NO169489B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO169489B
NO169489B NO881200A NO881200A NO169489B NO 169489 B NO169489 B NO 169489B NO 881200 A NO881200 A NO 881200A NO 881200 A NO881200 A NO 881200A NO 169489 B NO169489 B NO 169489B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
ethynyl
mmol
starting materials
formula
Prior art date
Application number
NO881200A
Other languages
English (en)
Other versions
NO169489C (no
NO881200L (no
NO881200D0 (no
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of NO881200D0 publication Critical patent/NO881200D0/no
Publication of NO881200L publication Critical patent/NO881200L/no
Publication of NO169489B publication Critical patent/NO169489B/no
Publication of NO169489C publication Critical patent/NO169489C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med følgende formel
hvor X er S eller 0, R er hydrogen eller lavere alkyl; A er pyridyl eller tienyl, B er H, COOH, eller en C1-C4-alkylester derav, CHO eller hydroksy laverealkyl-rest.
Karboksylsyrederivater som kan brukes for å hemme ned-brytningen av brusk, og som har følgende generelle formel: 4-(2-(4,4-dimetyl-6-X)-2-metylvinyl)benzosyre hvor X er tetrahydrokinolinyl, kromanyl eller tiokromanyl, er beskrevet i Europeisk Patentsøknad 0133795 publisert 9. januar 1985. En artikkel i J. Med. Chem., 27, 1516 (1984) av M. I. Dawson, et. al., beskriver forbindelser som ligner de som er angitt i foreliggende søknad, og hvor foreliggende forbindelse har en acetylenisk gruppe i stedet for den metylsubstituerte trans-dobbeltbindingen som vist i Dawson et. al. Den aromatiske gruppen som er vist i forbindelse beskrevet i Dawsons artikkel, er også fenyl snarere enn den heteroaromatiske gruppe som er beskrevet her. Se også Europeisk Patentsøknad 176034A publisert 2. april 1986, hvor det er beskrevet tetrahydronaftalenforbind-elser med en etynylbenzosyregruppe.
Forbindelser med formel I kan brukes for behandling av dermatoser, såsom kviser, Darier's sykdom, psoriasis, iktyose, eksem, atopisk dermatitis og epitelisk kreft. Forbindelsene kan også brukes for behandling av artritiske lidelser og andre immunologiske sykdommer (f.eks. lupus, erytematoses), for å fremme sårgroing, ved behandling av såkalt tørt øye syndrom og for å reversere effekten av solskader på huden.
Ifølge oppfinnelsen omsettes en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III, i nærvær av Pd(PQ3)4(Q er fenyl) eller et lignende kompleks hvor X' er et halogen, fortrinnsvis jod; X, A og B er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt den tilsvarende forbindelsen med formel I, hvoretter, om ønsket, man fjerner beskyttelsen hos en beskyttet syre, alkohol eller aldehyd.
De foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er de hvor etynylgruppen og B-gruppen er knyttet til 2 og 5 stillingene henholdsvis i en pyridinring (6 og 3 stillingene i nikotinsyrenomenklaturen er ekvivalent til 2/5 betegnelsen i pyridinnomenklaturen) eller 5 og 2 stillingene henholdsvis, i en tiofengruppe henholdsvis; n er 0, 1 eller 2; og B er -COOH, et alkalimetallsalt eller organisk aminsalt, eller en lavere alkylester, eller -CH2OH og lavere alkylestere og etere fremstilt med denne gruppen. De mest foretrukne forbindelser er følgende:
etyl 6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)-
etynyl]nikotinoat;
6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)-
etynyl]nikotinsyre;
6-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)etynyl]-
nikotinsyre; og
etyl 6-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)etynyl]-
nikotinoat.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres systemisk eller topisk avhengig av den tilstand som skal behandles, behov for en lokalisert behandling, mengde av hva aktiv bestanddel som skal tilføres og tilsvarende betraktninger.
Ved behandling av dermatoser vil det vanligvis være foretrukket å tilføre den aktive bestanddelen eller preparatet topikalt, skjønt i visse tilfeller f.eks. ved behandling av mer alvorlige systiske kviser, så kan man også bruke oraltilførsel. Man kan bruke enhver kjent topisk formulering såsom en oppløsning, suspensjon, gel, salve eller lignende. Frem-stillingen av slike topiske preparater er beskrevet i den farmasøytiske litteraturen, se f.eks. Remincrton' s Pharmaceutical Science, 17. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. For topisk anvendelse kan forbindelsene også tilføres som et pulver eller en duft, fortrinnsvis i en aerosolform.
Hvis den aktive bestanddelen skal tilføres systemisk, så kan den formuleres som pulver, piller, tabletter eller lignende, eller som sirup eller eliksir for oral tilførsel. For intra-venøs eller intraperitoneal tilførsel kan forbindelsen formuleres som en oppløsning eller suspensjon som kan tilføres ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være fordelaktig å formulere forbindelsene i form av suppositorier eller som preparater som gir langvarig frigjøring av den aktive bestanddelen, og hvor preparatet kan avsettes under huden eller ved en intramuskulær injeksjon.
Andre aktive bestanddeler kan tilsettes slike topiske preparater for sekundære formål såsom behandling av hudtørrhet, beskyttelse mot lys eller andre aktive bestanddeler for behandling av dermatoser, for å hindre infeksjon, redusere irritasjon og inflammasjon eller lignende.
Behandling av dermatoser eller andre tilstander som er kjente eller som lar seg behandle ved retinoinsyrelignende forbindelser, kan utføres ved å tilføre terapeutisk effektive doser av en eller flere forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. En terapeutisk konsentrasjon vil være den konsentrasjon som gir en reduksjon av den spesielle tilstanden som er oppdaget eller forsinke dens utvikling. I visse tilfeller kan den aktive bestanddelen brukes profylaktisk for å hindre utviklingen av en spesiell tilstand. En gitt terapeutisk konsentrasjon vil variere fra tilstand til tilstand, og i visse tilfeller kan den variere med graden av den tilstand som skal behandles og pasientens reaksjon på behandlingen. En gitt terapeutisk konsentrasjon vil følgelig lettest og best kunne bestemmes ved hjelp av rutineeksperimenter. Man antar imidlertid at ved behandlingen av f.eks. kviser eller andre slike dermatoser, så vil man ha en terapautisk effektiv konsentrasjon med et preparat som inneholder mellom 0,001 og 5 vekt-%, fortrinnsvis fra 0,01 til 1 vekt-% av den aktive bestanddelen. Hvis preparatet tilføres systemisk, så vil man få et terapeutisk resultat hvis man tilfører mengder mellom 0,01 og 100 mg/kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Den retinsyrelignende aktiviteten til de foreliggende forbindelser ble bekreftet gjennom klassiske målinger av retinsyreaktivitet som innbefatter effektene av retinsyre på ornitindekarboksylase. Det opprinnelige arbeidet som beskrev korreleringen mellom retinoinsyre og nedsatt celleformering ble skrevet av Verma & Boutwell, Cancer Research. 1977. 37, 2196-2201. I nevnte artikkel er det beskrevet at ornitindekarboksylase (ODC) aktiviteten øker forut for en polyaminbiosyntese.
Av andre forskere er det fastslått at en økning i polyaminsyn-tesen kan korreleres eller forbindes med celleformering. Hvis således ODC aktiviteten kan hemmes, så kan man få regulert eller modulert en hyperformering av celler. Skjønt man ikke kjenner årsakene til ODC aktivitetsøkningen, så er det kjent at12-0-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) induserer ODC aktivitet.Retinsyre hemmer denne induksjonen av ODC aktiviteten p.g.a.TPA. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer ogsåTPA induksjonen av ODC slik dette kunne vises ved en prøve som
i alt vesentlig følger den fremgangsmåte, som er beskrevet i Cancer Res.: 1662-1670, 1975.
Forbindelsene kan fremstilles gjennom flere syntesetrinn. For å illustrere foreliggende oppfinnelse er det her angitt en serie trinn som kan gi forbindelser med formel I når man følger synteseveien på vanlig måte. Det er underforstått at de betingelser som er angitt er spesifikke utførelser som lett kan generaliseres slik at de kan tilpasses alle forbindelser med formel I.
Forbindelser med formel I hvor X er -S- kan fremstilles
ved hjelp av reaksjonsskjema I.
Reaksjonsskjema I
Her er R hydrogen eller en lavere alkylgruppe, A er definert som ovenfor, n er fra 0 - 5 og B er H, eller en alkylester, alkohol, aldehyd eller keton. X' er et halogen, fortrinnsvis jod.
Forbindelser med formel I hvor X er oksygen kan fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjerna II.
Reaksjonsskjema II
Definisjonene av R, n, A, B og X' er de samme som for skjema I.
Det er i det etterfølgende gitt en generell beskrivelse
for fremstilling av de forbindelser som er angitt i de foregående reaksj onsskj emaer.
For den syntesevei som er vist i reaksjonsskjema I kan man bruke følgende generelle reaksjonsbetingelser. Tiofenolen med formel I behandles først med en ekvimolar mengde av en sterk base såsom et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis natrium-hydroksyd, i aceton og ved koking under tilbakeløp. Kokingen under tilbakeløp utføres mellom 1 og 4 timer, fortrinnsvis 2,5 timer, hvoretter oppløsningen behandles med en ekvimolar mengde av en forbindelse med formel 2, dvs. l-brom-3-metyl-2-buten (Aldrich) oppløst i aceton. Koking under tilbakeløp fortsettes i ca. 2 døgn, hvoretter oppløsningen røres i ytterligere 24 timer ved romtemperatur hvorved man får dannet en forbindelse med formel 3. Denne isoleres på vanlig kjent måte.
Ringlukning utføres ved å behandle sulfidet (forbindelse
3) hvis fremstilling er beskrevet ovenfor, med fosforpentoksyd i nærvær av fosforsyre i en intert atmosfære, noe som gir tiokromanet med formel 4. Sulfidet oppløses først i et inert oppløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller lignende, og behandles deretter med et lite overskudd av fosforpentoksyd sammen med konsentrert fosforsyre. Oppløsningen oppvarmes ved koking under tilbakeløp og røring i en inert gass såsom argon eller nitrogen i opptil 24 timer. Produktet utvinnes og renses på vanlig kjent måte.
Ketonet med formel 5 fremstilles ved å behandle tiokromanet med acetylklorid i nærvær av aluminiumklorid. En suspensjon av aluminiumkloridet i et polart inert oppløsningsmiddel fremstilles under en inert atmosfære og ved en redusert temperatur, f.eks. fra -10 til 10°C. Den inerte atmosfæren kan være argon eller nitrogen, fortrinnsvis argon. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid. Aluminiumklorid-suspensjonen tilsettes tiokromanet og acetylkloridet via en dråpedrakt eller en lignende anordning. Man bruker ca. et 5% molart overskudd av acetylklorid og 10% molart overskudd av aluminiumklorid i forhold til mengden av tiokromanet. Reaksjonen utføres ved røring i fra 0,5 til 4 timer ved temperaturer fra 10 til 50°C. Fortrinnsvis bør reaksjonen utføres i løpet av ca. 2 timer ved romtemperatur. Den blir så stoppet ved hjelp av vann og/eller is, og produktet blir ekstrahert og videre renset ved destillasjon eller på annen passende måte.
Acetylengruppen i formel 6 innføres ved hjelp av litiumdiisopropylamid eller en lignende base ved redusert temperatur under en inert atmosfære. Reaksjonen utføres i et oppløsnings-middel av en etertype såsom en dialkyleter eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, pyran eller lignende.
Mer spesielt kan litiumdiisopropylamid utvikles in situ
ved å blande diisopropylamin i et tørt oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, hvoretter dette avkjøles til -70 og -50°C i en inert atmosfære. En ekvimolar mengde av en
alkylitiumforbindelse, f.eks. n-butyllitium, i et passende oppløsningsmiddel tilsettes deretter ved redusert temperatur og blandes i et passende tidsrom, hvorved man får dannet litiumdiisopropylamid (LDA). Ketonet med formel 5 (minst et 10% molart overskudd) oppløses i reaksjonsoppløsningsmiddelet, oppløsningen avkjøles til samme temperatur som LDA blandingen, og tilsettes denne oppløsningen. Etter kort blanding kan oppløsningen behandles med et dialkylklorfosfat, fortrinnsvis dietylklorfosfat i et 20% molart overskudd. Reaksjonsopp-løsningen bringes så gradvis til romtemperatur. Denne opp-løsningen tilsettes en annen litiumdiisopropylamidoppløsning som er fremstilt in situ ved å bruke et tørt oppløsningsmiddel under en inert atmosfære, fortrinnsvis argon ved redusert temperatur (f.eks. -78°C). Deretter blir reaksjonsblandingen igjen varmet opp til romtemperatur hvor den blir rørt i et lengere tidsrom, fortrinnsvis fra 10 til 20 timer, mest foretrukket ca. 15 timer. Oppløsningen blir så surgjort, hvoretter produktet gjenvinnes på vanlig kjent måte.
Formel 7 forbindelsene fremstilles under tørre betingelser hvor man utelukker vann og oksygen. Et tørt eterlignende oppløsningsmiddel såsom dialkyleter eller en syklisk eter såsom furan eller pyran, spesielt et tetrahydrofuran, kan brukes som oppløsningsmiddel. En oppløsning av en forbindelse med formel 6 fremstilles først under en inert atmosfære såsom argon eller nitrogen, hvoretter man tilsetter en sterk base såsom n-butyllitium i et ca. 10% molart overskudd. Reaksjonen begynner ved lav temperatur mellom -10° og +10°C, fortrinnsvis ca. 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i et kort tidsrom mellom 30 minutter og 2 timer, og så behandlet med ca. 10% molart overskudd av smeltet zinkklorid oppløst i reaksjonsoppløsnings-middelet. Blandingen ble rørt i ytterligere 1 til 3 timer ved begynnelsestemperaturen, hvoretter temperaturen økes til ca. romtemperatur i løpet av 10 til 40 minutter.
Når en beskyttet heteroaromatisk forbindelse er nødvendig for kobling med forbindelser med formel 7, så kan slike fremstilles fra de tilsvarende syrer, alkoholer, ketoner eller aldehyder. Disse utgangsforbindelsene, d.v.s. den beskyttede syre, alkoholer, aldehyder eller ketoner er alle tilgjengelige fra forskjellige kjemiske produsenter eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Syrer kan foresteres ved at man koker syren under tilbakeløp i en oppløsning av en passende alkohol i nærvær av tionylklorid. Koking under tilbakeløp i fra 2 til 5 timer gir den forønskede ester. Alternativt kan syren kondenseres med en passende alkohol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og dimetylaminopyridin. Esteren gjenvinnes og renses på vanlig kjent måte. Acetaler og ketaler kan lett framstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i March, "Advanced Organic Chemistry", annen utgave, McGraw-Hill Bokk company, p 810. Alkoholer, aldehyder og ketoner kan alle beskyttes ved at det dannes henholdsvis etere og estere, acetaler eller ketaler ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. av den type som er beskrevet i McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 og Protectina Grou<p>s. Ed. Greene, John Wiley &
Sons, 1981.
For å få en kobling av tiokromangruppen med forbindelse med formel III, så kan den halogen-substituerte heteroarmomatiske forbindelsen oppløses i et tørt oppløsningsmiddel. Den heteroaromatiske forbindelsen brukes i en mengde som tilsvarer den molarkonsentrasjonen av forbindelsen med formel 7. Denne oppløsningen tilsettes så en suspensjon av tetrakis-trifenyl-fosfinpalladium (ca. en 5 til 10% molar mengde i forhold til reaktantene) i oppløsningsmiddelet ved temperaturer mellom -10° og +10°C. Denne frist fremstilte blandingen tilsettes så en ferdigblandet oppløsning av forbindelsen med formel 7 og tilsetningen utføres ved romtemperatur. Oppløsningen røres i et lengere tidsrom, d.v.s. mellom 15 og 25 timer ved romtemperatur. Reaksjonen stoppes med syre, og produktet skylles ut og renses på vanlig kjent måte, hvorved man får forbindelsene ved formel I.
Syrer og salter avledet av forbindelser med formel I kan lett fremstilles fra de tilsvarende estere. Basisk forsåpning med en alkalimetallbase vil gi syren. F.eks. kan en ester med formel I oppløses i et polart oppløsningsmiddel såsom en alkanol, fortrinnsvis under en inert atmosfære ved romtemperatur, og med ca. tre ganger et molart overskudd av basen, og her kan man
f.eks. bruke kaliumhydroksyd. Oppløsningen røres i mellom 15
og 20 timer, avkjøles og surgjøres hvoretter hydrolysatet utvinnes på vanlig måte.
Alkoholer fremstilles ved å omdanne de tilsvarende syrer til syrekloridet med tionylklorid eller på annen måte (J.
March, "Advanced Organic Chemistry", annen utgave, McGraw-Hill Book Company), hvoretter man reduserer syrekloridet med natriumborhydrid (March, Ibid, pg. 1124), noe som gir de tilsvarende alkoholene. Alternativt kan estrene reduseres med litiumaluminiumhydrid ved redusert temperatur. Ved å alkylere disse alkoholene med passende alkylhalogenider under Williamsons betingelser (March, Ibid, pg. 357) får man fremstilt de tilsvarende etere. Disse alkoholene kan omdannes til estere ved at de reageres med passende syrer i nærvær av syrekatalysa-torer eller dicykloheksylkarbodiimid og dimetylaminopyridin.
Aldehyder kan fremstilles fra de tilsvarende primære alkoholer ved å bruke svake oksydasjonsmidler såsom pyridinium-dikromat i metylenklorid (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett.. 399, 1979), eller dimetylsulfoksyd/oksalylklorid i metylenklorid (Omura, K., Swern, D. Tetrahedron. 1978. 34. 1651).
Forbindelser hvor B er H, kan fremstilles fra de tilsvarende halogenheterocykliske forbindelser, fortrinnsvis hvor halogenet er jod. Denne halogenheterocykliske forbindelsen kan reageres med etynylzinkkloridforbindelsen slik dette er beskrevet i reaksjonsskjema I, mer spesielt i eksempel 6. Halogensub-stituerte heterocykliske forbindelser hvor B er H, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Forbindelser hvor X er oksygen kan fremstilles som angitt
i reaksjonsskjema II. Fosfatet med formel 10 kan fremstilles fra det tilsvarende difenylklorfosfat og 3-metyl-3-buten-l-ol som er tilgjengelig fra Aldrich eller kan fremstilles på kjent måte. Det er foretrukket å fremstille forbindelser med formel 10 ved at disse oppløses i alkoholen med formel 9 i et 10% overskudd av pyridin i et polart inert oppløsningsmiddel under en inert atmosfære og temperaturer fra -10° til +10°C. Oppløsningen blir så dråpevis under en inert atmosfære tilsatt denne oppløsningen av avkjølt difenylklorfosfat i en omtrent
like stor mengde av oppløsningsmiddelet. Man bruker et fra 2% til 5% molart overskudd av difenylklorfosfatet i forhold til alkoholen. Atmosfæren kan være argon, nitrogen eller en annen inert gass. Blandingen kokes under tilbakeløp i ca. 1 til 5 timer, fortrinnsvis 3 timer for å frembringe en reaksjon. Produktet innvinnes så på vanlig kjent måte.
Difenylfosfatesteren fra det foregående avsnittet (formel 10) kan så reageres med fenol eller 3-metylfenol for å få fremstilt forbindelse med formel11. F.eks. kan fenolen tilsettes en kolbe som allerede inneholder tinnklorid under argon og som er avkjølt til mellom -10 og +10'C. Etter en blanding i ca. 15 minutter ved redusert temperatur, tilsettes fosfatet ved samme temperatur. Begge disse trinn utføres under en inert atmosfære, f.eks. argon eller nitrogen. Når tilsetningen av fosfatet er ferdig, blir blandingen rørt ved romtemperatur i opptil 24 timer. Deretter blir reaksjonen stoppet med en fortynnet oppløsning av en vanndig alkalimetallbase eller lignende. Produktet innvinnes ved ekstraksjon eller på annen kjent måte.
Forbindelsen med formel 11 blir så acetylert, omdannet til acetylenet og deretter til alkynylzinkkloridsaltet, og deretter koblet med en tilsvarende heterocyklisk forbindelse ved hjelp av de trinn som er beskrevet i reaksjonsskjema I.
Tetrahydrokinolingruppen d.v.s. hvor X er nitrogen, kan delvis fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i Europeisk Patentsøknad 0130795 publisert 1. september 1985. Først blir 3-metylkrotonoylklorid reagert med anilin for fremstilling av amidet. Dette blir så cyklisert ved hjelp av aluminiumklorid i fravær av et oppløsningsmiddel. Litiumaluminiumhydrid eller et annet akseptabelt reduksjonsmiddel av lignende type, blir så bruk for å redusere 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, såsom en dietyleter.Aminet blir så acetylert ved å bruke acetylklorid i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin.
Det beskyttede aminet blir så acetylert i nærvær av aluminiumklorid. Acetylfunksjonen på nitrogenatomet kan så fjernes ved basehydrolyse. Den acetylerte forbindelsen kan omdannes til acetylenet og ZnCl saltet slik det er beskrevet i reaksjonsskjema I. Dette saltet kan så kobles med en tilsvarende forbindelse med formel 3 slik det er beskrevet tidligere, hvorved man får fremstilt forbindelse med formel 1.
Den retinsyrelignende aktiviteten til de følgende forbindelser ble bekreftet gjennom den klassiske måling av retinsyreaktivitet innbefattende virkningene av retinsyre på orintin-dekarboksylase. Det opprinnelige arbeidet på korrelasjonen mellom retinsyre og reduksjon i celleformering ble foretatt av Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977. 37. 2196-201. Sitatet beskrev at ornitindekarboksylase (ODC) aktivitet øket forut for polyaminbiosyntese. Det er blitt fastslått annet sted at økninger i polyaminsyntese kan korreleres eller assosieres med celleformering. Hvis således ODC aktivitet kunne inhiberes, kunne cellehyperformering moduleres. Skjønt alle årsaker forODC-aktivitetsøkning er ukjent, er det kjent at 12-o-tetra-decanoyl-forbol-13-acetat (TPA) induserer ODC aktivitet. Retinsyre inhiberer denne induksjonen av ODC aktivitet ved TPA. Forbindelsen i denne oppfinnelsen inhiberer også TPA induksjon avODC som demonstrert ved en måling som hovedsakelig følger fremgangsmåten som er beskrevet i Cancer Res.. 1662-1670, 1975.
Som eksempel på retinsyrelignende aktivitet bemerkes det
at målingen utført hovedsakelig ifølge fremgangsmåten til Verma&Boutwell ovenfor, ga de følgende eksempler på foretrukne forbindelser i foreliggende oppfinnelse en 80% inhibering av TPA indusert ODC aktivitet ved de følgende konsentrasjoner (IC80><:>
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 Mellomprodukt
Fenvl- 3- metylbut- 2- enylsulfid
En blanding av 14,91 g (135,324 mmol) tiofenol og 5,5 g (137,5 mmol) NaOH i 100 ml aceton ble kokt under tilbakeløp i2,5 timer og så dråpevis behandlet med en oppløsning av 20 g (134,19 mmol) l-brom-3-metyl-2-buten i 20ml aceton. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 timer og så rørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i vann og ekstrahert med 3 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med 3 x 30 ml 5% NaOH oppløsning, så vann, så en mettet NaCl oppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble ytterligere renset ved destillasjon (80°C, 0,75 mm) noe som ga tittelforbindelsen som en blek gul olje. PMR (CDC13): S 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,52 (2H, d, J~7,7Hz), 5,29 (1H, t, J~7,7Hz), 7,14 (1H, t, J~7,0Hz), 7,24 (2H, t, J~7,0Hz), 7,32 (2H, d, J~7,0Hz).
EKSEMPEL 2 Mellomprodukt
4 . 4- dimetyltiokroman
En oppløsning av 15,48 g (86,824 mmol) fenyl-3-metylbut-2-enylsulfid (fra eksempel 1) i 160 ml benzen ble suksessivt tilsatt 12,6 g (88,767 mmol) fosforpentoksyd og 11 ml 85% fosforsyre. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og kraftig røring og under argon i 2 0 timer og så avkjølt til romtemperatur. Det overliggende organiske laget ble helt av, og den sirups-aktige resten ble ekstrahert med 3 x 50 ml eter. Organiske fraksjoner ble slått sammen og vasket med vann, mettet NaHC03
og mettet NaCl oppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved destillasjon (80°C, 0,5 mm), noe som ga tittelforbindelsen som en blek gul olje. PMR (CDC13): § 1,30 (6H, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,07 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m).
EKSEMPEL 3 Mellomprodukt
4. 4 dimetvl- 6- acetyltiokroman
En oppløsning av 14,3 g (80,21 mmol) 4,4-dimetyltiokroman (fra eksempel 2) og 6,76 g (86,12 mmol) acetylklorid i 65 ml benzen ble avkjølt på et isbad og dråpevis behandlet med 26,712 g (102,54 mmol) tinnklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og så behandlet med 65 ml vann og 33 ml konsentrert hydrogenklorid og kokt under tilbakeløp i en halv time. Etter avkjøling til romtemperatur ble det organiske laget skilt, og det vanndige laget ekstrahert med 5 x 50 ml benzen. De innvunnede organiske fraksjoner ble slått sammen og vasket med 5% natriumkarbonatoppløsning, vann, mettet NaCl opp-løsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved utblåsningskromatografi (silisiumdioksyd 5% etylacetat i heksan) fulgt av destillasjon (150°C, 0,7 mm), noe som ga tittelforbindelsen som en blek gul olje. PMR (CDC13): S 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J~8,6Hz),
7,58 (1H, dd, J~8,6Hz, 2Hz), 7,99 (1H, d, J~2Hz).
Den samme fremgangsmåten kan brukes for å fremstille 6-acetylforbindelsen fra tilsvarende forbindelser fremstilt som beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 4 Mellomprodukt
4. 4- dimetyl- 6- etvnvltiokroman
En oppløsning av 1,441 g (14,2405 mmol) diisopropylamin i
30 ml tørr tetrahydrofuran under argon ble ved -78'C dråpevist tilsatt 9 ml av en 1,6M (14,4 mmol) n-butyllitium i heksan. Etter røring av denne oppløsningen ved -78"C i 1 time, ble den dråpevist behandlet med en oppløsning av 2,95 g (13,389 mmol) 4,4-dimetyl-6-acetyltiokroman i 5 ml tørr tetrahydrofuran. Etter en times røring ved samme temperatur ble oppløsningen behandlet ved 2,507 g (14,53 mmol) dietylklorfosfat og bragt til romtemperatur, og ble så rørt i 3 3/4 timer. Oppløsningen ble så overført idet man brukte en dobbeltendet nål til en oppløsning til en oppløsning av litiumdiisopropylamid [fremstilt som beskrevet ovenfor ved å bruke 2,882 g (28,481 mmol) diisorpopyl-amin og 18 ml 1,6M (28,8 mmol) n-butyllitium i heksan] i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved -78'C. Kjølevannet ble fjernet, og oppløsningen rørt ved romtemperatur i 15 timer, reaksjonen stoppet med vann og oppløsningen surgjort til pH 1 med 3N hydrogenklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og så behandlet med 65 ml vann og 33 ml konsentrert saltsyre og kokt under tilbakeløp i en halv time. Etter avkjøling til romtemperatur ble det organiske laget utskilt, og det vanndige laget ble ekstrahert med 5 x 50 ml benzen. De samlede organiske fraksjoner ble slått sammen og vasket med 5% natriumkarbonatoppløsning, vann, mettet NaCl oppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved utblåsningskromatografi (silisiumdioksyd 5% etylacetat i heksan) fulgt av destillasjon (150°C, 0.7 mm) noe som ga tittelforbindelsen som en blek gul olje. PMR (CDC13): S 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J~8,6Hz), 7,58 (1H, dd, J~8,6Hz, 2Hz), 7,99 (1H, d, J~2Hz).
På samme måten kan alle de acetylholdige forbindelser fremstilt som beskrevet i eksempel 3, omdannes til de tilsvarende etynylanalogene.
EKSEMPEL 5 Mellomprodukt
Etyl 6- klornikotinoat
En blanding av 15,75 g (0,1 mol) 6-klornikotinsyre, 6,9 g (0,15 mol) etanol, 22,7 g (0,11 mol) dicykloheksylkarbodiimid og 3,7 g dimetylaminopyridin i 200 ml metylenklorid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, oppløsnings-middelet fjernet i vakuum, og resten ble utblåsningskromato-graf ert, noe som ga tittelforbindelsen som et lavtsmeltende hvitt fast stoff. PMR (CDCI3): S 1,44 (3H, t, J~6,2Hz), 4,44 (2H, q, J~4,4Hz), 7,44 (1H, d, J~8,lHz), 8,27 (1H, dd, J~8,l Hz, 3Hz), 9,02 (1H, d, J3Hz).
EKSEMPEL 6
Etyl 6-[ 2-( 4. 4- dimetyltiokroman- 6- yl)- etynyl1nikotinoat
De reaksjonskar som ble brukt i denne fremgangsmåten ble flammetørket under vakuum, og alle operasjoner ble utført i en oksygenfri, argon eller nitrogenatmosfære. En oppløsning av 465,7 mg (2,3019 mmol)4,4-dimetyl-6-etynyltiokroman i 4 ml torr tetrahydrofuran ble ved 0°C dråpevist tilsatt 1,5 ml av 1,6M (2,4 mmol) oppløsning av n-butyllitium i heksan. Oppløsningen ble rørt ved 0'C i 10 minutter og så ved romtemperatur i 10 minutter, igjen avkjølt til0°C og så behandlet med en oppløsning av 330 mg (2,4215 mmol) av smeltet zinkklorid i 4 ml tørr tetrahydrofuran, idet man brukte en dobbelt endet nål.
Deretter ble oppløsningen rørt ved 0°C i 3 0 minutter, og så ved romtemperatur i 10 minutter. En oppløsning av 426,3 mg (2,2967 mmol) etyl 6-klornikotinoat (fra eksempel 5) i 4 ml tørr tetrahydrofuran ble overført ved hjelp av den dobbelt endede nålen til en suspensjon av 430 mg (0,37 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium i 4 ml tørr tetrahydrofuran, og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og så behandlet ved hjelp av den dobbelt endede nålen med en oppløsning av alkynyl-zinkforbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og så tilsatt 100 ml vann. Produktet ble innvunnet ved ekstraksjon med 3 x 75 ml eter. Eterfraksjonene ble slått sammen og vasket med mettede NaCl oppløsninger og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-middelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved utblåsningskromatografi (silisiumdioksyd 5% etylacetat i heksan) fulgt av HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50; 4% etylacetat i heksan), noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. PMR (CDC13): S 1,36 (6H, s), 1,45 (3H, t, J~7Hz), 1,96-2,00 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 4,45 (2H, q, J~7Hz), 7,11 (1H, d, J~8,4Hz), 7,29 (1H, dd, J~8,4Hz, 2,2Hz), 7,59 (1H, d, J~7,8 HZ), 7,66 (1H, d, J~2,2HZ), 8,30 (1H, dd, J~7,8Hz, 2,3Hz), 9,22 (1H, d, J~2,3Hz).
<13>C NMR (CDCI3): S 14,24, 23,21, 29,89, 32,96, 37,08, 61,46, 87,96, 93,06, 116,86, 124,52, 126,26, 126,60, 129,35, 130,45, 135,02, 137,02, 142,18, 147,17, 151,07, 164,85.
Massespek. HR: 351,1276 (ber. C2i<H>2i<0>2N 351,1294).
Ved å bruke denne fremgangsmåten, men ved å anvende et tilsvarende etynyltiokroman hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 4 , og en tilsvarende halogensubstituert heteroaromatisk ester hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 5, kan man fremstille den følgende forbindelse: a) etyl 6-[2-(4,4,7-trimetyltiokroman-6-yl)-etynyl]nikotinoat;<13>C NMR (CDC13): S 14,24, 19,91, 23,21, 30,00, 32,60, 37,21, 61,47, 91,53, 92,08, 116,99, 124,37, 126,28, 127,15, 130,75, 134,74, 136,99, 138,15, 139,54, 147,30, 151,09, 164,89 Massespek. HR: 366,1491 (ber. C22<H>23NO2S 365,1451). b) etyl [5-((4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl)-tien-2-yl]acetat;
<13>C NMR (CDCI3): S 14,18, 23,05, 29,74, 32,70, 36,89, 61,16, 81,33, 96,06, 117,17, 126,45, 128,65, 129,42, 129,99, 131,58, 132,94, 133,79, 134,15, 141,97, 161,36
Massespek. HR: 356,0898 (ber. C2oH2o<0>2s 356-0904).
EKSEMPEL 7 Mellomprodukt
Difenyl- 3- metyl- 3- buten- l- vl fosfat
En isavkjølt oppløsning av 12,2 g (141,65 mmol) av 3-metyl-3-buten-l-ol (Aldrich) og 11,9 g (150,44 mmol) pyridin i 100 ml tetrahydrofuran, ble dråpevist under argon tilsatt en oppløsning av 38,5 g (143,21 mmol) difenylklorfosfat 93 i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og så avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i 400 ml av 1:1 blanding av eter og heksan, og så ble den vasket med 2 x 200 ml vann, 75 ml mettet NaCl oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen som en blek gul olje. PMR (CDC13): S 1,69 (3H, ),2,37 (2H, t, J-7HZ), 4,32 (2H, q, J~7Hz), 4,72 (1H, ), 4,80 (1H, ), 7,10-7,35 (10H, m).
EKSEMPEL 8 Mellomprodukt
4 . 4- dimetylkroman
En tørr isavkjølt kolbe inneholdende 34,95 g (0,134 mol) tinnklorid ble raskt under argon tilsatt 63,0 g (0,669 mol) fenol. Blandingen ble rørt ved 0°C i en halv time og så behandlet med 43,0 g (0,135 mol) difenyl-3-metyl-3-buten-l-yl fosfat, fulgt av 5 ml karbondisulfidfylling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer hvoretter reaksjonen ble stanset ved at den ble helt over i 700 g is og 1 liter 1,5N NaOH. Den ble så ekstrahert med 1 x 600 ml og 2 x 300 ml eter. De samlede eterfraksjonene ble vasket med 2N NaOH, mettet NaCl og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved utblåsningskromato-?grafi (silisiumdioksyd 2% eter i heksan), noe som ga tittelforbindelsen som en farveløs olje. PMR (CDC13) S: 1,34 (6H, ), 1,80-1,85 (2H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J~8,lHz, 1,5Hz), 6,87 (1H, td, J~8,lHz, 1,5Hz), 7,07 (1H, td, J~8,lHz, 1,5Hz), 7,26 (1H, dd, J~8,lHz, 1,5Hz).
Denne fremgangsmåten kan brukes for å fremstille de tilsvarende 7-alkylkromanforbindelsene, idet man starter med en passende 3-alkylfenol: 4,4,7-trimetylkroman;
4,4-dimetyl-7-etylkroman;
4,4-dimetyl-7-propylkroman;
4,4-dimetyl-7-butylkroman;
4,4-dimetyl-7-pentylkroman; og
4,4-dimetyl-7-heksylkroman.
EKSEMPEL 9Mellomprodukt
4. 4- dimetyl- 6- acetylkroman
En rørt oppløsning av 7,94 g (48,9425 mmol) 4,4-dimetylkroman i 70 ml nitrometan ble under argon tilsatt 4,0 g (50,96 mmol) acetylklorid fulgt av 6,8 g (51 mmol) aluminiumklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5,5 timer, og så avkjølt på et isbad og deretter langsomt behandlet med 70 ml 6N saltsyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter, så behandlet med 100 ml eter, hvoretter det organiske laget ble utskilt. Dette ble så vasket med vann, mettet NaHC03og mettet
NaCl og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet
ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved utblåsningskromatografi (silisiumdioksyd 10% etylacetat i heksan). Dette ble fulgt av en destillasjon (95-100°C 0,15 mm) noe som ga tittelforbindelsen som en farveløs olje. PMR (CDC13): S 1,40 (6H,
), 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H, ), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83
(1H, d, J~8,0Hz), 7,62 (1H, dd, J~8,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (1H, d, J~l,5Hz).
EKSEMPEL 10 Mellomprodukt
4. 4- dimetyl- 6- etvnvlkroman
En oppløsning av 2,47 g (24,41 mmol) diisopropylamin i
40 ml tørr tetrahydrofuran ble under argon ved -78°C dråpevist tilsatt 15,2-ml 1,6M (24,32 mmol) n-butyllitium i heksan. Blandingen ble rørt ved -78"C i 1 time, og så dråpevist behandlet med en oppløsning av 4,98 g (24,38 mmol) 4,4-dimetyl-6-acetylkroman i 4 ml tørr tetrahydrofuran. Etter røring ved -78°C i 1 time ble oppløsningen behandlet med 4,2 g (24,36 mmol) dietylklorfosfat. Kjølevannet ble så fjernet, og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 3/4 time. Oppløsningen ble så overført ved hjelp av en dobbelt endet nål til en oppløsning av litiumdiisopropylamid (fremstilt som beskrevet i eksempel 4), idet man brukte 4,95 g (48,92 mmol) diisopropylamin og 30,5 ml 1,6M (48,8 mmol) n-butyllitium i heksan i 80 ml tørr tetrahydrofuran ved -78"C. Kjølevannet ble fjernet, og blandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet med 50 ml vann og 25 ml 3N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 100 ml og 3 x 50 ml pentan, og de samlede organiske fraksjoner ble vasket med 3N saltsyre, vann, mettet NaHC03og mettet NaCl oppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved utblåsningskromatografi (silisiumdioksyd 10% etylacetat i heksan) fulgt av destillasjon (70°C 0,35 mm), noe som ga tittelforbindelsen som et farveløst krystalinsk faststoff. PMR (CDC13): S 1,33 (6H, s), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J~8,5Hz), 7,22 (1H, dd, J~8,5Hz, 2,3Hz), 7,44 (1H, d, J~2,3Hz).
Denne fremgangsmåten kan brukes for å omdanne alle de 6-acetylforbindelser hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 9, til de tilsvarende 6-etynylanalogene.
EKSEMPEL 11
Etyl 6- f2-( 4, 4- dimetvlkroman- 6- vl) etynyl1- nikotinoat
De reaksjonskar som ble brukt i denne fremgangsmåten, var flammetørket under vakuum, og alle synteser ble utført i en oksygenfri argon eller nitrogenatmosfære. En oppløsning av 509,4 mg (2,74 mmol) 4,4-dimetyl-6-etynylkroman i 4 ml tørr tetrahydrofuran ble ved 0°C dråpevist tilsatt 1,72 ml 1,6M (2,75 mmol) n-butyllitium i heksan. Røring ble påbegynt ved 0°C i en halv time og ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter oppløsningen igjen ble avkjølt til 0"C og så behandlet med en oppløsning av 380 mg (2,79 mmol) smeltet zinkklorid i 5 ml tørr tetrahydrofuran, idet man brukte en dobbelt endet nål. Oppløsningen ble rørt ved 0"C i 1 time og så ved romtemperatur
i 15 minutter. En oppløsning av 628,6 mg (2,74 mmol) etyl 6-klornikotmoat i 4 ml tørr tetrahydrofuran ble overført ved hjelp av nevnte dobbelt endede nål til en suspensjon av 380 mg (0,33 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladium i 5 ml tørr tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter, og så behandlet ved hjelp av den dobbelt endede nålen med en oppløsning av alkynylzink fremstilt som beskrevet ovenfor. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet med is og 30 ml 3N saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert med 3 x 75 ml eter, hvoretter eterekstraktene ble slått sammen og vasket suksessivt med mettet NaHC03 , mettet NaCl og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble ytterligere renset ved utblåsningskromatografi (silisiumdioksyd 10% etylacetat i heksan), noe som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff. PMR (CDC13): S 1,36 (6H, s), 1,44 (3H, t, J-7.1HZ), 1,83-1,87 (2H, m), 4,22-4,26 (2H, m), 4,44 (2H, q, J-7.1HZ), 6,80 (1H, d, J~7,6Hz), 7,35 (1H, d, J~8,9Hz), 7,58 (1H, d, J~7,6Hz), 7,60 (1H, ), 8,28 (1H, d, J~8,9Hz), 9,21
(1H, s).
<13>C NMR (CDCI3): $ 14,11, 30,37, 30,62, 36,91, 61,34, 63,11, 86,96, 93,40, 102,96,112,98, 117,22, 124,18, 126,00, 131,04, 131,56, 131,84, 147,11, 154,91, 164,72
Massespek. HR: 335,1507 (ber.<C>2i<H>2i03N, 335,1521.
EKSEMPEL 12
6- r 2- ( 4 . 4- dimetylkroman- 6- yl) etynyl ] nikotinsyre
Den absolutte etanol som ble brukt i dette eksperimentet, ble avgasset ved å påsette et vakuum samtidig som man boblet nitrogen gjennom etanolen. En oppløsning av 101,1 mg (0,30 mmol) etyl 6-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)etylyl]-nikotinoat i 2 ml etanol ble behandlet under argon med 0,7 ml 1.81M (1,27
mmol) oppløsning av kaliumhydroksyd i etanol og vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 60 timer, hvoretter oppløsnings-middelet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 25 ml vann og ekstrahert med 25 ml eter. Det vanndige laget ble surgjort med iseddik og ekstrahert med 4 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann, deretter med mettet NaCl og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen. PMR ((CD3)2CO): S 1,40 (6H, s), 1,88-1,92 (2H, m), 4,26-4,30 (2H, m), 6,82 (1H, d, J~8,7Hz), 7,37 (1H, dd, J~7,6Hz, 2,2Hz), 7,62 (1H, ), 7,63 (1H, d, J~8,7Hz), 8,37 (1H, dd, J~7,6Hz, 2,2Hz), 9,27 (1H, d, J~2,2Hz).
<13>C NMR (CDC13/(CD3)2C0): S 30,42, 30,49, 36,74, 62,96, 86,78, 93,02, 112,84, 117,05, 124,15, 125,90, 130,82, 131,38, 131,74, 137,22, 146,92, 151,00, 154,78, 165,69.
Massespek. HR: 307,1208 (ber. C19<H>17<0>3N 307,1209).
Ved hjelp av samme fremgangsmåte ble 6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl]nikotinsyre fremstilt fra etyl 6-[2-(4 ,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl]nikotinoat. PMR [CDC13
(CD3)2CO]: S 1,37 (6H, ), 1,99 (2H, m), 3,09 (2H, m), 7,10
(1H, d, J~8,lHz), 7,28 (1H, dd, J~8,lHz), 2,1Hz), 7,64 (1H, dd, J~7,8Hz), 8,1Hz), 7,65 (1H, d, J~7,8Hz, 1,5Hz), 9,24 (1H, m).
Ved å bruke samme fremgangsmåte kan de estere hvis fremstilling i eksemplene 6 og 11, omdannes til de tilsvarende syrer.
EKSEMPEL 13
2- r 2-( 4. 4- dimetylkroman- 6- vl) etynyl1- 5- hvdroksymetvlprvidin
En 250 ml 3-halskolbe ble utstyrt med en rører, en dråpetrakt, et nitrogentilførselsrør og et termometer. Kolben ble tilsatt en oppløsning av 379,5 mg (10 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tørr dietyleter. Oppløsningen ble avkjølt til - 65°C under nitrogen, og man tilsatte dråpevist en oppløsning av 3,2343 g (10 mmol) etyl 6-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)etylyl]-nikotinoat i 15 ml tørr eter slik at temperaturen ikke oversteg -60"C. Blandingen ble rørt ved -30°C i 1 time, hvoretter overskuddet av hydrid ble ødelagt ved å tilsette 300 mg (3,4 mmol) etylacetat. Reaksjonsblandingen ble så hydrolysert ved å tilsette 3 ml mettet ammdniumkloridoppløsning, og deretter ble temperaturen langsomt hevet til romtemperatur. Blandingen ble så filtrert, og resten vasket med eter. Eterlaget ble så vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi fulgt av omkrystallisering, noe som ga tittelforbindelsen.
Ved hjelp av samme fremgangsmåte kan syrer og estere ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes til de tilsvarende primære alkoholer.
EKSEMPEL 14
2- r 2- f 4. 4- dimetylkroman- 6- vl) etynyl1- 5- acetoksymetylpyridin
En oppløsning av 2,81 g (10 mmol) 4,4-dimetyl-6-[2-(5-hydroksymetylpyrid-2-yl)etynyl]kroman, 600 mg (10 mmol) iseddik, 2,06 g (10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 460 mg (3,765 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 150 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, og resten vasket med 50 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og resten ble renset ved kromatografi fulgt av en omkrystallisering, og dette ga tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 15
2- r2-( 4, 4- dimetylkroman- 6- yl) etynyllpyridin- 5- karboksaldehyd
En oppløsning av 1,396 g (11 mmol) nylig destillert oksalylklorid i 25 ml metylenklorid ble plassert i en 4-halset kolbe utstyrt med en rører, et termometer og to trykkutjevnings-trakter for tilsetning utstyrt med tørkerør. Oppløsningen ble avkjølt til -60*C og så dråpevist behandlet med en oppløsning av 1,875 g (24 mmol) dimetylsulfoksyd (destillert fra kalsium-hydrid) i 5 ml metylenklorid i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved -60°C i ytterligere 10 minutter. En oppløsning av 2,81 g (10 mmol) 4,4-dimetyl-6-[2-(5-hydroksy-metylpyrid-2-yl)etynyl]kroman i 10 ml metylenklorid ble så tilsatt reaksjonsblandingen i løpet av 5 minutter. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter, og så behandlet med 5,06 g (50 mmol) trietylamin. Kjølevannet ble fjernet, og blandingen hensatt for oppvarming til romtemperatur. 30 ml vann ble tilsatt, og røring fortsatt i 10 minutter. Det organiske laget ble så utskilt, mens det vanndige laget ble ekstrahert med 2 0 ml metylenklorid. De organiske lagene ble slått sammen og vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, vann og fortynnet Na2C03og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble så filtrert og konsentrert i vakuum, og resten ble så renset ved kromatografi fulgt av en omkrystallasering, noe som ga tittelforbindelsen.
Primære alkoholer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan oksyderes til sine tilsvarende aldehyder ved hjelp av denne fremgangsmåten.
EKSEMPEL 16
2- f2-( 4. 4- dimetylkroman- 6- vl) etynvll- 5-( l- hydroksvpropvl) pyridin
4 ml 3M (12 mmol) oppløsning av et etylmagnesiumbromid i eter ble plassert i en 3-halskolbe utstyrt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskjøler beskyttet med et tørkerør og en trykkutjevnende dråpetrakt også beskyttet med et tørkerør. Kolben ble avkjølt i et isbad, hvoretter man langsomt under kraftig røring tilsatte en oppløsning av 2,8 g (10 mmol) 2-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)etynyl]pyridin-5-karboksaldehyd i 10 ml tørr eter. Kjølevannet ble så fjernet, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den ble så avkjølt i et is-saltbad og tilsatt 5 ml mettet ammoiumkloridoppløsning. Blandingen ble rørt i ytterligere 1 time og så filtrert, hvoretter resten ble vasket med 2 x 10 ml eter. Eteroppløsningen ble skilt ut og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter eteren ble fjernet i vakuum. Resten ble så renset ved kromatografi og omkrystallisering, noe som ga tittelforbindelsen.
Ved å bruke samme fremgangsmåte kan andre aldehyder fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes til en sekundær alkohol.
Slike sekundære alkoholer kan så igjen omdannes til de tilsvarende ketoner ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel 15.
EKSEMPEL 17
2 - f 2 - f 4 . 4- dimetvlkroman- 6- vl) etynyl ] - 5- dimetoksymetylpyridin
En rundkolbe utstyrt med en Dean-Stark felle ble plassert under en tilbakeløpskjøler beskyttet ved hjelp av et tørkerør. En blanding av 3,35 g (12 mmol) 2-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)-etynyl]-pyridin-5-karboksaldehyd, 4,80 mg (15 mmol) vannfri metanol, 2 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og 10 ml vannfri benzen ble tilsatt kolben, og hele blandingen ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen inntil den teoretiske mengde vann var oppsamlet i Dean-Stark fellen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert suksessivt med 5 ml 10% natriumhydroksydoppløsning og to 5 ml porsjoner vann, og så tørket magnesiumsulfat. Oppløsningen ble så filtrert, og oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi, og omkrystallisering ga tittelforbindelsen.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med følgende formel
hvor X er S eller 0, R er hydrogen eller lavere alkyl; A er pyridyl eller tienyl, B er H, COOH eller en C1-C4-alkylester derav, CHO eller hydroksy laverealkyl-rest,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III i nærvær av Pd(PQ3)4(Q er fenyl) eller et tilsvarende kompleks
hvor X<7>er et halogen, fortrinnsvis jod; X, A og B er som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt den tilsvarende forbindelsen med formel I, hvoretter, om ønsket, man fjerner beskyttelsen hos en beskyttet syre, alkohol eller aldehyd.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl 6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl]nikotinat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav l, ved fremstilling av 6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl]nikotinsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl 6-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)-etynyl]nikotinat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-[2-(4,4-dimetylkroman-6-yl)-etynyl]nikotinsyre,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl 6-[2-(4,4,7-trimetyltiokroman-6-yl-etynyl]nikotinat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl]-5-hydroksymetyl-pyridin, karakterisert vedat man anvender tilsvarende sutstituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl]-5-formylpyridin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyljpyridin,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl-6-[2-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)etynyl]-tiofen-4-kar-boksylat, karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO881200A 1987-03-20 1988-03-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater NO169489C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2827987A 1987-03-20 1987-03-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881200D0 NO881200D0 (no) 1988-03-18
NO881200L NO881200L (no) 1988-09-21
NO169489B true NO169489B (no) 1992-03-23
NO169489C NO169489C (no) 1992-07-01

Family

ID=21842553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881200A NO169489C (no) 1987-03-20 1988-03-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0284288B1 (no)
JP (2) JPH085874B2 (no)
KR (1) KR960014357B1 (no)
CN (1) CN1026789C (no)
AT (1) ATE76641T1 (no)
AU (1) AU613346B2 (no)
CA (1) CA1305480C (no)
DE (2) DE3871414D1 (no)
DK (1) DK175081B1 (no)
ES (1) ES2034196T3 (no)
FI (1) FI92398C (no)
GR (1) GR3005243T3 (no)
HK (1) HK5794A (no)
HU (1) HU204818B (no)
IE (1) IE60566B1 (no)
IL (1) IL85787A (no)
LU (1) LU90227I2 (no)
MY (1) MY103237A (no)
NO (1) NO169489C (no)
NZ (1) NZ223948A (no)
PH (1) PH27119A (no)
PT (1) PT86975B (no)
ZA (1) ZA881515B (no)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU657100B2 (en) * 1990-10-09 1995-03-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
EP0800517A1 (en) * 1994-12-29 1997-10-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6355669B1 (en) * 1997-10-22 2002-03-12 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonists as preventive and therapeutic agents for nephritis
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
EP2394647A1 (en) * 2006-11-02 2011-12-14 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN106749211B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯及其制备方法与应用
CN106854204B (zh) * 2016-11-22 2019-10-08 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸脂化合物及其制备方法与应用
CN106749210B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793865A (fr) * 1972-09-25 1973-07-10 Syntex Corp Composes d'acides xanthone-carboxyliques substitues par des groupes alcenyles et alcynyles
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5015661A (en) * 1988-08-09 1991-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
JPH085874B2 (ja) 1996-01-24
DK143988D0 (da) 1988-03-16
IE880802L (en) 1988-09-20
KR960014357B1 (en) 1996-10-15
DE19775022I2 (de) 2000-03-09
DK175081B1 (da) 2004-05-24
FI92398B (fi) 1994-07-29
FI92398C (fi) 1994-11-10
NO169489C (no) 1992-07-01
DK143988A (da) 1988-09-21
EP0284288B1 (en) 1992-05-27
JP2859551B2 (ja) 1999-02-17
PT86975B (pt) 1992-06-30
PH27119A (en) 1993-03-16
IL85787A0 (en) 1988-09-30
HUT50332A (en) 1990-01-29
NO881200L (no) 1988-09-21
NO881200D0 (no) 1988-03-18
CA1305480C (en) 1992-07-21
IE60566B1 (en) 1994-07-27
KR880011148A (ko) 1988-10-26
EP0284288A1 (en) 1988-09-28
ZA881515B (en) 1989-01-25
CN88101424A (zh) 1988-10-05
NZ223948A (en) 1990-04-26
AU613346B2 (en) 1991-08-01
CN1026789C (zh) 1994-11-30
FI881315A (fi) 1988-09-21
LU90227I2 (fr) 1998-05-13
GR3005243T3 (no) 1993-05-24
MY103237A (en) 1993-05-29
JPH07324085A (ja) 1995-12-12
HK5794A (en) 1994-01-28
IL85787A (en) 1992-06-21
HU204818B (en) 1992-02-28
PT86975A (pt) 1988-04-01
ATE76641T1 (de) 1992-06-15
DE3871414D1 (de) 1992-07-02
ES2034196T3 (es) 1993-04-01
FI881315A0 (fi) 1988-03-18
AU1326888A (en) 1988-09-22
JPS63255277A (ja) 1988-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169489B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater
EP0290130B1 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid like activity
EP0785782B1 (en) Use of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid-like activity
US5089509A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5348972A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
DK167011B1 (da) 4-(2,6,6-trimethylcyklohex-1-enyl)-but-3-en-1-ynylforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne
EP0419130B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and A 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4- tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3055794B2 (ja) レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体
US5677323A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4, -tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
EP0284261B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group having retinoid like activity
US5616597A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4--tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) Ethynyl-chroman compounds
EP0419131A2 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
CA2091763A1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired