FI92398C - Menetelmä 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta - Google Patents

Menetelmä 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta Download PDF

Info

Publication number
FI92398C
FI92398C FI881315A FI881315A FI92398C FI 92398 C FI92398 C FI 92398C FI 881315 A FI881315 A FI 881315A FI 881315 A FI881315 A FI 881315A FI 92398 C FI92398 C FI 92398C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
solution
acid
mmol
mixture
Prior art date
Application number
FI881315A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92398B (fi
FI881315A (fi
FI881315A0 (fi
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of FI881315A0 publication Critical patent/FI881315A0/fi
Publication of FI881315A publication Critical patent/FI881315A/fi
Publication of FI92398B publication Critical patent/FI92398B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92398C publication Critical patent/FI92398C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

92398 5
Menetelmå 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta
Keksinto kohdistuu menetelmåån uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta. Nåillå yhdisteillå on etynyylipyridiinikarboksyylihappo-osa sekå toisena osana tiokromanyyli- tai kromanyyliryhmå.
10
Karboksyylihapon johdannaiset, joilla voidaan eståå ruston heikentyminen, ja joilla on yleinen kaava 4-[2 -(4,4-dimetyy-li-6-X)-2-metyylivinyyli]bentsoehappo, jossa X on tetrahyd-rokinolinyyli, kromanyyli tai tiokromanyyli, on kuvattu jul-15 kaistussa EP-patenttihakemuksessa 0 133 795. Aikakauslehdes-så J. Med. Chem., 27, 1516 (1984) julkaistussa, kirjoitta-jien M.I. Dawson, et al., artikkelissa kuvataan yhdisteet, jotka ovat samankaltaisia kuin jåljempånå esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet. Kaavan I mukaiset yhdist-.et sisåltåvåt 20 kuitenkin asetyleeniryhmån Dawsonin esittåmån, metyylillå substituoituneen trans-kaksoissidoksen asemesta. Samoin, Dawsonin yhdisteisså oleva aromaattinen ryhmå on fenyyli eikå pyridyyli, kuten kaavassa I. Katso myos EP-hakemusjul-kaisu 1 760 34A, jossa kuvataan etynyylibentsoehapporyhmån 25 kåsittåvåt tetrahydronaftaleeniyhdisteet.
Esillå oleva keksinto kohdistuu nåin olien menetelmåån kaavan I mukaisen 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyri-diinikarboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on 30 retiinihapon kaltaista biologista aktiivisuutta jossa X on S tai 0, A on pyridyyli, ja 35 92398 2 B on -COOH tai sen alempi alkyyliesteri tai farxnaseuttisesti hyvåksyttåvå suola
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå ihosairauksien, 5 kuten aknen, Darier'n taudin, hilsetystaudin, suomutaudin, ihottuman, luontaisesta yliherkkyydestå johtuvan ihotuleh-duksen sekå epiteelisyopien hoitamiseksi. Nåitå yhdisteitå voidaan myos kåyttåå niveltulehdusten ja muiden immunologis-ten håiriotilojen (esim. punahukan) hoitamiseksi, haavan 10 paranemisen ediståmiseksi, kuivasilmåisyyden hoitamiseksi sekå auringon vahingoittaman ihon elvyttåmiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnon mukaan valmis-taa siten, ettå kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoi-15 maan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai muun samankaltaisen kompleksin låsnåollessa
-=-ZnCl X' -A-B
20
II III
joissa kaavoissa X' on halogeeni, edullisesti I, X ja A tar-25 koittavat samaa kuin edellå, ja B on alempi alkoksikarbonyy-liryhmå, jolloin saadaan kaavan I mukainen alempi alkyyliesteri, ja haluttaessa kaavan I mukainen alempi alkyyliesteri muutetaan vastaavaksi karboksyylihapoksi tai kaavan I mukainen karboksyylihappo muutetaan farmaseuttisesti hyvåksyttå-30 våksi suolaksi.
Kåsite "alempi alkyyli" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia kåsittå-våå alkyyliå.
35 Farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola voidaan muodostaa kaavan I mukaisesta karboksyylihaposta. Farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola voi olla mikå tahansa sellainen suola, jossa emå-yhdisteen aktiivisuus såilyy, ja joka ei aiheuta haitallisia 3 92358 eikå epåtoivottuja vaikutuksia sitå saaneessa kohteessa eikå siinå yhteydesså, jossa sitå annetaan.
Tållainen suola voi olla peråisin mistå tahansa orgaanisesta 5 tai epåorgaanisesta haposta tai emåksestå. Suola voi olla yksi- tai moniarvoinen ioni. Funktionaalisen happoryhmån tapauksessa erityisen mielenkiintoisia ovat epåorgaaniset ionit, natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Orgaanisia amiinisuoloja voidaan muodostaa amiinien kanssa, erityisesti 10 ammoniumsuoloja, kuten mono-, di- ja trialkyyliamiineja tai etanoliamiineja. Suoloja voidaan myos muodostaa kofeiini- ja trometamiinimolekyylien ja muiden samankaltaisten molekyy-lien kanssa. Mikåli kåytettåvisså on typpiatomi, joka on riittåvån emåksinen kyetåkseen muodostamaan happoadditiosuo-15 loja, niin niitå voidaan muodostaa minkå tahansa epåorgaani- sen tai orgaanisen hapon tai alkyloivan aineen, kuten metyy-lijodidin kanssa. Edulliset suolat ovat niitå, jotka on muo-dostettu epåorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon, kanssa. Tållåin voidaan myos 20 kåyttåå mitå tahansa lukuisista yksinkertaisista orgaanisis-ta hapoista, kuten jotakin mono-, di- tai trihappoa.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitå ovat ne, joissa etynyyliryhmå ja B-ryhmå ovat kiinnittyneet vastaavasti py-25 ridiinirenkaan 2- ja 5-asemiin (nikotiinihapon nimistosså 6-ja 3-asemat vastaavat pyridiinin nimistdsså 2/5-merkintåå). Edullisimpia yhdisteitå ovat: etyyli-6-[2-(4,4-dimetyylitiokroman-6-yyli)etynyyli]nikoti-30 noaatti, 6-[2-(4,4-dimetyylitiokroman-6-yyli)etynyyli]nikotiinihappo, 6-[2-(4,4-dimetyylikroman-6-yyli)etynyyli]nikotiinihappo sekå etyyli-6-[2-(4,4-dimetyylikroman-6-yyli)etynyyli]nikotino-35 aatti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan antaa systeemisesti tai paikallisesti riippuen sellaisista tekijoistå, kuten hoidet- 92398 4 tava tila, paikallisen hoidon tarve, annettava lååkeainemåå-rå sekå muut vastaavat huomioon otettavat seikat.
Ihosairauksia hoidettaessa on yleenså edullisca antaa lååke-5 ainetta paikallisesti, vaikka tietyisså tapauksissa, kuten hoidettaessa vaikeata kystistå aknea, lååkeainetta voidaan myos antaa suun kautta. Tålloin voidaan kåyttåå mitå tahansa paikallisesti annettavaa valmistemuotoa, kuten liuosta, sus-pensiota, geeliå, juoksevaa voidetta tai salvaa ja muita 10 vastaavia. Tållaisten paikallisesti annettavien valmistemuo-tojen valmistusta on kuvattu runsaasti farmaseuttisiin val-mistemuotoihin liittyvåsså kirjallisuudessa, josta mainit-takoon esimerkkinå teos Remington's Pharmaceutical Science, 17. laitos, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
15 Nåitå yhdisteitå voidaan antaa paikallisesti kåytettåesså myds jauheena tai suihkeena, erityisesti aerosolina.
Mikåli lååkeainetta annetaan systeemisesti, niin se voi olla jauheena, tablettina, pinnoitettuna tabletti.ia tai muuna 20 vastaavana, tai siirappina tai eliksiirinå suun kautta an-tamista vårten. Suonen sisåistå tai vatsaontelon sisåistå antamista vårten yhdisteestå voidaan valmistaa liuos tai suspensio, jota voidaan antaa injektoimalla. Joissakin tapauksissa voi olla kåyttokelpoista, ettå nåistå yhdisteistå 25 valmistetaan peråpuikkoja tai lååkeainetta hitaasti vapaut-tavia valmisteita, jotka voidaan sijoittaa ihon alle tai jotka voidaan injektoida lihaksen sisåisesti.
Tållaiseen paikallisesti kåytettåvåån valmistemuotoon voi-30 daan lisåtå muita lååkkeitå sekundååristen vaikutusten ai- kaansaamiseksi, joista sekundåårisistå vaikutuksista mainit-takoon kuivan ihon kåsitteleminen, valosuojan aikaansaami-nen; muiden ihosairauksien lååkitseminen, infektioiden estå-minen, årsyyntymisen ja tulehduksien våhentåumen, ja muut 35 vastaavat.
Ihosairauksien tai minkå tahansa muun sellaisen oireen, jon-ka tiedetåån tai havaitaan reagoivan kåsittelyyn retiiniha- 92398 5 pon kaltaisilla yhdisteillå, hoitaminen tapahtuu antamalla lååkinnållisesti tehokas annos yhtå tai useampaa esillå ole-van keksinnon mukaista yhdistettå. Lååkitsevå pitoisuus on se pitoisuus, joka vaikuttaa parantavasti kyseesså olevaan 5 tilaan tai viivåstyttåå sen pahenemista. Tietyisså tapauk-sissa lååkeainetta voitaisiin kåyttåå ennalta ehkåisevållå tavalla, joka eståå tietyn tilan kehittymisen. Tietty lååkitsevå pitoisuus vaihtelee tilasta toiseen, ja tietyisså tapauksissa se voi riippua kåsiteltåvån tilan vaikeudesta 10 sekå potilaan hoitovasteesta. Nåin olien tietty lååkitsevå pitoisuus mååritetåån parhaiten erikseen kussakin tapaukses-sa rutiinikokein. Kuitenkin oletetaan, ettå hoidettaessa esimerkiksi aknea tai muuta tållaista ihosairautta noin 0,001 - 5 paino-%, mielellåån noin 0,01 - 1 paino-% kyseistå 15 yhdistettå on lååkitsevåsti tehokas pitoisuus valmisteessa. Mikåli valmistetta annetaan systeemisesti, niin useimmissa tapauksissa hoitavaan tulokseen pååståån annoksella, jonka suuruus on 0,01 - 100 mg ruumiin painokiloa kohden vuorokau-dessa, mielellåån noin 0,1 - 10 mg/kg.
20 Nåiden yhdisteiden retiinihapon kaltainen aktiivisuus var-mistettiin mittaamalla retiinihapon aktiivisuus perinteisel-lå tavalla, kåsittåen retiinihapon vaikutuksen ornitiinide-karboksylaasiin. Tåhån liittyvå alkuperåinen tutkimus, joka 25 kohdistui retiinihapon ja solujen lisååntymisen våhenemisen våliseen korrelaatioon, esitetåån julkaisussa Verma & Bout-well, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Tåsså julkaisussa esitetåån, ettå ornitiinidekarboksylaasin (ODC) aktiivisuus suureni ennen polyamiinin biosynteesiå. Muussa yhtey-30 desså todettu, ettå polyamiinin synteesin voimistuminen voi korreloida solujen lisååntymisen kanssa tai liittyå siihen. Tåten, mikåli ODC-aktiivisuus voitaisiin inhiboida, niin solujen liiallista lisååntymistå voitaisiin muokata. Vaikka kaikki syyt ODC-aktiivisuuden suurenemiseen ovat tuntematto-35 mia, niin kuitenkin tiedetåån, ettå 12-0-tetradekanoyylifor-bol-13-asetaatti (TPA) indusoi ODC-aktiivisuutta. Retiini-happo inhiboi tåtå yhdisteen TPA aiheuttamaa ODC-aktiivisuuden indusoitumista. Keksinnån mukaiset yhdisteet inhiboivat 6 y i. o 'j 8 samoin TPA:n aiheuttamaa ODC:n indusoitumista, mikå voidaan osoittaa kokeella noudattaen olennaisesti julkaisussa Cancer Res., 1662-1670, 1975 esitettyå menettelytapaa.
5 KeksinnSn havainnollistamiseksi ohessa kuvataan joukko vai-heita, joilla on todettu pååståvån kaavan I mukaisiin yhdis-teisiin kun synteesiå noudatetaan mahdollisimman uskollises-ti. Synteetikolle on luonnollisestikin selvåå, ettå ohessa esitetyt olosuhteet ovat vain erityisiå suoritusmuotoja, 10 jotka voidaan yleiståå aivan kaikkiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.
Kaavan I, jossa X on -S-, mukaiset yhdisteet valmistetaan reaktiokaavion I mukaisesti: 15
Reaktiokaavio I
hsO + ~ 20 , 2 S 3 25 6 5 4
X'-A-B
—“—ZnCI -> Kaava I
30 8 7 karboksyylihapot Nåisså kaavoissa A on pyridyyli ja B on alempi alkoksikar-35 bonyyliryhmå. X' on halogeeni, mielellåån I.
Kaavan I, jossa X on happi, mukaiset yhdisteet valmistetaan reaktiokaavion II mukaisesti: „ Q V . ϋ y ^ s o 7
Reaktiokaavio II
0 I
(Q0)2P0C1 + -- (QO)2i-0^-^ 8 9 10
5 OH
α 10 c^—c^-ζθ 13 12 11 15
X'-A-B
pY\·-555— ZnCi -— > Kaava I
20
14 AT
karboksyy1ihapot Nåisså kaavoissa A, B ja X' tarkoittavat samaa kuin kaavios-25 sa I.
Seuraavassa kuvataan yleisesti kunkin edellå esitetyisså reaktiokaavioissa mainitun yhdisteen valmistaminen.
30 Reaktiokaaviossa I voidaan kåyttåå seuraavia yleisiå reak-tio-olosuhteita. Kaavan 1 mukaista tiofenyyliå kåsitellåån ensin suurin piirtein ekvimolaarisella måårållå vahvaa hap-poa, kuten alkalimetallihydroksidia, mielellåån natriumhydr-oksidia, asetonissa palautusjååhdyttåen. Palautusjååhdyttå-35 minen keståå noin 1-4 tuntia, mielellåån 2,5 tuntia, minkå ajan jålkeen liuosta kåsitellåån ekvimolaarisella måårållå kaavan 2 mukaista, asetoniin liuotettua l-bromi-3-metyyli-2-buteenia (Aldrich). Palautusjååhdyttåmistå jatketaan noin 2 8 9'/!. o y 8 vuorokautta, minkå jålkeen liuosta sekoitetaan edelleen 24 tuntia noin huoneen låmpdtilassa, jolloin saadaan muodostu-maan kaavan 3 mukainen yhdiste. Se eristetåån perinteisillå menetelmillå.
5
Renkaan sulkeminen toteutetaan kåsittelemållå sulfidi (yhdiste 3), jonka muodostaminen kuvataan edellå, fosforipen-toksidilla fosforihapon låsnåollessa inertisså ilmakehåsså, jolloin saadaan kaavan 4 mukainen tiokromaani. Sulfidi liu-10 otetaan ensin inerttiin liuottimeen, kuten bentseeniin, to-lueeniin tai muuhun vastaavaan, minkå jålkeen sitå kåsitel-låån pienellå ylimåårållå fosforipentoksidia yhdesså våkevån fosforihapon kanssa. Liuosta kuumennetaan palautusjååhdyttåen ja sekoittaen inertin kaasun, kuten argonin tai typen, 15 ilmakehåsså jopa 24 tuntia. Tåmån jålkeen tuote otetaan tal-teen ja se puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillå.
Kaavan 5 mukainen ketoni saadaan kåsittelemållå tiokromaania asetyylikloridilla alumiinikloridin låsnåollessa. Alumiini-20 kloridin suspensio inerttiin polaariseen liuottimeen valmis-tetaan inertisså ilmakehåsså ja alennetussa låmpotilassa, eli -10 - +10°C:n låmpotilassa. Inertti ilmakehå voi olla argonia tai typpeå, mielellåån argonia. Reaktio toteutetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleeniklori-25 dissa. Alumiinikloridisuspensioon lisåtåån tiokromaani ja asetyylikloridi tiputussuppilon tai muun vastaavan laitteen avulla. Tålloin kåytetåån noin 5 % molarista ylimååråå ase-tyylikloridia ja 10 % molaarista ylimååråå alumiinikloridia tiokromaanimateriaalin suhteen laskien. Reaktio toteutetaan 30 sekoittamalla seosta 0,5 - 4 tuntia alueella 10 - 50°C ole-vassa låmpotilassa. Reaktio toteutetaan mielellåån noin 2 tunnissa huoneen låmpotilassa. Sitten reaktioseos sammute-taan vedellå ja/tai jåållå, tuote uutetaan ja puhdistetaan edelleen tislaamalla tai muulla sopivalla tavalla.
Kaavan 6 mukainen funktionaalinen asetyleeniryhmå liitetåån litiumdi-isopropyyliamidin tai muun vastaavan emåksen avulla alennetussa låmpotilassa inertisså ilmakehåsså. Reaktio to- 35 9 >' ^ o y 8 teutetaan eetterin tyyppisesså liuottimessa, kuten dialkyy-lieetterisså tai syklisesså eetterisså, esimerkiksi tetra-hydrofuraanissa, pyraanissa tai vastaavassa.
5 Erityisemmin, litiumdi-isopropyyliamidi kehitetåån in situ sekoittamalla di-isopropyyliamiinia kuivaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, joka tåmån jålkeen jååhdytetåån alueella -70 - -50°C olevaan låmpdtilaan inertisså ilmake-håsså. Ekvimolaarinen måårå alkyylilitiumyhdistettå, kuten 10 n-butyylilitiumia sopivassa liuottimessa lisåtåån tåmån jålkeen tåhån seokseen alennetussa låmpdtilassa ja sekoitetaan sopivan ajanjakson ajan litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) muodostamiseksi. Kaavan 5 mukaista ketonia (våhintåån 10 % molaarinen ylimåårå) liuotetaan reaktion liuottimeen, tåmå 15 liuos jååhdytetåån LDA-seoksen låmpdtilaan ja lisåtåån tåhån liuokseen. Lyhyen sekoittamisen jålkeen liuosta kåsitellåån sitten dialkyylikloorifosfaatilla, mielellåån dietyylikloo-rifosfaatilla, jota kåytetåån noin 20 % molaarinen ylimåårå. Reaktioliuoksen låmpotilan annetaan sitten palautua våhitel-20 len huoneen låmpdtilaan. Tåmå liuos lisåtåån sitten toiseen litiumdi-isopropyyliamidiliuokseen, joka valmistetaan in situ kåyttåmållå kuivaa liuotinta, ja toteuttamalla kaikki vaiheet inertisså ilmakehåsså, mielellåån argonilmakehåsså, alennetussa låmpotilassa (esim. -78°C). Tåmån jålkeen reak-25 tioseoksen annetaan jålleen låmmetå huoneen låmpdtilaan se-koittaen sitå pitkåhkdn ajanjakson ajan, mielellåån 10-20 tuntia, edullisimmin noin 15 tuntia. Tåmån jålkeen liuos tehdåån happamaksi ja tuote otetaan talteen perinteisin me-netelmin.
30
Kaavan 7 mukainen yhdiste valmistetaan olosuhteissa, joissa ei ole låsnå vettå eikå happea. Liuottimena voidaan kåyttåå kuivaa, eetterin tyyppistå liuotinta, kuten dialkyylieette-riå tai syklistå eetteriå kuten furaania tai pyraania, eri-35 tyisesti tetrahydrofuraania. Ensin valmistetaan kaavan 6 mukaisen yhdisteen liuos inertisså ilmakehåsså kuten argon-tai typpi-ilmakehåsså, minkå jålkeen lisåtåån vahvaa emåstå kuten n-butyylilitiumia (noin 10 % molaarinen ylimåårå).
92698 10 Tåmå reaktio aloitetaan alennetussa, alueella -10 - +10°C olevassa låmpotilassa, mielellåån noin 0°C:ssa. Reaktioseos-ta sekoitetaan lyhyen ajanjakson ajan, 30 minuutista 2 tun-tiin, minkå jålkeen sitå kåsitellåån noin 10 % molaarisella 5 ylimåårållå sintrattua sinkkikloridia, joka on liuotettu reaktiossa kåytettåvåån liuottimeen. Tåtå seosta sekoitetaan edelleen noin 1-3 tuntia suurin piirtein låhtolåmpotilassa, minkå jålkeen låmpotila nostetaan noin ympårist6n låmp6ti-laan 10-40 minuutiksi.
10
Pyridiinikarboksyylihapon estereitå, jotka liitetåån kaavan 7 mukaiseen yhdisteeseen, on saatavana kemikaalien valmista-jilta tai niitå voidaan valmistaa julkaistujen menetelmien mukaisesti. Hapot esteroidåån palautusjååhdyttåmållå happoa 15 sopivan alkoholin liuoksessa tionyylikloridin låsnåollessa. Toivottu esteri saadaan palautusjååhdyttåmållå 2-5 tuntia. Vaihtoehtoisesti, happo voidaan kondensoida sopivan alkoholin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin ja dimetyyliamino-pyridiinin låsnåollessa. Esteri otetaan talteen ja puhdiste-20 taan perinteisin menetelmin.
Tiokromaaniryhmån ja kaavan III mukaisissa yhdisteisså ole-van vastaavan ryhmån kytkemiseksi halogeenilla substituoitu-nut pyridiinikarboksyylihappoesteri liuotetaan kuivaan reak-25 tioliuottimeen. Pyridiinikarboksyylihappoestereitå kåytetåån maårå, joka on arviolta sama kuin kaavan 7 mukaisen yhdis-teen molaarinen pitoisuus. Tåmå liuos lisåtåån noin alueella -10 - +10°C olevassa låmpotilassa suspensiooi . joka sisåltåå tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumia (noin 5 - 10 % molaa-30 rinen måårå reaktanttien suhteen) reaktioliuottimessa. Tåtå seosta sekoitetaan lyhyesti, noin 15 minuuttia. Tåhån juuri valmistettuun seokseen lisåtåån sitten kaavan 7 mukaisen yh-disteen edeltåkåsin valmistettu liuos suurin piirtein huo-neen låmpotilassa. Tåtå liuosta sekoitetaan pitkåhkon ajan-35 jakson ajan, noin 15-25 tuntia huoneen låmpdtilassa. Reaktio pysåytetåån sitten hapolla, ja tuote erotetaan ja puhdiste-taan perinteiseen tapaan, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitå.
92398 11
Kaavaa I vastaavat hapot ja suolat saadaan helposti vastaa-vista estereistå. Emåksinen saippuointi alkalimetalliemåk-sellå tuottaa hapon. Esimerkiksi kaavan I mukainen esteri voidaan liuottaa polaariseen liuottimeen kuten alkanoliin, 5 mielellåån inertisså ilmakehåsså, huoneen låmpdtilassa yh-desså emåksen, esimerkiksi kaliumhydroksidin, kolminkertai-sen molaarisen ylimåårån kanssa. Saatua liuosta sekoitetaan pitkåhkon ajanjakson ajan, 15-20 tuntia, se jååhdytetåån, tehdåån happamaksi ja hydrolysaatti otetaan talteen perin-10 teisellå tavalla.
Yhdisteet, joissa X on happi, valmistetaan reaktiokaaviossa II esitetyillå vaiheilla. Kaavan 10 mukainen fosfaatti valmistetaan vastaavasta difenyylikloorifosfaatista ja 3-metyy-15 li-3-buteeni-l-olista, joita on saatavana yhtidstå Aldrich, tai joita voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillå. Kaavan 10 mukainen yhdiste valmistetaan edullisesti liuotta-malla kaavan 9 mukainen alkoholi noin 10 % ylimååråsså py-ridiiniå polaariseen inerttiin liuottimeen inertisså ilma-20 kehåsså, joka on jååhdytetty noin arvoon -10 - +10°C. Sitten tåmå liuos lisåtåån pisaroittain inertisså ilmakehåsså jååh-dytettyyn liuokseen, joka sisåltåå difenyylisloorifosfaattia noin yhtå suuressa mååråsså reaktioliuotinta. Difenyylikloo-rifosfaattia kåytetåån noin 2-5 % molaarisena ylimåårånå 25 alkoholin suhteen. Inertti ilmakehå voi olla argonia, typpeå tai muuta inerttiå kaasua. Tåmån jålkeen seosta kuumennetaan palautusjååhdyttåen 1-5 tuntia, mielellåån noin 3 tuntia, reaktion toteuttamiseksi. Sitten tuote otetaan talteen ta-vanomaisilla menetelmillå.
30 Tåmån jålkeen edellisestå kappaleesta peråisin oleva di-fenyylifosfaattiesteri (kaava 10) saatetaan reagoimaan fe-nolin kanssa yhdisteen 11 muodostamiseksi. Esimerkiksi, fe-nolia lisåtåån pulloon, joka sisåltåå valmiiksi tina(IV)klo-35 ridia -10 - +10°C:n låmpotilaan jååhdytetysså argon-ilmakehåsså. Sen jålkeen, kun tåtå seosta on sekoitettu huolelli-sesti noin 15 minuutista yhteen tuntiin alennetussa låmpo-tilassa, fosfaatti lisåtåån alennetussa låmpotilassa. Nåmå 12 9 2å?8 molemmat vaiheet toteutetaan inertisså ilmakehåsså, kuten argonin tai typen alla. Sen jålkeen, kun fosfaatti on saatu lisåtyksi, seosta sekoitetaan noin ympåriston låmpåtilassa korkeintaan 24 tuntia. Sitten reaktio saitimutetaan alkalime-5 talliemåksen tai muun vastaavan laimealla vesiliuoksella.
Tuote otetaan talteen uuttamalla tai muulla tavanomaisella tavalla.
Tåmån jålkeen kaavan li mukainen yhdiste asetyloidaan, muun-10 netaan asetyleeniksi ja sitten alkynyylisinkkikloridisuolak-si, minkå jålkeen se liitetåån sopivaan pyridiinikarboksyy-lihappoesteriin reaktiokaaviossa I esitettyjå vaiheita nou-dattaen.
15 Seuraavat esimerkit A-I kuvaavat låhtoaineiden valmistusta ja esimerkit 1-3 kuvaavat kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistusta.
Esimerkki A
20
Fenwli-3-metvyl ibut-2-envylisulfidi
Seosta, joka sisåltåå 14,91 g (135,324 mmoolia) tiofenolia ja 5,5 g (137,5 mmoolia) yhdistettå NaOH 100 millilitrassa asetonia, kuumennettiin palautusjååhdyttåen 2,5 tuntia, min-25 kå jålkeen siihen lisåttiin pisaroittain liuos, joka sisåltåå 20 g (134,19 mmoolia) l-bromi-3-metyyli-2-buteenia 20 millilitrassa asetonia. Tåtå liuosta palautusjååhdytettiin 40 tuntia, minkå jålkeen sitå sekoitettiin huoneen låmpoti-lassa 24 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa, jåånnos 30 sekoitettiin veteen ja uutettiin 3 x 50 millilitralla eette-riå. Eetteriuutteet yhdistettiin ja pestiin 3 x 30 millilitralla 5 % NaOH-liuosta, sitten vedellå ja kyllåisellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnostå puhdistettiin edelleen tåytekappalekolon-35 nilla ("Kugelrohr") tislaamalla (80°C, 0,75 mm), jolloin otsikon mukaista yhdistettå saatiin vaaleankeltaisena oljy- 13 92598 nå. PMR (CDClj) : 6 1,57 (3H, s), 1,69 <3H, s), 3,52 (2H, d, J~7,7Hz), 5,29 (IH, t, J~7,7Hz), 7,14 (IH, t, J~7,0Hz), 7,24 (2H, t, J~7,0HZ), 7,32 (2H, d, J~7,0Hz).
5 Esimerkki B
4.4- dimetwlitiokromaani
Liuokseen, joka sisaltåå 15,48 g (86,824 mmoolia) fenyyli-3-metyyli-but-2-enyylisulfidia (esimerkistå A) 160 millilit-10 rassa bentseeniå, lisåttiin peråkkåin 12,6 g (88,767 mmoolia) fosforipentoksidia ja 11 ml 85-prosenttista fosforihap-poa. Tåtå liuosta palautusjååhdytettiin voimakkaasti sekoit-taen argon-ilmakehåsså 20 tuntia, minkå jålkeen se jååhdy-tettiin huoneen låmpdtilaan. Ylempi orgaaninen kerros dekan-15 toitiin ja siirappimainen jåånnds uutettiin 3 x 50 millilit-ralla eetteriå. Orgaaniset fraktiot yhdistettiin ja pestiin vedellå, kyllåisellå NaHC03- ja kyllåisellå NaCl-liuoksella, ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnos puhdistettiin tåytekappalekolonnin ("Kugelrohr") 20 avulla tislaamalla (80°C, 0,5 mm), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettå vaaleankeltaisena oljynå. PMR (CDC13) : δ 1,30 (6H, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m) , 6,96-7,00 (2H, m) , 7,04-7,07 (IH, m) , 7,30-7,33 (IH, m) .
25 Esimerkki C
4.4- dimetwli-6-asetyylitiokromaani
Liuos, joka sisåltåå 14,3 g (80,21 mmoolia), 4,4-dimetyyli-tiokromaania (esimerkistå B) sekå 6,76 g (86,12 mmoolia) 30 asetyylikloridia 65 millilitrassa bentseeniå, jååhdytettiin jååhauteessa ja siihen lisåttiin pisaroittain 26,712 g (102,54 mmoolia) tina(IV)kloridia. Tåtå seosta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa 12 tuntia, sitten siihen lisåttiin 65 ml vettå ja 33 ml våkevåå kloorivetyå, ja kuumennettiin pa-35 lautusjååhdyttåen 0,5 tuntia. Reaktioseos jååhdytettiin huoneen låmpotilaan, minkå jålkeen orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 5 x 50 millilitralla bentseeniå. Talteenotetut orgaaniset fraktiot yhdistettiin ja pestiin 8 14 5 % natriumkarbonaattiliuoksella, vedellå ja kyllåisellå NaCl-liuoksella, minkå jålkeen ne kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jåånnos puhdistettiin pikakroma-tografisesti (silika; 5 % etyyliasetaatti heksaanissa), mitå 5 seurasi tislaus tåytekappalekolonnia (150°C, 0,7 mm) kåyttå-en, jolloin otsikon mukaista yhdistettå saatiin vaaleankel-taisena oljynå. PMR (CDC13) : δ 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, S), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (IH, d, J~8,6Hz), 7,58 (IH, dd, J~ 8,6Hz, 2Hz) , 7,99 (IH, d, J~2Hz) .
10
Esimerkki D
4.4-dimetyvli-6-etvnyylitiokromaani
Liuokseen, joka sisåltåå 1,441 g (14,2405 mmoolia) di-iso-15 propyyliamiinia 30 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, lisåtåån argon-ilmakehåsså -78°C:n låmpotilassa pisaroittain 9 ml 1,6 M (14,4 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Sen jålkeen, kun tåtå liuosta on sekoitettu -78°C:n låmpotilassa 1 tunnin ajan, siihen lisåttiin pisaroittain liuos, joka 20 sisåltåå 2,95 g (13,389 mmoolia) 4,4-dimetyyli-6-asetyyli- tiokromaania 5 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin edelleen yhden tunnin ajan -78°C:n låmpå-tilassa, minkå jålkeen siihen lisåttiin 2,507 g (14,53 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia ja sen annettiin låmmetå huo-25 neen låmpotilaan, jossa sitå sekoitettiin 3,75 tuntia. Tåmån jålkeen tåmå liuos siirrettiin kaksipåisellå neulalla liuokseen, joka sisåltåå litiumdi-isopropyyliamidia [valmistettu kuten edellå kåyttåen 2,882 g (28,481 mmoolia) di-isopropyy-liamiinia ja 18 ml 1,6 M (28,8 mmoolia) n-butyylilitiumia 30 heksaanissa] 60 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania -78°C:n låmpotilassa. Jååhdytyshaude poistettiin ja liuosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 15 tuntia, sammutettiin vedellå ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 3 N kloorivedyllå. Seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 12 tuntia, minkå 35 jålkeen siihen lisåttiin 65 ml vettå ja 33 ml våkevåå kloo-rivetyå, ja kuumennettiin palautusjååhdyttåen 0,5 tuntia.
Seos jååhdytettiin huoneen låmpotilaan, minkå jålkeen or-gaaninen kerros poistettiin ja vesikerros uu'.ettiin 5 x 50 92398 15 millilitralla bentseeniå. Talteenotetut orgaaniset fraktiot yhdistettiin ja pestiin 5 % natriumkarbonaattiliuoksella, vedellå, kyllåisellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnos puhdistettiin pi-5 kakromatografisesti (silika; 5 % etyyliasetaatti heksaaneis- sa) ja sitten tislaamalla tåytekappalekolonnia ("Kugelrohr") (150°C, 0,7 mm) kåyttåen, jolloin otsikon mukaista yhdistet-tå saatiin vaaleankeltaisena oljynå. PMR (CDC13) : δ 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 10 (IH, d, J~8,6Hz), 7,58 (IH, dd, J~8,6Hz, 2Hz), 7,99 (IH, d, J~2Hz).
Esimerkki E
15 Etyyli-6-kloorinikotinoaatti
Seosta, joka sisåltåå 15,75 g (0,1 moolia) 6-kloorinikotii-nihappoa, 6,9 g (0,15 moolia) etanolia, 22,7 g (0,11 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiå ja 3,7 g dimetyyliaminopyri-diiniå 200 millilitrassa metyleenikloridia, kuumennettiin 20 palautusjååhdyttåen 2 tuntia. Seoksen annettiin jååhtyå, liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnås kåsiteltiin pika-kromatografisesti, jolloin otsikon mukaista yhdistettå saatiin alhaisessa låmpotilassa sulavana valkoisena kiintoai-neena. PMR (CDC13) : δ 1,44 (3H, t, J~6,2Hz) 4,44 (2H, q, 25 J~4,4Hz), 7,44 (IH, d, J~8,lHz), 8,27 (IH, dd, J~8,lHz, 3Hz), 9,02 (IH, d, J~3Hz).
Esimerkki F
30 DifenvYli-3-metyyli-3-buten-l-yylifosfaatti Jåisså jååhdytettyyn liuokseen, joka sisåltåå 12,2 g (141,65 mmoolia) 3-metyyli-3-buten-l-olia (Aldrich) ja 11,9 g (150,44 mmoolia) pyridiiniå 100 millilitrassa tetrahydrofu-raania, lisåttiin pisaroittain argon-ilmakehåsså liuos, joka 35 sisåltåå 38,5 g (143,21 mmoolia) difenyylikloorifosfaatti- 93:a 100 millilitrassa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 3 tuntia, minkå jålkeen sen annettiin jååhtyå ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuu- 16 9 2 o9 8 missa ja jåånnos liuotettiin 400 millilitraan eetterin ja heksaanin seosta 1:1, pestiin sitten 2 x 200 millilitralla vettå, 75 millilitralla kyllåistå NaCl-liuosta ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin otsikon mu-5 kaista yhdistettå saatiin vaaleankeltaisena oljynå. PMR (CDC13) : δ 1,69 (3H, d) , 2,37 2H, t, J~7Hz) , 4,32 (2H, q, J~7Hz, 4,72), 4,72 (IH, 3), 4,80 (IH, d), 7,10-7,35 (10H, m) .
10 Esimerkki G
4.4-dimetvylikromaani
Kuivaan, jåisså jååhdytettyyn pulloon, joka sisåltåå 34,95 g (0,134 moolia) tina(IV)kloridia, lisåttiin nopeasti argon-15 ilmakehåsså 63,0 g (0,669 moolia) fenolia. Seosta sekoitet-tiin 0°C:n låmpotilassa 0,5 tuntia, minkå jålkeen siihen lisåttiin 43,0 g (0,135 moolia) difenyyli-3-metyyli-3-bu-ten-l-yylifosfaattia, mitå seurasi huuhtelu 5 millilitralla rikkihiiltå. Seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 21 20 tuntia, minkå jålkeen se sammutettiin kaatamalla se 700 grammaan jåitå ja 1 litraan 1,5 N NaOH-liuosta. Seos uutet-tiin 1 x 600 millilitralla ja 2 x 300 millilitralla eette-riå. Yhdistetyt eetterifraktiot pestiin 2 N NaOH-liuoksella, kyllåisellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin 25 poistettiin vakuumissa ja jåånnos puhdistettiin pikakromato-grafisesti (silika; 2 % eetteri heksaanissa), jolloin otsikon mukaista yhdistettå saatiin vårittomånå oljynå. PMR (CDCI3) : 6 1,34 (6H, d) , 1,80-1,85 (2H, m) , 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (IH, dd, J~8,lHz, 1,5Hz) 6,87 (IH, td, J~8,lHz, 30 1,5Hz), 7,07 (IH, td, J~8,lHz, 1,5Hz), 7,26 (IH, dd, J~8,lHz, 1,5Hz).
Esimerkki H
35 4.4- dime tvyl i - 6 - asetwl ikromaani
Sekoitettuun liuokseen, joka sisåltåå 7,94 g (48,9425 mmoo-lia) 4,4-dimetyylikromaania 70 millilitrassa nitrometaania, lisåtåån argon-ilmakehåsså 4,0 g (50,96 mmoolia) asetyyli- 92398 17 kloridia, sitten 6,8 g (51 mmoolia) alumiinikloridia. Tåtå seosta sekoittiin huoneen låmpotilassa 5,5 tuntia, ja jååh-dytettiin sitten jååhauteessa, minkå jålkeen siihen lisåt-tiin hitaasti 70 ml 6N kloorivetyå. Tuloksena olevaa seosta 5 sekoitettiin huoneen låmpdtilassa 10 minuuttia, kåsiteltiin sitten 100 millilitralla eetteriå, minkå jålkeen orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellå, kyl-låisellå NaHC03- ja kyllåisellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnds puhdistet-10 tiin pikakromatografisesti (silika; 10 % etyyliasetaatti heksaanissa). Tåtå seurasi tislaaminen tåytekappalekolonnil-la ("Kugelrohr"; 95 - 100°C; 0,15 mm), jolloin otsikon mu-kaista yhdistettå saatiin vårittomånå oljynå. PMR (CDC13) : δ 1,40 (6H, 9), 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H, 9), 4,25-4,30 15 (2H, m), 6,83 (IH, d, J~8,0Hz), 7,62 (IH, dd, J~8,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (IH, d, J~l,5Hz).
Esimerkki I
20 4.4-dimetyyli - 6 -etynyylikromaani
Liuokseen, joka sisåltåå 2,47 g (24,41 mmoolia) di-isopro-pyyliamiinia 40 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania argon- ilmakehåsså -78°C:n låmpotilassa, lisåttiin pisaroittain 15,2 ml 1,6 M (24,32 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. 25 Tåtå seosta sekoitettiin -78°C:n låmpotilassa 1 tunnin ajan, minkå jålkeen siihen lisåttiin pisaroittain liuos, joka si-såltåå 4,98 g (24,38 mmoolia) 4,4-dimetyyli-6-asetyylikro-maania 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania. Sen jålkeen, kun liuosta oli sekoitettu -78°C:n låmpotilassa 1 tun-30 nin ajan, siihen lisåttiin 4,2 g (24,36 mmoolia) di-etyyli-kloorifosfaattia. Sitten jååhdytyshaude poistettiin, ja seosta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa 2,75 tuntia. Sitten tåmå liuos siirrettiin kaksipåisen neulan avulla liuokseen, joka sisåltåå litiumdi-isopropyyliamidia [valmistettu kuten 35 esimerkisså D kåyttåen 4,95 g (48,92 mmoolia) di-isopropyy-liamiinia ja 30,5 ml 1,6 M (48,8 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa] 80 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania -78°C:n låmpdtilassa. Jååhdytyshaude poistettiin ja seosta 18 92^8 sekoitettiin huoneen låmpåtilassa 18 tuntia, minkå jålkeen se sammutettiin 50 millilitralla vettå ja 25 millilitralla 3 N kloorivetyå. Seos uutettiin 2 x 100 millilitralla ja 3 x 50 millilitralla pentaania, ja yhdistetyt orgaaniset frakti-5 ot pestiin 3 N kloorivedyllå, vedellå, kyllåisellå NaHC03- ja kyllåisellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Tåmån jålkeen liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnås puhdistettiin pikakromatografisesti (silika; 10 % etyyliasetaatti heksaa-nissa), mitå seurasi tislaaminen tåytekappalekolonnilla 10 ("Kugelrohr"; 70 C; 0,35 mm), jolloin otsikon mukaista yh- distettå saatiin vårittåmånå kiteisenå kiintoaineena. PMR (CDClj) : δ 1,33 (6H, s) , 1,81-1,86 (2H, m) , 3,00 (IH, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (IH, d, J~8,5Hz), 7,22 (IH, dd, J~8,5Hz, 2,3Hz), 7, 44 (IH, d, J~2,3Hz).
15
Esimerkki 1
Etyyli-6-Γ2-(4.4-dimetyylitiokroman-6-yvli)etvnyylilniko-tinoaatti 20 Tåsså menetelmåsså kåytetyt reaktioastiat kuivattiin liekin avulla vakuumia hyvåksi kåyttåen ja kaikki toimenpiteet to-teutettiin hapettomassa argon- tai typpi-ilmakehåsså. Liuok-seen, joka sisåltåå 465,7 mg (2,3019 mmoolia) 4,4-dimetyy-li-6-etynyylitiokromaania 4 millilitrassa kuivaa tetrahydro-25 furaania 0°C:n låmpotilassa, lisåttiin pisaroittain 1,5 ml 1,6 M (2,4 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Seosta sekoitettiin 0°C:n låmpåtilassa 10 minuuttia ja huoneen låmpåtilassa 10 minuuttia, jååhdytettiin uudestaan 0°C:n låmpo-tilaan ja kåsiteltiin sitten liuoksella, joka sisåltåå 330 30 mg (2,4215 mmoolia) sintrattua sinkkikloridia ZnCl2 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, kaksipåistå neulaa hy-våksikåyttåen. Tåmån jålkeen liuosta sekoitettiin 0°C:n låmpåtilassa 30 minuuttia, sitten huoneen låmpåtilassa 10 minuuttia. Liuos, joka sisåltåå 426,3 mg (2,2967 mmoolia) 35 etyyli-6-kloorinikotinoaattia (esimerkistå E) 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, siirrettiin kaksipåisellå neu-lalla suspensioon, joka sisåltåå 430 mg (0,37 mmoolia) tet-rakistrifenyylifosfiinipalladiumia 4 millilitrassa kuivaa 19 92o>'8 tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin huoneen låmpoti-lassa 10 minuuttia, minkå jålkeen siihen lisåttiin kaksi-påistå neulaa kåyttåen edellå valmistettua alkynyylisinkin liuosta. Tåtå seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 18 5 tuntia, ja saitimutettiin sitten 100 millilitralla vettå. Tuo-te otettiin talteen uuttamalla 3 x 75 millilitralla eette-riå. Eetterifraktiot yhdistettiin ja pestiin kyllåisellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnos puhdistettiin pikakromatografisesti 10 (silika; 5 % etyyliasetaatti heksaanissa), mitå seurasi HPLC-kåsittely (Whatman Partisil M-9 10/50; 4 % etyyliasetaatti heksaanissa), jolloin otsikon mukaista yhdistettå saatiin valkoisena kiintoaineena. PMR (CDC13) : δ 1,36 (6H, S), 1,45 (3H, t, J~7Hz), 1,96-2,00 (2H, m) , 3,05-3,09 (2H, 15 m), 4,45 (2H, q, J~7Hz), 7,11 (IH, d, J~8,4Hz), 7,29 (IH, dd, J~8,4Hz, 2,2Hz), 7,59 (IH, d, J~7,8Hz), 7,66 (IH, d, J~2,2Hz), 8,30 (IH, dd, J~7,8Hz, 2,3Hz), 9,22 (IH, d, J~2,3Hz).
20 Esimerkki 2
Etyyli-6-Γ2-(4.4-dimetyylikroman-6-vyli)etynyylilnikotino-aatti Tåsså menetelmåsså kåytetyt reaktioastiat kuivattiin liekin 25 avulla vakuumia hyvåksikåyttåen, ja kaikki toimenpiteet to-teutettiin hapettomassa argon- tai typpi-ilmakehåsså. Liuok-seen, joka sisåltåå 509,4 mg (2,74 mmoolia) 4,4-dimetyyli-6-etynyylikromaania 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:n låmpotilassa, lisåttiin pisaroittain 1,72 ml 1,6 M 30 (2,75 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Sekoittaminen aloitettiin 0°C:n låmpåtilassa 30 minuutin ajan, ja sitå jatkettiin huoneen låmpotilassa 15 minuuttia, minkå jålkeen liuos jååhdytettiin uudestaan 0°C;n låmpotilaan, ja siihen lisåttiin kaksipåistå neulaa kåyttåen liuos, joka sisåltåå 35 380 mg (2,79 mmoolia) sintrattua sinkkikloridxa 5 millilit rassa kuivaa tetrahydrofuraania. Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin 0°C:n låmpotilassa 1 tunti, ja sitten huoneen låmpotilassa 15 minuuttia. Liuos, joka sisåltåå 628,6 mg 20 925^8 (2,74 mmoolia) etyyli-6-kloorinikotinoaattia 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, siirrettiin kaksipåisellå neulal-la suspensioon, joka sisåltåå 380 mg (0,33 mmoolia) tetra-kistrifenyylifosfiinipalladiumia 5 millilitrassa kuivaa tet-5 rahydrofuraania, ja tåtå seosta sekoitettiin huoneen låmp6-tilassa 15 minuuttia, minkå jålkeen siihen lisåttiin kaksipåisellå neulalla edellå valmistettua alkynyylisinkkiliuos-ta. Seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 20 tuntia ja sammutettiin sitten jåållå ja 30 millilitralla 3 N kloorive-10 tyå. Seos uutettiin 3 x 75 millilitralla eetteriå ja eette-riuutteet yhdistettiin ja pestiin peråkkåin kyllåisellå NaHC03- ja kyllåisellå NaCl-liuoksella, minkå jålkeen se kui-vattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jåånnos puhdistettiin edelleen pikakromatografisesti (silika; 10 % 15 etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin otsikon mukaista yh-distettå saatiin keltaisena kiintoaineena. PMR (CDC13) : δ 1,36 (6H, s), 1,44 (3H t, J~7,lHz), 1,83-1,87 (2H, m) , 4,22-4,26 (2H, m), 4,44 (2H, q, J~7,lHz) 6,80 (IH, d, J~7,6Hz), 7,35 (IH, d, J~8,9Hz), 7,58 (IH, d, J~7,6Hz), 7,60 20 (IH, θ), 8,28 (IH, d, J~8,9Hz), 9,21 (IH, s).
Esimerkki 3 6-Γ2-(4.4-dimetyylikroman-6-yvli)etynyylilnikotiinihappo 25 Tåsså kokeessa kåytetystå absoluuttisesta etanolista poistettiin kaasut vakuumilla kuplittaen samanaiKaisesti typpeå sen låpi. Liuokseen, joka sisåltåå 101,1 mg (0,30 mmoolia) etyyli-6-[2-(4,4-dimetyylikroman-6-yyli)etynyyli]nikotino-aattia 2 millilitrassa etanolia, lisåttiin argon-ilmakehåsså 30 0,7 ml kaliumhydroksidin 1,81 M (1,27 mmoolia) liuosta, joka oli tehty veteen ja etanoliin. Tåtå seosta sekoitettiin huoneen låmpåtilassa 60 tuntia, minkå jålkeen liuotin poistettiin vakuumissa. Jåånnos liuotettiin 25 millilitraan vettå ja uutettiin 25 millilitralla eetteriå. Vesikerros tehtiin 35 happamaksi jååetikalla ja uutettiin 4 x 50 millilitralla eetteriå. Eetteriuutteet yhdistettiin ja pestiin vedellå, sitten kyllåisellå NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin sitten vakuumissa, jolloin saatiin otsi- 21 923^8 kon mukaista yhdistettå. PMR ((CD3)2CO): δ 1,40 (6H, s) 1,88-1,92 (2H, m), 4,26-4,30 (2H, m), 6,82 (IH, d, J~8,7Hz), 7,37 (IH, dd, J~7,6Hz, 2,2Hz), 7,62 (IH, 3), 7,63 (IH, d, J~8,7Hz), 8,37 (IH, dd, J~7,6Hz, 2,2Hz), 9,27 (IH, d, 5 J~2,2Hz).
Samalla tavalla valmistetaan 6-[2-(4,4-dimetyylitiokroman-6-yyli)etynyyli]nikotiinihappoa etyyli-6-[2-(4,4-dimetyylitio-kroman-6-yyli)etynyyli]nikotinoaatista. PMR [CDC13 (CD3)2CO] : 10 δ 1,37 (6H, 9), 1,99 (2H, m), 3,09 (2H, m), 7,10 (IH, d, J~8,lHz), 7,28 (IH, dd, J~8,lHz, 2,1Hz), 7,64 (IH, dd, J~7,8Hz, 1,8Hz) , 7,65 (IH, d, J~7,8Hz, 1,5Hz), 9,24 (IH, m) .

Claims (4)

9. o 8
1. Menetelmå kaavan I mukaisen 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiinikarboksyylihappojohdannaisen valmista-miseksi, jolla on retiinihapon kaltaista biologista aktiivi- 5 suutta 10 jossa X on S tai 0, A on pyridyyli, ja B on -C00H tai sen alempi alkyyliesteri tai farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola, 15 tunnettu siitå, ettå kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Pd(PQ3)4:n (Q on fenyyli) tai muun samankaltaisen kompleksin låsnåol-lessa 2. jXø--ZnCl X' -A-B II III 25 joissa kaavoissa X' on halogeeni, edullisesti I, X ja A tar-koittavat samaa kuin edellå, ja B on alempi alkoksikarbonyy-liryhmå, jolloin saadaan kaavan I mukainen a empi alkyyliesteri, ja haluttaessa kaavan I mukainen alempi alkyyliesteri muutetaan vastaavaksi karboksyylihapoksi tai kaavan I mukai-30 nen karboksyylihappo muutetaan farmaseuttisesti hyvåksyttå-våksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan etyyli-6-[2-(4,4-dimetyylitiokroman-6- 35 yyli)etynyyli]nikotinoaattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii- tå, ettå valmistetaan etyyli-6-[2-(4,4-dimetyylikroman-6- yyli)etynyyli]nikotinoaattia. 92398
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii- tå, ettå valmistetaan 6-[2-(4,4-dimetyylitiokroman-6-yyli)-etynyyli]nikotiinihappoa, 6-[2-(4,4-dimetyylikroman-6-yyli)-etynyyli]nikotiinihappoa tai niiden farmaseuttisesti hyvåk-syttåvåå suolaa. 10
FI881315A 1987-03-20 1988-03-18 Menetelmä 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta FI92398C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2827987A 1987-03-20 1987-03-20
US2827987 1987-03-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI881315A0 FI881315A0 (fi) 1988-03-18
FI881315A FI881315A (fi) 1988-09-21
FI92398B FI92398B (fi) 1994-07-29
FI92398C true FI92398C (fi) 1994-11-10

Family

ID=21842553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881315A FI92398C (fi) 1987-03-20 1988-03-18 Menetelmä 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0284288B1 (fi)
JP (2) JPH085874B2 (fi)
KR (1) KR960014357B1 (fi)
CN (1) CN1026789C (fi)
AT (1) ATE76641T1 (fi)
AU (1) AU613346B2 (fi)
CA (1) CA1305480C (fi)
DE (2) DE3871414D1 (fi)
DK (1) DK175081B1 (fi)
ES (1) ES2034196T3 (fi)
FI (1) FI92398C (fi)
GR (1) GR3005243T3 (fi)
HK (1) HK5794A (fi)
HU (1) HU204818B (fi)
IE (1) IE60566B1 (fi)
IL (1) IL85787A (fi)
LU (1) LU90227I2 (fi)
MY (1) MY103237A (fi)
NO (1) NO169489C (fi)
NZ (1) NZ223948A (fi)
PH (1) PH27119A (fi)
PT (1) PT86975B (fi)
ZA (1) ZA881515B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU657100B2 (en) * 1990-10-09 1995-03-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
EP0800517A1 (en) * 1994-12-29 1997-10-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6355669B1 (en) * 1997-10-22 2002-03-12 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonists as preventive and therapeutic agents for nephritis
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
EP2394647A1 (en) * 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN106749211B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯及其制备方法与应用
CN106854204B (zh) * 2016-11-22 2019-10-08 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸脂化合物及其制备方法与应用
CN106749210B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793865A (fr) * 1972-09-25 1973-07-10 Syntex Corp Composes d'acides xanthone-carboxyliques substitues par des groupes alcenyles et alcynyles
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5015661A (en) * 1988-08-09 1991-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
JPH085874B2 (ja) 1996-01-24
DK143988D0 (da) 1988-03-16
IE880802L (en) 1988-09-20
KR960014357B1 (en) 1996-10-15
DE19775022I2 (de) 2000-03-09
DK175081B1 (da) 2004-05-24
FI92398B (fi) 1994-07-29
NO169489C (no) 1992-07-01
DK143988A (da) 1988-09-21
EP0284288B1 (en) 1992-05-27
JP2859551B2 (ja) 1999-02-17
PT86975B (pt) 1992-06-30
PH27119A (en) 1993-03-16
NO169489B (no) 1992-03-23
IL85787A0 (en) 1988-09-30
HUT50332A (en) 1990-01-29
NO881200L (no) 1988-09-21
NO881200D0 (no) 1988-03-18
CA1305480C (en) 1992-07-21
IE60566B1 (en) 1994-07-27
KR880011148A (ko) 1988-10-26
EP0284288A1 (en) 1988-09-28
ZA881515B (en) 1989-01-25
CN88101424A (zh) 1988-10-05
NZ223948A (en) 1990-04-26
AU613346B2 (en) 1991-08-01
CN1026789C (zh) 1994-11-30
FI881315A (fi) 1988-09-21
LU90227I2 (fr) 1998-05-13
GR3005243T3 (fi) 1993-05-24
MY103237A (en) 1993-05-29
JPH07324085A (ja) 1995-12-12
HK5794A (en) 1994-01-28
IL85787A (en) 1992-06-21
HU204818B (en) 1992-02-28
PT86975A (pt) 1988-04-01
ATE76641T1 (de) 1992-06-15
DE3871414D1 (de) 1992-07-02
ES2034196T3 (es) 1993-04-01
FI881315A0 (fi) 1988-03-18
AU1326888A (en) 1988-09-22
JPS63255277A (ja) 1988-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92398C (fi) Menetelmä 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta
FI92485C (fi) Menetelmä fenyyliryhmällä ja heterobisyklisellä ryhmällä disubstituoituneiden asetyleenien valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta
US5348972A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
DK167116B1 (da) 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl-ethynylforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne
EP0405028B1 (en) Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity
US5089509A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
EP0436398B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
EP0272921B1 (en) Ethynylheteroaromatic acids having retinoic acid-like activity
EP0785782B1 (en) Use of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid-like activity
HU207849B (en) Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group
EP0737190A1 (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-en-1-ynyl] aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: ALLERGAN, INC.

BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: ALLERGAN, INC.

MA Patent expired