HU204818B - Process for producing acetylene derivatives disubstituted with heteroaromatic and heterobicyclic group, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing acetylene derivatives disubstituted with heteroaromatic and heterobicyclic group, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU204818B
HU204818B HU881363A HU136388A HU204818B HU 204818 B HU204818 B HU 204818B HU 881363 A HU881363 A HU 881363A HU 136388 A HU136388 A HU 136388A HU 204818 B HU204818 B HU 204818B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU881363A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50332A (en
Inventor
Rosantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HUT50332A publication Critical patent/HUT50332A/hu
Publication of HU204818B publication Critical patent/HU204818B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, © általános képletű retinoid-szerű aktivitással rendelkező vegyületek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány szerinti eljárás etinil-heteroaromás savrészből és tiokromanil- vagy kromanilcsoportból álló vegyületek előállítására vonatkozik. A sav funkciós csoport alkohollá, aldehiddé vagy észterré is átalakítható.Feltételezhető, hogyafenti vegyületek oxidációs termékei, különösen a tiokromanilszármazékok oxidjai is hasonló aktivitással rendelkeznek, mint az alapvegyületek
A porc-degeneráció gátlására alkalmas 4-[2-(4,4dimetil-6-X)-2-metil-viniIJ-benzoesav-származékok - a képletbenX jelentése tetrahidrokinolinil-, kroma- 15 nil-vagy tiokromanilcsoport-a 0133795 számú európai szabadalmi leírásból ismertek (nyilvánosságra került: 1985.01.09-én). MJ. Dawson és munkatársai [J. Med. Chem.27,1516 (1984)] ismertettek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel rokonszer- 20 kezetű vegyületeket, azzal az eltéréssel, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek acetiléncsoportot tartalmaznak a Dawson által ismertetett vegyületekben levő, metilcsoporttal szubsztituált transz-konfigurációjú kettős kötés helyett. Ezenkívül, 25 a Dawson által ismertetett vegyületekben az aromás csoport fenilcsoport, míg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben heteroaromás csoport. A 176034A számú, 1986.04.02-án nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírásból ismertek ezenkívül 30 az etinil-benzoesav-csoportot tartalmazó tetrahidronaftalin-származékok
A találmány szerinti eljárással az © általános képletű vegyületek - a képletben
Xjelentésekénatomvagyoxigénatom, 35
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése piridil-, tienil-vagy furücsoport, és B jelentése karboxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hodroxi-metil-csoport vagy fór- 40 milcsoportés gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
Az © általános képletű vegyületek dermatózisok például acne, Darier-kór, psoriasís, icthyosis, ekcéma, 45 atopíás dermatitis, bőrrák - kezelésére alkalmazhatók. A fenti vegyületek ezenkívül alkalmasak ízületi gyulladásos betegségek és egyéb immunológiai rendellenességek - például lupus erithmatosus - kezelésére, sebgyógyulás elősegítésére, száraz szem szindróma 50 kezelésére, és a bőr napozás okozta károsodásánakkezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy © általános képletűvegyületetvagyannakgyógyászatiíagelfogad- 65 ható sóját tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve.
Az © általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy (a) egy (Π) általános képletű vegyületet-a képletben 60 . Xés R jelentése a tárgyi körben megadott - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben X’jelentése halogénatom, előnyösen jódatom és A és B jelentése a tárgyi körben megadott - reagálta5 tünk, Pd(PQ3)4 vagy (PQ3)2Pd(©-halogenid - a képletben
Q jelentése fenilcsoport - jelenlétében, vagy (b) egyB helyén 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületet B helyén karboxilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyülettéhidrolizálunk, vagy (c) egy B helyén karboxilcsoportot vagy annak származékát tartalmazó © általános képletű vegyületet B helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó © általános képletű vegyülettéredukálunk vagy (d) az © általános képletű vegyületnek megfelelő, B helyén brómatomot tartalmazó vegyületet terc-butil-lítium jelenlétében dimetíl-formamiddal kezelve B helyén formilcsoportot tartalmazó © általá' nos képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben © egy © általános képletű karbonsavat sóvá alakítunk, vagy (ii)egy © általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítunk.
A leírásban rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk.
A gyógyászatilag elfogadható sókat bármely olyan találmány szerinti eljárással előállított vegyületből képezhetjük, amely sóképzésrealkalmas funkciós csoportot tartalmaz, például egy sav vagy egy amin funkciós csoportot. A gyógyászatilag elfogadható só bármely olyan só lehet, amelyrendelkezikazalapvegyület aktivitásával, és nem fejt ki toxikus vagy nemkívánatos hatást a kezelt alanyon, az alkalmazott mennyiségben.
A fenti sókat egy szerves vagy szervetlen savval vagy bázissal képezhetjük A sók egy vagy többértékű ionok lehetnek. Sav funkciós csoport estén különösen érdekesek a szervetlen ionok, anátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumion. A szerves aminsókat amin okkal képezhetjük, különösen érdekesek az ammóniumsók, például a mono-, di- és trialkiLaminok vagy az etanol-aminok A sókat koffeinnel, trometaminnal és egyéb hasonló vegyülettel is képezhetjük Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületben van egy bázikus nitrogénatom, amely savaddíciós só képzésére alkalmas, savaddíciós sókat is képezhetünk szerves vagy· szervetlen savakkal vagy alkilezőszerekkel, például metíl-jodiddal. Előnyösek a szervetlen savakkal - például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval - képzett sók Szerves savként számos egyszerűmono-, di-vagy trisavis alkalmazható.
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekben az etinilcsoport és a B csoport a piridingyűrűhÖz 2-es, illetve 5-ös helyzetben kapcsolódik (nikotinsav-nőmenklatúrát alkalmazva ez a nikotinsav 3-as és 6-os helyzetének felel meg), vagy a tioféngyűrííhöz kapcsolódik 2-es, illetve 5-ös helyzetben a fenti két csoport; és B jelentése -COOH,
HU 204 818 Β vagy annak alkálifémsója vagy szerves aminsója, vagy rövidszénláncú alkil-észtere; vagy -CH2OH csoport.
A legelőnyösebb vegyületek az alábbiak: etU-6-[2(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-nikotinoát;
6-(2-(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-nikotinsav,
6-(2-(4,4,-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-nikotinsav, és etil-6-(2-(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-nikotin oát.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szisztémásán vagy helyileg alkalmazhatjuk, a kezelendő betegségtől, a helyi kezelés szükségességétől, megfontolásoktól függően.
Dermatózisok kezelésére a hatóanyagot előnyösen dául súlyos cisztás acne kezelésére - orális alkalmazás is szóbajöhet. Bármely helyileg alkalmazható szokásos gyógyászati készítmény - például oldat, szuszpenzió, gél, balzsam, vagy kenőcs - megfelel a fenti célra. A fenti készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő, például a Remington’s Pharmaceutical Science (17. kiadás, MackPublishing Company, Easton, Pennysylvania, USA) irodalmi helyen ismertetett módon. Helyi alkalmazás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket por vagy spray, különösen aeroHa a hatóanyagot szisztémásán kell adagolni, a készítmény formája például por, pirula, tabletta vagy egyéb hasonló készítmény, vagy szirup vagy elixir leritoneáJis adagolás céljára a hatóanyagból oldatot vagy injektálással adagolható szuszpenziót készíthetünk. Bizonyos esetekben célszerűen kúp formájában adagoljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, vagy nyújtott hatást biztosító, bőr alá ültetett készítmény vagy intramuszkuláris injekció formájában.
A helyileg alkalmazható készítményekhez másodlagos célokra - például bőrszárazság kezelésére, fényvédő hatás biztosítására vagy más gyógyászati célokra - például dermatózisok kezelésére, fertőzések megelőzésére, írritácíó csökkentésére, gyulladásgátlóként, vagy hasonló célokra - más hatóanyagokat is adhatunk.
A dermatózisok vagy egyéb olyan betegségek kezelésére, amelyek retinsav-szerű vegyületekkel gyógyíthatók, a találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több vegyületet győgyászatilag hatásos mennyiségben adagoljuk. A terápiás koncentráció alatt azt a koncentrációt értjük, amely az adott betegség tüneteinek csökkentéséhez, vagy továbbterjedésének megakadályozásához szükséges. Bizonyos esetekben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot profűaktikusan is alkalmazhatjuk, bizonyos tünetek fellépésének megakadályozására. Az adott terápiás koncentráció az adott betegségtől, és bizonyos esetekben a tünetek súlyosságától, valamint a kezelendő alanynak a kezeléssel szembeni fogékonyságától függően változik Ennek megfelelően az adott terápiás koncentrációt előnyösen minden esetben egyedileg, nitinkísérletekkel határozzuk meg. Dermatózisok, például acne kezelésére általában 0,001 -5 tömeg%, előnyösen 0,01-1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmény megfelelő, győgyászatilag hatásos koncentrációt biztosít.
Szisztémás adagolás esetén legtöbb esetben gyógyászati hatás érhető el 0,01-100 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg/nap dózissal.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek retinsav-szerű aktivitását ismert módon, a retinsav aktivitásának meghatározására szolgáló eljárással határozzuk meg, ami a retinsav omitin-dekarboxilázra kifejtett hatásán alapul. A retinsav és a sejt-proliferáció közötti összefüggést eredetileg Verma és Boutwell [Cancer Research 37,2196-2201 (1977)] mutatta ki. A fenti irodalmi helyen közölték, hogy a poliamin-bioszíntézist megelőzően növekedik az omitindekarboxiláz (IDC) aktivitás. Más munkából ismert, hogy a fokozott poliamin-szintézis kapcsolatban van a sejt-proliferációval. így, ha az ODC-aktivitást gátolni tudjuk, a sejtek túlzott proliferációja is szabályozható. Noha az ODC-aktivitás növekedésének nem minden oka ismert, az tudjuk, hogy a 12-O-tetradekanoilforbol-13-acetát (IPA) ODC-aktivitást indukál. Aretinsav gátolja a TPA-nak ODC-aktivitást indukáló hatását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szintén gátolják az ODC-aktivitás TPA általi indukálását, amint azt a Cancer Rés. (1662-1670,1975) irodalmi helyen ismertetett eljárásnak lényegében megfelelő eljárással kimutattuk.
A találmány szerinti eljárással előállított, alábbi táblázatban összefoglalt vegyületek a megadott koncentrációkban 80%-ban gátolják a TPA-indukálta ODC (omitin-dekarboxiláz) aktivitást ffC80).
Vegyület ODC gátlása
(nmól)IC80(nmóI)
etü-6-[2-(4,4-dimetil-tiokroman-6-il) -etmilj-nikotmoát 0,5
6-(2-(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)- 4,0
-etiniij-nikotinsav 32
6-(2-(4,4-dimetil-kroman-6-il)~
-etinil]-nikotinsav
etil -6-(2-(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etiniíj-nikotinoát 30
etil-6-[2-(4,4,7-trimetil-tiokroman-6- -il)-etinil]-nikotinoát 1,8
etü-5-[2-(4,4-dimetiI-tiokroman-6- -il)-etinil]-tiofén-2-karboxilát 18
6-(2-(4,4-dimetil-tiokroman-6-il) -etinil]-3-(hidroxi-metil)-piridin 28
2-(2-(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-piridin-5-karbaldehid 3,0
Az (I) általános képletű vegyületeket különféle szintetikus reakción takat alkalmazva állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás illusztrálására az alábbiakban
HU 204818 Β ismertetünk számos olyan lépést, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbiakban ismertetett speciális megvalósítási módok általánosításával bármely® általános képletű vegyület előállítható. 5
Azokat az φ általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében X jelentése -S-, az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Areakcióvázlat képleteiben
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú al- 10 kilcsoport,
AésB jelentéseafentmegadott, és X’ jelentése halogénatom, előnyösen jódatom.
Azokat az φ általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Areakcióvázlat képleteiben
R, A.BésX’ jelentése az l.reakcióvázlattal kapcsolatban megadott.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban az alábbi általános rewakciőfeltételek alkalmazhatók.
Az φ általános képletű tiofenilt először közelítőleg ekvimoláris mennyiségű erős bázissal - például alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátrium-hidroxiddal kezeljük, acetonban, visszafolyatő hűtő alatt forralva.
A visszafolyató hűtő alatti forralást 1-4 órán keresztül, előnyösen 2,5 órán át folytatjuk, majd az oldatot ekvimoláris mennyiségű (2) képletű l-bróm-3-metil2-butén (Aldrich) acetonos oldatával kezeljük. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt kb. 2 napon keresztül tovább forraljuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A kapott (3) általános képletű vegyületet ismert módon izoláljuk.
A gyűrűzárást úgy végezzük, hogy a fenti módon előállított (3) általános képletű szulfidot foszfor-pentoxiddal kezeljük, foszforsav jelenlétében, inért atmoszférában, areakció termékeként (4) általános képletű tiokrománt kapunk. A szulfidot először inért oldószerben - például benzolban, toluolban vagy egyéb hasonló oldószerben - oldjuk, majd kis feleslegben foszfor-pentoxiddal és koncentrált foszforsawal kezeljük. Az oldatot keverés közben inért gázatmoszférában - például argonban vagy nitrogénben - legfeljebb 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A terméket ezután ismert módon kinyerjük és tisztítjuk.
Az (5) általános képletű ketontúgy állítjuk elő, hogy a fenti módon előállított (4) általános képletű tiokrománt acetil-kloriddal kezeljük, alumúrium-klorid jelenlétében. Az alummium-idorid poláros oldószerrel készült szuszpenzióját inért atmoszférában, alacsony hőmérsékleten -azaz-10 és 10 ’Cközöttihőmérsékleten - állítjuk elő. Az inért atmoszféra argon- vagy nitrogénatmoszféra lehet. A reakciót célszerűen oldószerben, például metilén-kloridban játszatjuk le. Az 55 alumínium-klorid szuszpenziójához adjuk a tiokrománt és az acetil-kloridot, csepegtetőtölcsér vagy egyéb hasonló eszköz segítségével. Az acetil-kloridot kb. 5 mól%, az ahuníruum-kloridot kb. 10 mól% feleslegben alkalmazzuk, a tiokrománhoz viszonyítva. A 60 reakciót keverés közben játszatjuk le, 0,5-4 óra alatt, és 50 ’C közötti hőmérsékleten. Areakciót előnyösen szobahőmérsékleten kb. 2 óra alatt játszatjukle. A reakciót ezután víz és/vagy jég hozzáadásával leállítjuk, és a terméket exíraháljuk, majd des&ÖtólfÍSS&l vagy egyéb alkalmas módon továbbtisztítjuk.
A (6) általános képletű vegyület acetilén-funkcióját lítium-diizopropil-amid vagy más hasonló bázis segítségével alakítjuk ki, alacsony hőmérsékleten, inért atmoszférában. A reakciót éter-típusú oldószerben például dialkil-éterhen vagy ciklusos éterben, például tetrahidrofiiránban, piránban vagy egyéb hasonló oldószerben -játszatjukle.
Közelebbről, a lítium-diizopropil-amidot in sítu állítjuk elő, oly módon, hogy diizopropil-amint vízmentes oldószerrel - például tetrahidrofuránnal - elegyítünk, majd az elegyet inért atmoszférában -70 és 50 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez alacsony hőmérsékleten egy alkil-lítium-vegyület - például n-butil-lítium - ekvimoláris mennyiségét adjuk, megfelelő oldószerben, majd a reakcióelegyet megfelelő ideig keverjük, hogy a lítium-diizopropil-amid (LDA) képződése lejátszódjon. Az (5) általános képletű ketont - legalább 10 mól% feleslegben - oldjuk a reakcióelegyben, az oldatot az LDA-elegy hőmérsékletére hűtjük, majd az elegyet a fenti oldathoz adjuk. Rövid keverés után a kapott oldatot dialkil-klór-foszfáttal, előynösen kb. 20 mól% feleslegben levő dietilkiór-foszfáttal kezeljük A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. A kapott oldatot ezután egy másik, külön előállítottlítiumdnzopropil-amid-oldathoz adjuk, amelyet in situ állítunk elő, vízmentes oldószert használva, inért atmoszférában, előnyösen argonatmoszférában, alacsony hőmérsékleten, például -78 ’C-on. A reakcióelegyet ezután ismét szobahőmérsékletre melegítjük, majd hosszabb időn át - előnyösen 10-20 órán keresztül, legelőnyösebben 15 órán keresztül - keverjük. Az oldatot ezután megsavanyítjuk, és a terméket szokásos módon kinyerjük.
A (7) általános képletű vegyűleteket víz és oxigén kizárása mellett állítjuk elő. Oldószerként vízmentes, éter-típusú oldószert, például dialkiltétért vagy ciklusos étert, így furánt vagy piránt, különösen tetrahidrofuránt használhatunk. Első lépésben a (6) általános képletű vegyület oldatát állítjuk elő, inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában, majd egy erős bázist - például n-butil-lítiumot adunk hozzá, kb. 10 móí% feleslegben. Areakciót alacsonyhőmérsékleten, -10 és +10 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 ’C-on kezdjük el lejátszani. A reakcióelegyet rövid ideig, 30 percen - 2 órán keresztül keverjük, majd kb. 10 mól% feleslegben levő, a reakció oldószerében oldott cink-klorid olvadékkal kezeljük. A kapott elegyet a kiindulási hőmérséklet közelébe eső hőmérsékleten további 1-3 órán keresztül keverjük, majd a hőmérsékletet kb. 10-40 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük.
Ha a (7) általános képletű vegyületet egy védett heteroaromás vegyülettel kell kapcsolni, a védett vegyü4
HU 204818 Β letet a megfelelő savból, alkoholból, vagy aldehidből állíthatjuk elő. Ezek a kiindulási vegyületek - vagyis a védett savak, alkoholok vagy aldehidek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A savak észterezésére a savat a megfelelő alkohol oldatában tionil-klorid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 2-5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva a kívánt észtert kapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a savat a megfelelő alkohollal diciklohexil-karhodiimid és dimetil-aminopiridin jelenlétében kondenzáljuk. Az észtert ismert módon választjuk el a reakcióelegyből, és tisztítjuk. Az acetálokat ismert módon állíthatjuk elő (például March .Advanced Organic Chemsitry”, 2. kiadás, McGraw-Hill Book Company, 810. oldal). Az alkoholokat, aldehideket és ketonokat egyaránt védhetjük éterek és észterek, acetálok, illetve ketálok kialakításával (például McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Publishing Press, 1973; ésProtecting Groups, szerk.: Greene, John Wiiey and Sons, 1981).
A tiokromanilcsoport (Hl) általános képletű vegyülettel való kapcsolására a halogén-szubsztituált heteroaromás vegyületet vízmentes oldószerben oldjuk. A heteroaromás vegyületet a (7) általános képletű vegyülettel kb. ekvimmoláris mennyiségben használjuk. Az oldatot a reaktánsokhoz viszonyítva kb. 5-10 mól% feleslegben tetrakisz-trifenü-foszfin-palládiumot tartalmazó, a reakció oldószerével készült szuszpenzióhoz adjuk, kb. -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten. A kapott elegyet rövid ideig, kb. 15 percen keresztül keverjük. Az így elkészített elegyhez ezután hozzáadjuk a (7) általános képletű vegyület előzetesen elkészített oldatát, a beadagolást szobahőmérsékleten végezzük A kapott oldatot hosszabb ideig - kb. 1525 órán keresztül - szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót ezután sav hozzáadásával leállítjuk, és a terméket ismert módon elválasztva és tisztítva (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Az (I) általános képletű savak és sóik egyszerűen előállíthatók a megfelelő észterekből. Alkálifém-bázissal végzett elszappanosítással savat kapunk. Az (I) általános képletű vegyület észterét például poláros oldószerben - például egy alkanolban - oldjuk, előnyösen inért atmoszférában, szobahőmérsékleten, hozzáadunk kb. 3 mól feleslegben egy bázist - például kálium-hidroxidot és az oldatot hosszabb időn - 15-20 órán - keresztül keverjük, majd lehűtjük, megsavanyítjuk, és a hidrolizátumot ismert módon kinyerjük a reakcióelegyből.
Az alkoholokat úgy állítjuk elő, hogy megfelelő savat tionil-kloriddal vagy egyéb módon savkloriddá alakítjuk (J. March , Advanced Organic Chemistry”,
2. kiadás, McGraw-Hilll Book Company), majd a savkloridot nátrium-bór-hidriddel redukáljuk (March, fent idézett irodalmi hely, 1124. oldal), a reakció termékeként a megfelelő alkoholt kapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az észtert redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel, alacsony hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, a 2. reakcióvázlatban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A (10) általános képletű foszfátot a megfelelő difenil-klór-foszfátból és 3-metil-3-butén-l-ólból állíthatjuk elő, az utóbbi vegyületet az Aldrich cég hozza forgalomba, vagy ismert módon előállíthatjuk.
A (10) általános képletű vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (9) képletű alkoholt kb. 10% feleslegben levő piridinnel inért oldószerben oldjuk, inért atmoszférában kb. -10 - +10 °C-ra hűtjük, majd az így kapott oldatot inért atmoszférában, cseppenként hozzáadjuk a difenil-ldór-foszfát kb. azonos mennyiségű azonos oldószerrel készült, hűtött oldatához. A difenü-klór-foszfátot az alkoholhoz viszonyítva kb. 2-5 mól% feleslegben használjuk. Az inért atmoszféra például argon-, nitrogén- vagy egyéb inért gázatmoszféra lehet. Az elegyet 1-5 órán, előnyösen kb. 3 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióterméket ismert módon kinyerjük a reakcióelegyből.
A fentiek szerint előállított (10) általános képletű difenil-foszfát-észtert ezután fenollal vagy 3-metilfenollal reagáltatva (11) általános képletű vegyületet kapunk. Például a fenolt argonatmoszférában egy ón(IV)-kloridot tartalmazó lombikba mérjük, amelyet előzőleg -10 és +10 °C közötti hőmérsékletre hűtöttünk. Az elegyet kb. 15 percen -1 órán keresztül alacsony hőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd alacsony hőmérsékleten hozzáadjuk a foszfátot. A fenti műveleteket mind inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük. A foszforvegyüleí beadagolása után,az elegyet szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten legfeljebb 24 órán keresztül keverjük. A reakció ezután híg vizes alkálifém-bázis-oldattal vagy egyéb hasonló módon leállítjuk. A terméket extrahálással és más szokásos eljárással kinyerjük.
A kapott (11) általános képletű vegyületet ezután acetilezziik, acetilén-vegyületté, amjd alkinil-cinkklorid-sóvá alakítjuk, és a megfelelő heterociklusos vegyülettel kapcsoljuk, az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban már ismertetett módon.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. ;
1. példa
Fenil-3-mettl-but-2-enil-szulfid előállítása
14,91 g (135,324 mmól) tiofenol és 5,5 g (137,5 mmól) nátrium-hidroxid elegyét 100 ml acetonban 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20 g (134,19 mmól) l-bróm-3-metü-2butén 20 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk Az éteres extraktumokat egyesítjük és háromszor 30 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium5
HU 204818 Β szulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot golyóshűtő feltétet alkalmazva desztiüálással tisztítjuk (80 ’C, 0,75 mm).
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,52 (2H, d, J=7,7 Hz),
5,29 (IH, t, J-7,7Hz),7,14 (IH, t, J=7,0 Hz), 7,24 (2H, t, J-7,0 Hz), 7,32 (2H, d, J-7,0 Hz).
2. példa
4,4-Dimetil-tiokromán előállítása
15,48 g (86,824 mmól) feníl-3-metiI-hut-2-enilszulfid (1. példa szerint előállítva) 160 ml benzollal készült oldatához egymást követően 12,6 g (88,767 mmól) foszfor-pentoxidot és 11 ml 85%-os foszforsavat adunk A kapott oldatot erőteljes keverés közben, argonatmoszférában 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük Afelső szerves fázist dekantáljuk és a szirupszerű maradékot háromszor 50 ml éterrel extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, telített nátrium-hidrcgén-karhonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot golyóshűtőt alkalmazva, desztillálással tisztítjuk (80 ’C, 0,5 mm).
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCI3) δ:
1,30 (6H, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,07 (IH, m), 7,30-7,33 (IH, m).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 6-os helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált analógokat, például az alábbi vegyületeket is:
4,4,7-trimetil-tiokromán,
4.4- dimetil-7-etil-tiokromán,
4.4- dimetii-7-propiI-tiokromán,
4.4- dimetil-7-butil-tiokromán, és
4.4- dimetil-7-hexil-tiokromán.
3. példa
4.4- Dimetil-6-acetil-tiokromán előállítása
14,3 g (80,21 mmól) 4,4-dimetil-tiokromán (2. példa szerint előállítva) és 6,76g (86,12 mmól) acetil-klorid 65 ml benzollal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 26,712 g (102,54 mmól) ón(TV)-kloridot, Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd 65 ml vízzel és 1 33 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és 0,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk Azelegyetszobahómérsékletrehűtjük,aszervesfázist elválasztjuk, és a vizes fázist ötször 50 ml benzollal extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük és 5%-os < nátrium-karbonát-oldattal, vízzel majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítjuk a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% etil-acetátot f tartalmazó hexánnal végezzük majd golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk az anyagot (150 ’C, 0,7 mm).
Cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDCI3) δ:
1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,023,08 (2H, m), 7,13 (IH, d, J-8,6 Hz), 7,58 (IH, dd, J=8,6Bz, 2 Hz), 7,99 (IH, d, J-2 J=2Hz).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. példa végén felsorolt vegyületek 6-acetil-származékait is.
4. példa
4,4~Dimeül-6-etínil-tiokromán előállítása
1,44 g (14,2405mmól) diizopropil-amin 30 ml víz[ 5 mentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, -78 ’C-on cseppenként hozzáadunk 9 ml
1,6 mól/1 koncentrációjú (14,4 mmól) hexánt» n-butillítium-oldatot. A kapott oldatot -78 ’C-on 1 órán keresztül keverjük majd cseppenként hozzáadjuk 2,95 g (13,389 mmól) 4,4-dimetü-ő-acetü-tiokromán 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készül toldatát. Az oldatot-78 ’C-onújabh 1 órán keresztül keverjük, majd 2,507 g (14,53 mmól) dietil-ldóz-foszfáttal kezeljük, az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és '5 3,75 órán keresztül keverjük A kapott oldatot ezután kettős végű tűt használva lítium-diizopropil-amid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, -78 ’C-on, az utóbbi oldatot 2,882 g (28,481 mmól) diizopropil-amínbólés 18 ml l,6mól/lkoncent0 rációjú (28,8 mmól) hexános n-butil-lítiumból állítjuk elő, a fent elírt módon.
A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd a reakcíót vízhozzáadásával leállítjuk és az oldat pH-ját 3 n 5 hidrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd 65 ml vízzel és 33 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán keresztül forraljuk Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűt3 jük, a szerves fázist elválasztjukésavizes fázist ötször 50 ml benzollal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat 5%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyors 5 kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélen, az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Az anyagot ezután golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk (150 °C,0,7 mm).
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj > formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,023,08 (2H,m),7,13 (lH,d, J=8,6Hz),7,58 (lH,d, J-8,6 Hz, 2 Hz), 7,99 (IH, d, J-2Hz).
• A fentiek szerint eljárva az összes 3. példa szerint előállított acetil-származék átalakítható a megfelelő etinil-analóggá.
5. példa
Etil-6-klór-nikotinoát előállítása
HU 204 818 Β
15,75 g (0,1 mól) 6-klór-nikotinsav, 6,9 g (0,15 mól) etanol, 22,7 g (0,11 mól) diciklohexil-karbodiimid és 3,7 g dimetil-amino-piridin 200 ml metilén-kloriddal készült elegyét 2 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, alacsony olvadáspontú, fehér, szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,44 (3H, t, J=6,2 Hz), 4,44 (2H, q, J=4,4 Hz), 7,44 (IH, d, J=8,l Hz), 8,27 (IH, dd, J=8,l Hz, 3 Hz), 9,02 (lH,d,J=3Hz).
6. példa
Etil-6-[2-(4,4-Dimetil-tiokromán-6-il)-etmil]-nikotinoát előállítása
Az előállítási eljárásban használt reakcióedényeket vákuumban, lánggal szárítjuk, és az összes műveletet oxigén-mentes, argon- vagy nitrogénatmoszférában hatjuk végre.
465,7 mg (2,3019 mmól) 4,4-dimetil-6-etinil-tiokromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C-on, cseppenként 1,5 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (2,4 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 0 ’C-on 10 percen, és szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd ismét 0 ’C-ra hűtjük, és 330 mg (2,4215 mmól) olvadt clnkklorid 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük, kettős végű tűt használva. Az oldatot ezután 0 °C-on 30 percen, majd szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük.
430 mg (0,37 mmól) tetrakisz-trifenil-foszfon-palládium 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához kettős végű tű segítségével hozzáadjuk 426,3 mg (2,2967 mmól) etil-6-klór-nikotinoát (5. példa szerint előállítva) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd kettős végű tű segítségével hozzáadjuk a fentiek szerint előállított alkinil-cink-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 18óránkeresztülkeverjük,majdareakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A terméket háromszor 75 ml éterrel extrahálva nyerjük ki. Az éteres fázisokat egyesítjük, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással, 5% etü-ácetátot tartalmazó hexánnal eluálva, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (Whatman Part isii M-910/50; 4% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztít juk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,36 (6H, s), 1,45 (3H, t, J=7Hz), 1,96-2,00 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 4,45 (2H, q, J=7 Hz), 7,11 (IH, d, JÍ8,4HA7í29(lHfdd, J«=8,4Hz, 2,2 Hz), 7,59 (IH, d, Ι=7·;8·ίί2),7;66 (íB, 'd,’J=2,2Hz), 8,30 (IH, dd, J=7,8 Hz,2,3Hz), 9,22{lH;d, J=2,3 Hz).
A fentiek szerint eljárva, a 4. példa szerint előállított megfelelő etinil-tiokrománokból és az 5. példa szerint előállított megfelelő halogén-sznbsztituált heteroaromás észterekből állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
etil-6-[2-(4,4,7-trimetil-tiokroman-6-il)-etmil]-ni kotinoát, etil-6-[2-(4,4,-dimetil-7-etil-tiokroman-6-il)-etinil]-nikotinoát, etil-6-[2-(4,4-dimetil-7-propil-tiokroman-6-il)-etinilj-nikotinoát, etil-6-[2-(4,4-dimetil-7-hexil-tiokroman-6-il)-etinilj-nikotinoát.
7. példa
Difenil-3-metil-3-buten-l-il-foszfát előállítása
12,2 g (141,65 mmól) 3-metil-buten-l-ol (Aldrich) és 11,9 g (150,44 mmól) piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához argonatmoszférában, cseppenként 38,5 g (143,21 mmól) difenilklór-foszfát 93 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, a maradékot 400 ml 1:1 térfogatarányú éter - hexán elegyben oldjuk, és kétszer 200 ml vízzel, 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,69 (3H, s), 2,37 (2H, t, J=7 Hz), 4,32 (2H, q, J=7 Hz), 4,72 (IH, s), 4,80 (IH, s), 7,10-7,35 (10H, m).
8. példa
4,4-Dimetil-kmmán előállítása
34,95 g (0,134 mól) ón(IV)-kloridot tartalmazó száraz, jéggel hűtött lombikba argonatmoszférában, gyorsan 63,0 g (0,669 mól) fenolt adunk. Az elegyet 0 ’C-on 0,5 órán keresztül keverjük, és 43,0 g (0,135 mól) difenil-3-metil-buten-l-il-foszfáttal kezeljük, majd 5 ml szén-diszulfiddal öblítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 21 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 700 g jég és 1 liter l,5n nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntve a reakciót leállítjuk. Az elegyet egyszer 600 ml és kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 2% étert tartalmazó hexánnal végezzük.
Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ;
1,34 (6H, s), 1,80-1,85 (2H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (IH, dd, J=8,1 Hz, 1,5Hz), 6,87 (IH, td, J«=8,l Hz, 1,5 Hz), 7,07 (IH, td, J=8,l Hz, 1,5 Hz), 7,26 (IH, dd, J=8,l Hz, 1,5 Hz).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő 3alkil-fenolokból kiindulva az alábbi 7-alkil-krománszármazékokatis:
4,4,7-trimetil-kromán,
4.4- dimetil-6-etil-kromán, £
4.4- dimetil-7-propil-kromán,
4.4- dímetiI-7-butiI-kromán,
4.4- dimetil-7-pentil-kromán és
4.4- dimetil-7-hexiI-kromán.
9. példa
4.4- Dimeül-6-acetil-kromán előállítása
7,94 g (48,9425 mmól) 4,4-dimetil-kromán 70 ml nitro-metánnal készült, kevert oldatához argonatmoszférában 4,0 g (50,96mmól) acetil-kloridot, majd 11 6,8g (51 mmól) alummium-ldoridot adunk. Az elegyet szobahőmérséldeten 5,5 órán keresztül keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és lassan hozzáadunk 70 ml 6 n hidrogén-ldorid-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, 2C majd 100 ml éterrel kezeljük, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószertvákuumban eltávolítjuk, és 2£ a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztíjtuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A terméket ezután golyóshűtőt alkalmazva desztilláljuk (95-100 ’C, 0,15 mm).
A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában 30 kapjuk.
PMR-spektrum (CDCI3) δ:
1,40 (6H, s), 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H, s), 4,254,30 (2H, m), 6,83 (IH, d, J-8,0 Hz), 7,62 (IH, dd, J-8,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (IH, d, J=l,5Hz). 35
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 8. példa szerint előállított vegyületekből az alábbi vegyületeket is:
4.4- dimetiI-ő-acetil-7-metil-kromán,
4.4- dimetiI-6-acetiI-6-etil-kromán,
4.4- dimetü-6-acetil-7-propn-kromán, 40
4.4- dimetil-6-acetil-7-propiI-kromán,
4.4- dimetiI-6-acetil-7-butil-kromán,
4.4- dimetiI-6-acetiI-7-pentiI-kromán és
4.4- dimetiI-6-acetil-7-hexil-kromán.
10. példa
4.4- Dimeül-6-etinil-kromáti előállítása 2,47 g (24,41 mmól) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában,
-78 ’C-on cseppenként 15,2ml 1,6 mól/lkoncentráció- 50 jú (24,32 mmól) hexnos n-butil-lítium-oldatot adunk.
Az elegyet -78 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 4,98 g (24,38 mmól) 4,4-dimetil-6-acetil-kromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet -78 °C-on 1 órán 55 keresztülkevrjük, majd 4,2g (24,36 mmól) dietil-klórfoszfáttal kezeljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,75 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot ezután kettős végű tű segítségével 4,95 g (48,92 mmól) diizopropil-aminból és 60
30,5 ml 1,6 mól/l koncentrációjú (48,8 mmól) hexános n-butil-lítiumból a 4. példában leírtak szerint előállított lítium-diizopropil-amid 80 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatához adjuk, -78 ’C-on. A 5 hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 50 ml víz és 25 ml 3 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet kétszer 100 ml és háromszor 50 ml pentánnal extraháljuk, az egyesített szerves 10 fázisokat 3 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen gyors kroma15 tográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, majd a terméket golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk (70 ’C, 0,35mm).
Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kris20 tályos anyag formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
I, 33 (6H, s), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (IH, s), 4,194,24 (2H, m), 6,75 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,22 (IH, dd, J-8,5Hz, 2,3 Hz), 7,44 (IH, d, J-2,3 Hz).
Λ fentiek szerint eljárva az összes 9. példa szerint előállított 6-acetiI-származékot megfelelő 6-etinilanalóggá alakíthatjuk,
II. példa
Etil-6-[2-(4l4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-ni koünoát előállítása
Az eljárás során használt reakcióedényeket vákuumban, lánggal szárítjuk, és az összes műveletet oxigén-mentes, argon- vagy nitroatmoszférában hajtjuk 35 végre.
509,4 mg (2,74 mmól) 4,4-dimetil-6-etinil-kromán 4 ml vízmentes tetrahidrofiiránnal készült oldatához 0 ’C-on cseppenként 1,72 ml 1,6 mól/l koncentrációjú (2,75 mmól) heáxnos n-butil-lítium-oldatot adunk. Az 40 elegyet 0 'C-on 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, ezután az oldatpt ismét 0 ’C-ra hűtjük, és kettős végű tű segítségével hozzáadunk 380 mg (2,79 mmól) olvadt cinkkloridot 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A 45 kapott oldatot 0 ’C-on 1 órán keresztük, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük.
628,6 mg (2,74 mmól) etil-6-kIór-nikotinoát 4 ml vízinentes tetrahidrofuránnal készült.oldatát kettős végű íű segítségével 380 mg (0,33 mmól)tetrakísz-tri50 fenil-foszfin-palládium 5 ml vízmentes tetrflhidroí’wránnal készült szuszpenziójához adjuk, és az riegyet szobahőmérsékleten 15 percén kérésziül keverjük, majd kettős végű tű segítségével hozzáadjuk a fentiek szerint előállított alkinil-cink-oldatot. Az elegyet szo35 bahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd a reakciót jég és 30 ml 3 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet háromszor 75 nll'éterid extraháljuk, az éteres fázisokat^^Ísít^Bí?éíé|y»éá^ után telített nátrium-hidrogénWrtwöát^ldáítíÖ' fe' >0 telített nátrium-klorid-oldattalmrössnki^óajd^íZiáeh^
HU 204 818 Β tes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük.
Cím szerinti vegületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum (CBCÍ3) δ:
1.36 (6H, s), 1,44 (3H, t, J=7,l Hz), 1,83-1,87 (2H, m),4,22-4,26 (2H, m), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,58 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,60 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=8,9 Hz), 9,21 (1H, s).
A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi vegyületeket is:
etil-6-[2-(4,4,7-trimetil-kroman-6-il)-etinil]-niko tinoát, etil-6-[2-(4,4-dimetil-7-etil-kroman-6-il)-etinil]nikotinoáí, etil-6-[2-(4,4-dimetii-7-propil-kroman-6-il)-etinil
J-nikotinoát, etíl-6-[2-(4,4-dimetil-7-hexil-kroman-6-il)-etinil]
-nikotinoát.
12. példa
6-[2-(4,4-Dimetil-kroman-6-il)-etinil]-nikotin oát előállítása
Az eljárás során használt abszolút etanolt vákuumban, nitrogéngáz egyidejű átbuborékoltatásával gázmentesítjük.
101,1 mg (0,30 mmmól) etil-6-[2-(4,4-dimetil-kromaa-ő-ü)-etmfl]-nikotinoát 2 ml etanollal készült oldatát argonatmoszférában 0,7 ml 1,81 mól/l koncentrísiójú (1,27 mmól) vízes-etanolos kálium-hidroxidoídatíai kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 25 ml vízben oldjuk, & 25 ml éterrel extrhaáljuk. A vizes fázist jégecettel megsavanyítjuk és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk.
PMR-spektrum ^CD^CO] δ:
1,40 (6H, s), 1,88-1,92 (2H, m), 4,26-4,30 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J=7,6 Hz, 2,2 Hz), 7,62 (1H, s), 7,63 (1H, d J=8,7 Hz), 8,37 (1H, dd, J=7,6 Hz, 2,2 Hz), 9,27 (1H, d, J=2,2Hz).
A fentiek szerint eljárva állítunk elő etil-6-[2-(4,4dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-nikotmoátból 6-[2(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etilnil]-níkotinsavat.
PMR-spektrum [CDC13, (CD3/2CO] δ
1.37 (6H, s), 1,99 (2H, m), 3,09 (2H, m), 7,10 (1H, d, J«=8»l Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J=7,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,8 Hz, 1,5 Hz), 9,24 91H, m).
A fentiek szerint eljárva a 6. és 11. példa szerint előállított észtereket is megfelelő savakká alakíthatjuk.
13. példa
Etil-6-[2-(4,4,7-trimetil-tíokroman-6-il)-etinilj-nikotinoát előállítása mg (0,4 mmól) 4,4,7-trimetil-6-etinil-tiokromán, 85 mg (0,46 mmól) etil-6-klór-nikotinoát és 0,8 ml trietil-amin elegyét nitrogénatmoszférában gázmentesítjük, majd 10 mg (0,05 mmól) réz(I)-jodid és 20 mg (0,03 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(H)-klorid elegyével kezeljük. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 55 °C-on 18 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután 1,5 ml 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk, és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagél, 10% etil-acetátot tartalamzó hexán). Cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,32 (6H, s), 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 3,01-3,05 (2H, m), 4,42 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,98 (1H, s), 7,54-7,63 (2H, m), 8,27 (1H, dd, J-8,3 Hz, 2,3 Hz), 9,21 (lH,d, J=2,3Hz).
14. példa
Etil-5-[2-(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]tiofén-2-karboxilát előállítása
All. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4,4-dimetil-6-etinil-tiokrománt és etil-5bróm-tiofén-2-karboxilátot használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,31 (6H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,90-1,94 (2H, m), 2,99-3,03 (2H, m), 4,33 92H, q, J=7,5 Hz), 7,04 (lH,d, J=8,l Hz)),7,13-7,18 (2H,m), 7,50 (lH,s), 7,65 (lH,d,J=3,9Hz).
15. példa
Etil-5-[2-(4,4-diinetil-tíokroman-6-il)-etinil]furoát előállítása
All. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4,4-dimeti!-6-etinií-tiokrománt és etil-5bróm-furoátot használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,24 (6H, s), 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 2,93-2,97 (2H, m), 4,30 (2H, q, J-7,0 Hz), 6,60 (1H, d, 1=3,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,l Hz), 7,09-7,11 (2H,m),7,46(lH,d,J-l,7Hz). r
16. példa
6-[2-(4,4-Dimetil-tiokroman-6-il)-etmil]-3(hidroxi-metil)-piridin előállítása
3,0 ml 1 mól/l koncentrációjú (3,0 mmól) tetrahidruforánnal készült lítium-alumínium-hidríd-oldatoí 78 °C-ra hűtünk, és 5 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (5,9 mmól) etil-6-[2-(4,4-dimetil-tiokroman6-il)-etinil]-nikotinoát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A rewakcióelegyet -78 °C-on 40 percen keresztül keverjük, majd 2 ml vízzel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 3 x 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egymás után 10 ml híg sósavoldattal, 3 x 10 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagél, 50% etil-acetátot tartalmazó hexán). Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,33 (ÓH, s), 1,91-1,98 (2H, m), 3,01-3,07 (2H, m), 4,75(2H,s), 7,08 (IH, d, J-8,2Hz),7,23 (IH, dd, J-8,2 Hz, 1,7 Hz), 7,46 (IH, d, J-7,9 Hz), 7,60 (IH, d, J-1,2 Hz),7,71 (lH,dd, J-7,9 Hz, I,2Hz),8,51 (IH,széless).
17. példa
2-[2-(4,4-Dimetil-liokroman-6-il)-etiml]-5-br ómpiridin előállításáé,36 g (31,5 mmól) 4,4-dimetiI5-etinil-tiokromán, 7,46 g (31,5 mmól) 2,5-dibróm-piridin, 122 mg (0,64 mmól) réz(I)-jodid, 224 mg (0,32 mmól) bisz(trifenil-fbszfin)-palládium(n)-klorid és 70 ml frissen desztillált trietil-amin elegyét nitrogénatmoszférában gázmentesítjük, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 180 ml dietil-éterrel és 40 ml vízzel kezeljük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, aszervesfázisokategyesítjük,majd2x40ml vízzel, 2 x 40 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilikagél,
5% etil-acetátot tartalmazó hexán). Etil-acetátból és hexánból végzett átkristályosítás után cím szerinti ve- 30 gyületet kapunk, halványbarna szilárd anyag formájában.
PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,34 (6H, s), 1,94-1,98 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m),
7,08 (lH,d,J-8,4Hz), 7,23 (IH, dd,J-8,4Hz, 1,8 Hz), 35
7,38 (IH, J-8,4 Hz), 7,60 (IH, d, J-1,8 Hz), 7,78 (IH, dd, J-8,4 Hz, 2,3 Hz), 8,66 (lH,d, J-2,3 Hz).
18. példa
2-[2-(4,4-Dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-piri- 4Ő din-S-karbalclehid előállítása
358 mg (1,0 mmól) 2-[2-(4,4-dimetil-tiokroman-6il)-etinil]-5-bróm-piridín 5 ml vízmentes dietil-éterrel készült, -78 ’C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszférában lassan hozzáadunk 1,3 ml 1,7 mólű 45 koncentrációjú (2,21 mmól) pentánnal készült tercbutil-lítium-oldatot. Az elegyet -78 ’C-on 1 órán keresztül, keverjük, majd 95 mg (1,3 mmól) vízmentes dimetil-formamiddal kezeljük. Az elegyet -78 ’C-on további 0,5 órán keresztül keverjük, ezután 0 ’C-ra 50 melegítjük, és 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal, majd 5 ml dietil-éterrel kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magné- 55 zium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással (szilikagél, 15% etil-acetátot tartalmző hexán), majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (szilikagél, 15% etil-acetátot tartalmazó hexán), 60 majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (WhatmanM-9 Partisii 10/50 oszlop, 15% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk Cím szerinti vegyületetkapunk,halványsárgaszilárdanyagformájában. 5 PMR-spektrum (CDC13) δ:
1,33 (6H, s), 1,93-1,97 (2H, m), 3,03-3,07 (2H, m), 7,08 (lH,d, J-8,2Hz),7,26(lH,dd, J-8,2Hz, 1,8 Hz), 7,63-7,65 (2H, m), 8,14 (2H, dd, J-8,0 Hz, 2,3 Hz), 9,05 (lH,d, J-2,3 Hz), 10,1 (lH,s).
19. példa
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen helyileg alkalmazhatjuk például az alábbi gyógyászati készítményekformájában.
Oldat
retinoid hatóanyag tömeg% 0,1
BHT 0,1
alkoholUSP 58,0
pölietilénglikol400NF 41,8
GY/retinoid hatóanyag 0,1
BHT 0,1
alkoholUSP 97,8
SZABADALMIIGÉNYPONTOK

Claims (13)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű acetilénszánnazékok-aképletben
    Xjelentésekénatom vagy oxigénatom,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Ajdentésepiridil-, tienil-vagy furilcsoport, és B jelentése karboxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, hidroxi-metü-csoport vagy fomilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X és R jelentése a tárgyi körben megadott - egy (E) általános képletű vegyülettel - a képletben X’ jelentése halogénatom, előnyösen jódatom és A és B jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, Pd(PQ3)4Pd(II)-haIogenid -a képletben
    Q jelentése fenilcsoport -j jelenlétében, vagy (b) egy B helyén 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általánosképletű vegyületet B helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, vagy (c) egy B helyén karboxilcsoportot vagy annak származékát tartalmazó (I) általános képletű vegyületet B helyén hodroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk vagy (d) az (I)· általános képletű vegyületnek megfelelő, B helyén brómatomot tartalmazó vegyületet terc-butil-lítíum jelenlétében dimetil-formamiddal kezelve B helyén formilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben (i) egy (1) általános képletű karbonsavat sóvá alakítunk, vagy (ii) egy (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá
    HU 204818 Β alakítunk. (Elsőbbsége: 1991.08.21.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
    Ajelentésepiridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk (Elsőbbsége: 1991.0821.)
  3. 3. ELjárás az (I) általános képletű acetilénszármazékok-a képletben
    X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése piridil-, tienil- vagyfuriícsoport, és
    B jelentése karboxilcsopor t, 1 -7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, hidroxi-metil-csoport vagy formilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
    X és R jelentése a tárgyi körben megadott - egy (EH) általános képletű vegyülettel - a képletben X’ jelentése halogénatom, előnyösen jódatom és A és B jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltataunk, Pd(PQ3)4 vagy (PQ3)2)Pd(IÍ)-halogenid - a képletben
    Q jelentése fenilcsoport - jelenlétében, vagy (b) egy B helyén 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet B helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, vagy (c) egy B helyén karboxilcsoportot vagy annak származékát tartalmazó (I) általános képletű vegyületet B helyén hidroxi-metil-esoporíot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és kívánt esetben (i) egy (I) általános képletű karbonsavat sóvá alakítunk, vagy (ü)egy (í) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.03.20)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
    Ajelentésepiridücsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.0320.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyek képletében
    B jelentése 1-7 szénatomos alkoxí-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.0320.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás etil-6-[2-(4,4-dimetil-tiokroman-ő-ilj-nikotinoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.0320.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás etil-6-[2-(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-nikotinoáí előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.0320)
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyekképletében
    X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
    A jelentése tienilcsoport és
    B jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.0320.)
  9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyekképletében
    X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
    A jelentése f urilcsoport és
    B jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.0320.)
  10. 10. A 3/lgénypont szerinti (b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése piridil-, tienil- vagy furilcsoport és
    B jelentése karboxücsoport vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  11. 11. A10. igénypont szerinti eljárás 6-[2-(4,4-dimetn-tiokroman-6-ü)-etinflj-nikptinsav,
    6-[2-(4,4-dimetü-kroman-6-il)-etinü]-nikotinsav, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, R, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó-· és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1991.0821.)
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények'előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben X, R, A és B jelentése a 3. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. (Elsőbbsége: 1987.0320.)
HU881363A 1987-03-20 1988-03-18 Process for producing acetylene derivatives disubstituted with heteroaromatic and heterobicyclic group, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU204818B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2827987A 1987-03-20 1987-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50332A HUT50332A (en) 1990-01-29
HU204818B true HU204818B (en) 1992-02-28

Family

ID=21842553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881363A HU204818B (en) 1987-03-20 1988-03-18 Process for producing acetylene derivatives disubstituted with heteroaromatic and heterobicyclic group, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0284288B1 (hu)
JP (2) JPH085874B2 (hu)
KR (1) KR960014357B1 (hu)
CN (1) CN1026789C (hu)
AT (1) ATE76641T1 (hu)
AU (1) AU613346B2 (hu)
CA (1) CA1305480C (hu)
DE (2) DE3871414D1 (hu)
DK (1) DK175081B1 (hu)
ES (1) ES2034196T3 (hu)
FI (1) FI92398C (hu)
GR (1) GR3005243T3 (hu)
HK (1) HK5794A (hu)
HU (1) HU204818B (hu)
IE (1) IE60566B1 (hu)
IL (1) IL85787A (hu)
LU (1) LU90227I2 (hu)
MY (1) MY103237A (hu)
NO (1) NO169489C (hu)
NZ (1) NZ223948A (hu)
PH (1) PH27119A (hu)
PT (1) PT86975B (hu)
ZA (1) ZA881515B (hu)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU657100B2 (en) * 1990-10-09 1995-03-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
EP0800517A1 (en) * 1994-12-29 1997-10-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6355669B1 (en) * 1997-10-22 2002-03-12 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonists as preventive and therapeutic agents for nephritis
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
EP2394647A1 (en) * 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN106749211B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯及其制备方法与应用
CN106854204B (zh) * 2016-11-22 2019-10-08 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸脂化合物及其制备方法与应用
CN106749210B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793865A (fr) * 1972-09-25 1973-07-10 Syntex Corp Composes d'acides xanthone-carboxyliques substitues par des groupes alcenyles et alcynyles
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5015661A (en) * 1988-08-09 1991-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
JPH085874B2 (ja) 1996-01-24
DK143988D0 (da) 1988-03-16
IE880802L (en) 1988-09-20
KR960014357B1 (en) 1996-10-15
DE19775022I2 (de) 2000-03-09
DK175081B1 (da) 2004-05-24
FI92398B (fi) 1994-07-29
FI92398C (fi) 1994-11-10
NO169489C (no) 1992-07-01
DK143988A (da) 1988-09-21
EP0284288B1 (en) 1992-05-27
JP2859551B2 (ja) 1999-02-17
PT86975B (pt) 1992-06-30
PH27119A (en) 1993-03-16
NO169489B (no) 1992-03-23
IL85787A0 (en) 1988-09-30
HUT50332A (en) 1990-01-29
NO881200L (no) 1988-09-21
NO881200D0 (no) 1988-03-18
CA1305480C (en) 1992-07-21
IE60566B1 (en) 1994-07-27
KR880011148A (ko) 1988-10-26
EP0284288A1 (en) 1988-09-28
ZA881515B (en) 1989-01-25
CN88101424A (zh) 1988-10-05
NZ223948A (en) 1990-04-26
AU613346B2 (en) 1991-08-01
CN1026789C (zh) 1994-11-30
FI881315A (fi) 1988-09-21
LU90227I2 (fr) 1998-05-13
GR3005243T3 (hu) 1993-05-24
MY103237A (en) 1993-05-29
JPH07324085A (ja) 1995-12-12
HK5794A (en) 1994-01-28
IL85787A (en) 1992-06-21
PT86975A (pt) 1988-04-01
ATE76641T1 (de) 1992-06-15
DE3871414D1 (de) 1992-07-02
ES2034196T3 (es) 1993-04-01
FI881315A0 (fi) 1988-03-18
AU1326888A (en) 1988-09-22
JPS63255277A (ja) 1988-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204818B (en) Process for producing acetylene derivatives disubstituted with heteroaromatic and heterobicyclic group, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5348972A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
US5089509A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
EP0785782B1 (en) Use of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid-like activity
EP0290130B1 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid like activity
US5426118A (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5468879A (en) Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5272156A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
EP0419130B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and A 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4- tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
HU207849B (en) Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group
WO1995018120A1 (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-en-1-ynyl] aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
HU198295B (en) Process for producing ethynyl heteroaromatic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU1725695A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
IE904710A1 (en) Acetylenes Disubstituted with a Heteroaromatic Group and a¹Substituted Phenyl Group Having Retinoid Like Activity