PT86975B - Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com grupos heteroaromaticos e heterobiciclicos apresentando actividade do tipo retinoide e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
presente invento refere-se ao processo de preparacompostos, com actividade do tipo retinoide, de fór-
éS, O ou NR’ onde R' é hidrogénio ou alquilo inferior;
R é hidrogénio ou alquilo inferior;
rilo é H, aceitáveis, derivado acetal, -(CH2\CH3 aceitável, mula II com PdfPQ3)4 fQ onde X
A é piridilo, tienilo, f piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; n é 0-5; e -C00H ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente -CH„0H ou um derivado éter ou éster ou -CHO ou ou -COR^ ou um derivado cetal, onde é onde m é 0-4, ou de um seu sal farmaceuticamente o qual compreende a reacção de um composto de fórum composto de fórmula iii, na presença de é fenilo^ ou um complexo semelhante fu um
Zn Cl x1a-<ch2>h-b
II
III
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Case 16561
ou a desprotecçío do ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos .
presente invento refere-se ainda ao processo de pre paração de composições farmacêuticas contendo estes compostos .
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Case 16561
-3MEMÓRIA DESCRITIVA
Antecedentes invento descreve a preparação de novos compostos com actividade do tipo retinoide. Mais especiticamente, o in vento descreve a preparação de compostos tendo na sua estrutura uma porção ácido etinil-heteroaromático e uma segunda porção que é um grupo tetra-hidroquinazolinilo, tiocromanilo ou cromanilo. A função ácido também pode ser convertida em álcool, aldeído ou cetona ou nos seus derivados, ou pode ser reduzida a -CH^. Prevê-se que os produtos de oxidação destes compostos, especialmente os óxidos dos compostos tiocromanílicos, tenham actividade semelhante à do composto original.
Estado da Arte
O pedido de patente europeia 0133795 publicado em 9 de janeiro de 1985, revela derivados de ácidos carboxílicos, úteis para inibir a degeneração das cartilagens, de fórmula geral ácido 4-(2-(4,4-dimetil-6-X)-2-metilvinil)benzófco onde X é tetra-hidroquinolinilo, cromanilo ou tiocromanilo. Um artigo no J. Med. Chem., 27, 1516 (1984), por M.I· Dawson et al., revela compostos semelhantes aos aqui reivindica dos, utilizando o inventor um grupo acetilénico em lugar da dupla ligação trans-substituída por metilo, indicada por Daw son. Também a parte aromática, em Dawson, é fenilo, em vez do grupo heteroaromático aqui reivindicado. Ver ainda o pedi, do de patente europeia 176O34A publicado em 2 de Abril de 1986 onde se descrevem compostos tetra-hidronaftalénicos com um grupo de ácido etinilbenzoíco.
Sumário do Invento
Este invento cobre o processo de preparação de compostos de fórmula i
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Case 16561
A—(CH_) -B n
onde X é S, 0 ou NR’ onde R* é hidrogénio ou alquilo inferior? R é hidrogénio ou alquilo inferior; A é piridinilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; n é 0-5; e B é H, -COOH ou um seu sal, éster ou amida farmacêuticamente aceitável, -CH20H ou um derivado éter ou éster, ou -CHO ou um derivado acetal, ou -COR^ ou um derivado cetal onde é -CCHO) CH-> onde m é 0-4.
z m j
Num segundo aspecto, este invento descreve o uso de compostos de fórmula I no tratamento de dermatoses, como o acne, doença de Darier, psoríase, ictiose, eczema, dermatite atópica e cancros epiteliais. Estes compostos são também úteis no tratamento de doenças artríticas e de outros distúrbios imunológicos (p. ex. lupus eritematoso), na promoção de cicatrização de feridas, no tratamento do síndroma do olho se co e na inversão dos efeitos prejudiciais do sol sobre a pele.
Este invento descreve também a preparação de formulações farmacêuticas contendo um composto de fórmula I em mistu ra com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, este invento descreve o processo de preparação de um composto de fórmula I, processo que compreen de fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III na presença de Pd(PQ3)4 (Q é fenilo) ou de um com plexo semelhante.
ZnCl
II
X’-A-(CH2)n-B
III
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Case 16561
onde X* é um halogéneo, de preferência I; n e A são definidos como acima? e B é H ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos, obtendo-se o correspondente composto de fórmula I; ou desproteger um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos, de Fórmula I ou homologar um composto de fórmula
A-(CH2)n-COOH onde n é 0-4 no sentido de se obter um ácido de fórmula I; ou converter um ácido de fórmula i num sal; ou formar um sal de adição de ácido; ou converter um ácido de fórmula I num éster; ou converter um ácido de fórmula I numa amida; ou reduzir um ácido de fórmula I a um álcool ou aldeído;
ou converter um álcool de fórmula I num éter ou éster; ou oxidar um álcool de fórmula I a um aldeído; ou converter um aldeído de fórmula I num acetal; ou converter uma cetona de fórmula I num cetal.
Concretizaçges Gerais
Definições termo éster” aqui usado refere-se e cobre qualquer composto que caia dentro da definição clássica desse termo em química orgânica. Quando A for -COOH, este termo cobre os produtos derivados do tratamento desta função com álcoois. Quando o éster derivar de compostos onde A é -Cf^OH, este ter mo cobre os compostos de fórmula -CH2OOCR onde R é qualquer grupo alifático, aromático ou alifático-aromático, substituí67 428
Case 16561
-6do ou nffo substituído.
Os ésteres preferidos derivam de álcoois ou ácidos alifáticos saturados, de dez ou menos átomos de carbono, ou de álcoois e ácidos ciclicos ou ciclo-alifáticos saturados, de 5 a 10 átomos de carbono. São ésteres alifáticos particularmente preferidos os derivados de ácidos e álcoois de alqui los inferiores. Cs alquilos inferiores significam, aqui e onde quer que sejam citados, alouilos com 1-6 átomos de carbono. São também preferidos os fenil-ésteres ou fenil-ésteres de alquilo inferior.
termo amida tem o significado clássico acordado em química orgânica. Neste caso inclui as amidas não substituídas e todos as amidas alifáticas e aromáticas, mono e di-substituídas . As amidas preferidas são as amidas mono- e di-substituídas derivadas de radicais alifáticos saturados, de dez ou menos átomos de carbono, ou de radicais cíclicos ou ciclo-alifáticos saturados de 5 a lo átomos de carbono. São amidas particularmente preferidas os derivados de aminas de alquilos inferiores. Também se preferem as amidas mono- e di-substituídas derivadas de fenilaminas ou de fenilaminas de alquilo inferiores. Também são preferidas as amidas nãosu bstituídas,
Os acetais e cetais incluem os radicais de fórmula -CK onde K é (-OR^· Aqui R é alquilo inferior. K pode também ser -OR^O- onde R^ é alquileno de 2-5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.
Pode preparar-se um sal farmaceuticamente aceitável para qualquer composto deste invento que tenha uma funcionalidade capaz de formar esse sal, por exemplo uma funcionalidade ácido ou amina. 0 sal farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer sal que retenha a actividade do composto de que deriva e que não provoque qualquer efeito prejudicial ou indesejável no paciente ao qual é administrado e no contexto em que é administrado.
Esse sal pode derivar de qualquer ácido ou base, orgâ
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Case 16561
—7 * nico ou inorgânico. 0 sal pode ser um ião mono- ou polivalente. No que se refere à função ácido têm particular interesse os iões inorgânicos, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgânicos de aminas pedem ser preparados com a minas, em particular sais de amónio como as mono-, di- e tri. alquilaminas ou etanolaminas. Podem formar-se sais com a cafeína, trometamina e com moléculas semelhantes. Quando houver um azoto suficientemente básico para ser capaz de formar sais de adição ácidos, estes podem ser formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos ou com um agente alquilador como o iodeto de metilo. Preferem-se os sais formados com ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico. Podem também ser usados ácidos orgânicos simples como os mono-, di- ou tri-ácidos.
Os compostos preferidos deste invento são aqueles em que o grupo etinilo e o grupo B estão ligados ès posições 2 e 5, respectivamente, de um anel piridina (sendo as posições 6 e 3 na nomenclatura do ácido nicotínico equivalentes às de signações 2/5 na nomenclatura da piridina) ou respectivamente às posições 5 e 2 de um grupo tiofeno; n é 0, 1 ou 2; e B é -C00H, um sal de metal alcalino ou um sal de amina orgânica, ou um éster de alquilo inferior, ou -CH20H e os ésteres de alquilo inferior, e os seus éteres. Os compostos de maior preferência são:
6-Z~2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil37nicotinoato de etilo;
ácido 6-/“2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinill/nicotl nico;
ácido 6-/72-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinilú/nicotínico; e
6-Z“2-(4,4-dimetilcroman-6-il'etinil_?nicotinoato de etilo.
Os compostos deste invento podem ser administrados sistémica ou tópicamente, dependendo da situação a tratar,
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Case 16561
-8necessidade de tratamento localizado, quantidade de droga a administrar e considerações semelhantes.
No tratamento ae dermatoses pretere-se, em geral, administrar a droga topicamente ainda que em certos casos, como no tratamento do acne cístico agudo, se possa também usar a administração oral. Poetem usar-se formulações tópicas comuns como soluções, suspensões, geles, unguentos, pomadas e semelhantes. A preparação destas formulações tópicas é bem descrita na arte de formulações farmacêuticas exemplificada por exemplo, na Remington's Pharmaceutical Science, Edição 17, MacJc Publishing Company, Easton, Pennsylvania. para apli cação tópica estes compostos podem também ser administrados sob a forma de pó ou pulverização, particularmente sob a for ma de aerossol.
Se a droga se destina a ser administrada sistemicamente pode ser confeccionada sob a forma de pó, comprimido, pastilha ou semelhantes, ou como xarope ou elixir para administração oral. Para administração intravenosa ou intraperitoneal o composto deverá ser preparado como solução ou suspensão capaz de ser administrada por injecção. Em certos casos pode ser útil formular estes compostos sob a forma de su positório ou em formulação de libertação prolongada para depósito sob a pele ou por injecção intramuscular.
A estas formulações tópicas podem adicionar-se outros medicamentos para fins secundários como o tratamento da secu ra da pele ou para protecção contra a luz; outros medicamentos para tratar dermatoses, evitar infecções , reduzir a irritação, inflamação e semelhantes.
tratamento de dermatoses ou de outras situações que se saiba ou venha a saber serem susceptíveis de tratamento por compostos do tipo ácido retinóico, poderá fazer-se por administração de doses terapeuticamente eficazes de um ou mais compostos preparados pelo presente invento. Uma concentração terapêutica será a concentração que reduz uma situação particular ou retarda a sua expansão. Em certos casos, a dro
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Case 16561
ga poderia ser usada potência Intente de modo profilático para evitar o estabelecimento de uma determinada situação. A concentração terapêutica varia de situação para situação e, em certos casos, pode variar com a gravidade da situação a ser tratada e com a susceptibilidade do paciente ao tratamento. Assim, uma dada concentração terapêutica é melhor de terminada na ocasião e no lugar, através da experiência de rotina. Prevê-se contudo que no tratamento de. por exemplo, acne ou de outras dermatoses. uma formulação contendo entre 0.001 e 5 por cento em peso, de preferência de cerca de 0.01 a 1%. constitui normalmente uma concentração terapeuticamente eficaz. Se administrada sistemicamente. uma quantidade en tre 0.01 e 100 mg por Kg de peso de corpo por dia. mas de preferência de cerca de 0,1 até 10 mg/Kg produzirá efeito te rapêutico na maioria dos casos.
A actividade do tipo ácido retinóico destes compostos foi confirmada por medição clássica da actividade de ácido retinêico envolvendo os efeitos do ácido retinéico sobre a ornitina descarboxilase. 0 trabalho original de correlação entre o ácido retinóico e o decréscimo da proliferação de cé lulas, foi feito por Verma & Boutwell, Câncer Research, 1977, 37, 2196-2201. Esta referência refere que a actividade da or nitina descarboxilase aumentou antes da biossintese de polia minas. Foi estabelecido noutro lado que o aumento da síntese de poliaminas pode ser correlacionado ou associado à prolife ração celular. Assim, se a actividade da ODC pudesse ser ini bida, a hiperproliferação de células podia ser modulada. Ain da que se desconheçam todas as causas para o aumento da acti vidade da ODC., sabe-se que o 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) induz a actividade da ODC. 0 ácido retinoico inibe esta indução da actividade da ODC pelo T^A. Cs compostos deste invento também inibem a indução da ODC pelo TPA co mo se demonstrou por um ensaio que, no essencial, seguiu o procedimento estabelecido em Câncer Res.: 1662—1670, 1975.
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Case 16561 -10ConcretizaçÕes Específicas do Invento
Os compostos deste invento podem ser preparados por várias vias de síntese química. Para ilustrar este invento, foi delineada uma série de passos que se provaram fornecer os compostos da fórmula I, quando essa síntese é seguida cons cenciosamente· 0 químico de síntese pode fácilmente ver que as condições aqui expostas são concretizações específicas que podem ser generalizadas para todo e qualquer composto de fórmula I.
Os compostos de fórmula I onde X é -s- são preparados pelo Esquema Reaccional I
Esquema Reaccional I
Homólogos e Derivados
-1167 428
Case 16561
Aqui R é hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, A é definido como acima, n é 0-S e B é H ou um ácido, álcool, aldeí do ou cetona protegidos. X' é um halogéneo, de preferência I.
Os compostos de fórmula I onde X é oxigénio sâo preparados pelo Esquema Reaccional II.
Esquema Reaccional II
Homólogos e Derivados
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Case 16561
-12As definições de R, η, A, B e X* são as mesmas do Esquema
I.
Nos casos em que X é azoto, a sequência de passos de lineada no Esquema Reaccional III servirá para preparar tais compostos.
Esquema Reaccional III
Homólogos
As definições de R, η, A, B e X’ são as mesmas do Esquema I e R2 é hidrogénio ou -COCH^.
Segue-se uma descrição geral da preparação de cada um dos compostos referidos nos Esquemas Reaccionais anteriores.
No Esquema Reaccional Iz aplicam-se as seguintes con
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Case 16561
-13dições gerais de reacção. 0 tiofenol de fórmula I é primeiro tratado com uma quantidade aproximadamente equimolar de uma base forte, como um hidróxido de metal alcalino de preferência hidróxido de sódio, em acetona, sob refluxo. 0 refluxo é realizado durante 1 a 4 horas, de preferência 2,5 horas, após o que se trata a solução com uma quantidade equi molar de fórmula 2, l-bromo-3-metil-2-buteno (Aldrich), dissolvida em acetona. 0 refluxo continua por cerca de 2 dias, agita-se depois a solução por mais 24 horas a uma temperatura próxima da ambiente, obtendo-se o produto de fórmula 3. Este é isolado pelos meios convencionais.
fecho do anel realiza-se tratando o sulfureto (composto 3), cuja preparação foi acima descrita, com pentóxido fosforoso na presença de ácido fosfórico em atmosfera inerte, obtendo-se o tiocromano de fórmula 4. Dissolve-se primeiro o sulfureto num solvente inerte como o benzeno, tolueno ou semelhante, e trata-se depois com um pequeno excesso de pentóxido fosforoso juntamente com ácido fosfórico concentrado. Aquece-se a solução ao refluxo com agitação, sob um gás iner e ““ te como o argon ou azoto, durante/atê 24 horas. 0 produto é então recolhido e purificado por meios convencionais.
A cetona de fórmula 5 ê obtida tratando o tiocromano com cloreto de acetilo na presença de cloreto de alumínio. Prepara-se uma suspensão de cloreto de alumínio num solvente polar inerte sob atmosfera inerte e a temperatura reduzida, p. ex., de -10 a 10°C. A atmosfera inerte pode ser de argon ou de azoto, de preferência argon. A reacção é convenientemen te realizada num solvente como o cloreto de metileno. A suspensão de cloreto de alumínio juntou-se o tiocromano e o cloreto d© acetilo via funil de gotas ou dispositivo semelhante. Usa-se um excesso de cerca de 5% molar de cloreto de acetilo e um excesso de 10% molar de cloreto de alumínio em relação ao tiocromano. A reacção é realizada sob agitação, ao longo de 0,5-4 horas, a uma temperatura entre 1C e 50°C. De preferência a reacção realiza-se em cerca de 2 horas à temperatura
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Case 16561
-14ambiente. Em seguida a reacção é interrompida com água ezou gelo, extrai-se o produto que se purifica ainda por destila^ ção ou por outro meio adequado.
A função acetilénica de fórmula 6 é introduzida por meio da diisopropilamida de lítio ou de uma base semelhante, a temperatura reduzida, sob atmosfera inerte. A reacção realiza-se num solvente do tipo éter, tal como um dialquiléter ou um éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, pirano ou semelhante.
Mais especificamente, a diisopropilamida de lítio é gerada in situ por mistura de diisopropilamina num solvente seco como o tetra-hidrofurano que é depois arrefecido entre -70 e -50°C em atmosfera inerte. Junta-se então uma quantidade equimclar de um composto de alquil-lítio como o n-butil-lítio num solvente adequado, a temperatura reduzida, e mistura-se por tempo adequado para permitir a formação da diisopropilamida de lítio (LDA). Dissolve-se a cetona de fór mula 5 (num excesso de pelo menos 10% molar) no solvente da reacção, arrefece-se a solução até à temperatura da mistura de LDA, e junta-se à solução. Depois duma mistura rápida, a solução é então tratada com clorofosfato de dialquilo, de preferência clorofosfato de dietilo, num excesso de cerca de 20% molar. Leva-se gradualmente a solução reaccional até à temperatura ambiente. Esta solução é então adicionada a uma segunda solução de diisopropilamida de lítio preparada in situ usando solvente seco, tudo sob atmosfera inerte, de preferência argon, a temperatura reduzida (p. ex. -78°C). Em segui da a mistura reaccional é de novo aquecida até à temperatura ambiente e é então agitada durante um período de tempo alarg£ do, de preferência entre 10 e 20 horas, com maior preferência cerca de 15 horas. Acidifica-se a solução e recolhe-se o produto por meios convencionais.
Os compostos de fórmula 7 são preparados em condições que excluem água e oxigénio. Pode ser usado como solvente, num solvente seco do tipo éter, p. ex. dialquiléter ou éter
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Case 16561
cíclico, p. ex. um furano ou pirano, em particular o tetra^ -hidrofurano, Uma solução de fórmula 6 é preparada primeiro sob atmosfera inerte, p, ex. argon ou azoto, e depois junta -se uma base forte como o n-butil-lítio (num excesso de cer ca de 10% molar). Esta reacção começa a uma temperatura reduzida entre -10 e +10°C, de preferência a cerca de 0°C. A mistura reaccional é agitada por pouco tempo, entre 30 minu tos e 2 horas, e depois tratada com um excesso de cerca de 10% molar de cloreto de zinco fundido dissolvido no solvente da reacção. Agita-se a mistura por mais 1 a 3 horas a uma temperatura próxima da inicial, aumenta-se depois a tem peratura até uma temperatura próxima da ambiente, durante 10 a 40 minutos.
Quando se pretende ter um composto heteroaromático protegido para se acoplar aos compostos de fórmula 7, este pode ser preparado a partir dos ácidos, álcoois, cetonas ou aldeídos correspondentes. Estes materiais iniciais, os ácidos, álcoois, aldeídos ou cetonas protegidos, podem ser todos obtidos dos fabricantes químicos ou podem ser preparados por métodos já divulgados, os ácidos são esterifiçados subme tendo a refluxo o ácido numa solução de álcool apropriado, na presença de cloreto de tionilo. 0 refluxo durante 2 a 5 horas produz o éster desejado. Em alternatina, o ácido pode ser condensado com o álcool apropriado na presença de diciclo-hexilcarbodiimida e de dimetilaminopiridina, o éster é recolhido e purificado por meios convencionais. Os acetais e os cetais são fácilmente preparados pelo método descrito em March, “Advanced organic , segunda edição, McGraw-Hill Book company, p 810. os álcoois, aldeídos e cetonas po dem ser todos protegidos formando, respectivamente, ésteres e éteres, acetais ou cetais por métodos conhecidos como os descritos em McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 e Protecting Groups, Ed. Greene, Jonh Wiley & Sons, 1981.
Para aumentar o valor de n antes de realizar a reacção de acoplamento, sempre que tais compostos se não possam obter no comércio, os heteroaromáticos em que B é -COCH são
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Case 16561
-16submetidos a homologação por tratamentos sucessivos sob condições de Arndt-Eistert. Estes ácidos sSc então esterifiçados oelo procedimento geral delineado no parágrafo precedente.
Para efectuar o acoplamento da parte de tiocromano com os compostos de fórmula III, dissolve-se o composto heteroaromático halo-substituido num solvente seco da reacção. 0 composto heteroaromático é usado numa quantidade próxima da concentração molar do composto da fórmula 7. Introduz-se esta solução numa suspensão de tetraquis-trifenilfosfina paládio (uma quantidade de cerca de 5 a 10% molar em relação aos reagentes) no solvente da reacção a uma temperatura entre cerca de -10° e +10°C. Agita-se rapidamente esta mistura durante cerca de 15 minutos. A esta mistura recém-prepara. da junta-se então a solução pré-preparada de fórmula 7, fazen do-se a adição a uma temperatura próxima da ambiente. Agita-se esta solução por um período alargado, entre cerca de 15 e 25 horas à temperatura ambiente. A reacção é então interrompida com ácido e o produto é separado e purificado por meios convencionais, obtendo-se os compostos de fórmula I.
Um meio alternativo para preparar compostos onde n seja 1-5, é submeter os compostos de fórmula I, onde B é uma função ácido, a uma homologação usando o método de Arndt-Sistert referido acima.
Os ácidos e sais derivados da fórmula I podem ser facilmente obtidos dos ésteres correspondentes. A saponificação básica com uma base de metal alcalino fornecerá o ácido. Por exemplo, um éster de fórmula i pode ser dissolvido num solvente polar comOum alcanol, de preferência sob uma atmosfera inerte, à temperatura ambiente, com um excesso cerca de trimolar de base, por exemplo, de hidróxido de potássio. Agi. ta-se a solução durante um período de tempo alargado, entre 15 e 20 horas, arrefece-se, acidifica-se e recolhe-se o hidrolisado por meios convencionais.
A amida pode ser formada por qualquer meio de amida67 428
Case 16561
-17ção adequado, conhecido da arte. Uma maneira de preparar estes compostos é converter um ácido num cloreto de ácido e de pois tratar esse composto com hidróxido de amónio ou com uma amina apropriada. Por exemplo, o ácido é tratado com uma solução alcoólica de base como o KOH etanólico (num excesso de aproximadamente 10% molar), à temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos. Remove-se o solvente e torna-se o resíduo num solvente orgânico como o áter dietílico, trata-se com uma dialquilformamida e depois com um excesso 10X de cio ) reto de oxalilo. Realiza-se tudo isto a uma temperatura mode, radamente reduzida, de entre cerca de -10° e +10°C. A última solução mencionada é então agitada à temperatura reduzida, durante 1 a 4 horas, de preferência 2 horas. A remoção do solvente deixa um resíduo que é tomado num solvente inorgâni co inerte como o benzeno, arrefecido até cerca de ooc e tratado com hidróxido de amónio concentrado. Agita-se a mistura resultante a uma temperatura reduzida durante 1 a 4 horas. Recolhe-se o produto por meios convencionais.
Os álcoois são preparados convertendo os ácidos correspondentes nos cloretos de ácidos com cloreto de tionilo ou por outros meios fJ, March, Advanced Organic Chemistry, | 2« edição, McGraw-Hill Book Company), reduzindo depois o cio reto de ácido com boro-hidreto de sódio fMarch, Ibid, pg 1124) o que dá os álcoois correspondentes. Em alternativa, os ésteres podem ser reduzidos com hidreto de alumínio e lítio, a temperaturas reduzidas. Por alquilação destes álcoois com os haletos de alquilo adequados, nas condições de reacção de Williamson (March, Ibid., pg 357) obtêm-se os éteres correspondentes. Estes álcoois podem ser convertidos em éste res por reacção com os ácidos adequados na presença de catalisadores ácidos ou de diciclo-hexilcarbodiimida e dimetilaminopiridina·
Os aldeídos podem ser preparados a partir dos álcoois primários correspondentes usando agentes de oxidação brandos como o dicromato de piridinio em cloreto de metileno (Corey,
428
Case 16561
/f
-18E.J., Schmidt, G., Tet, Lett», 399, 1979), ou sulfóxido de dimetilo/cloreto de oxalilo em cloreto de metileno fOmura,
K., Swe rn, D· Tetrahedron, 1978, 34, 1651).
As cetonas podem ser preparadas a partir de um aldejt do adequado, tratando o aldeído com um reagente de Grignard de alquilo ou com um reagente semelhante, seguido de oxidação.
Os acetais ou os cetais oodem ser preparados a partir do aldeído ou cetona correspondentes pelo método descrito por March, Ibid, p 810,
Os compostos onde B é H são preparados a partir da en tidade halo-heterocíclica correspondente, de preferência onde o halogéneo é I. Este composto halo-heterocíclico reage com a entidade etinilcloreto de zinco como se descreve no Esquema Reaccional I e mais especificamente no Exemplo 6. Os compostos heterocíclicos halo-substituídos onde B é H podem obter-se no comércio ou podem ser preparados por métodos da literatura.
Os compostos onde X é oxigénio são preparados segundo os passos delineados no Esquema Reaccional IT. 0 fosfato de fórmula 10 é preparado a partir do clorofosfato de difenilo correspondente e de 3-metil-3-buteno-l-ol que se pode obter em Aldrich ou que pode ser preparado por meios conhecidos na arte. Prefere-se preparar o composto de fórmula 10 dissolven do o álcool de fórmula 9 num excesso de piridina de cerca de 10%, num solvente polar inerte, em atmosfera inerte, arrefecido até aproximadamente -10 a 10°C. Junta-se então esta solução gota-a-gota, em atmosfera inerte, a uma solução de cio rofosfato de difenilo arrefecido, numa quantidade aproximada^ mente igual à do solvente da reacção. Usa-se um excesso de cerca de 2-5% molar de clorofosfato de difenilo, em relação ao álcool. A atmosfera pode ser de argonA azoto ou de outro gás inerte. A mistura é aquecida sob refluxo durante 1 a 5 horas, de preferência cerca de 3, para a reacção se realizar. 0 produto é então recolhido por meios convencionais.
6Ί 428
Case 16561
-190 éster fosfato de difenilo do parágrafo anterior (fór mula 10) reage então com fenol ou com 3-metilfenol para formar o composto 11. Por exemplo, junta-se fenol a um balão contendo já cloreto estânico, sob argon, que tinha sido arrefecido a uma temperatura entre -10 e 10°C. Depois de mistu rar bem esta combinação durante cerca de 15 minutos a 1 hora, a temperatura reduzida, junta-se o fosfato, também a tempera tura reduzida. Ambos os passos se realizam em atmosfera iner te, p. ex. argon ou azoto. Quando a adição de fosfato está completa, agita-se a mistura a uma temperatura próxima da am biente, durante/até 24 horas. Interrompe-se a reacção com uma solução diluída aquosa de uma base de metal alcalino ou semelhante. Recolhe-se o produto por extracção e outros meios convencionais· composto de fórmula 11 é então acetilado, convertido em acetileno e depois no Sal alquinil cloreto de zinco e por fim acoplado ao heterociclo apropriado pelos passos delineados no Esquema Reaccional I.
A parte tetra-hidroquinolina, onde X é azoto, é prep£ rada parcialmente pelo método descrito no pedido de patente europeia 0130795, publicado em 1 de Setembro de 1985, Em pri meiro lugar, o cloreto de 3-metilcrotonoílo reage com anilina para formar a amida. Esta amida é então ciclizada usando cloreto de alumínio na ausência de solvente. 0 hidreto de alu mínio e lítio ou outro agente redutor aceitável de tipo semelhante é então usado para reduzir a 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro quinolina, de preferência num solvente inerte como um éter dietílico. Esta amina é então acetilada usando cloreto de ace tilo num solvente polar como a piridina. Esta amina protegida é então acetilada na presença de cloreto de alumínio. A junção acetilo ligada ao azoto pode então ser removida por hidró lise alcalina. 0 composto acetilado é então convertido em ace tileno e sal ZnCl como se refere no Esquema Reaccional I. Este sal é então acoplado a um composto adequado de fórmula III como se mencionou anteriormente, obtendo-se os compostos de
428
Case 16561 fórmula I.
Os seguintes Exemplos ilustram o invento sem contudo limitarem o seu âmbito.
EXEMPLO 1
Fenil-3-metilbut-2-enilsulfureto
Uma mistura de 14,91 g (135, 324 mmol) de tiofenol e | 5,5 g (137,5 mmol) de NaOH em 100 ml de acetona, foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas e depois tratada gota a gota com uma solução de 20 g (134,19 mmol) de l-bromo-3-metil-2-buteno em 20 ml de acetona. Submeteu-se esta solução a re fluxo durante 40 horas e agitou-se depois à temperatura ambi. ente durante 24 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo, tomnou-se o resíduo em água e extraíu-se com 3x50 ml de éter. Juntaram-se os extractos etéreos e lavaram-se com 3x30 ml de solução NaOH a 5%, depois com água, com solução saturada de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se ainda o resíduo por destilação em Kugelrohr” (80°C, 0,75 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo claro. RPM (CDC13):* 1,57 (3H,s), 1,69 (3H, ) s), 3,52 (2H, d, J^7,7Hz), 5,29 (1H, t, JV7,7Hz', 7,14 (1H, t, J<v7,0 Hz), 7,24 (2H, t, JV7,0 Hzl , 7,32 (2H, d, J\>7,0 Hz).
EXEMPLO 2
4,4-Dimetiltiocromano
A uma solução de 15,48 g (86,824 mmol) de fenil-3-metilbut-2-enilsulfureto (do Exemplo 1) em 160 ml de benzeno, juntaram-se sucessivamente 12,6 g (88,767 mmol) de pentôxido de fósforo e 11 ml de ácido fosfórico a 85%. Submeteu-se esta solução a refluxo, sob agitação vigorosa, em argon, durante 20 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A camada orgânica sobrenadante foi decantada e o resíduo xaroposo foi extraído com 3x50 ml de éter. Juntaram-se as frac67 428
Case 16561
-21ções orgânicas, lavaram-se com água, solução saturada de NaHCOgr solução saturada de Nacl e depois secaram-se (MgSO4X Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por destilação em Kugelrohr (80°C; 0,5 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo claro. RPM (CDClg):7 1,30 (6H,s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m) , 6,96-7,00 (2H,m), 7,04-7,07 flH, m), 7,30-7,33 (1H, m).
Este método pode ser usado para preparar análogos alquilados de posição 6, como se exemplifica pelos seguintes compostos j
4,4,7-trimetiltiocromano;
4.4- dimetil—7-etiltiocromano;
4.4- dimetil-7-propiltiocromano;
4.4- dimetil-7-butiltiocromano; e
4.4- dimetil-7-hexiltiocromano.
EXEMPLO 3
4,4-Dimetil-6-acetiltiocromano
Uma solução de 14,3 g (80,21 mmol) de 4,4-dimetiltiocromano (do Exemplo 2) e 6,76 g (86,12 mmol) de cloreto de acetilo em 65 ml de benzeno, foi arrefecida num banho de gelo e tratada gota a gota com 26,712 g (102,54 mmol) de cio reto estânico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente du rante 12 horas em seguida tratou-se com 65 ml de água e 33 ml de cloreto de hidrogénio concentrado e aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, separou-se a camada orgânica e extraíu-se a camada aquosa com 5x50 ml de benzeno. Juntaram-se as fracçÕes orgânicas recolhidas e lavaram-se com solução a 5% de carbonato de sódio, água, solução saturada de NaCl e depois secaram-se (MgSO4). Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash” (sílica; acetato de etilo a 5% em hexanos) seguida de destilação em Kugelrohr (15o°C; 0,7 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma
42 8 **
Case 16561
-22de óleo amarelo claro. RPM (CDCl^); ζ 1,35 (6H,s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H,m), 7,13 (1H, d, J'j8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, Jv8,6 Hz , 2Hz) ,7,99 (1H, d, J~2Hz).
Este mesmo método pode ser usado para preparar o com posto 6-acetil a partir dos compostos preparados como no Exemplo 2 .
EXEMPLO 4
4,4-Dimetil-6-etiniltiocromano
A uma solução de 1,441 g (14,2405 mmol) de diisopropi lamina em 30 ml de tetra-hidrofurano seco, em argon, a -78°C, juntaram-se gota a gota 9 ml de n-butil-lítio 1,6 M (14,4 mmol) em hexano. Depois de agitar esta solução a -78°C duran te 1 hora, tratou-se gota a gota com uma solução de 2,95 g (13,389 mmol) de 4,4-dimetil-6-acetiltiocromano em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. Após mais uma hora de agitação a -78°C, tratou-se a solução com 2,507 g (14,53 mmol) de clorofosfato de dietilo, levou-se à temperatura ambiente, altura em que se agitou durante 3,75 horas. Esta solução, foi en tão transferida, usando uma pipeta (double ended needle), para uma solução de diisopropilamida de lítio /“preparada co mo acima usando 2,882 g (28,481 mmol) de diisopropilamina e 18 ml de n-butil-lítio 1,6 M (28,8 mmol) em hexano_7 em 60 ml de tetra-hidrofurano seco, a -78°c. Retirou-se o banho re frigerador e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 horas, depois interrompeu-se a reacção com água e acidificou-se até pH 1 com cloreto de hidrogénio 3 N. Agitou -se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas, depois tratou-se com 65 ml de água e 33 ml de cloreto de hidrogénio cone, e aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, separou-se a camada or gânica e extraíu-se a camada aquosa com 5x50 ml de benzeno. Juntaram-se as fracçSes orgânicas recolhidas e lavaram-se com solução a 5% de carbonato de sódio, água, solução saturada de NaCl e depois secaram-se <MgS04). O solvente foi remo
428
Case 16561
-23vido sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 5% em hexanos) seguido de destilação em Kugelrohr (150°C; 0,7 mm), obtendo-se o composto pretendido sob a forma de óleo amarelo claro. RPM (CDC13): Ó 1,35 (6H, s) , 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s) , 3,02-3,08 (2H, m) , 7,13 (1H, d, J>u8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J^-8,6 HZ, 2Hz), 7,99 (1H, d, J<v2Hz).
De modo idêntico, todos os compostos contendo acetilo preparados no Exemplo 3 podem ser convertidos nos seus análo gos etinílicos correspondentes.
EXEMPLO 5
6-Cloronicotinoato de etilo
Uma mistura de 15,75 g (0,1 mol) de ácido 6-cloronico tínico, 6,9 g (0,15 mol) de etanol, 22,7 g (0,11 mol) de diciclo-hexilcarbodiimida e 3,7 g de dimetilaminopiridina em 200 ml de cloreto de metileno, foi aquecido sob refluxo durante 2 horas. Deixou-se arrefecer a mistura, removeu-se o sol vente sob vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia flash, obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido branco de baixo ponto de fusão. RPM (CDCl^); 6 1,44 (3H, t, J-6,2 Hz) 4,44 (2H, q, CJ>4,4 Hz), 7,44 (1H, d, J-8,1 Hz),
8,27 (1H, dd, J 8,1 Hz), 3 Hz), 9,02 (1H, d, J3Hz).
Este procedimento pode ser usado para esterificar qualquer dos outros ácidos substituídos por halo, utilizados na preparação destes compostos, tais como
2-(2-cloropirid-5-il)acetato de etilo;
5-(2-cloropirid-5-il)pentanoato de etilo;
2-(2-iodofur-5-il)acetato de etilo;
5-(2-iodofur-5-il)pentanoato de etilo;
2-(2-iodotien-5-il)acetato de etilo;
5-(2-iodotien-5-il)pentanoato de etilo;
2-(3-cloropiridazin-6-il)acetato de etilo;
428
Case 16561
-245-(3-cloropiridazin-6-il)pentanoato de etilo e os correspondentes análogos destes ésteres pirimidinilo ou pirazinilo, substituídos por cloro ou outro halogéneo.
EXEMPLO 6
6-^2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il) etinil_7nicotinoato de etilo
Os vasos reaccionais usados neste procedimento foram secos à chama, sob vácuo e todas as operações foram realiza das numa atmosfera de argon ou de azoto, isenta de oxigénio. A uma solução de 465,7 mg (2,3019 mmol) de 4,4-dimetil-6-etiniltiocromano em 4 ml de tetra-hidrofurano seco a 0°C, juntou-se gota a gota 1,5 ml de n-butil-lítio 1,6 M (2,4 mmoJ) em hexano. Agitou-se a 0°C durante 10 minutos^à temperatura ambiente durante 10 minutos, arrefeceu-se de novo até O°C e tratou-se em seguida com uma solução de 330 mg (2,4215 mmol) de ZnCl2 fundido em 4 ml de tetra-hidrofurano seco usando uma pipeta. A solução foi depois agitada a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 10 minutos. Transferiu-se com uma pipeta uma solução de 426,3 mg (2,2967 mmol) de 6-cloronicotinoato de etilo (do Exemplo 5) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco, para uma suspensão de 430 mg (0,37 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paládio em 4 ml de tetra-hidrofurano seco e agitou-se δ temperatura ambiente durante 10 minutos, depois tratou-se, por meio da pipeta, com a solu . ... esta mistura “ çSo de alquimlzinco preparada acima. Agitou-se/a temperatura ambiente durante 18 horas e interrompeu-se a reacção com 100 ml de água. Recolheu-se o produto por extracção com 3x75 ml de éter. Juntaram-se as fracçÕes etéreas e lavaram-se com soluções saturadas de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 5°Z em hexano) seguida de HPLC (Wahatman Partisil M-9 10z50; acetato de etilo a 4% em hexano), obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. RPM (CDCl^): ô 1,36 (6H, s), 1,45
6Ί 428
Case 16561
-2 5(3H, t, JA7 Hz), 1,96-2,00 (2H, m) , 3,05-3,09 (2H, m),
4,45 (2H, q, Jn,7Hz), 7,11 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,29 (1H, dd, J^8,4Hz,2,2Hz) , 7,59 (1H, d, jV7,8Hz), 7,66 (1H, d, J^2,2Hz),
8,30 (1H, dd, JV7,8Hz, 2,3Hz), 9,22 (1H, d, J'u2,3 Hz).
Usando este método mas substituindo pelo etiniltiocro mano apropriado do Exemplo 4 e pelo éster heteroarom ático hab-su bstituído apropriado do Exemplo 5, preparam-se os seguintes c ompostos:
6-Z~2-(4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil 7znicotino£ to de etilo;
6- Z-2-(4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil 7nico tinoato de etilo;
6-Z“2-f4,4-dimetil-7-propiltiocroman-6-il)etinil _7nicotinoato de etilo;
6-47 2 -(4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil_7nico tinoato de etilo;
_f~2-( (4,4-dimetiltiocroman-6-ί 1)etinil) pirid-5-il T7 acetato de etilo;
Z~2-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il) etinil) pirid-5-il27 acetato de etilo;
/“2-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)pirid-5-il _7acetato de etilo;
2-( (4,4-dimetil-7-iiexiltiocroman-6-il)etinil) pirid-5-il_7acetato de etilo;
3-/7 2-((4,4-dimetiltiocrom-2-il)etinil)pirid-5-il_/ propionato de etilo;
3-z7 2-P4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)pirid-5-il _7r>ropionato de etilo;
3-/72-( (4,4-dimetil-7-etiltiocroman~6-il)etinil..7pirid-5-il /prordonato de etilo;
3-Z2-í(4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)pirid-5-il_7propionato de etilo;
5-/2-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)pirid-5-il _7 pentanoato de etilo;
5-/7 2-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)pirid-5-il 7pentanoato de etilo;
428
Case 16561
-265-/“2-(4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil_7pirid-5-il pentanoato de etilo;
5-/7“2-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)pirid
-5~i1 _7pentanoato de etilo;
/75-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)fur-2-il _7acet£ to de etilo?
//5-( (4,47-triTnetiltiocroman-6-il)etinil)fur-2-il_7 acetato de etilo;
2/5-( (4,4-diTnetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil) tur-2-il_7 I acetato de etilo;
Z~5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)fur-2-ilVacetato de etilo;
5-/~5-( (4,4-dimetiltiocroman-6-il) etinil) f ur-2-il_7pen tanoato de etilo;
5-//5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)fur-2-ilJ7 pentanoato de etilo;
5-/~5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)f ur-2-il_7pentanoato de etilo;
5-Z“5-C(4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)fur-2-il_7pentanoato de etilo;
//5-((4,4—dimetiltiocroman—6-il)etinil)tien-2-ilJ7acetato de etilo;
* //5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)tien-2-il_J7 acetato de etilo;
/~5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)tien-2-ilT/acetato de etilo;
/~5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)tien-2-il_7acetato de etilo;
5-//5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)tien-2-il_7 pentanoato de etilo;
5-/75-( (4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)rien-2-il_7pentanoato de etilo;
5-/“5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)tien-2-il_7pentanoato de etilo?
5_zf-5_((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)tien-2-il77pentanoato de etilo?
428
Case 16561
-27 —
ΖΓ6-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)piridazin-3-il.7acetato cie etilo;
jf6-(4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)piridazin-3-il/acetato de etilo;
Z/6-( (4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il) etinil)pirida zin-3-il/acetato de etilo ;
7/6-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)piridazin-3-ilf/acetato de etilo;
5-<~6-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)piridazin-3-il /pentanoato de etilo;
5-//6-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)piridazin -3-11 ./pentanoato de etilo;
5-//6-((4,4-dimeti1-7-etiltiocroman-6-il)etinil)piridazin-3-il_?pentanoato de etilo;
5-/'6_((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)piri dazin-3-il//pentanoato de etilo;
Z.“5 — ((4,4-dimetiltiocroman-6-il) etinil) pirimidin-2-il acetato de etilo;
1/5-( (4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)pirimidin-2-il//acetato de etilo;
//5-(f4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)pirimidin-2-il _7acetato de etilo;
//5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)pirimidin-2-il_7acetato de etilo;
5-//5-((4,4-dimetiltiocroman-6-il) etinil) pirimidin-2-il// pentanoato de etilo;
5-/~5-((4,4,7—trimetiltiocroman-6-il)etinil)pirimidin-2-il J/pentanoato de etilo;
5-/~5-(t4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)pirimidin-2-il/Zpentanoato de etilo;
5- £~5-(<4,4-dimetil-7-hexiltiocrornan-6-il) etinil) pirimidin-2-il//pentanoato de etilo;
//5-(f4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)pirazin-2-ilT7 acetato de etilor //5-(f4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)pirazin-2-il /7 acetato de etilo;
//5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-i1)etinil^ pirazin-2-il /acetato de etilo;
428
Case 16561
-2 8C5-((4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-il)etinil)pirazin-2-il_“7acetato de etilo;
5-25-((4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)pirazin-2-ilJZpentanoato de etilo;
5-/~5-((4,4,7-trimetiltiocroman-6-il)etinil)pirazin-2-ilJ7pentanoato de etilo;
5-2“5-((4,4-dimetil-7-etiltiocroman-6-il)etinil)pira zin-2-il _7pentanoato de etilo e
5-2“5-( (4,4-dimetil-7-hexiltiocroman-6-iPetinil) pirazin-2-il_7pentanoato de etilo.
EXEMPLO 7
Fosfato de difenil-3-metil-3-buten-l-ilo
A uma solução arrefecida em gelo de 12,2 g (141,65 mmol) de 3-metil-3-buten-l-ol (Aldrich) e 11,9 g fl50,44 mmol) de piridina em 100 ml de tetra-hidrofurano, juntou-se gota a gota, sob argon, uma solução de 38,5 g f143,21 mmol) de clorofosfato de difenilo em 100 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e depois arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo dissolvido em 400 ml de éter/hexano 1:1, depois lavado com 2x200 ml de água, 75 ml de solução saturada de NaCl e seco (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo obten do-se o composto pretendido sob a forma de um óleo amarelo claro. RPM (CDCipch 1,69 (3H, 3), 2,37 (2H, t, J~7Hz), 4,32 (2H, q, J<v7Hz), 4,72 flH, 3), 4,80 (1H, 3), 7,10-7,35 (10H, m).
EXEMPLO 8
4,4-Dimetilcromano
A um balão seco, arrefecido em gelo, contendo 34,95 g (0,134 mol) de cloreto estânico, juntou-se rapidamente, sob
428
Case 16561
-2 9argon, 63,0 g (0,669 mol) de fenol, Agitou-se a mistura a 0°C durante 0,5 hora e tratou-se depois com 43,0 g (0,135 mol) de fosfato de difenil-3-metil-3-buten-l-il, seguido de uma lavagem com 5 ml de bissulfureto de carbono. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 21 horas e depois interrompeu-se a reacção vertendo a mistura sobre 700 g de gelo e 1 1 de NaOH 1,5 N. Extraiu-se a mistura com 1x600 ml e 2x300 ml de éter. As fracções ete^reas juntas foram lavadas com NaOH 2 N, solução saturada de NaCl e secas fMgSO^.Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cro matografia flash” (sílica; éter a 2% em hexano) obtendo-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDC13)<Í! 1,34 (6H, 0), 1,80-1,85 (2H, m) , 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J~8,lHz, l,5Hz)r 6,87 (1H, td, J~8,lHz,
1,5 Hz), 7,07 (1H, td, J*-8,lHz, 1,5Hz), 7,26 (1H, dd, J~8,1H^ 1,5Hz) .
Este método servirá para preparar os compostos 7-alquil cromânicos correspondentes, começando com o 3-alquilfenol adequado:
4,4,7-trimetilcromano;
4.4- dimetil-7-etilcromano;
4.4- dimetil-7-propilcromano;
4.4- dimetil-7-butilcromano7
4.4- dimetil-7-pentilcromano; e
4.4- dimetil-7-hexilcromano.
EXEMPLO 9
4,4-Dimetil-6-acetilcromano
A uma solução agitada de 7,94 g (48,9425 mmol) de 4,4-dimetilcromano em 70 ml de nitrometano, juntou-se sob atmosfera de argon, 4,0 g (50,96 mmol) de cloreto de acetilo segui do de 6,8 g (51 mmol) de cloreto de alumínio. Agitou-se à tem peratura ambiente durante 5,5 horas e depois arrefeceu-se num banho de gelo e tratou-se lentamente com 7o ml de cloreto de
428
Case 16561 „4*
-30hidrogénio 6 N. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, tratada com 100 ml de éter e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica de com água, soluções saturadas de NaHCOg e/NaCl e secou-se (MgSO4). Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash’· (sílica; acetato de etilo a 10% em hexanos). Seguiu-se uma destilação em Kugelrohr (95 -100°C; 0,15 mm' obtendo-se o corrroosto do título sob a forma de um óleo incolor. RPM (CDCip: o 1,40 (6H, ^), 1,95-2,00 (2H, m> , 2,58 (3H, θ ) , 4,25-4,30 (2H, m) , 6,83 (1H, d, σ-'δ,ΟΗζ), 7,62 (1H, dd, J/-3,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (1H, d, Jr-1,5 Hz) .
Seguindo o mesmo procedimento e usando os compostos do Exemplo 8, podem preparar-se os seguintes compostos:
4.4- dimetil-6-acetil-7-metilcromano;
4.4- dimetil-6-acetil-7-etilcromano;
4.4- dimetil-6-acetil-7-propilcromano;
4.4- dimetil-6-acetil-7-butilcromano;
4.4- dimetil-6-acetil-7-pentilcromano; e
4.4- dimetil-6-acetil-7-hexilcromano.
EXEMPLO 10
4,4-Dimetil-6-etinilcromano
A uma solução de 2,47 g (24,41 mmol) de diisopropilamina em 40 ml de tetra-hidrofurano seco, sob argon, a -78°C, juntou-se gota a gota 15,2 ml de n-butil-lítio 1,6 r (24,32 mmol) em hexano. Agitou-se a mistura a -78°C durante 1 hora e depois tratou-se com uma solução de 4,98 g (24,38 mmol) de
4,4-dimetil-6-acetilcromano em 4 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de se agitar a -78° durante 1 hora, a solução foi tratada com 4,2 g (24,36 mmol' de clorofosfato de dietilo. Retirou-se o banho refrigerante e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,75 horas. Transferiu-se esta solução, usando uma pipeta, para uma solução de diisopropilami
428
Case 16561
da de lítio (preparada como no Exemplo 4, usando 4,95 g (48,92 mmol) de diisopropilamina e 30,5 ml de n-butil-lítio
1,6 M (48,8 mmol) em hexano, em 80 ml de tetra-hidrofurano seco, a -78°C. Retirou-se o banho refrigerante, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e depois in terrompeu-se a reacção com 50 ml de água e 25 ml de cloreto de hidrogénio 3 N. Extraiu-se a mistura com 2x100 ml e 3x5o ml de pentano, lavaram-se as fracções orgânicas juntas com cloreto de hidrogénio 3 N, água, solução saturada de NaHCO^ e solução saturada de NaCl e secaram-se (MgSO^'· Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash” (sílica· acetato de etilo a 10/ em hexano)se guida de destilação em Kugelrohr (70°C; 0,35 mm), obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido cristalino incolor. RPM (CDC13): S 1,33 (6H, s), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J-3,5Hz), 7,22 (1H, dd, J-8,5 Hz, 2,3Hz), 7,44 (1H, d, J-2,3Hz).
Este procedimento serve para converter todos os compostos 6-acetil preparados pelo Exemplo 9, nos seus análogos correspondentes 6-etinil.
EXEMPLO 11
6-Z”2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinilJ7nicotinoato de etilo
Os vasos reaccionais usados neste procedimento foram secos à chama, sob vácuo, e todos as operações foram realiza, das numa atmosfera de argon ou azoto isenta de oxigénio. A uma solução de 509,4 mg (2,74 mmol) de 4,4-dimetil-6-etinilcromano em 4 ml de tetra-hidrofurano seco, a o°C, juntou-se, gota a gota, 1,72 ml de n-butil-lítio 1,6 M (2,75 mmol) em hexano. A agitação começou a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos, após o que se arrefeceu de novo a solução até 0°C e em seguida se tratou com uma solução de 380 mg (2,79 mmol) de cloreto de zinco fundido em 5 ml de tetra-hidrofurano seco usando uma pipeta. A solução
428
Case 16561
-32resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de 628,6 mg (2,74 mmol) de 6-cloronicotinoato de etilo em 4 ml de te tra-hidrofurano seco, foi transferida com uma pipeta para uma suspensão de 38o mg (0,33 mmol) de tetraquistrifenilfos fina paládio em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois tratada por meio de uma pipeta, com uma solução de alquinilzinco preparada como se indicou acima. Agitou-se a mis. tura à temperatura ambiente durante 20 horas e interrompeu-se a reacção com gelo e 30 ml de cloreto de hidrogénio 3 N. Extraiu-se a mistura com 3x75 ml de éter, juntaram-se os ex tractos etéreos e lavaram-se sucessivamente com NaHC03 satu rado e NaCl saturado e depois secaram-se (MgSO^I· Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se ainda o resíduo por croma tografia flash” (sílica; acetato de etilo a 10% em hexano), obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido ama relo. RPM (CDC13): j? 1,36 (6H, s), 1,44 (3H, t, J^7,lHz), 1,83-1,87 (2H, m), 4,22-4,26 (2H, m), 4,44 (2H, q, J^7,lHz), 6,80 (1H, d, J~7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J^S,9Hz), 7,58 (1H, d, J^7,6 Hz), 7,60 (1H, $ ), 8,28 (1H, d, J/~8,9Hz), 9,21 (1H, Si .
Por este processo e usando os percursores adequados, prepararam-se os seguintes compostos:
6-Z”2-(4,4,7-trimetilcroman-6-íP etinil.7nicotinoato de etilo;
6-/~2-(4,4-dimetil-7-etilcroman-6-iP etinilj%nicotinoato de etilo;
6-Z 2-(4,4-dimetil-7-prooilcroman-6-il)etinil_7nicotinoato de etilo;
6-Z”2-(4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il'etinilIZnicoti noato de etilo;
2-(4,4~dimetilcroman-6-il)etinil)pirid-5-ilIZaceta to de etilo;
Z~2-( (4 ,4,7-trimetilciOinan“6-il)etinil1 pirid-5-il_“7ace
428
Case 16561
-33tato de etilo;
/~2-(í 4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)etinil)pirid-5-ilj/acetato de etilo;
72-(,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etinil)pirid-5-il _7acetato de etilo;
3-/~2-í (4,4-dimetilcroman-2-il'etinil) pirid-5-il_? propionato de etilo;
3-Z“2-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)pirid-5-il27 propionato de etilo;
3-£~2-((4,4-dimetil-7-etilcr oman-6-il'' et inil) pir id-5-il.^propionato de etilo;
3-/7 2-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etinil)pirid-5-il_7propionato de etilo;
5-/~2-(f4,4-dimetilcroman-6-il)etinil^ pirid-5-ilT7 pentanoato de etilot
5-/~2-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil^ pirid-5-il_7 pentanoato de etilo;
5-/^2-((4,4-dimetil—7-etilcroman-6-il)etinil)pirid-5-ilT7Pentanoato de etilo;
5-/72-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etiniPpirid-5-ilJ7pentanoato de etilo;
/“5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)fur-2-ilJ7ac®tato de etilo;
/75-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)fur-2-ilT7 acetato de etilo;
7~5-( (4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il^ etinil)f ur-2-ilJ7 acetato de etilo;
/~5-( ,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il) etinil'' f ur-2-il _?acetato de etilo;
5-/75-C(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)fur-2-il T7pentanoato de etilo;
5-/~5-(f4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)fur-2-ilT7 pentanoato de etilo;·
5-/5-( (4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il) etinil)fur-2-il7 pentanoato de etilo;
5-/5- ((4,4-dimet il-7-hexilcroman-6-il )et inil)fur-2~il7 pentanoato de etilo;
/5-((4,4-dinetilcroman-6-il)et inil)t ien-S-il/aceta67 428
Case 16561
-34to de etilo:
//5-((4,4,7-trimetileroman-6-il)etinil)tien-2-il_/ acetato de etilo;
Z~5-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)etinil)tien—2— -il_7acetato de etilo;
//5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etinil)tien-2-il_/acetato de etilo;
5-/-5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)tien-2-il 7 pentanoato de etilo;
5-/~5-(/’4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)tien-2-ilZ? pentanoato de etilo;
5_z“5_((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)etinil)tien-2-il./pentanoato de etilo;
5-/7 5-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etinil)tien-2-il_/pentanoato de etilo;
Z7 6-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)piridazin-3-il_/ acetato de etilo;
/~6-(f4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil1piridazin-3-ilj/acetato de etilo;
/~6-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)etinil)piridazin -3-il_7acetato de etilo;
//6-((4,4-dimeti1-7-hexilcroman-6-il)etinil)piridazin-3-ilJ/acetato de etilo;
5-Z7 6-( <4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)piridazin-3-11/7 pentanoato de etilo;
5-/~6-((4,4,7-trimetileroman-6-il)etinil)piridazin-3-il ./pentanoato de etilo;
5-//6-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)etinil)piridazin-3-il./pentanoato de etilo;
5-/“6-((4,4-dimetil—7—hexilcroman-6—il)etinil)piridazin-3-ilJ/pentanoato de etilo;
/75-(f4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)pirimidin-2-il_/ acetato de etilo;
/~5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)pirimidin-2-il/7acetato de etilo;
//5-(4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il1 etinil) pirimidin
428
Case 16561
-35-2-ilJ7acetato de etilo;
Z~5-( (4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etiniI)pirimidin-2-ilf/acetato de etilo;
5-/“5-((4,4-dimetilcroman-6-iDetinil) pirimidin-2-il/7pentanoato de etilo;
(4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)pirimidin-2-ilJZpentanoato de etilo;
5-Z5-( (4,4-dimetil-7~etilcroman-6-il) etinil)pirimidin-2-ilJ7pentanoato de etilo;
5-£5-( (4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etinil) pirirni din-2-il/7P®ntanoato de etilo;
/“5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)pirazin-2-ilJ7ace tato de etilo;
/75-( (4,4,7-trime ti ler oman-6-il) etinil) pirazin-2-il_'7 acetato de etilo;
/75-(<4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)etinil)pirazin-2-il^acetato de etilo;
/~5-((4,4-dimetil-7-hexileroman-6-il)etinil)pirazin-2-il_?acetato de etilo;
5-/“5-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinil)pirazin-2-il_/ pentanoato de etilo;
5-Z”5-((4,4,7-trimetilcroman-6-il)etinil)pirazin-2-il J7pentanoato de etilo;
5-/75-((4,4-dimetil-7-etilcroman-6-il)etinil)pirazin-2-il27pentanoato de etilo; e
5-/75-((4,4-dimetil-7-hexilcroman-6-il)etinil)pirazin -2-il_7 pentanoato de etilo.
SXSMPLO 12
Ácido 6-/72-((4,4-dimetilcroman-6-il)etinilJZnicotínico
C etanol absoluto usado nesta experiência foi desgaseificado por aplicação de vácuo e fazendo nele borbulhar, simultaneamente azoto. Uma solução de 101,1 mg (0,30 mmol) de 6-/72-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil_7nicotinoato de eti67 428
Case 16561
J*1'·' ,
-36lo em 2 ml de etanol, foi tratada sob arqon com 0,7 ml de uma solução 1,81 M (1,27 mmol) de hidróxido de potássio em etanol e água. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 60 horas e depois removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de água e extraíu-se com 25 ml de éter. A camada aquosa foi acidificada com ácido acéti co glacial e extraída com 4x50 ml de éter. Cs extractos eté reos foram juntos e lavados com água e depois com NaCl satu rado, e secos (MgSC^)· Removeu-se então o solvente sob vácuo, obtendo-se o composto do título. RPM ((CD3)2CO): £1,40 (6H, s) 1,88-1,92 (2H, τη), 4,26-4,30 (2H, m), 6,82 (1H, d, J~>8,7Hz), 7,37 (1H, dd, J/-7,6Hz, 2,2Hz), 7,62 (1H, ¢9), 7,63 (1H, d, J^8,7Hz), 8,37 (1H, dd, J~7,6Hz, 2,2Hz),
9,27 (1H, d, J~2,2Hz).
Procedendo aproximadamente do mesmo modo, os ésteres preparados como nos Exemples 6 e 11 podem ser convertidos nos ácidos correspondentes.
EXEMPLO 13
2-/72-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil_7'-5-hidroximetilpiridina
Um balão de 250 ml de 3 tubuladuras é equipado com um agitador, um funil de gotas, uma entrada de azoto e um termó metro. No balão coloca-se uma solução de 379,5 mg (10 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 30 ml de éter dietílico se co. Arrefeceu-se a solução a -65°c, sob azoto, e juntou-se gota a gota, a uma velocidade tal que a temperatura não exce da -60°C, uma solução de 3,2343 g (10 mmol) de 6-/“2-(4,4-di metilcroman-6-il)etinil_7nicotinoato de etilo em 15 ml de éter seco. Agita-se a mistura a -30°C durante 1 hora e o excesso de hidreto é então destruído pela adição de 300 mg (3,4 mmol) de acetato de etilo. A mistura reaccional é então hidrolisada juntando 3 ml de solução saturada de cloreto de amónio e deixando a temperatura subir até à temperatura ambiente. Filtrou-se então a mistura e lavou-se o resíduo com
6Ί 428
Case 16561
-37éter. A camada etérea foi então lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4) e depois concentrada no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se o composto do título.
Pelo mesmo processo, os ác idosas teres deste invento podem ser convertidos nos seus álcoois primários correspondentes ·
EXEMPLO 14
I --------------------------
2-/72-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil27-5-acetoximetilpiridina
Uma solução de 2,81 g (10 mmol) de 4,4-dimetil-6-/“2-(5-hidroximetilpirid-2-il)etinil_7cromano, 600 mg (10 mmol) de ácido acético glacial, 2,06 g (10 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida e 460 mg (3,765 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 150 ml de cloreto de metileno, é agitada à temperatura am biente durante 48 horas. A mistura reaccional é então filtra^ da e o resíduo lavado com 50 ml de cloreto de metileno. Concentra-se o filtrado no vácuo e purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se o compos_ to do título.
Procedendo de igual modo, podem esterificar-se outros álcoois deste invento.
EXEMPLO 15
2-/72-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil_7piridino-5-carboxaIdeído
Uma solução de 1,396 g (11 mmol) de cloreto de oxalilo recentemente destilado, em 25 ml de cloreto de metileno, é colocada num balão de 4 tubuladuras, equipado com um agit£ dor, um termómetro e dois funis de carga igualizadores de pressão, equipados com tubos de secagem. Arrefeceu-se a solu ção a -6o°C e depois tratou-se gota a gota com uma solução de 1,875 g (24 mmol) de sulfóxido de dimetilo (destilado de
428
Case 16561
-3 8hidreto de cálcio) em 5 ml de cloreto de metileno, ao longo de um período de cinco minutos. A mistura é então agitada a -60°C por mais 10 minutos. Junta-se ao longo de um período de 5 minutos uma solução de 2,81 g (10 mmol) de 4,4-dimetil -6-Z“2-(5-hidroximetilpirid-2-il)etinil ./cromano em 10 ml de cloreto de metileno· Agitou-se a mistura por mais 15 minutos e tratou-se depois com 5,06 g (50 mmol) de trietilami. na. Retirou-se o banho refrigerante e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Juntaram-se então trinta ml de água à mistura e continuou-se a agitar por mais 10 minutos. A camada orgânica é então separada e a camada aquo sa é extraída com 20 ml de cloreto de metileno. Combinam-se então as camadas orgânicas, lavam-se sucessivamente com HC1 diluído, água e solução diluída de Na^CO^ e depois secam-se (MgS04). Filtra-se a solução, concentra-se no vácuo e purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristaliza ção, obtendo-se o composto do título.
Cs álcoois primários deste invento podem ser oxidados aos seus correspondentes aldeídos usando este método.
EXEMPLO 16
2-Z7 2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil _7-5-( l-hidroxipropil)pj. ridina
Quatro ml de uma solução 3 M (12 mmol) de brometo de etilmagnésio em éter , são colocados num balão de 3 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo por um tubo de secagem e um funil de gotas igualiza dor de pressão protegido por um tubo de secagem. Arrefece-se o balão num banho de gelo e junta-se lentamente, sob agitação vigorosa, uma solução de 2,8 g (1C mmol) de 2-/72-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil_7piridina-5-carboxaldeído em 10 ml de éter seco. Retira-se o banho refrigerante e aquece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Arrefece-se a mistura em banho de gelo/sal e juntam-se 5 ml de solução saturada de
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Case 16561
-3 9cloreto de amónio. Agita-se a mistura por mais 1 hora, depois filtra-se e lava-se o resíduo com duas porções de 10 ml de éter. A solução etérea é então separada, seca (MgSO^) e o éter é removido no vácuo. Purifica-se o resíduo por cromato grafia seguida de recristalização, obtendo-se o composto do título.
Usando o mesmo procedimento, qualquer dos outros aldejt dos deste invento pode ser convertido, num álcool secundário.
Estes álcoois secundários podem ser convertidos nas cetonas correspondentes, usando o procedimento citado no Exem pio 15.
EXEMPLO 17
2-Z“2-(4,4-Dimetilcroman-6-il)etinil__7-5-dimetoximetilpiridina
Um balão de fundo redondo é equipado com o dispositivo de Dean-Stark sob um condensador de refluxo protegido por um tubo de secagem. Coloca-se no balão uma mistura de 3,35 g (12 mmol) de 2-./~2-(4,4-dimetilcroman-6-il)etinil_7piridina-5-carboxaldeído, 4,80 mg (15 mmol) de metanol anidro, 2 mg de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado e 10 ml de benze_ no anidro, e aquece-se a mistura ao refluxo, sob azoto, até que se recolha na ratoeira de Dean-Stark uma quantidade de água próxima da tecírica. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e extrai-se sucessivamente com 5 ml de solução a 10% de hidróxido de sódio e duas porções de 5 ml de água e depois seca-se (MgSO^)· Filtra-se então a solução e remove-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia e depois por recristalização, obtendo-se o composto do título.
De modo semelhante, qualquer aldeído ou cetona deste invento pode ser convertido num acetal ou cetal.
428
Case 16561
-40EXEMPLO 18
De preferência, estes compostos podem ser administra dos topicamente usando várias formulações. Essa formulação pode ser a seguinte:
Ingrediente
Solução
Retinoide
BHT
Álcool USP
Polietileno-glicol 400 NF
Gel
Retinoide
BHT
Álcool USP
Hidroxipropilcelulose
Peso/percentagem
0,1
0,1
58,0
41,8
0,1
0,1
97,8
2,0
428
Claims (11)
1 - Processo de preparação de um composto de fórmula
I onde X é S, 0 ou NR* onde R* é hidrogénio ou alquilo inferior R é hidrogénio ou alquilo inferior; A é piridilo, tienilo, fu rilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; n é 0-5; e B é H, um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos; processo caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III, na presença de PdfPQ^)^ (Q é fenilo) ou um complexo semelhante
II
X'-A-(CH) -B
2 n
III onde X' é um halogéneo, de preferência I; X, n e A são definidos como acima; e B é H, ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos, obtendo-se o composto correspondente de fórmula I.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por R ser hidrogénio ou metilo, n ser C, 1 ou 2 e A ser piridilo.
3 - processo de acordo com a reivindicação 2, caracte
67 428
Case 16561
-42rizado por B ser um ácido protegido.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por o composto resultante ser o 6-/72-(4,4-dimetiltio cromano-6-il)etinilJ7-nicotinoato de etilo.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por o composto resultante ser o 6-/“2-(4,4-dimetilcro mano-6-il)etinil_7-nicotinoato de etilo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por X ser S ou 0, A ser tienilo e B ser um ácido protegido.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por X ser S ou 0, A ser furilo e B ser um ácido prote gido.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por X ser S ou 0, A ser piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo e B ser um ácido protegido.
9 - Processo de preparação de um composto de fórmula
I onde X é S, C ou NR* onde R* é hidrogénio ou alquilo inferior; R é hidrogénio ou alquilo inferior; A é piridilo, tie nilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; n é 0-5; e B é -C00H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um álcool, aldeído ou cetona, processo caracterizado por se
67 428
Case 16561
-43desproteger o ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os compostos resultantes serem o ácido 6-/~2—(4,4-dimetiltiocromano-6-il)etinil_7nicotínico, o ácido 6-/~2-(4,4-dimetilcromano-6-il)etinil_7nicotínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I como foi definido em qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se associar o composto com um veículo farmaceuticamente aceit£ vel.
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