao refluxo durante 2 horas, uma mistura de 15,75g (6,1 mol) ae ácido 6-cloronic.otínico, 6,9g (0,15 mol) de etanol, 22,7g (0,11 mol) de diciclo-hexilcarbodiimida e 3,7g (0,03 mol) de dimetilaminopiridina, em 200 ml de cloreto de meti leno. A mistura foi deixada arrefecer, o solvente é removido
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Case 16553
-15ín vacuo e o resíduo é submetido a cromatografia flash” para se obterem 16,7g do composto do título sob a forma de um sólido branco de baixe ponto de fusão. RPM (CDClq) :6 1,44 (3H, t, J6,2Hz), 4,44 (2H, q, J~4,4 Hz), 7,44 (ΐκζ' d, J~8,1Ez), 8,27 (1H, dd, J“8,1Hz, 3Hz), 9,G2 (1H, d, J~3Hz)
Exemplo 3
6-Z4-( 2,6,6-trlmet ilciclc-hex-1-enil )-but-3-eno-l-inil_7 nicotinoato de etilo
Os vasos reaccionais usados neste procedimento foram secos à chama sob vácuo e todas as operações foram realizadas numa atI mosfera de argon ou de azoto sem oxigénio. A uma solução do composto do Exemplo 1, 620,7 mg (3,5614 mmol), em 4 ml de tetra-hiarofurano seco, a 0°C, adicionaram-se, gota a gota, 2,25 ml de n-butil-lítio 1,6 M (3,6 mmol) em hexano. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutes, à temperatura ambiente durante 10 minutos e de novo arrefecida a G°C. Adicionou-se-lhe, com cânula, uma solução de JCOmg (3,6689 mmol) de cloreto de zinco fundido em 4 ml de tetra-hidrefurano seco com agitação, a G°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 10 minutos. Uma solução de 664mg (3,5774 mmol) de 6-cloronicotinoato de etilo em 4 ml de tetra-hidrofurano seco foi transferida por cânula para uma suspensão de 430 mg (0,3721 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládic em 6 ml de tetra-hidrofurano seco e agitada durante 10 minutos. Esta mistura foi então tratada com cânula com a solução de alquinilzincc e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6G horas. Adicionou-se água (100 ml) e os produtos foram extraíaos com 3 x 100 ml ãe éter. Os extractos de éter combinados foram lavados com solução saturada de NaCl, secos (MgSO^) e concentrados, obtendo-se um óleo castanho. Este óleo fei purificado por cromatografia flash (sílica gel; 10% de acetato de etilo em hexanos) seguida por cromatografia líquida de pressão elevada Qíaters 6000; Partisil M-9 10/50; 5$ de acetato de etilo em hexanos)para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarele clarc. RPM (CDCl^); 5 1,06 (2CHg, s), 1,42 (3H, t, J~7Hz), 1,46 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,78 (0Ηβ, s), 2,05 (2H, m), 4,42 (2H, t, J~7Hz), 5,75 (1E, 6, J~16,5Hz),
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-166,89 (1H, d, J~16,5Hz), 7,48 (1H, a, J~7,8Hz), 8,25 (1H, dd, J~7,8, ~2Hz), 9,15 (1H, d, J2Hz).
Procedendo de moao semelhante mas substituindo o 6-cloronicotinoatc de etilo pelo éster heterocíclicc, substituído por halogénio,apropriado, podem preparar-se os seguintes compostos:
2- /~2-(4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil) -5~piridinil_7acetato de etilo;
3- /”“2-(4-(2,6,6-trimetilcíclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil) -5-piridinil_7propionatc de etilc;
4- /~2-(4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil) -5~piriainil_7butancato de etilo; e > 5 -Γ 2- (4- (2,6,6-1 r ime t i 1 c i c lo- hex-1- eni 1) - but- 3- en-1- in i 1_)
-5-piridinil 7pentanoatc de etilo.
Exemple 4
5-bromo-2“furcato ae etilo
Adicionaram-se 4 ml de cloreto de tienilo a uma suspensão agitaaa de 8,43g (44,14 mmol) de áciao 5“bromc-2-furóico em 100 ml de etanol absoluto. Esta mistura foi agitada ao refluxo durante 3 horas e à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi removido in vacuo, o óleo residual foi tratado com 100 ml de água e extraído com 3 x 75 ml de éter. Os extractos de éter combinados foram lavados com soluções saturadas de NaHCO^ e soluções saturadas ae NaCl e secos (MgSO^). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo destilado com tubo de esferas (60°C; 0,4 mm) para dar o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCl^): δ 1,35 (3H,t, J~7Hz), 4,37 (2H, q, J~7Hz), 6,45 (1H, d, J~4Hz), 7,1 (1H, d, J~4Hz).
Exemple 5
5-bromotiofeno-2-carboxilatc de etilc
A l,092g (5,7157 mmol) ae 5“bromotiofeno-2-carboxaldeído adicionou-se sequencialmente, l,5C'7g (36,75 mmol) de cianeto ae sódio, 6o ml de etanol, 602,5 mg (10,04 mmol) ae ácido acético e 10,62g (122,16 mmol) de dióxido de manganês. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida
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Case 16553
-17filtrada através de celite e o resíduo é várias vezes lavado com éter. Os filtrados combinados foram concentrados, em seguida o resíduo foi retomado em água e extraído com 3 x 75 ml de éter. Os extractos de éter combinados foram lavados com NaHCO^ saturado, NaCl saturado, secos (MgSO^), concentrados in vacuo e destilados com tubo de esferas para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. RMP (CDC1-.) : 5 1,3 (3H, t, J“7Hz), 4,35 (2H, t, J~7Hz), 7,12 (ΙΕ, a, J~«Hz), 7,6 (1H, d, J~4Hz).
Exemplo 6
I
5-Z~ 4-(2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil_7-2-furoatc de etilo
5-/74-(2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-but-3~en-l-inil 7tiofeno-2-carboxilato de etilo
Usando o procedimento e condições descritas no exemplo 3 mas usando o 5-bromo-2-furcato de etilc preparado no exemplo 4 ou o 5”bromo-tiofeno-2-carboxilatc de etilo preparado no exemplo 5, respectivamente, prepararam-se os compcstos de título. 0 furo ato tinha as seguintes características no espectro de RPM; (CDC13): 1,1 (6H, s), 1,43(3H, t, J~7,6Hz), 1,52 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,81 (3H: 3), 2,1(2H, m), 4,42 (2H, q, J~7,6Hz), 5,73 I (1H, d, J~16,8Hz), 6,66 (1H, d, J~3,5 Hz), 6,83 (1H, d, J’16,8 Hz), 7,21 (1H, d, J~3,5Hz). 0 composto tiofeno-2-carboxilatc apresentou as seguintes características nc espectro de RPM: RPM(CDCL3): Ó 1,C8(6H, s), 1,39 (3H, t, J~7,2Hz), 1,50 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,79 (3H, s), 2,08 (2H, m), 4,37 (2H, q, J~7,5Hz), 5,72 (1H, d, J~16,5Hz), 6,76 (1H, d, J~16,5Hz), 7,14 (1E, d, J“3,9Hz), 7,67 (1H, d, J3,9Hz).
Procedendo de moao semelhante mas substituindo o tiofeno-2-carboxilato de etilo e o 5-bromo-2-furGatc de etilc pele éster heterocíclico apropriado, podem preparar-se os seguintes compostos:
2-/*“5-( 4-(2,6,6-trimetilciclo-hexenil )-but-3-en-l-inil)fur -2-il__/acetato de etilo;
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Case 16553
3- / 5-(4-(2,ó,6-trimetilciclo-hex-l-enil)~but-3-sn-l-inil) fur-2-il _7propionato de etilo;
4- /~5-( 4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3~sn-l-inil) fur-2-ll_7but.anoato de etilo;
5- /~5-(4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil) fur-2-il__7pentanoato de etilo;
2- /”5~(4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)“Dut-3-en-l“inil) ticfeno-2-il_7acetato de etilo;
3- /~5~(4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil) tiofen-2-ilJ/propionato de etilo:
4- /”5~(4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-iniD
I tiofen-2-il_7butanoato de etilo; e
5- /” 5-(4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil) tiofen-2-il 7pentanoato de etilo.
Exemplo 7
Ácido 6-Z*'4-(2,6,ó-Trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil_7nicotínico
Imediatamente antes de se usarem fez-se borbulhar azoto gasoso através das soluções usadas nesta experiência. A uma solução agitada de 53 mg (0,1641 mmol) de 6-/~4-(2,ó,6-trimetilciclo-hex-l-enil)but-3“eno-l“inil__7nicotinoato de ©tilo em 200 ml de etanol aaicionaram-se, sob azoto, 132 ml de uma solução de KOH Ι,δόΜ (0,2459 mmol) em etanol e água. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, removeu-se o solvente ín vacuo e tratou-se o resíduo com 1 ml de água e extraiu-se com porções de 2 x 1 ml de éter. A camada aquosa foi então acidificada com ácido acético aquoso a 50$ e extraída com 3 x 2ml de éter. Os extractos de éter combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar c prouuto do título sob a forma de um pó amarelo. RPM (CDCl^)i £ 1,06 (6H, s), 1,48 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (3H, s), 2,05 (2H, m), 5,75 (1H, d, J~16,4Hz) 6,93 (1H, d, J~16,4Hz), 7,55 (1H, d, J~8,1Hz), 8,35 (1H, dd, J~8,l, 2,3Hz), 9,29 (1H, d, Γ2,3Ηζ).
Procedendo de modo semelhante, os ésteres preparados de
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Case 16553
-19acordo com o exemplo 6 podem ser convertidos no ácido correspondente. Por exemplo:
ácido 5-/~4-(2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inilJ7furanóico; e ácido 5~/~4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil_7tiofen-2-carboxílico.
Exemplo 8
2-Z~4-(2,6,6-Trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno~l-inil_7-5-hidroximetilpiridina
Adapta-se um balão de 3 tubuladuras, ae 250 ml, com um agitador, um funil de gotas, uma entrada de azoto e um termómetro. No balão coloca-se uma solução de 379,5 mg (10 mmol) de hidreto de aluminio e lítio em 30 ml de éter dietílico seco. A solução é arrefecida a -65°C sob azoto e adiciona-se-lhe, gota a gota a uma velocidade tal que a temperatura não exceda -60°C, uma solução de 3,2343g (10 mmol) de 6-/”4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno-l-inil_7-nicotinoato de etilo em 15 ml de éter seco. A mistura é agitada a -30 C durante 1 hora e o excesso de hidreto é então aestruído pela adição de 3θθ mg (3,4 mmol) de acetato de etilo. A mistura reaccional é então hidrolisada por adição de 3 ml de solução saturada de cloreto de amónio e deixando a temperatura subir até à temperatura ambiente. A mistura é então filtrada e o resíduo lavado com éter. A camada de éter é em seguida lavada com solução saturada de cio reto de sódio, seca (MgSO^) e então concentrada in vacuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia seguida ae recristalização para dar 0 composto do título.
Exemplo 9
2-Z~4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno-l-inil_7-5~acetoximetilpiridina
Durante 48 horas agita-se à temperatura ambiente uma solução de 2,81 g (10 mmol) de 2-/~4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil) -but-3-eno-l-inilJ7-5-hiãroximetilpiridina, 600 mg (10 mmol) de ácido acético glacial, 2,0óg (10 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-
114
Case 16553
imida e 460 mg (3,765 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 15Oml de cloreto de metileno. A mistura reaccional é então filtrada e o resíduo lavado com 50 ml de cloreto de metileno. G filtrado é em seguida concentrado in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia seguida por recristalização para dar o compos to do título.
Pelo mesmo processo poue-se converter qualquer dos ácidos ou ésteres preparados nos exemplos 3 ® 6 anteriores no correspondente álcool primário análogo.
Exemplo 10
2-Z7+-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno-l·
-inil_7-piridina-5— carboxaldeído
Coloca-se uma solução de l,39óg (11 mmol) de cloreto de oxalilo, destilado recentemente, em 25 ml de cloreto de metileno num balão de 4 tubuladuras equipaao com um agitador, um termómetro e dois funis de adição de compensação de pressão providos de tubos de secagem. A solução é arrefecida a -60°C e em seguida é tratada gota a gota com uma solução ae l,875g (24 mmol) de sulfóxidc de dimetilo (destilado em hiareto de cálcio) em 5 ml de cloreto de metileno durante um período de cinco minutos. A mistura reaccional é então agitada a -ÓO°C durante mais 10 minutos. Uma solução de 2,81g (10 mmol) de 2-/~4-(2,ó,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno-l-inil_7-5-hidroximetilpiridina em 10 ml de cloreto de metileno é então adicionada à mistura reaccional durante um período de 5 minutos. A mistura é agitada du rante mais 15 minutos e é então tratada com 5,0òg (50 mmol) de trietilamina. 0 banho de arrefecimento é em seguida removido e a mistura é deixada aquecer à temperatura ambiente. Adicionam- se entãc à mistura trinta ml de água e continua-se a agitação por mais 10 minutes. A camada orgânica é então separada e a camada aquosa é extraída com 20 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas são em seguiua combinadas e lavadas sucessivamente com HC1 diluído, água e com solução diluída de Na^CO^ e em seguida são secos (ilgSO^,). A solução é então filtrada e concentrada in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia (7] 114
Case 16553
-21seguida de recristalização para se obter o composto do título.
Com este método todos os álcoois preparados no exemplo 8 podem ser oxidados nos seus aldeídos correspondentes.
Exemplo 11
2-Ç 4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l“enil)-but-3-eno“
-l-inil_7-5-(l~hidroxipropil)piridina
Quatro ml de uma solução 3M (12 mmol) de brometo de etil magnésio em éter são colocados num balão de 3 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo protegido por um tubo de secagem e um funil de gotas de compensação de pressão protegido por um tubo de secagem. 0 balão é arrefecido num banho de gelo e adiciona-se-lhe lentamente, com agitação vigorosa, uma solução oe 2,8g (10 mmol) de 2-/4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno-l-inil_7-piridina-5-carboxaldeído em 10 ml de éter seco. 0 banho de arrefecimento é então removido e a mistura aquecida a refluxo durante 3 horas. A mis tura é em seguida arrefecida num banho de gelo-sal e adicionam-se 5 ml de solução saturada de cloreto de amónio.
z e z e z e
A mistura agitada durante mais 1 hora e em seguida filtrada e o resíduo lavado com duas porções de 10 ml de éter. A solução de éter então separada, seca (MgSO^.) e o éter é removido ín vacuo. resíduo é em seguida purificado por cromatografia e depois por recristalização obtenao-se o composto do título.
Usando o mesmo procedimento mas substituindo o composto de piridina apresentado acima, poue converter-se qualquer dos outros aldeídos heteroaromáticos preparados como no exemplo 10 num álcool secundário.
Estes álcoois secundários podem ser convertidos nas suas cetonas correspondentes usando os mesmos reagentes, em quantidades de reagentes aproximadamente semelhantes e essencialmente as mesmas condições descritas no exemplo 10.
j-í”
6? 114
Case 16553
-22Exemplo 12
2-Z~ 4-( 2,0,6-trlmetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno-l-inil 7-5~dimetoximetilpiridina
Equipa-se um balão de fundo redonao com ura aparelho de Dean-Stark sob um condensador de refluxo protegido por um tubo de secagem. No balão coloca-se uma mistura de 3»35g (12 mmol) de 2-Γ4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-eno-l-inil_7piridina-5--carboxaldeído, 4,ÔGmg (15 mmol) de metanol anidro, 2mg de mono-hidrato de ácido ρ-toluenossulfónico e iCml de benzeno anidro e aquece-se a mistura ao refluxo sob azoto até se recolher no receptor de Dean-Stark uma quantiaade de água próxima da quantidade teórica. A mistura reaccional é arrefecida à tem peratura ambiente e extraída sucessivamente com 5 ml de solução de hidróxido de sódio a 10$ e com duas porções de 5 ml ue água e em seguida é seca (MgSO^). A solução é então filtrada e o solvente é removido in vacuo. 0 resíduo é purificado por croma tografia seguida por recristalização obtenuo-se o composto do título.
De modo semelhante pode converter-se qualquer aldeído ou cetona de qualquer composto contendo heteroaromático, produziuo como nos exemplos 1C e 11, num acetal ou num cetal.
6? 114
Case 16553

Claims (12)

1». - Processo ae preparação ae um composto com a fórmula na qual
A é piridilo, furilo, tienilo, piridazinilo, pirimiuinilo ou pirazinilo;
n é 0-5; e
B é H, -COOH ou seus ésteres e amidas, -CHO e seus derivados acetal, -CH^OH e seus derivados éter e acíléster ou -CCRe seus derivados cetal onde R-^ é -(CH2)nCHg onde n é definido como anteriormente: processo caracterizado por se fazer reagir um composto de formula II com um composto de fórmula III na presença de Pd(PQ^)4 (Q é fenilo) ou de um complexo semelhante
X-A-(CHO) -B
2 n
III na qual X é um halogénio, preferivelmente I; A é piridilo, furilo, tienilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; n é definido como anteriormente; e B é H, ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos, para se obter um composto correspondendo à fórmula I.
2a. - Processe de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser piridilo.
3a* - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por B ser -COOH e seus alquilésteres inferiores, -CHO ou -CH^OH ou um sal farmaceuticamente aceitável.
4a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri
67 114
Case 16553
24zado por n ser 0 e por se preparar
6-/“4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-sn-l-inil __7nicotinoato de etilo; ou ácido 6-/~4-( 2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3~en-l-inil_7nicotínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser furilo.
6®. - Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado por B ser -COOH e seus ésteres, -CHG ou -CH^CR ou um sal farmaceuticamente aceitável.
t
7a· ~ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por n ser 0 e por se preparar
5-/~ 4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil_7furanoato de etilo ou ácido 5-/”4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-but-3-en-l-inil_7-furanóico.
8«. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser tienilo.
9a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por B ser -COOH e seus ésteres, -CHO ou - CHgOR ou um sal farmaceuticamente aceitável.
10a. - Processo de acordo com a reivindicação 9? caracterizado por n ser 0 e por se preparar
F 5-/~4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-1-enil)-but-3-en-l-inil_7tiofen-2-carboxilato de etilo ou ácido 5~/~4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-1-eni1)-but-3-en-1-inil 71i ofen-2-c arbcxí1ico.
11®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser piridazinilo, pirimidinilo ou pirazir.ilo.
12®. - Processo ue preparação de um composto ccm a fórmu1 o
A-(CH2)n-B
I
67 114
Case 16553
-25na qual
A é pirieilo, furilo, tienilo, piricazirilo, pirimidinilo ou pirazinilo;
n é 0—5; e
B é um sal de -CCOH farmaceuticamente aceitável, processe caracterizado por se converter um ácido de f&nula I na qual B é -COOH ou um seu éster num sal de ácidc.
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