JP2859551B2 - レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物 - Google Patents

レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、レチノイド(retinoid)
様活性を有する新規化合物に関する。とりわけ、本発明
は、エチニル複素環酸部分と、テトラヒドロキノリル、
チオクロマニルまたはクロマニル基とを有する化合物に
関する。酸基は、アルコール、アルデヒドもしくはケト
ンまたはそれらの誘導体に変換しても、還元して−ＣＨ
3としてもよい。これらの化合物の酸化生成物、とりわ
けチオクロマニル化合物のオキシドは、親化合物と同様
の活性を有するものと考えられる。
【０００２】
【従来の技術】４−(２−(４,４−ジメチル−６−Ｘ)−
２−メチルビニル)安息香酸(Ｘはテトラヒドロキノリニ
ル、クロマニルまたはチオクロマニルである。)の構造
を有する、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、
欧州特許出願第０１３３７９５号に開示されている。ド
ーソン(Ｍ．Ｉ．Ｄawson)らのジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)、２７、１
５１６(１９８４)には、本発明の化合物に類似の化合物
が開示されているが、本発明においては、該開示のメチ
ル置換トランス二重結合の代わりにアセチレン基を用い
ている。また、該開示における芳香族基はフェニルであ
るが、本発明においては複素環基である。欧州特許出願
第１７６０３４Ａ号には、エチニル安息香酸基を有する
テトラヒドロナフタレン化合物が開示されている。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、式：
【化２】 ［式中、−Ｘ−は、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ')−
(Ｒ'は水素または低級アルキルである。);Ｒは、水素ま
たは低級アルキル;Ａは、ピリジル、チエニル、フリ
ル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル;nは
０〜５;Ｂは、水素であるか、または−ＣＯＯＨ、また
はその薬学的に許容し得る塩、エステルもしくはアミド
であるか、または−ＣＨ2ＯＨ、またはそのエーテルも
しくはエステル誘導体であるか、または−ＣＨＯ、また
はそのアセタール誘導体であるか、または−ＣＯＲ1(Ｒ
1は−(ＣＨ2)mＣＨ3、mは０〜４である。)、またはその
ケタール誘導体である。]で示される化合物または薬学
的に許容し得るその塩に関する。
【０００４】本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリエ
ー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎および上
皮癌の治療のための化合物(I)の用途に関する。化合物
(I)は、関節炎疾患および他の免疫性疾患(例えば紅斑性
狼瘡)の治療、創傷治癒の促進、眼乾燥症候群(dry eye
syndrome)の治療並びに日焼けの回復にも有用であ
る。本発明は、化合物(I)を薬学的に許容し得る賦形剤
と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
【０００５】他の態様においては、本発明は、化合物
(I)の合成方法であって、Ｐd(ＰＱ3)4[式中、Ｑはフェ
ニルを表す。]または同様の複合体の存在下に、式:
【化３】 [式中、ＸおよびＲは前記と同意義である。]で示される
化合物を、式: Ｘ'−Ａ−(ＣＨ2)n−Ｂ (III) [式中、Ｘ'はハロゲン、好ましくはＩ;Ａおよびnは、前
記と同意義;Ｂは、水素または保護された酸、アルコー
ル、アルデヒドもしくはケトンを表す。]で示される化
合物と反応させ; または式(I)で示される保護された
酸、アルコール、アルデヒドまたはケトンを脱保護し;
または式:
【化４】 [式中、nは０〜４である。]で示される化合物を式(I)で
示される酸に同族体化し; または式(I)で示される酸を
塩に変換し; または酸付加塩を形成し; または式(I)で
示される酸をエステルに変換し; または式(I)で示され
る酸をアミドに変換し; または式(I)で示される酸をア
ルコールまたはアルデヒドに還元し; または式(I)で示
されるアルコールをエーテルまたはエステルに変換し;
または式(I)で示されるアルコールをアルデヒドに酸化
し; または式(I)で示されるアルデヒドをアセタールに
変換し; または式(I)で示されるケトンをケタールに変
換することを含んで成る方法に関する。
【０００６】本発明においてエステルとは、有機化学に
おける古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合
物を包含する。Ｂが−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、
この基をアルコールで処理して得られる生成物を包含す
る。Ｂが−ＣＨ2ＯＨである化合物からエステルが誘導
される場合は、エステルとは、式: −ＣＨ2ＯＣＯＲ(Ｒ
は、置換または非置換脂肪族、芳香族または脂環式基を
表す。)で示される基を有する化合物を包含する。好ま
しいエステルは、炭素原子数１０またはそれ以下の飽和
脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜１０
の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導さ
れる。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基
を有する酸およびアルコールから誘導される。「低級ア
ルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味す
る。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好
ましい。
【０００７】アミドとは、有機化学における古典的な定
義に従う。アミドには、非置換アミド並びに脂肪族およ
び芳香族モノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ま
しいアミドは、炭素原子数１０もしくはそれ以下の飽和
脂肪族基または炭素原子数５〜１０の環式もしくは飽和
脂環式基から誘導されるモノ−およびジ−置換アミドで
ある。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから
誘導される。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミ
ンから誘導されるモノ−およびジ−置換アミドも好まし
い。非置換アミドも好ましい。アセタールおよびケター
ルは、式: −Ｃ(ＨまたはＲ1)Ｋ [式中、Ｋは、(−ＯＲ)2を表す(Ｒは低級アルキルを表
す。)か、または−ＯＲＯ−(Ｒは炭素原子数２〜５の直
鎖または分枝状のアルキレンを表す。)を表す。]で示さ
れる基を有する。
【０００８】薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る
官能基(例えば酸またはアミン基)を有する本発明のいず
れの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る
塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および
環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩で
ある。薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸ま
たは塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオン
から生成し得る。酸官能基に関して特に好ましいもの
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウムのような無機イオンである。有機アミン塩は、アミ
ン、特にアンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およびト
リ−アルキルアミンまたはエタノールアミンから得られ
る。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成
することもできる。酸付加塩を形成し得る程度に充分に
塩基性の窒素原子が存在する場合は、無機もしくは有機
酸またはアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と共に塩を
形成し得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸との塩である。１、２または３塩基性酸の
ような簡単な有機酸を使用してもよい。
【０００９】本発明の好ましい化合物においては、エチ
ニル鎖および基Ｂがそれぞれピリジン環上の２位および
５位(ニコチン酸の場合は６位および３位に対応)に存在
しているか、またはチオフェン環上の５位および２位に
存在しており; nは０、１または２であり; Ｂは−ＣＯ
ＯＨ、そのアルカリ金属塩もしくは有機アミン塩、また
は低級アルキルエステル、または−ＣＨ2ＯＨおよびそ
の低級アルキルエステルである。次の化合物が好まし
い:エチル６−[２−(４,４−ジメチルチオクロマン−６
−イル)−エチニル]ニコチノエート;６−[２−(４,４−
ジメチルチオクロマン−６−イル)−エチニル]ニコチン
酸;６−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)−
エチニル]ニコチン酸; およびエチル６−[２−(４,４−
ジメチルクロマン−６−イル)−エチニル]ニコチノエー
ト。
【００１０】本発明の化合物は、症状、器官特異的治療
の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局
所的に投与し得る。皮膚病の治療においては、通例、薬
剤を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性
アクネの治療のような場合には、経口投与を行ってもよ
い。局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、
ゲル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の
製剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントン
ズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Ｒemington'
s ＰharmaceuticalＳcience)、第１７版、マック・パ
ブリッシング社(Ｍack Ｐublishing Ｃompany)に記載
されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末
またはスプレー(とりわけエアロゾル形のスプレー)とし
て投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与
する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、または経口投与
に適当なシロップ剤またはエリクシル剤に製造し得る。
静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を注射によ
って投与し得る溶液または懸濁液に製造する。坐剤の
形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に
調製することが有用である場合もある。治療する皮膚を
乾燥するため、遮光のため、皮膚病を他の手段で治療す
るため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和のためなど
の副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他の
薬物を加えることができる。
【００１１】本発明の化合物１種またはそれ以上の治療
有効量を投与することによって、レチン酸様化合物によ
って治療できることがわかっている皮膚病の治療または
他の医療を行うことができる。治療有効濃度は、特定の
症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度
である。本発明の化合物を、特定の症状の発現を防止す
るために予防的に使用し得る場合もある。有効な治療ま
たは予防濃度は、症状によって様々であり、治療しよう
とする症状の重さおよび治療に対する患者の感受性によ
って異なる。従って、簡単な試験によって、場合に応じ
て治療濃度を決定することが最もよい。例えばアクネま
たは同様の皮膚病の治療においては、０.００１〜５、
好ましくは約０.０１〜１重量％の濃度の製剤が、治療
に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、
０.０１〜１００、好ましくは約０.１〜１０mg／kg体重
／日の量が多くの場合有効であると考えられる。
【００１２】本発明の化合物のレチン酸様活性は、オル
ニチンデカルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う
従来のレチン酸活性測定法によって確認した。レチン酸
と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ(Ｖe
rma)およびボウトウェル(Ｂoutwell)[カンサー・リサー
チ(Ｃancer Ｒesearch)、１９７７年、３７、２１９６
〜２２０１]によって最初に行なわれた。該文献には、
ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラ
ーゼ(ＯＤＣ)活性が高まると記載されている。別に、ポ
リアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわ
かっている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞
の過剰増殖を調節することができる。ＯＤＣ活性上昇の
原因はすべてはわかってはいないが、１２−Ｏ−テトラ
デカノイルホルボール−１３−アセテート(ＴＰＡ)がＯ
ＤＣ活性を誘導することがわかっている。レチン酸は、
ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する。実質的にカン
サー・リサーチ(１６６２〜１６７０、１９７５年)に記
載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化合物も、
ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を阻害することがわかっ
た。
【００１３】本発明の化合物は、種々の化学合成経路に
よって合成し得る。本発明を説明するために、特定の化
合物(I)の製造に用いられている一連の工程を記載す
る。本明細書に記載の条件はすべての化合物(I)に応用
できるものであることを当業者は容易に認識するであろ
う。
【００１４】ＸがＳである化合物(I)は次の反応式の
ように合成した：
【化５】 反応式中、Ｒは水素または低級アルキル、Ａは前記と
同意義、ｎは０〜５、およびＢはＨまたは保護された
酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。
Ｘ'はハロゲン、好ましくはＩである。
【００１５】Ｘが酸素である化合物(I)は、次の反応式
のように合成した：
【化６】 反応式中、Ｒ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸ'は反応式のも
のと同意義である。
【００１６】−Ｘ−が−Ｎ(Ｒ')−である化合物(I)は、
次の反応式のように合成した：
【化７】 反応式中、Ｒ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸ'は反応式のも
のと同意義であり、Ｒ2は水素または−ＣＯＣＨ3であ
る。
【００１７】前記反応式中の各化合物の合成について以
下に記載する。反応式における反応条件は次の通りで
ある。まず、アセトン中で、チオフェノール(化合物１)
を、ほぼ等モル量の強塩基、例えばアルカリ金属水酸化
物、好ましくは水酸化ナトリウムで、還流しながら処理
する。１〜４時間、好ましくは２.５時間還流した後、
溶液を、アセトンに溶解した等モル量の１−ブロモ−３
−メチル−２−ブテン[化合物２、アルドリッチ(Ａldri
ch)]で処理する。約２日間還流を続けた後、溶液を室温
程度の温度で更に２４時間撹拌して、化合物３を得、こ
れを既知の方法で単離する。前記のように合成した硫化
物(化合物３)を、不活性ガス雰囲気中、リン酸の存在下
に五酸化リンで処理することによって閉環し、チオクロ
マン(化合物４)を得る。最初に硫化物を、ベンゼン、ト
ルエンなどのような不活性溶媒に溶解し、次いで濃リン
酸の存在下に小過剰の五酸化リンで処理する。アルゴン
または窒素のような不活性ガス雰囲気中で、溶液を撹拌
しながら２４時間まで加熱還流する。次いで、生成物を
既知の方法で回収および精製する。
【００１８】ケトン(化合物５)は、塩化アルミニウムの
存在下に、チオクロマンを塩化アセチルで処理すること
によって得られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウ
ム懸濁液を、不活性ガス雰囲気中、低温(すなわち−１
０〜１０℃)で調製する。不活性ガスは、アルゴンまた
は窒素であってよく、好ましくはアルゴンである。反応
は、塩化メチレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化
アルミニウム懸濁液に、チオクロマンおよび塩化アセチ
ルを、滴下漏斗または同様の装置から加える。チオクロ
マン物質に対して、塩化アセチルは約５モル％過剰、塩
化アルミニウムは１０モル％過剰使用する。反応は、１
０〜５０℃で０.５〜４時間撹拌することによって行
う。室温で約２時間反応を行うことが好ましい。次い
で、水および／または氷で反応を停止し、生成物を抽出
し、蒸留または他の適当な手段で更に精製する。化合物
６のアセチレン基は、不活性ガス雰囲気中、低温で、リ
チウムジイソプロピルアミドまたは同様の塩基によって
導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例えばジアル
キルエーテルまたは環状エーテル(例えばテトラヒドロ
フラン、ピラン)などの中で行う。
【００１９】とりわけ、リチウムジイソプロピルアミド
は、次のようにして生成する: ジイソプロピルアミン
を、テトラヒドロフランのような乾燥溶媒と混合し、次
いでこれを不活性ガス雰囲気中で−７０〜−５０℃に冷
却する。次いで、適当な溶媒中の等モル量のアルキルリ
チウム化合物、例えばn−ブチルリチウムを低温で加
え、適当な時間混合してリチウムジイソプロピルアミド
(ＬＤＡ)を得る。ケトン(化合物５)(少なくとも１０モ
ル％過剰)を反応溶媒に溶解し、ＬＤＡ混合物の温度に
冷却し、ＬＤＡ溶液に加える。短時間混合後、溶液を、
約２０モル％過剰のジアルキルクロロホスフェート、好
ましくはジエチルクロロホスフェートで処理する。次い
で、反応溶液を徐々に室温に戻す。次いで、この溶液
を、別のリチウムジイソプロピルアミド溶液(不活性ガ
ス、好ましくはアルゴンの雰囲気中、低温、例えば−７
８℃で乾燥溶媒を用いて調製したもの)に加える。その
後、反応混合物を、再び室温まで暖め、長時間、好まし
くは１０〜２０時間、最も好ましくは約１５時間撹拌す
る。次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方法で回
収する。
【００２０】化合物７は、無水無酸素条件下に調製す
る。エーテル型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテル
または環状エーテル、例えばフランもしくはピラン、と
りわけテトラヒドロフランを溶媒として使用し得る。不
活性ガス、例えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合
物６の溶液を最初に調製し、次いで強塩基、例えばn−
ブチルリチウム(約１０モル％過剰)を加える。この反応
は、−１０〜＋１０℃、好ましくは約０℃の低温で開始
する。反応混合物を３０分間〜２時間撹拌し、次いで反
応溶媒に溶解した約１０モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処
理する。この混合物を開始温度程度の温度で更に１〜３
時間撹拌し、次いで温度を１０〜４０分かけて室温に上
昇させる。
【００２１】化合物７との反応に、保護された複素環化
合物が必要である場合は、それを対応する酸、アルコー
ル、ケトンまたはアルデヒドから調製し得る。このよう
な出発物質(保護された酸、アルコール、アルコールま
たはケトン)は、市販されているか、または文献に記載
の方法により合成し得る。酸のエステル化は、塩化チオ
ニルの存在下に適当なアルコール溶液中で酸を還流する
ことによって行う。２〜５時間還流することによって所
望のエステルが得られる。また、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に酸
を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、
既知の方法で回収および精製する。アセタールおよびケ
タールは、マーチ(March)、「アドバンスト・オーガニッ
ク・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry)」、第
２版、マッグロー−ヒル・ブック社(McGraw−Hill Book
Company)、８１０頁に記載の方法により容易に得られ
る。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマ
ッコーミー(McOmie)、プレナン・パブリシング・プレス
(Plenum Publishing Press)、１９７３およびプロテク
ティング・グループス(Protecting Groups)、グリーン
(Greene)編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John
Wiley & Sons)、１９８１に記載されているような既知
の方法でそれぞれエーテルおよびエステル、アセタール
またはケタールを形成することによって保護し得る。化
合物７との反応の前に複素環化合物のnの値を高めるた
めには(そのような化合物が市販されていない場合)、Ｂ
が−ＣＯＯＨである複素環化合物をアルント−アイシュ
テルト反応条件下に連続的に処理して同族体化する。次
いで、このような酸を前記のような方法でエステル化す
る。
【００２２】チオクロマンと化合物(III)とを反応させ
るためには、ハロ−置換複素環化合物を乾燥反応溶媒に
溶解する。この複素環化合物は、化合物７のモル濃度に
ほぼ相当する量で使用する。この溶液を、反応溶媒中の
テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(反応
物質に対して約５〜１０モル％)の懸濁液に、約−１０
〜＋１０℃の温度で導入する。この混合物を、約１５分
間撹拌する。この混合物に、予め調製しておいた化合物
７の溶液を室温程度の温度で加える。この溶液を、室温
で、約１５〜２５時間撹拌する。次いで、酸によって反
応を停止し、既知の方法で生成物を分離および精製して
化合物(I)を得る。
【００２３】Ｂが酸基である化合物(I)を、前記のよう
なアルント−アイシュテルト法による同族体化に付すこ
とによっても、nが１〜５の化合物を得ることができ
る。式(I)で示される酸および塩は、対応するエステル
から容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化
することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不
活性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩
基(例えば水酸化カリウム)と共に、式(I)で示されるエ
ステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。こ
の溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、従
来の方法で加水分解物を回収する。
【００２４】アミドは、当業者既知の適当ないずれのア
ミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製
する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次い
でこの化合物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミン
で処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例え
ばＫＯＨ(約１０モル％過剰)エタノール溶液で、室温で
約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエ
ーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムア
ミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処
理する。これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で
行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２
時間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性
溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水
酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜
４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。
【００２５】アルコールは、対応する酸を塩化チオニル
または他の手段によって酸クロリドに変換し[マーチ、
「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第２
版、マッグロー−ヒル・ブック社]、次いで酸クロリド
を水素化ホウ素ナトリウムで還元する[マーチ、上掲
書、１１２４頁]ことによって得られる。また、低温に
おいて、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元
してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反
応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化する
ことによって対応するエーテルが得られる[マーチ、上
掲書、３５７頁]。これらのアルコールを、酸触媒また
はジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミ
ノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによっ
てエステルに変換し得る。
【００２６】アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩
化メチレン中のピリジニウムジクロメート[コレイ(Ｃor
ey, Ｅ．Ｊ.)、シュミット(Ｓchmidt, Ｇ.)、テトラヘ
ドロン・レターズ(Ｔet．Ｌett.)、３９９、１９７９
年]または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩
化オキサリル[オムラ(Ｏmura,Ｋ.)、スワーン(Ｓwern,
Ｄ.)、テトラヘドロン(Ｔetrahedron)、１９７８年、３
４、１６５１]を用いて、対応する１級アルコールから
調製することができる。
【００２７】ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグ
リニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化
することによって調製し得る。アセタールまたはケター
ルは、マーチ、上掲書、８１０頁に記載の方法により、
対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。ＢがＨ
である化合物は、ハロゲンがＩであることが好ましい対
応するハロ複素環化合物から得られる。このハロ複素環
化合物を、反応式に記載のようにエチニル塩化亜鉛と
反応させる。ＢがＨであるハロ置換複素環化合物は、市
販されているか、または文献に記載の方法により調製し
得る。
【００２８】Ｘが酸素である化合物は、反応式に示す
ように合成する。ホスフェート(化合物１０)は、ジフェ
ニルクロロホスフェートと、アルドリッチから市販され
ているかまたは当業者既知の方法で得られる対応する３
−メチル−３−ブテン−１−オールとから合成する。ア
ルコール(化合物９)を、好ましくは、約−１０〜１０℃
の不活性ガス雰囲気中、極性不活性溶媒中の約１０％過
剰のピリジンに溶解する。次いで、この溶液を、不活性
ガス雰囲気中、ほぼ等量の反応溶媒中の冷ジフェニルク
ロロホスフェート溶液に滴下する。ジフェニルクロロホ
スフェートはアルコールに対して約２〜５モル％過剰の
量で使用する。雰囲気は、アルゴン、窒素などの不活性
ガスであってよい。この混合物を、１〜５時間、好まし
くは約３時間加熱還流して反応させる。次いで、生成物
を従来の方法で回収する。
【００２９】前記のようにして得られたジフェニルホス
フェートエステル(化合物１０)を、フェノールまたは３
−メチルフェノールと反応させて、化合物１１を得る。
例えば、アルゴン雰囲気中、−１０〜１０℃に冷却した
塩化スズの入ったフラスコにフェノールを加える。低温
で約１５分間ないし１時間よく混合した後、ホスフェー
トを低温で加える。いずれの工程も、アルゴンまたは窒
素のような不活性ガス雰囲気中で行う。ホスフェートの
添加完了後、室温程度の温度で２４時間まで混合物を撹
拌する。次いで、アルカリ金属塩基希水溶液などで反応
を停止する。抽出および他の従来の方法により、生成物
を回収する。次いで、反応式の場合と同様の方法で、
化合物１１をアセチル化し、アセチレン、次いでアルキ
ニル塩化亜鉛塩に変換し、適当な複素環化合物と反応さ
せる。
【００３０】Ｘが窒素であるテトラヒドロキノリン化合
物は、部分的には、欧州特許出願第０１３０７９５号に
記載の方法により合成する。まず、３−メチルクロトニ
ルクロリドをアニリンと反応させてアミドを得る。次い
で、このアミドを、溶媒不存在下に塩化アルミニウムを
用いて閉環する。水素化リチウムアルミニウムまたは他
の同様の許容し得る還元剤を用いて、化合物１９を、好
ましくはジエチルエーテルのような不活性溶媒中で還元
する。次いで、ピリジンのような極性溶媒中の塩化アセ
チルを用いてアミンをアセチル化する。次いで、保護さ
れたアミンを塩化アルミニウムの存在下にアセチル化す
る。次いで、塩基による加水分解によって、窒素原子上
のアセチル基を除去してよい。次いで、反応式の場合
と同様の方法で、アセチル化化合物を、アセチレンおよ
びＺnＣｌ塩に変換する。この塩を適当な化合物(III)と
反応させて、化合物(I)を得る。
【００３１】次に、本発明の好ましい態様を示す。 １．ＸがＳ、Ｒが水素、Ａがピリジルまたはチエニル、
およびnが０、１または２である化合物（Ｉ）を含有す
る請求項１記載の組成物。 ２．Ａがピリジル、およびＢが−ＣＯＯＨまたは薬学的
に許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである化
合物（Ｉ）を含有する上記第１項記載の組成物。 ３．エチル６−[２−(４,４−ジメチルチオクロマン−
６−イル)−エチニル]ニコチノエートまたは薬学的に許
容し得るその塩である化合物（Ｉ）を含有する上記第２
項記載の組成物。 ４．６−[２−(４,４−ジメチルチオクロマン−６−イ
ル)−エチニル]ニコチン酸または薬学的に許容し得るそ
の塩である化合物（Ｉ）を含有する上記第２項記載の組
成物。 ５．Ｂが水素である化合物（Ｉ）を含有する上記第１項
記載の組成物。 ６．Ｂが−ＣＨ2ＯＨまたはそのエーテルもしくはエス
テル誘導体である化合物（Ｉ）を含有する上記第１項記
載の組成物。 ７．Ｂが−ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体である化
合物（Ｉ）を含有する上記第１項記載の組成物。 ８．Ｂが−ＣＯＲ1(Ｒ1は−(ＣＨ2)mＣＨ3、mは０〜４
である。)またはそのケタール誘導体である化合物
（Ｉ）を含有する上記第１項記載の組成物。
【００３２】９．ＸがＯ、Ｒが水素、Ａがピリジルまた
はチエニル、およびnが０、１または２である化合物
（Ｉ）を含有する請求項１記載の組成物。 １０．Ａがピリジル、およびＢが−ＣＯＯＨまたは薬学
的に許容し得るその塩、エステルもしくはアミドである
化合物（Ｉ）を含有する上記第９項記載の組成物。 １１．６−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)
−エチニル]ニコチン酸または薬学的に許容し得るその
塩である化合物（Ｉ）を含有する上記第１０項記載の組
成物。 １２．エチル６−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６
−イル)−エチニル]ニコチノエートまたは薬学的に許容
し得るその塩である化合物（Ｉ）を含有する上記第１０
項記載の組成物。 １３．Ｂが水素である化合物（Ｉ）を含有する上記第９
項記載の組成物。 １４．Ｂが−ＣＨ2ＯＨまたはそのエーテルもしくはエ
ステル誘導体である化合物（Ｉ）を含有する上記第９項
記載の組成物。 １５．Ｂが−ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体である
化合物（Ｉ）を含有する上記第９項記載の組成物。 １６．Ｂが−ＣＯＲ1(Ｒ1は−(ＣＨ2)mＣＨ3、mは０〜
４である。)またはそのケタール誘導体である化合物
（Ｉ）を含有する上記第９項記載の組成物。 １７．ホ乳動物の乾癬の治療に有効な請求項１記載の組
成物。
【００３３】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するためのも
のであって、本発明を制限するものではない。実施例１ フェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフィド アセトン１００ｍｌ中のチオフェノール１４.９１g(１
３５.３２４mmoｌ)およびＮaＯＨ５.５g(１３７.５mmo
ｌ)の混合物を２.５時間加熱還流し、アセトン２０ｍｌ
中の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン２０g(１３
４.１９mmoｌ)の溶液を滴下した。この溶液を４０時間
還流し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、
残渣を水に溶解し、エーテル３×５０ｍｌで抽出した。
エーテル抽出物を合し、５％ＮaＯＨ溶液３×３０ｍ
ｌ、水、飽和ＮaＣｌ溶液で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥し
た。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留(８０
℃、０.７５mmＨg)によって更に精製して、淡黄色油状
物として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.５７(３Ｈ、s)、１.６９(３
Ｈ、s)、３.５２(２Ｈ、d、Ｊ〜７.７Ｈz)、５.２９(１
Ｈ、t、Ｊ〜７.７Ｈz)、７.１４(１Ｈ、t、Ｊ〜７.０Ｈ
z)、７.２４(２Ｈ、t、Ｊ〜７.０Ｈz)、７.３２(２Ｈ、
d、Ｊ〜７.０Ｈz)。
【００３４】実施例２ ４,４−ジメチルチオクロマン ベンゼン１６０ｍｌ中のフェニル３−メチルブタ−２−
エニルスルフィド(実施例１より)１５.４８g(８６.８２
４mmoｌ)の溶液に、五酸化リン１２.６g(８８.７６７mm
oｌ)および８５％リン酸１１ｍｌを連続して加えた。こ
の溶液を、アルゴン雰囲気中、激しく撹拌しながら２０
時間還流した後、室温に冷却した。上清である有機相を
デカントし、シロップ状残渣をエーテル３×５０ｍｌで
抽出した。有機フラクションを合し、水、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3および飽和ＮaＣｌ溶液で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留(８０℃、０.５
mmＨg)により精製して、淡黄色油状物として標記化合物
を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.３０(６Ｈ、s)、１.９０〜
１.９５(２Ｈ、m)、２.９５〜３.００(２Ｈ、m)、６.９
６〜７.００(２Ｈ、m)、７.０４〜７.０７(１Ｈ、m)、
７.３０〜７.３３(１Ｈ、m)。 この方法により、以下のような７位アルキル同族体を合
成し得る:４,４,７−トリメチルチオクロマン;４,４−
ジメチル−７−エチルチオクロマン;４,４−ジメチル−
７−プロピルチオクロマン;４,４−ジメチル−７−ブチ
ルチオクロマン; および４,４−ジメチル−７−ヘキシ
ルチオクロマン。
【００３５】実施例３ ４,４−ジメチル−６−アセチルチオクロマン ベンゼン６５ｍｌ中の４,４−ジメチルチオクロマン(実
施例２より)１４.３g(８０.２１mmoｌ)および塩化アセ
チル６.７６g(８６.１２mmoｌ)の溶液を氷浴中で冷却
し、塩化スズ２６.７１２g(１０２.５４mmoｌ)を滴下し
た。混合物を室温で１２時間撹拌し、水６５ｍｌおよび
濃塩酸３３ｍｌで処理し、０.５時間加熱還流した。室
温に冷却後、有機相を分離し、水相をベンゼン５×５０
ｍｌで抽出した。回収した有機フラクションを合し、５
％炭酸ナトリウム溶液、水、飽和ＮaＣｌ溶液で洗い、
ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカ; ヘキサン中５％酢酸
エチル)および球管蒸留(１５０℃、０.７mmＨg)により
精製して、淡黄色油状物として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.３５(６Ｈ、s)、１.９２〜
１.９８(２Ｈ、m)、２.５４(３Ｈ、s)、３.０２〜３.０
８(２Ｈ、m)、７.１３(１Ｈ、d、Ｊ〜８.６Ｈz)、7.５８
(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.６Ｈz、２Ｈz)、７.９９(１Ｈ、d、
Ｊ〜２Ｈz)。 実施例２において調製したいずれの化合物を用いても、
この方法により、６−アセチル化合物を合成することが
できる。
【００３６】実施例４ ４,４−ジメチル−６−エチニルチオクロマン 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のジイソプロピルア
ミン１.４４１g(１４.２４０５mmoｌ)の溶液に、アルゴ
ン雰囲気中、−７８℃で、ヘキサン中の１.６Ｍ n−ブ
チルリチウム９ｍｌ(１４.４mmoｌ)を滴下した。この溶
液を−７８℃で１時間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン
５ｍｌ中の４,４−ジメチル−６−アセチルチオクロマ
ン２.９５g(１３.３８９mmoｌ)の溶液を滴下した。混合
物を−７８℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェ
ート２.５０７g(１４.５３mmoｌ)で処理し、室温にして
３.７５時間撹拌した。次いで、−７８℃で、乾燥テト
ラヒドロフラン６０ｍｌ中のリチウムジイソプロピルア
ミド[ジイソプロピルアミン２.８８２g(２８.４８１mmo
ｌ)およびヘキサン中の１.６Ｍ n−ブチルリチウム１８
ｍｌ(２８.８mmoｌ)を用いて調製したもの]の溶液に、
前記溶液を両頭針によって移した。冷却浴を取り除き、
溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで水で反応を停止
し、３Ｎ−塩酸でpＨ１とした。混合物を室温で１２時
間撹拌し、水６５ｍｌおよび濃塩酸３３ｍｌで処理し、
０.５時間加熱還流した。室温に冷却後、有機相を分離
し、水相をベンゼン５×５０ｍｌで抽出した。回収した
有機フラクションを合し、５％炭酸ナトリウム溶液、
水、飽和ＮaＣｌ溶液で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカ、ヘキサン中の５％酢酸エチル)および球管蒸留
(１５０℃、０.７mmＨg)によって精製して、淡黄色油状
物として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.３５(６Ｈ、s)、１.９２〜
１.９８(２Ｈ、m)、２.５４(３Ｈ、s)、３.０２〜３.０
８(２Ｈ、m)、７.１３(１Ｈ、d、Ｊ〜８.６Ｈz)、７.５
８(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.６Ｈz、２Ｈz)、７.９９(１Ｈ、
d、Ｊ〜２Ｈz)。 実施例３において調製したいずれのアセチル基含有化合
物も、本実施例と同様の方法により、対応するエチニル
同族体に変換し得る。
【００３７】実施例５ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン２００mｌ中の、６−クロロニコチン酸１
５.７５g(０.１moｌ)、エタノール６.９g(０.１５mo
ｌ)、ジシクロヘキシルカルボジイミド２２.７g(０.１
１moｌ)およびジメチルアミノピリジン３.７gの混合物
を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し
て、低融点白色固体として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.４４(３Ｈ、t、Ｊ〜６.２Ｈ
z)、４.４４(２Ｈ、q、Ｊ〜４.４Ｈz)、７.４４(１Ｈ、
d、Ｊ〜８.１Ｈz)、８.２７(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.１Ｈz、
３Ｈz)、９.０２(１Ｈ、d、Ｊ〜３Ｈz)。 同様の方法で他のハロ−置換酸をエステル化して、以下
のような化合物を合成し得る:エチル２−(２−クロロピ
リダ−５−イル)アセテート;エチル５−(２−クロロピ
リダ−５−イル)ペンタノエート;エチル２−(２−ヨー
ドフラ−５−イル)アセテート;エチル５−(２−ヨード
フラ−５−イル)ペンタノエート;エチル２−(２−ヨー
ドチエン−５−イル)アセテート;エチル５−(２−ヨー
ドチエン−５−イル)ペンタノエート;エチル２−(３−
クロロピリダジン−６−イル)アセテート;エチル５−
(３−クロロピリダジン−６−イル)ペンタノエート; お
よび対応するクロロ−、または他のハロ−置換ピリミジ
ニルまたはピラジニル化合物の同様のエステル。
【００３８】実施例６ エチル６−[２−(４,４−ジメチルチオクロマン−６−
イル)エチニル]ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン４ｍｌ中の、４,４−ジメチル−６−エチ
ニルチオクロマン４６５.７mg(２.３０１９mmoｌ)の０
℃の溶液に、ヘキサン中の１.６Ｍ n−ブチルリチウム
１.５ｍｌ(２.４mmoｌ)を滴下した。この混合物を０℃
で１０分間および室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷
却し、乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌ中の溶融塩化亜鉛
３３０mg(２.４２１５mmoｌ)の溶液を両頭針で加えた。
その後、溶液を０℃で３０分間および室温で１０分間撹
拌した。乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌ中のエチル６−
クロロニコチノエート(実施例５より)４２６.３mg(２.
２９６７mmoｌ)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン４ｍ
ｌ中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム４
３０mg(０.３７mmoｌ)の懸濁液に両頭針で移し、室温で
１０分間撹拌し、前記のように調製したアルキニル亜鉛
の溶液を両頭針で加えた。反応混合物を室温で１８時間
撹拌し、水１００ｍｌで反応を停止した。生成物をエー
テル３×７５ｍｌで抽出した。エーテル抽出物を合し、
飽和ＮaＣｌ溶液で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー
(シリカ; ヘキサン中５％酢酸エチル)およびＨＰＬＣ
(ファットマン・パーティシル(Ｗhatman Ｐartisil)Ｍ
−９１０／５０; ヘキサン中４％酢酸エチル)によって
精製して、白色固体として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.３６(６Ｈ、s)、１.４５(３
Ｈ、t、Ｊ〜７Ｈz)、１.９６〜２.００(２Ｈ、m)、３.
０５〜３.０９(２Ｈ、m)、４.４５(２Ｈ、q、Ｊ〜７Ｈ
z)、７.１１(１Ｈ、d、Ｊ〜８.４Ｈz)、７.２９(１Ｈ、
dd、Ｊ〜８.４Ｈz、２.２Ｈz)、７.５９(１Ｈ、d、Ｊ〜
７.８Ｈz)、７.６６(１Ｈ、d、Ｊ〜２.２Ｈz)、８.３０
(１Ｈ、dd、Ｊ〜７.８Ｈz、２.３Ｈz)、９.２２(１Ｈ、
d、Ｊ〜２.３Ｈz)。
【００３９】実施例４において調製した他の適当なエチ
ニルチオクロマンおよび実施例５において調製した他の
適当なハロ−置換複素環エステルを用いても、同様の方
法で以下の化合物を合成し得る:エチル６−[２−(４,
４,７−トリメチルチオクロマン−６−イル)エチニル]
ニコチノエート;エチル６−[２−(４,４−ジメチル−７
−エチルチオクロマン−６−イル)エチニル]ニコチノエ
ート;エチル６−[２−(４,４−ジメチル−７−プロピル
チオクロマン−６−イル)エチニル]ニコチノエート;エ
チル６−[２−(４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオク
ロマン−６−イル)エチニル]ニコチノエート;
【００４０】エチル[２−((４,４−ジメチルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)ピリダ−５−イル]アセテート;
エチル[２−((４,４,７−トリメチルチオクロマン−６
−イル)エチニル)ピリダ−５−イル]アセテート;エチル
[２−((４,４−ジメチル−７−エチルチオクロマン−６
−イル)エチニル)ピリダ−５−イル]アセテート;エチル
[２−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン−
６−イル)エチニル)ピリダ−５−イル]アセテート;エチ
ル３−[２−((４,４−ジメチルチオクロマン−６−イ
ル)エチニル)ピリダ−５−イル]プロピオネート;エチル
３−[２−((４,４,７−トリメチルチオクロマン−６−
イル)エチニル)ピリダ−５−イル]プロピオネート;エチ
ル３−[２−((４,４−ジメチル−７−エチルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)ピリダ−５−イル]プロピオネ
ート;エチル３−[２−((４,４−ジメチル−７−ヘキシ
ルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピリダ−５−イ
ル]プロピオネート;エチル５−[２−((４,４−ジメチル
チオクロマン−６−イル)エチニル)ピリダ−５−イル]
ペンタノエート;エチル５−[２−((４,４,７−トリメチ
ルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピリダ−５−イ
ル]ペンタノエート;エチル５−[２−((４,４−ジメチル
−７−エチルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピリダ
−５−イル]ペンタノエート;エチル５−[２−((４,４−
ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル)エチニル)
ピリダ−５−イル]ペンタノエート;
【００４１】エチル[５−((４,４−ジメチルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)フラ−２−イル]アセテート;エ
チル[５−((４,４,７−トリメチルチオクロマン−６−
イル)エチニル)フラ−２−イル]アセテート;エチル[５
−((４,４−ジメチル−７−エチルチオクロマン−６−
イル)エチニル)フラ−２−イル]アセテート;エチル[５
−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン−６
−イル)エチニル)フラ−２−イル]アセテート;エチル５
−[５−((４,４−ジメチルチオクロマン−６−イル)エ
チニル)フラ−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５
−((４,４,７−トリメチルチオクロマン−６−イル)エ
チニル)フラ−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５
−((４,４−ジメチル−７−エチルチオクロマン−６−
イル)エチニル)フラ−２−イル]ペンタノエート;エチル
５−[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)フラ−２−イル]ペンタノエー
ト;
【００４２】エチル[５−((４,４−ジメチルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)チエン−２−イル]アセテート;
エチル[５−((４,４,７−トリメチルチオクロマン−６
−イル)エチニル)チエン−２−イル]アセテート;エチル
[５−((４,４−ジメチル−７−エチルチオクロマン−６
−イル)エチニル)チエン−２−イル]アセテート;エチル
[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン−
６−イル)エチニル)チエン−２−イル]アセテート;エチ
ル５−[５−((４,４−ジメチルチオクロマン−６−イ
ル)エチニル)チエン−２−イル]ペンタノエート;エチル5-
[５−((４,４,７−トリメチルチオクロマン−６−イル)
エチニル)チエン−２−イル]ペンタノエート;エチル５
−[５−((４,４−ジメチル−７−エチルチオクロマン−
６−イル)エチニル)チエン−２−イル]ペンタノエート;
エチル５−[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル)エチニル)チエン−２−イル]ペン
タノエート;
【００４３】エチル[６−((４,４−ジメチルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)ピリダジン−３−イル]アセテ
ート;エチル[６−((４,４,７−トリメチルチオクロマン
−６−イル)エチニル)ピリダジン−３−イル]アセテー
ト;エチル[６−((４,４−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル)エチニル)ピリダジン−３−イル]ア
セテート;エチル[６−((４,４−ジメチル−７−ヘキシ
ルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピリダジン−３−
イル]アセテート;エチル５−[６−((４,４−ジメチルチ
オクロマン−６−イル)エチニル)ピリダジン−３−イ
ル]ペンタノエート;エチル５−[６−((４,４,７−トリ
メチルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピリダジン−
３−イル]ペンタノエート;エチル５−[６−((４,４−ジ
メチル−７−エチルチオクロマン−６−イル)エチニル)
ピリダジン−３−イル]ペンタノエート;エチル５−[６
−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン−６
−イル)エチニル)ピリダジン−３−イル]ペンタノエー
ト;
【００４４】エチル[５−((４,４−ジメチルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]アセテ
ート;エチル[５−((４,４,７−トリメチルチオクロマン
−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]アセテー
ト;エチル[５−((４,４−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]ア
セテート;エチル[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキシ
ルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−
イル]アセテート;エチル５−[５−((４,４−ジメチルチ
オクロマン−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−イ
ル]ペンタノエート;エチル５−[５−((４,４,７−トリ
メチルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピリミジン−
２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５−((４,４−ジ
メチル−７−エチルチオクロマン−６−イル)エチニル)
ピリミジン−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５
−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン−６
−イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]ペンタノエー
ト;
【００４５】エチル[５−((４,４−ジメチルチオクロマ
ン−６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]アセテー
ト;エチル[５−((４,４,７−トリメチルチオクロマン−
６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]アセテート;エ
チル[５−((４,４−ジメチル−７−エチルチオクロマン
−６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]アセテート;
エチル[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルチオクロ
マン−６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]アセテ
ート;エチル５−[５−((４,４−ジメチルチオクロマン
−６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]ペンタノエ
ート;エチル５−[５−((４,４,７−トリメチルチオクロ
マン−６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]ペンタ
ノエート;エチル５−[５−((４,４−ジメチル−７−エ
チルチオクロマン−６−イル)エチニル)ピラジン−２−
イル]ペンタノエート; およびエチル５−[５−((４,４
−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル)エ
チニル)ピラジン−２−イル]ペンタノエート。
【００４６】実施例７ ジフェニル３−メチル−３−ブテン−１−イルホスフェ
ート テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の３−メチル−３−ブ
テン−１−オール(アルドリッチ)１２.２g(１４１.６５
mmoｌ)およびピリジン１１.９g(１５０.４４mmoｌ)の氷
冷溶液に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のジフェニ
ルクロロホスフェート３８.５g(１４３.２１mmoｌ)の溶
液をアルゴン雰囲気中で滴下した。混合物を３時間加熱
還流し、次いで冷却および濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残渣をエーテル／ヘキサン(１:１)４００ｍｌに溶
解し、水２×２００ｍｌ、飽和ＮaＣｌ溶液７５ｍｌで
洗い、ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、淡黄色
油状物として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.６９(３Ｈ、s)、２.３７(２
Ｈ、t、Ｊ〜７Ｈz)、４.３２(２Ｈ、q、Ｊ〜７Ｈz)、
４.７２(１Ｈ、s)、４.８０(１Ｈ、s)、７.１０〜７.３
５(１０Ｈ、m)。
【００４７】実施例８ ４,４−ジメチルクロマン アルゴン雰囲気中、塩化スズ３４.９５g(０.１３４mo
ｌ)の入った氷冷乾燥フラスコに、フェノール６３.０g
(０.６６９moｌ)を素早く加えた。混合物を０℃で０.５
時間撹拌し、ジフェニル３−メチル−３−ブテン−１−
イルホスフェート４３.０g(０.１３５moｌ)および次い
で二硫化炭素５ｍｌで処理した。混合物を室温で２１時
間撹拌し、氷７００gおよび１.５Ｎ−ＮaＯＨ１ｌに注
いで反応を停止した。混合物をエーテル１×６００ｍｌ
および２×３００ｍｌで抽出した。合したエーテルフラ
クションを、２Ｎ−ＮaＯＨ、飽和ＮaＣｌで洗い、Ｍg
ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中２％エーテ
ル)によって精製して、無色油状物として標記化合物を
得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.３４(６Ｈ、s)、１.８０〜
１.８５(２Ｈ、m)、４.１５〜４.２０(２Ｈ、m)、６.８
０(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.１Ｈz、１.５Ｈz)、６.８７(１
Ｈ、td、Ｊ〜８.１Ｈz、１.５Ｈz)、７.０７(１Ｈ、t
d、Ｊ〜８.１Ｈz、１.５Ｈz)、７.２６(１Ｈ、dd、Ｊ〜
８.１Ｈz、１.５Ｈz)。
【００４８】この方法により、３−アルキルフェノール
を用いた場合は、以下のような対応する７−アルキルク
ロマン化合物が得られる:４,４,７−トリメチルクロマ
ン;４,４−ジメチル−７−エチルクロマン;４,４−ジメ
チル−７−プロピルクロマン;４,４−ジメチル−７−ブ
チルクロマン;４,４−ジメチル−７−ペンチルクロマ
ン; および４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン。
【００４９】実施例９ ４,４−ジメチル−６−アセチルクロマン ニトロメタン７０ｍｌ中の４,４−ジメチルクロマン７.
９４g(４８.９４２５mmoｌ)の撹拌した溶液に、アルゴ
ン雰囲気中、塩化アセチル４.０g(５０.９６mmoｌ)およ
び次いで塩化アルミニウム６.８g(５１mmoｌ)を加え
た。これを室温で５.５時間撹拌し、次いで氷浴内で冷
却し、６Ｎ塩酸７０ｍｌをゆっくりと加えた。得られた
混合物を室温で１０分間撹拌し、エーテル１００ｍｌで
処理し、有機相を分離した。有機相を、水、飽和ＮaＨ
ＣＯ3および飽和ＮaＣｌ溶液で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を減圧除去後、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ; ヘキサン中１０％酢酸エチル)により精
製した。次いで、球管蒸留(９５〜１００℃; ０.１５mm
Ｈg)を行い、無色油状物として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.４０(６Ｈ、s)、１.９５〜
２.００(２Ｈ、m)、２.５８(３Ｈ、s)、４.２５〜４.３
０(２Ｈ、m)、６.８３(１Ｈ、d、Ｊ〜８.０Ｈz)、７.６
２(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.０ Ｈz、１.５Ｈz)、８.００(１Ｈ、d、Ｊ〜１.５Ｈz)。
【００５０】実施例８において調製したいずれの化合物
を用いても、同様の方法により、以下のような化合物を
合成し得る:４,４−ジメチル−６−アセチル−７−メチ
ルクロマン;４,４−ジメチル−６−アセチル−７−エチ
ルクロマン;４,４−ジメチル−６−アセチル−７−プロ
ピルクロマン;４,４−ジメチル−６−アセチル−７−ブ
チルクロマン;４,４−ジメチル−６−アセチル−７−ペ
ンチルクロマン; および４,４−ジメチル−６−アセチ
ル−７−ヘキシルクロマン。
【００５１】実施例１０ ４,４−ジメチル−６−エチニルクロマン 乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のジイソプロピルア
ミン２.４７g(２４.４１mmoｌ)の溶液に、アルゴン雰囲
気中、−７８℃で、ヘキサン中の１.６Ｍ n−ブチルリ
チウム１５.２ｍｌ(２４.３２mmoｌ)を滴下した。混合
物を−７８℃で１時間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン
４ｍｌ中の４,４−ジメチル−６−アセチルクロマン４.
９８g(２４.３８mmoｌ)の溶液を滴下した。溶液を−７
８℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェート４.
２g(２４.３６mmoｌ)で処理した。冷却浴を除去し、混
合物を室温で２.７５時間撹拌した。次いで、−７８℃
で、乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ中のリチウムジイ
ソプロピルアミド[ジイソプロピルアミン４.９５g(４
８.９２mmoｌ)およびヘキサン中の１.６Ｍ n−ブチルリ
チウム３０.５ｍｌ(４８.８mmoｌ)を用いて調製したも
の]の溶液に、前記溶液を両頭針によって移した。冷却
浴を取り除き、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで
水５０ｍｌおよび３Ｎ塩酸２５ｍｌで反応を停止した。
混合物をペンタン２×１００ｍｌおよび３×５０ｍｌで
抽出し、合した有機フラクションを、３Ｎ塩酸、水、飽
和ＮaＨＣＯ3および飽和ＮaＣｌ溶液で洗い、ＭgＳＯ4
で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の１０％酢酸エチ
ル)および球管蒸留(７０℃、０.３５mmＨg)によって精
製して、無色結晶固体として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.３３(６Ｈ、s)、１.８１〜
１.８６(２Ｈ、m)、３.００(１Ｈ、s)、４.１９〜４.２
４(２Ｈ、m)、６.７５(１Ｈ、d、Ｊ〜８.５Ｈz)、7.２２
(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.５Ｈz、２.３Ｈz)、７.４４(１Ｈ、
d、Ｊ〜２.３Ｈz)。 実施例９において調製したいずれの６−アセチル化合物
も、本実施例と同様の方法により、対応する６−エチニ
ル同族体に変換し得る。
【００５２】実施例１１ エチル６−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)
エチニル]ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン４ｍｌ中の、４,４−ジメチル−６−エチ
ニルクロマン５０９.４mg(２.７４mmoｌ)の０℃の溶液
に、ヘキサン中の１.６Ｍn−ブチルリチウム１.７２ｍ
ｌ(２.７５mmoｌ)を滴下した。この混合物を０℃で３０
分間および室温で１５分間撹拌し、再び０℃に冷却し、
乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ中の溶融塩化亜鉛３８０
mg(２.７９mmoｌ)の溶液を両頭針で加えた。得られた溶
液を、０℃で１時間および室温で１５分間撹拌した。乾
燥テトラヒドロフラン４ｍｌ中のエチル６−クロロニコ
チノエート６２８.６mg(２.７４mmoｌ)の溶液を、乾燥
テトラヒドロフラン５ｍｌ中のテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム３８０mg(０.３３mmoｌ)の懸濁液
に両頭針で移し、室温で１５分間撹拌し、前記のように
調製したアルキニル亜鉛の溶液を両頭針で加えた。混合
物を室温で２０時間撹拌し、氷および３Ｎ塩酸３０ｍｌ
で反応を停止した。混合物をエーテル３×７５ｍｌで抽
出し、エーテル抽出物を合し、飽和ＮaＨＣＯ3および飽
和ＮaＣｌ溶液で連続して洗い、ＭgＳＯ4で乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカ; ヘキサン中１０％酢酸エチル)によって更
に精製して、黄色固体として標記化合物を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ１.３６(６Ｈ、s)、１.４４(３
Ｈ、t、Ｊ〜７.１Ｈz)、１.８３〜１.８７(２Ｈ、m)、
４.２２〜４.２６(２Ｈ、m)、４.４４(２Ｈ、q、Ｊ〜
７.１Ｈz)、６.８０(１Ｈ、d、Ｊ〜７.６Ｈz)、７.３５
(１Ｈ、d、Ｊ〜８.９Ｈz)、７.５８(１Ｈ、d、Ｊ〜７.
６Ｈz)、７.６０(１Ｈ、s)、８.２８(１Ｈ、d、Ｊ〜８.
９Ｈz)、９.２１(１Ｈ、s)。
【００５３】適当な前駆体を用いて、この方法により、
以下のような化合物を合成し得る:エチル６−[２−(４,
４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エチニル]ニコ
チノエート;エチル６−[２−(４,４−ジメチル−７−エ
チルクロマン−6−イル)エチニル]ニコチノエート;エチ
ル６−[２−(４,４−ジメチル−７−プロピルクロマン
−６−イル)エチニル]ニコチノエート;エチル６−[２−
(４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)
エチニル]ニコチノエート;
【００５４】エチル[２−((４,４−ジメチルクロマン−
６−イル)エチニル)ピリダ−５−イル]アセテート;エチ
ル[２−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エ
チニル)ピリダ−５−イル]アセテート;エチル[２−
((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エ
チニル)ピリダ−５−イル]アセテート;エチル[２−
((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)
エチニル)ピリダ−５−イル]アセテート;エチル３−[２
−((４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニル)ピ
リダ−５−イル]プロピオネート;エチル３−[２−((４,
４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エチニル)ピリ
ダ−５−イル]プロピオネート;エチル３−[２−((４,４
−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エチニル)
ピリダ−５−イル]プロピオネート;エチル３−[２−
((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)
エチニル)ピリダ−５−イル]プロピオネート;エチル５
−[２−((４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニ
ル)ピリダ−５−イル]ペンタノエート;エチル5-[２−((４,
４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エチニル)ピリ
ダ−５−イル]ペンタノエート;エチル５−[２−((４,４
−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エチニル)
ピリダ−５−イル]ペンタノエート;エチル５−[２−
((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)
エチニル)ピリダ−５−イル]ペンタノエート;
【００５５】エチル[５−((４,４−ジメチルクロマン−
６−イル)エチニル)フラ−２−イル]アセテート;エチル
[５−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エチ
ニル)フラ−２−イル]アセテート;エチル[５−((４,４
−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エチニル)
フラ−２−イル]アセテート;エチル[５−((４,４−ジメ
チル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)エチニル)フラ
−２−イル]アセテート;エチル５−[５−((４,４−ジメ
チルクロマン−６−イル)エチニル)フラ−２−イル]ペ
ンタノエート;エチル５−[５−((４,４,７−トリメチル
クロマン−６−イル)エチニル)フラ−２−イル]ペンタ
ノエート;エチル５−[５−((４,４−ジメチル−７−エ
チルクロマン−６−イル)エチニル)フラ−２−イル]ペ
ンタノエート;エチル５−[５−((４,４−ジメチル−７
−ヘキシルクロマン−６−イル)エチニル)フラ−２−イ
ル]ペンタノエート;
【００５６】エチル[５−((４,４−ジメチルクロマン−
６−イル)エチニル)チエン−２−イル]アセテート;エチ
ル[５−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エ
チニル)チエン−２−イル]アセテート;エチル[５−
((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エ
チニル)チエン−２−イル]アセテート;エチル[５−
((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)
エチニル)チエン−２−イル]アセテート;エチル５−[５
−((４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニル)チ
エン−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５−((４,
４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エチニル)チエ
ン−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５−((４,４
−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エチニル)
チエン−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５−
((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)
エチニル)チエン−２−イル]ペンタノエート;
【００５７】エチル[６−((４,４−ジメチルクロマン−
６−イル)エチニル)ピリダジン−３−イル]アセテート;
エチル[６−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イ
ル)エチニル)ピリダジン−３−イル]アセテート;エチル
[６−((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イ
ル)エチニル)ピリダジン−３−イル]アセテート;エチル
[６−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−
イル)エチニル)ピリダジン−３−イル]アセテート;エチ
ル５−[６−((４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エ
チニル)ピリダジン−３−イル]ペンタノエート;エチル
５−[６−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イル)
エチニル)ピリダジン−３−イル]ペンタノエート;エチ
ル５−[６−((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン−
６−イル)エチニル)ピリダジン−３−イル]ペンタノエ
ート;エチル５−[６−((４,４−ジメチル−７−ヘキシ
ルクロマン−６−イル)エチニル)ピリダジン−３−イ
ル]ペンタノエート；
【００５８】エチル［５−((４,４−ジメチルクロマン
−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]アセテー
ト;エチル[５−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−
イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]アセテート;エチ
ル[５−((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン−６−
イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]アセテート;エチ
ル[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６
−イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]アセテート;エ
チル５−[５−((４,４−ジメチルクロマン−６−イル)
エチニル)ピリミジン−２−イル]ペンタノエート;エチ
ル５−[５−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イ
ル)エチニル)ピリミジン−２−イル]ペンタノエート;エ
チル５−[５−((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン
−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−イル]ペンタノ
エート;エチル５−[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキ
シルクロマン−６−イル)エチニル)ピリミジン−２−イ
ル]ペンタノエート;
【００５９】エチル[５−((４,４−ジメチルクロマン−
６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]アセテート;エ
チル[５−((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イル)
エチニル)ピラジン−２−イル]アセテート;エチル[５−
((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エ
チニル)ピラジン−２−イル]アセテート;エチル[５−
((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル)
エチニル)ピラジン−２−イル]アセテート;エチル５−
[５−((４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニル)
ピラジン−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５−
((４,４,７−トリメチルクロマン−６−イル)エチニル)
ピラジン−２−イル]ペンタノエート;エチル５−[５−
((４,４−ジメチル−７−エチルクロマン−６−イル)エ
チニル)ピラジン−２−イル]ペンタノエート; およびエ
チル５−[５−((４,４−ジメチル−７−ヘキシルクロマ
ン−６−イル)エチニル)ピラジン−２−イル]ペンタノ
エート。
【００６０】実施例１２ ６−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニ
ル]ニコチン酸 無水エタノールを減圧して脱気すると同時に窒素ガスを
吹き込んだ。エタノール２ｍｌ中のエチル６−[２−
(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニル]ニコチ
ノエート１０１.１mg(０.３０mmoｌ)の溶液に、アルゴ
ン雰囲気中で、エタノールおよび水中の１.８１Ｍ水酸
化カリウム溶液０.７ｍｌ(１.２７mmoｌ)を加えた。こ
の混合物を室温で６０時間撹拌後、溶媒を減圧除去し
た。残渣を水２５ｍｌに溶解し、エーテル２５ｍｌで抽
出した。水相を氷酢酸で酸性とし、エーテル４×５０ｍ
ｌで抽出した。エーテル抽出物を合し、水、飽和ＮaＣ
ｌ溶液で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除去し
て標記化合物を得た。 ＮＭＲ((ＣＤ3)2ＣＯ): δ１.４０(６Ｈ、s)、１.８８
〜１.９２(２Ｈ、m)、４.２６〜４.３０(２Ｈ、m)、６.
８２(１Ｈ、d、Ｊ〜８.７Ｈz)、７.３７(１Ｈ、dd、Ｊ
〜７.６Ｈz、２.２Ｈz)、７.６２(１Ｈ、s)、７.６３
(１Ｈ、d、Ｊ〜８.７Ｈz)、８.３７(１Ｈ、dd、Ｊ〜７.
６Ｈz、２.２Ｈz)、９.２７(１Ｈ、d、Ｊ〜２.２Ｈz)。
【００６１】同様の方法で、エチル６−[２−(４,４−
ジメチルチオクロマン−６−イル)エチニル]ニコチノエ
ートから６−[２−(４,４−ジメチルチオクロマン−６
−イル)エチニル]ニコチン酸を合成した。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3 (ＣＤ3)2ＣＯ): δ１.３７(６Ｈ、
s)、１.９９(２Ｈ、m)、３.０９(２Ｈ、m)、７.１０(１
Ｈ、d、Ｊ〜８.１Ｈz)、７.２８(１Ｈ、dd、Ｊ〜８.１
Ｈz、２.１Ｈz)、７.６４(１Ｈ、dd、Ｊ〜７.８Ｈz、
１.８Ｈz)、７.６５(１Ｈ、d、Ｊ〜７.８Ｈz、１.５Ｈ
z)、９.２４(１Ｈ、m)。実施例６および実施例１１にお
いて調製したいずれのエステルも、同様の方法で、対応
する酸に変換し得る。
【００６２】実施例１３ ２−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニ
ル]−５−ヒドロキシメチルピリジン ２５０ｍｌ三つ口フラスコに、撹拌機、滴下漏斗、窒素
導入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジ
エチルエーテル３０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウ
ム３７９.５mg(１０mmoｌ)の溶液を入れた。この溶液
を、窒素雰囲気中、−６５℃に冷却し、乾燥エーテル１
５ｍｌ中のエチル６−[２−(４,４−ジメチルクロマン
−６−イル)エチニル]ニコチノエート３.２３４３g(１
０mmoｌ)の溶液を、温度が−６０℃を越えないような速
度で滴下した。混合物を、−３０℃で１時間撹拌し、次
いで、酢酸エチル３００mg(３.４mmoｌ)を加えて、過剰
の水素化物を分解した。次いで、飽和塩化アンモニウム
溶液３ｍｌを加えて反応混合物を加水分解し、温度を室
温に戻した。次いで、混合物を濾過し、残渣をエーテル
で洗った。エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、ＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮した。クロマトグ
ラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化
合物を得た。 同様の方法により、本発明の酸またはエステルを対応す
る１級アルコールに変換し得る。
【００６３】実施例１４ ２−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニ
ル]−５−アセトキシメチルピリジン 塩化メチレン１５０ｍｌ中の、４,４−ジメチル−６−
[２−(５−ヒドロキシメチルピリダ−２−イル)エチニ
ル]クロマン２.８１g(１０mmoｌ)、氷酢酸６００mg(１
０mmoｌ)、ジシクロヘキシルカルボジイミド２.０６g
(１０mmoｌ)および４−ジメチルアミノピリジン４６０m
g(３.７６５mmoｌ)の溶液を、室温で４８時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレン
５０ｍｌで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグ
ラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化
合物を得た。同様の方法で、本発明のアルコールをエス
テル化し得る。
【００６４】実施例１５ ２−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニ
ル]−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド 撹拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の均
圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに、塩化メチレ
ン２５ｍｌ中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル１.
３９６g(１１mmoｌ)の溶液を入れた。この溶液を、−６
０℃に冷却し、塩化メチレン５ｍｌ中のジメチルスルホ
キシド(水素化カルシウムから蒸留)１.８７５g(２４mmo
ｌ)の溶液を５分間にわたって滴下した。反応混合物
を、−６０℃で更に１０分間撹拌した。塩化メチレン１
０ｍｌ中の４,４−ジメチル−６−[２−(５−ヒドロキ
シメチルピリダ−２−イル)エチニル]クロマン２.８１g
(１０mmoｌ)の溶液を、５分間にわたって反応混合物に
加えた。混合物を更に１５分間撹拌し、トリエチルアミ
ン５.０６g(５０mmoｌ)で処理した。次いで、冷却浴を
取り除き、混合物を室温に戻した。水３０ｍｌを混合物
に加え、更に１０分間撹拌した。有機相を分離し、塩化
メチレン２０ｍｌで水相を抽出した。有機相を合し、希
ＨＣｌ、水および希Ｎa2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4
で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマト
グラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記
化合物を得た。本発明のいずれの１級アルコールも、本
実施例と同様の方法により、酸化して対応するアルデヒ
ドに変換することができる。
【００６５】実施例１６ ２−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニ
ル]−５−(１−ヒドロキシプロピル)ピリジン 撹拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および乾
燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三つ
口フラスコに、エーテル中の３Ｍエチルマグネシウムブ
ロミド溶液４ｍｌ(１２mmoｌ)を入れた。フラスコを氷
浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテル１０
ｍｌ中の２−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イ
ル)エチニル]ピリジン−５−カルボキシアルデヒド２.
８g(１０mmoｌ)の溶液をゆっくりと加えた。次いで、冷
却浴を取り除き、混合物を３時間加熱還流した。混合物
を氷−塩浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５ｍ
ｌを加えた。混合物を更に１時間撹拌し、濾過し、残渣
をエーテル２×１０ｍｌで洗った。次いで、エーテル溶
液を分離し、ＭgＳＯ4で乾燥し、エーテルを減圧下に除
去した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣
を精製して、標記化合物を得た。本発明の他のいずれの
アルデヒドを用いても、同様の方法により対応する２級
アルコールを得ることができる。実施例１５と同様の方
法で、前記２級アルコールを対応するケトンに変換する
ことができる。
【００６６】実施例１７ ２−[２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)エチニ
ル]−５−ジメトキシメチルピリジン 丸底フラスコに、乾燥チューブで保護された還流冷却器
およびディーン−スターク(Dean−Stark)装置を取り付
けた。フラスコに、２−[２−(４,４−ジメチルクロマ
ン−６−イル)エチニル]−ピリジン−５−カルボキシア
ルデヒド３.３５g(１２mmoｌ)、無水メタノール４.８０
mg(１５mmoｌ)、p−トルエンスルホン酸一水和物２mgお
よび無水ベンゼン１０ｍｌの混合物を入れ、窒素雰囲気
中で加熱還流して、ほぼ理論量の水をディーン−スター
クトラップに回収した。反応混合物を室温に冷却し、１
０％水酸化ナトリウム溶液５ｍｌおよび水２×５ｍｌで
洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥した。次いで、溶液を濾過し、
溶媒を減圧下に除去した。クロマトグラフィーおよび再
結晶によって残渣を精製して、標記化合物を得た。本発
明の他のいずれのアルデヒドまたはケトンを用いても、
同様の方法により、対応するアセタールまたはケタール
を得ることができる。
【００６７】実施例１８ 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる:
【００６８】実施例１９ 前記のような従来のレチン酸活性測定法に従って、下記
構造の本発明化合物のＯＤＣ活性阻害作用を確認した。
ＩＣ８０は、ＯＤＣ活性を８０％阻害した化合物濃度
（nmol）を示す。便宜的に、出願人による個々の化合物
番号(ＡＧＮ Ｎo.）を付す。
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 オルニチンデカルボキシラーゼを阻害す
    ることが治療として有効である疾病を処置するための薬
    剤組成物であって、式: 【化１】 [式中、−Ｘ−は、−Ｓ−または−Ｏ−; Ｒは、水素または低級アルキル; Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
    リミジニルまたはピラジニル; nは０〜５; Ｂは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールま
    たはフェノールとのそのエステル、または炭素原子数１
    ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アミンまたは炭素原子
    数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導され
    るそのアミドまたはモノ−もしくはジ−置換アミドであ
    るか、または −ＣＨ2ＯＨ、その低級アルキルエーテル、または炭素
    原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭素
    原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式酸または安息
    香酸とのそのエステルであるか、または −ＣＨＯ、またはその低級アルキルアセタール誘導体で
    あるか、または −ＣＯＲ1(Ｒ1は−(ＣＨ2)mＣＨ3、mは０〜４であ
    る。)、またはその低級アルキルケタール誘導体であ
    る。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
    薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤組成物。
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