JP3055794B2 - レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体 - Google Patents

レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体

Info

Publication number
JP3055794B2
JP3055794B2 JP2251660A JP25166090A JP3055794B2 JP 3055794 B2 JP3055794 B2 JP 3055794B2 JP 2251660 A JP2251660 A JP 2251660A JP 25166090 A JP25166090 A JP 25166090A JP 3055794 B2 JP3055794 B2 JP 3055794B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
mmol
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2251660A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03167174A (ja
Inventor
ロシャンタ・エイ・エス・チャンドララットナ
Original Assignee
アラーガン、インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アラーガン、インコーポレーテッド filed Critical アラーガン、インコーポレーテッド
Publication of JPH03167174A publication Critical patent/JPH03167174A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3055794B2 publication Critical patent/JP3055794B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチン酸（retinoic acid）様生物活性を
有する化合物の製法に関する。とりわけ、本発明は、レ
チン酸様活性を有するジ置換アセチレン化合物を得るた
めの方法および中間体に関する。
［従来の技術］ 欧州特許出願第176034A号には、エチニル安息香酸基
を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されてい
る。米国特許第4739098号には、レチン酸の酸含有部分
の３つのオレフィン単位がエチルフェニル基で置換され
ている化合物が開示されている。このような化合物は、
レチン酸様生物活性を有する。
本発明者による米国特許第4810804号には、アセチレ
ン（エチン）基の置換基の一つが置換フェニル基であ
り、第二の置換基が置換または非置換のクロマニル、チ
オクロマニルまたはテトラヒドロキノリル基であるジ置
換アセチレン化合物が開示されている。米国特許第4810
804号の化合物は、レチン酸様生物活性を有する。
本発明者による他の特許出願は、アセチレン（エチ
ン）部分の一つの置換基が置換フェニルまたは置換ヘテ
ロアリール基であり、他の置換基が置換または非置換の
クロマニル、チオクロマニルまたはテトラヒドロキノリ
ル基である、更に他のジ置換アセチレン化合物に関す
る。このようなジ置換アセチレン化合物は、高レチン酸
様活性を有する。
レチン酸様活性は、当分野において一般的に、有用な
生物活性に関連して認識されてきた。特に、レチン酸様
活性を有する化合物は、細胞増殖調節剤として、とりわ
け皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、
湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の治療のため、関
節炎疾患および他の免疫性疾患（例えば紅斑性狼瘡）の
治療のため、創傷治癒の促進のため、ドライアイ症候群
の治療のため、並びに日光による皮膚の損傷の回復のた
めの剤として有用である。
化合物中にアセチレン（エチニル）基を形成するか、
または既にエチニル基を有する化合物をハロゲン置換フ
ェニルもしくはヘテロアリール基と結合させることを含
んで成る本発明の合成方法については、次の文献が参考
となる：「ア・ジュネラル・シンセシス・オブ・ターミ
ナル・アンド・インターナル・アリールアルキンズ・バ
イ・ザ・パラジウム−カタライズド・リアクション・オ
ブ・アルキニルジンク・リエイジェンツ・ウィズ・アリ
ール・ハライズ（Ａ General Synthesis of Termin
al and Internal Arylalkynes by the Palladium
−Catalyzed Reaction of Alkynylzinc Reagents
with Aryl Halides）」、アンソニー・オー・キング
（Anthony O.King）およびエイイチ・ネギシ（Eiichi
Negishi）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.）、43、1978、358頁；「コンヴ
ァージョン・オブ・メチル・ケトンズ・イントゥ・ター
ミナル・アセチレンズ・アンド・（Ｅ）−トリサブステ
ィチューテッド・オレフィンズ・オブ・テルペノイド・
オリジン（Conversion of Methyl Ketones into T
erminal Acetyleaes and（Ｅ）−Trisubstituted Ol
efins of Terpenoid Origin）」、エイイチ、アンソ
ニー・オー・キングおよびウィリアム・エル・クリマ
（William L.Klima）、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー、45、1980、2526頁、並びに「ア・コ
ンヴェニエント・シンセシス・オブ・エチニルアレンズ
・アンド・ジエチニルアレンズ（Ａ Convenient Synt
hesis of Ethynylarenes and Diethynylarene
s）」、エス・タカハシ（S.Takahashi）、ワイ・クロヤ
マ（Y.Kuroyama）、ケイ・ソノガシラ（K.Sonogashir
a）、エヌ・ハギハラ（N.Hagihara）、シンセシス（Syn
thesis）、1980、627〜630頁。
［発明の記載］ 本発明は、一つの置換基として置換または非置換のク
ロマニル、チオクロマニルまたはテトラヒドロキノリル
基を有する生物活性で有用なジ置換アセチレン化合物の
新規製法に関する。更に本発明は、前記生物活性ジ置換
アセチレンの製法に用いる中間体化合物にも関する。
特に、本発明においては、反応式に示すように、式
（Ｉ）で示される６−エチニルチオクロマン、６−エチ
ニルクロマンおよび６−エチニルテトラヒドロキノリン
化合物またはそれらの適当な金属塩を、式（II）で示さ
れる適当なハロゲン置換フェニルまたはヘテロアリール
化合物と反応させて、式（III）で示される化合物を得
る。化合物（III）は、有用なレチン酸様活性を有する
か、または常套の有機合成工程（例えばエステル化、エ
ステル分解、同族体化、酸化、還元、アミド形成など）
によって、レチン酸様活性を有する化合物に容易に変換
できる。
反応式中、R1〜R5は、同一または異なって、水素ま
たは低級アルキル基（炭素数１〜６）であり、ＸはＳ、
ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル）であ
り、Ｚは水素、または分子のエチニル部分と塩を形成し
得る金属イオンであり、Ｘ′はハロゲンのような脱離基
であり、Ａはフェニルまたはヘテロアリール、例えばピ
リジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、チアゾリルまたはオキサゾリルであ
り、ｎは０〜５の整数であり、Ｂは水素であるか、−CO
OHまたは薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくは
アミドであるか、−CH2OHまたはそのエーテルもしくは
エステル誘導体であるか、−CHOまたはそのアセタール
誘導体であるか、または−COR″（Ｒ″は炭素数１〜５
のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）また
はそのケタール誘導体である。
反応式に示した反応、すなわち化合物（Ｉ）と化合
物（II）の結合は、Ｚが水素の場合は、ヨウ化第一銅お
よびPd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）または同様の複合
体の存在下に、Ｚが金属イオン、例えばZnCl+である場
合には、Pd（PQ3）４（Ｑはフェニル）または同様の複
合体の存在下に、本発明に従って行なう。
本発明は、化合物（Ｉ）にも関する。化合物（Ｉ）
は、生物活性で有用なレチン酸様化合物（III）の合成
の中間体として有用である。
式（Ｉ）で示される好ましい化合物を化合物（II）と
反応させる場合に得られる化合物（III）の例は、後述
の化合物１〜９における置換基Ｘ、R1〜R5を有する。
本発明による化合物（Ｉ）と化合物（II）の結合の反
応条件、および化合物（Ｉ）の製法を以下更に説明す
る。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典
的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。Ｂが−COOHの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−CH2O
Hである化合物からエステルが誘導される場合は、エス
テルとは、式：−CH2OCOR（Ｒは、置換または非置換脂
肪族、芳香族または脂環式基を表す。）で示される基を
有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素数10またはそれ以下の飽和
脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数５〜10の環式
または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導される。
特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基を有す
る酸およびアルコールから誘導される。「低級アルキ
ル」とは、炭素数１〜６のアルキル基を意味する。フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。
アミドは、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジ−置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭
素数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基から誘導される
モノ−およびジ−置換アミドである。特に好ましいアミ
ドは、低級アルキルアミンから誘導されるアミドであ
る。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘
導されるモノ−およびジ−置換アミドも好ましい。非置
換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタノールは、式： −CK［式中、
Ｋは、（−OR）２を表す（Ｒは低級アルキルを表す。）
か、または−ORO−（Ｒは炭素数２〜５の直鎖または分
枝状のアルキレンを表す。）を表す。］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有する、本発明に従って合成
されるのいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的
に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被
投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及
ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から
誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンか
ら生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特に
アンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アル
キルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフ
ェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成すること
もできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒
素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸また
はアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形
成してもよい。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸
塩のような無機酸との塩である。有機酸、例えば１塩基
性、２塩基性または３塩基性酸を使用することもでき
る。
生物活性化合物のエチン部分の一つの置換基として置
換クロマニル、置換チオクロマニルおよび置換テトラヒ
ドロキノリル基を導入するために本発明の製法において
用いることが好ましく、それ故、本発明の好ましい中間
体である化合物は、式： で示される次のような化合物である： 4,4−ジメチル−６−エチニルチオクロマン（化合物
1;X＝Ｓ、R1＝R2＝CH3、R3＝R4＝R5＝Ｈ）； 4,4,7−トリメチル−６−エチニルチオクロマン（化
合物2;X＝Ｓ、R1＝R2＝R3＝CH3、R4＝R5＝Ｈ）； 2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニルチオクロマン
（化合物3;X＝Ｓ、R1＝R2＝R4＝R5＝CH3、R3＝Ｈ）； 4,4−ジメチル−６−エチニルクロマン（化合物4;X＝
Ｏ、R1＝R2＝CH3、R3＝R4＝R5＝Ｈ）； 2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニルクロマン（化
合物5;X＝Ｏ、R1＝R2＝R4＝R5＝CH3、R3＝Ｈ）； 4,4−ジメチル−６−エチニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン（化合物6;X＝NH、R1＝R2＝CH3、R3＝R4＝R5
＝Ｈ）； 2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン（化合物7;X＝NH、R1＝R2＝R4＝R5
＝CH3、R3＝Ｈ）； 2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−エチニルチオクロマ
ン（化合物8;X＝Ｓ、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝CH3）； 2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−エチニルクロマン
（化合物9;X＝Ｏ、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝CH3）。
好ましい化合物の金属（好ましくは亜鉛）塩も、本発
明の方法の中間体として好ましい。
通例、好ましくは前記のような化合物（Ｉ）またはそ
の金属（例えば亜鉛）塩を、化合物（II）と反応させ
て、化合物（III）を得る。
好ましい化合物（Ｉ）を化合物（II）と反応させる場
合、得られる化合物（III）において、基Ｘ、R1、R2、R
3、R4およびR5は化合物１〜９について示したものであ
る。
本発明による化合物（Ｉ）と化合物（II）との結合お
よび化合物（Ｉ）の製法における反応条件は、好ましい
態様および実施例に例示する。
本発明の方法に従って（本発明の中間体を用いて）合
成した化合物（III）の生物活性について次に説明す
る。
化合物（III）のレチン酸様活性は、オルニチンデカ
ルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチ
ン酸様活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増
殖抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）お
よびボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ
（Cancer Research）、1977、37、2196〜2201］によっ
て最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に
先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が
高まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加
が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわ
ち、ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節する
ことができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかって
はいないが、12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13
−アセテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかっ
ている。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害す
る。実質的にカンサー・リサーチ（35、1662〜1670、19
75）に記載の方法に従ったアッセイにより、化合物（II
I）も、TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわか
った。
実質的にヴェルマおよびボウトウェルの前掲書の方法
に従って行うアッセイによると、本発明に従って合成さ
れる好ましい化合物（化合物10、11および12）がTPA誘
導ODC活性を80％阻害する濃度（IC80）は次の通りであ
った： 化合物 IC80（nmol） 10 0.69 11 0.13 12 0.2 化合物10、11および12は、式（III）で示され、次のよ
うな基を有する： 化合物10:X＝Ｓ、R1＝R2＝R4＝R5＝CH3、R3＝Ｈ、Ａ
−（CH2）ｎ−Ｂ＝エチル６−ニコチネート； 化合物11:X＝Ｏ、R1＝R2＝R4＝R5＝CH3、R3＝Ｈ、Ａ
−（CH2）ｎ−Ｂ＝エチル６−ニコチネート； 化合物12:X＝Ｏ、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝CH3、Ａ−（C
H2）ｎ−Ｂ＝エチル６−ニコチネート。
前記のように、化合物（III）は、レチン酸様活性を
有する故に、種々の症状の治療に、全身的または局所的
に投与し得る。
化合物（III）によるホ乳動物（ヒトを含む）の治療
における投与方法、製剤および用量の詳細については、
米国特許第4810804号を参照されたい。
本発明の化合物（III）の製法において重要な中間体
である化合物（Ｉ）は、種々の化学合成経路によって合
成し得る。本発明を説明するために、化合物（Ｉ）およ
び（III）が得られることがわかっている一連の工程の
概要を記載する。当業者は、以下に記載する反応条件
は、式（Ｉ）および（III）で示されるいずれの化合物
にも適用し得る態様であることを容易に認識するであろ
う。更に、当業者は、本明細書に記載の工程は、本発明
の範囲から外れることなく変更および／または調整し得
ることを容易に認識するであろう。更に、化合物（Ｉ）
の下記態様において用いられる工程の一部は新規である
ことを理解されたい。このような新規工程について、当
業者が実施できるよう詳細に説明する。
ＸがＳであり、R4およびR5の両方が水素である化合物
（Ｉ）の合成を反応式に示す。
反応式において、３位に基R3（水素または低級アル
キル）を有するチオフェノール（化合物13）を、好まし
くは強塩基性条件下に（例えばNaOH）、極性溶媒（アセ
トン、室温）中で１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン
［R1およびR2はメチル；アルドリッチ（Aldrich）から
市販］またはその誘導体（R1およびR2または両方がメチ
ル以外の低級アルキル）（化合物14）でアルキル化す
る。次いで、得られるアルキル化チオフェノール（スル
フィド；化合物15）を、フリーデル・クラフツ反応など
の条件下に、通例五酸化リンおよびリン酸の存在下に、
ベンゼンまたはトルエンのような不活性溶媒中で還流す
ることによって閉環する。反応式において得られるチ
オクロマン（化合物16）は、２位に置換基を持たず、好
ましくはR1およびR2はメチルであり、R3は水素である。
化合物16を、フリーデル・クラフツ反応などの条件下
に、好ましくは塩化アセチル（AlCl3、CH2Cl2、還流）
でアセチル化して、６−アセチルチオクロマン（化合物
17）を得る。化合物17のアセチル部分を、リチウムジイ
ソプロピルアミドまたは同様の塩基により、低温でアセ
チレン（エチニル）基に変換する。化合物17から誘導さ
れた中間体（対応するエノールのリチウム塩であると考
えられる；反応式中に示さず）を、例えばジエチルク
ロロホスフェートで処理してエステル化し、低温（例え
ば−78℃）でリチウムイソプロピルアミドと再度反応さ
せて、三重結合を形成し（脱離反応によると考えられ
る）、６−エチニルチオクロマン誘導体（化合物18）を
得る。
この点で、本発明は、反応経路の前記のような説明ま
たは他の説明によって制限されることを意図するもので
はない。反応経路の説明は、当業者が、本発明の範囲を
外れることなく、特定の中間体に合わせて合成条件を改
良および調節し、本発明の化合物を製造することを更に
可能にし、促進するためになされるものである。
６−エチニルチオクロマン（化合物18）は、反応式
の結合反応に直接使用しても、結合の前に金属（亜鉛）
塩（化合物19）に変換してもよい。
通例、塩化亜鉛塩（化合物19）は、無水無酸素条件下
に調製する。エーテル型の乾燥溶媒、例えばジアルキル
エーテルまたは環状エーテル、例えばフランもしくはピ
ラン、とりわけテトラヒドロフランを溶媒として使用し
得る。不活性ガス（アルゴンまたは窒素）雰囲気中、化
合物18の溶液を最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ
−ブチルリチウム（約10モル％過剰）を加える。この反
応は、−10〜＋10℃、好ましくは約０℃の低温で開始す
る。反応混合物を30分間ないし２時間撹拌し、次いで反
応溶媒に溶解した約10モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理
する。この混合物を開始温度程度の温度で更に１〜３時
間撹拌し、次いで温度を10〜40分かけて室温に上昇させ
る。
化合物19のZnCl塩の調製に関する前記説明は、当業者
が常套の変更を加えることにより、化合物（Ｉ）のいず
れのZnCl塩の調製にも適用できる。
反応式には、ＸがＳであり、R4およびR5が水素であ
る化合物（Ｉ）の製法を示す。反応式に示す合成経路
は、好ましくはR3が水素ではない場合に用いるが、それ
に限定されるわけではない。反応式の反応は、R3が水
素の場合に好ましく用いられるが、それに限定されな
い。
反応式においては、まず４−ブロモチオフェノール
（化合物20）（３位においてアルキル置換されているこ
とが好ましい）を化合物14でアルキル化する。得られる
４−ブロモフェニルスルフィド（化合物21）を、反応式
の化合物15の閉環と同様の条件下に閉環する。
アセチレン（エチン）部分を分子中に導入するために
は、置換６−ブロモチオクロマン（化合物２）を、ヨウ
化第一銅および適当な触媒［通例、Pd（PQ3）2Cl2（Ｑ
はフェニル）］の存在下にトリメチルシリルアセチレン
と反応させる。この反応は通例、密閉管中で、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド触
媒、酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下に、
不活性ガス（アルゴン）雰囲気中で加熱することによっ
て行なう。得られる６−トリメチルシリルエチニルチオ
クロマンは、反応式中に化合物23として示した。
反応式式に更に示すように、次の工程では、６−ト
リメチルシリルエチニルチオクロマン（化合物23）から
トリメチルシリル部分を除去して、環置換６−エチニル
チオクロマン誘導体（化合物18）を得る。この工程は、
塩基性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行な
う。
６−エチニルチオクロマン（化合物18）は、前記反応
式の結合反応に直接使用しても、結合の前に前記のよ
うに対応するZnCl塩に変換してもよい。
反応式には、ＸがＳであり、R4およびR5の少なくと
も一方、好ましくは両方が低級アルキルであり、更に好
ましくはR4およびR5が同じ基である化合物（Ｉ）の製法
を示す。
反応式において、２−置換（好ましくは2,2−ジ置
換）６−エチニルチオクロマンを次のようにして調製す
ることができる。４−ブロモチオフェノール（化合物2
0）を、適当に置換したアクリル酸から誘導した酸クロ
リド（化合物24）のようなアシル化剤でアシル化する。
アシル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）
中で、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に行
なう。アクリル酸部分にオレフィン性結合を有する得ら
れるチオエステル（化合物25）を、フリーデル・クラフ
ツ型触媒（例えば塩化アルミニウム）の存在下に、適当
な溶媒（例えば塩化メチレン）中で撹拌することによっ
て閉環する。得られる２−オキソ−６−ブロモチオクロ
マン（化合物26）は通例、結晶の形態で単離する。
２−オキソ−６−ブロモチオクロマン（化合物26）
を、基R4およびR5を有するグリニヤール試薬（例えば、
R4およびR5がメチルの場合はメチルマグネシウムブロミ
ド）で処理することによって、置換基R4および／または
R5（反応式においては両方が水素であることはない）
を導入する。R4およびR5は、好ましくは両方が同じ基
（例えば両方ともメチル）である。グリニヤール試薬お
よびオキソチオクロマン化合物（化合物26）のモル比並
びに反応条件により、グリニヤール反応によって導入さ
れるアルキル基の数が１個または２個の誘導体が主生成
物として得られることは、当業者は容易に理解できるで
あろう。グリニヤール試薬（例えばメチルマグネシウム
ブロミド）が過剰の場合、チオクロマン環が開環し、４
−ブロモチオフェノールの３級アルコール誘導体（化合
物27）が生成する。
所望の基R1〜R5を有するチオフェノール誘導体（化合
物27）の閉環は、酸性条件下で加熱することにより、好
ましくは化合物27を酸水溶液中で加熱することにより行
なう。所望の基R1〜R5を有する得られる６−ブロモチオ
クロマンは、反応式中、化合物28として示した。
６−ブロモチオクロマン（化合物28）［化合物28にお
いてはチオクロマン環の２位が置換されているという点
においてのみ、６−ブロモチオクロマン（化合物22）と
異なる］を、反応式と同様に、６−（２−トリメチル
シリル）エチニル誘導体（化合物29）に変換し、次いで
６−エチニル誘導体（化合物30）に変換する。所望によ
り、更にZnCl塩（化合物31）に変換し得る。
次に、ＸがＯであり、R4およびR5が水素である化合物
（Ｉ）（すなわち、４位（および７位）で置換されてい
るクロマン）の製法を、反応式に示す。
反応式において、Ｑはフェニル、R1′およびR2′は
水素または炭素数１〜５の低級アルキルを表し、R3は前
記と同意義である。R1′、R2′およびR3のすべてが水素
である好ましい態様について、すなわち、4,4−ジメチ
ル−６−エチニルクロマン（化合物４）の合成につい
て、この反応経路を説明する。
反応式において、ホスフェート（化合物34）は、対
応するジフェニルクロロホスフェート（化合物32）と、
アルドリッチから市販されているか、または当業者既知
の方法で調製する３−メチル−３−ブテン−１−オール
（化合物33;R1′およびR2″のいずれもが水素）とから
調製する。好ましくは、アルコール（化合物33）を、約
−10〜10℃に冷却した不活性雰囲気中、約10％過剰のピ
リジンのような溶媒に溶解する。この溶液を、約等量の
反応溶媒中のジフェニルクロロホスフェート（化合物3
2）の溶液に、不活性ガス雰囲気中で滴下する。アルコ
ール（化合物33）に対して約２〜５モル％過剰のジフェ
ニルクロロホスフェート（化合物32）を用いる。不活性
ガスは、アルゴン、窒素などである。混合物を、１〜５
時間、好ましくは約３時間加熱還流して反応を行う。次
いで、生成物を常套の方法により回収する。次いで、ジ
フェニルホスフェートエステル（化合物34）を、フェノ
ール（化合物35）と反応させて、クロマン（化合物36）
を生成する。例えば、塩化スズを入れて、アルゴン雰囲
気中で−10〜10℃に冷却しておいたフラスコに、フェノ
ール（またはR3置換フェノール）（化合物35）を加え
る。この混合物を低温で約15分間ないし１時間充分混合
した後、ホスフェート（化合物34）を低温で加える。こ
れらの工程はいずれも、アルゴンまたは窒素のような不
活性雰囲気中で行う。ホスフェート（化合物34）の添加
完了後、混合物を室温付近の温度で24時間まで撹拌す
る。次いで、アルカリ金属塩基の希水溶液などで反応を
停止する。生成物を、抽出または他の常套の手段により
回収する。
対応するチオクロマン化合物について反応式に記載
した反応工程により、4,4−ジ置換（要すれば７位も置
換）クロマン（化合物36）にアセチレン（エチニル）基
を導入する。すなわち、塩化アセチルでアセチル化する
ことにより、６−アセチル化クロマン（化合物36a）を
まず得、その後、リチウムジイソプロピルアミド、ジア
ルキルクロロホスフェートによる処理、およびリチウム
ジイソプロピルアミドによる他の処理により、アセチル
基をエチニル基に変換する。
化合物（II）との結合反応の前に、化合物４（また
は、R3が低級アルキルの場合、および／または2,2−置
換基の炭素数が２〜６の場合はその同族体）を、対応す
るZnCl塩（反応式中に示さず）に変換してもよい。
反応式には、ＸがＯであり、R4およびR5の両方が水
素ではない化合物（Ｉ）、すなわち２−置換、好ましく
は2,2−ジ置換６−エチニルクロマンの合成を示す。
反応式において、フェノール、または３位（メタ
位）においてアルキル置換されているフェノール誘導体
（化合物35）を、適当な置換アクリル酸から誘導される
酸クロリド（化合物24）のようなアシル化剤でアシル化
する。反応式においても、反応式と同様に、目的化
合物の基R1およびR2は、このアクリル酸誘導体（化合物
24）により導入する。酸クロリド（化合物24）によるア
シル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）
中、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に行な
うことが好ましい。得られる置換フェニル−アクリレー
トは、反応式中、化合物38として示した。
置換フェニル−アクリレート（化合物38）は、フリー
デル・クラフツ型反応条件（塩化メチレンのような不活
性溶媒中、AlCl3触媒を使用）下に閉環して、２−オキ
ソクロマン化合物（化合物39）とする。反応式におけ
る２−オキソチオクロマン（化合物26）と同様に、反応
式の２−オキソクロマン（化合物39）をグリニヤール
試薬との反応に付して、基R4およびR5を導入する。前記
のように、反応式においてはR4およびR5の両方が水素
であることはなく、好ましい態様においては、R4および
R5は同じ基であり、例えば両方がメチルまたはエチルで
ある。R4およびR5がメチルである場合、グリニヤール試
薬は、メチルマグネシウムクロリド［テトラヒドロフラ
ン（THF）に溶解したもの］であることが好ましい。こ
のグリニヤール試薬に、例えば乾燥ジエチルエーテルの
ような適当な溶媒中の化合物39の溶液を加える。３級ア
ルコール側鎖を有する得られるフェノール（クロマン環
が開環している分子）は、反応式中に化合物40として
示した。
既に所望の基R1〜R5を有する化合物40を、酸性条件下
で（例えば硫酸中で加熱することにより）閉環して、ク
ロマン誘導体（化合物41）を得る。合成経路のこの時点
まで、2,2−ジ置換チオクロマン（反応式）および2,2
−ジ置換クロマン誘導体（反応式）のいずれの合成に
おいても、同じまたは同様の工程を行ない、反応式に
おいては出発物質であるフェノール誘導体がハロゲン
（例えばブロモ）置換基を有していない点においてのみ
異なる。
反応式において、２−置換（好ましくは2,2−ジ置
換）クロマンへのエチニル基の導入は、反応式におけ
る４−置換チオクロマンへのエチニル基の導入と同様の
経路により行う。６−エチニルクロマン（化合物43）
は、化合物（II）との結合反応に直接用いても、前記の
ように適当な金属（好ましくはZnCl）塩に変換してもよ
い。
ＸがNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル）であり、
R4およびR5の両方が水素である化合物（Ｉ）は、反応式
に従って製造し得る。
Ｒ′が水素、R1およびR2の両方がメチル、およびR3が
水素である好ましい態様を主として参照しながら、反応
式について次に説明する。反応式によると、Ｘが窒
素であるテトラヒドロキノリンが、部分的に欧州特許出
願第0130795号に記載の方法によって合成される。最初
に、３−メチルクロトノイルクロリド（R1およびR2の両
方がメチルである）（化合物24）と、アニリン（化合物
44）と反応させて、アミド（化合物45）を得る。次い
で、溶媒の不存在下に塩化アルミニウムを用いてアミド
（化合物45）を閉環し、化合物46を得る。次いで、水素
化リチウムアルミニウムまたは同様の他の許容し得る還
元剤を用いて、２−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン（化合物46）を、好ましくは不活性溶媒、例えば
ジエチルエーテル中で還元する。得られるアミン（化合
物47）を、次いで、極性溶媒、例えばピリジン中で塩化
アセチルを用いてアセチル化し、その後、塩化アルミニ
ウムの存在下にアセチル化して、化合物48を得る。次い
で、化合物48を塩基による加水分解に付して、２級アミ
ン（化合物49）を得る。
化合物49の６−アセチル基を、６−アセチルクロマン
または６−アセチルチオクロマンの変換に関して説明し
たのと同様に、エチニル基に変換する。６−エチニル−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（化合物50）は、化合
物（II）と直接カップリングしても、対応するZnCl塩と
してカップリングしてもよい。
ＸがNR′であり、R4およびR5が水素である化合物
（Ｉ）は、反応式（R1およびR2は好ましくはメチルで
ある）に示す合成経路によって調製し得る。反応式
は、本発明における他の同様の反応を参照すれば、当業
者に自明であろう。
本発明に従って、化合物（II）を化合物（Ｉ）と結合
することにより、生物活性化合物（III）を得る。化合
物（II）は新規ではなく、よく知られている方法に従っ
て、またはそのような方法を当業者が改良することによ
って製造し得る。
本発明の好ましい一態様によると、式（II）の基Ａは
フェニル基であり、Ｘ′はハロゲン、好ましくは臭素ま
たはヨウ素である。化合物（Ｉ）と結合する式（II）で
示される試薬の好ましい例は、エチル４−ヨードベンゾ
エートである。Ａがフェニルである化合物（II）の他の
例は、エチル４−ヨードフェニルアセテート、エチル４
−ヨードフェニルプロピオネート、エチル４−ヨードフ
ェニルブタノエート、エチル４−ヨードフェニルペンタ
ノエートである。Ｘ′および（CH2）ｎ−Ｂの基が、フ
ェニル環上でメタ位またはオルト位に存在する試薬（I
I）も、本発明において使用し得る。更に、式（II）の
基Ｂは、適当に保護され、または保護されていないアル
コール、アルデヒド、ケトン、アミド、または式（II）
の基Ｂの定義に記載した他の基であってよい。化合物
（Ｉ）と結合するのに適当な化合物（II）の製造は、本
発明の開示から、当業者自明であろう。
式（II）の基Ａがヘテロアリールである場合の好まし
い試薬の例は、エチル６−クロロニコチノエート、エチ
ル２−（２−クロロピリダ−５−イル）アセテート、エ
チル５−（２−クロロピリダ−５−イル）ペンタノエー
ト、エチル２−（２−ヨードフラ−５−イル）アセテー
ト、エチル５−（２−ヨードフラ−５−イル）ペンタノ
エート、エチル２−（２−ヨードチエン−５−イル）ア
セテート、エチル５（２−ヨードチエン−５−イル）ペ
ンタノエート、エチル２−（３−クロロピリダジン−６
−イル）アセテート、エチル５−（３−クロロピリダジ
ン−６−イル）ペンタノエート、並びにこれらのエステ
ルに対応するクロロまたは他のハロ置換ピリミジニルま
たはピラジニル誘導体である。これらの化合物において
も、化合物（II）の基Ｂは、保護され、または保護され
ていないアルコール、アルデヒド、ケトン、アミドまた
は式（II）の定義において記載した他の基であってよ
い。
化合物（Ｉ）と化合物（II）を結合し、得られる分子
（特に試薬（II）から誘導される部分）を、保護および
脱保護、同族体化、還元または酸化、エステル化、ケン
化などのような常套の変換に付して、レチン酸様生物活
性を有する化合物（III）に包含される他の誘導体を生
成することも、本発明の範囲に含まれる。
本発明の新規結合反応は通例、ヨウ化第一銅、通例Pd
（PQ3）2Cl2である適当な触媒および酸アクセプター、
例えばトリエチルアミンの存在下に、不活性ガス（アル
ゴン）雰囲気中、密閉管内で加熱することによって行な
う。
また、化合物（Ｉ）を塩（好ましくはZnCl塩）に変換
してから結合反応を行ってもよい。化合物（Ｉ）のZnCl
塩を調製する方法（ＺがＨからZnClに変換される）は、
前記化合物19に関して説明した。
６−エチニルチオクロマン、６−エチニルクロマンお
よび６−エチニル（1,2,3,4−テトラヒドロキノリン）
化合物のZnCl塩と化合物（II）との結合は、Pd（PQ3）
４触媒（Ｑはフェニル）の存在下に行なう。
本発明の方法の好ましい態様を次に示す。
1.請求項１記載の方法。
2.Zが水素であり、触媒がヨウ化第一銅およびPd（PQ3）
2Cl2（Ｑはフェニル）から成る上記第１項記載の方法。
3.ZがZnCl+であり、触媒がPd（PQ3）４（Ｑはフェニ
ル）から成る上記第１項記載の方法。
4.Aがフェニル、ピリジルまたはチエニルである上記第
１項記載の方法。
5.Bがエステル化されたカルボン酸基である上記第１項
記載の方法。
6.nが０である上記第１項記載の方法。
7.R4およびR5の両方が水素であり、R1およびR2の両方が
低級アルキルである上記第１項記載の方法。
8.R4およびR5の両方が低級アルキルである上記第１項記
載の方法。
9.R1、R2、R4およびR5のいずれもが低級アルキルである
上記第１項記載の方法。
10.Aがフェニルであり、ＸがＳ、ＯまたはNHである上記
第１項記載の方法。
11.R1およびR2の両方がメチルであり、R4およびR5の両
方が水素である上記第10項記載の方法。
12.nが０である上記第11項記載の方法。
13.Bがエステル化されたカルボン酸基である上記第12項
記載の方法。
14.R3が水素またはメチルである上記第13項記載の方
法。
15.R1、R2、R4およびR5のいずれもがメチルである上記
第10項記載の方法。
16.nが０である上記第15項記載の方法。
17.Bがエステル化されたカルボン酸基である上記第16項
記載の方法。
18.R3が水素またはメチルである上記第17項記載の方
法。
19.Aがピリジルであり、ＸがＳ、ＯまたはNHである上記
第１項記載の方法。
20.R1およびR2の両方がメチルであり、R4およびR5の両
方が水素である上記第19項記載の方法。
21.nが０である上記第20項記載の方法。
22.Bがエステル化されたカルボン酸基である上記第21項
記載の方法。
23.R3が水素またはメチルである上記第22項記載の方
法。
24.R1、R2、R4およびR5のいずれもがメチルである上記
第19項記載の方法。
25.nが０である上記第24項記載の方法。
26.Bがエステル化されたカルボン酸基である上記第25項
記載の方法。
27.R3が水素またはメチルである上記第26項記載の方
法。
28.請求項２記載の方法。
29.Zが水素であり、触媒がヨウ化第一銅およびPd（P
Q3）2Cl2（Ｑはフェニル）から成る上記第28項記載の方
法。
30.ZがZnClであり、触媒がPd（PQ3）４（Ｑはフェニ
ル）から成る上記第28項記載の方法。
31.XがＳである上記第28項記載の方法。
32.XがＯである上記第28項記載の方法。
33.XがNHである上記第28項記載の方法。
34.R1およびR2の両方がメチルであり、R4およびR5の両
方が水素である上記第28項記載の方法。
35.R1、R2、R4およびR5のいずれもがメチルである上記
第28項記載の方法。
36.RがC2H5である上記第28項記載の方法。
37.請求項３記載の方法。
38.Zが水素であり、触媒がヨウ化第一銅およびPd（P
Q3）2Cl2（Ｑはフェニル）から成る上記第37項記載の方
法。
39.ZがZnCl+であり、触媒がPd（PQ3）４（Ｑはフェニ
ル）から成る上記第37項記載の方法。
40.XがＳである上記第37項記載の方法。
41.XがＯである上記第37項記載の方法。
42.XがNHである上記第37項記載の方法。
43.R1およびR2の両方がメチルであり、R4およびR5の両
方が水素である上記第37項記載の方法。
44.R1、R2、R4およびR5のいずれもがメチルである上記
第37項記載の方法。
45.RがC2H5である上記第37項記載の方法。
本発明の反応例を、以下更に詳細に説明する。
［実施例］ フェニル−３−メチルブト−２−エニルスルフィド（化
合物60） チオフェノール14.91g（135.324ミリモル）およびNaO
H5.5g（137.5ミリモル）のアセトン100ml中混合物を2.5
時間加熱還流し、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン
20g（134.19ミリモル）のアセトン20ml中溶液を滴下し
て処理した。この溶液を40時間還流し、室温で24時間撹
拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水に吸収させ、エー
テル50mlで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、５
％水酸化ナトリウム溶液30mlで３回、水、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残渣をクーゲルロール蒸留（80℃、0.75
mm）により更に精製して標記化合物を淡黄色油状物とし
て得た。
PMR（CDCl3）：δ1.57（3H、ｓ）、1.69（3H、ｓ）、
3.52（2H、ｄ、Ｊ−7.7Hz）、5.29（1H、ｔ、Ｊ−7.7H
z）、7.14（1H、ｔ、Ｊ−7.0Hz）、7.24（2H、ｔ、Ｊ−
7.0Hz）、7.32（2H、ｄ、Ｊ−7.0Hz）。
チオフェノールの代わりに適当な３−アルキルチオフ
ェノールを用いて上記と同様の方法により下記化合物を
調製することができる。
３−メチルフェニル−３−メチルブト−２−エニルス
ルフィド； ３−エチルフェニル−３−メチルブト−２−エニルス
ルフィド； ３−プロピルフェニル−３−メチルブト−２−エニル
スルフィド； ３−ブチルフェニル−３−メチルブト−２−エニルス
ルフィド； ３−ペンチルフェニル−３−メチルブト−２−エニス
ルフィド；および ３−ヘキシルフェニル−３−メチルブト−２−エニル
スルフィド。
4,4−ジメチルチオクロマン（化合物61） フェニル−３−メチルブト−２−エニルスルフィド
（化合物60）15.48g（86.824ミリモル）のベンゼン160m
l中溶液に、五酸化燐12.6g（88.767ミリモル）および85
％燐酸11mlを続いて添加した。この溶液をアルゴン雰囲
気中、激しく撹拌しながら20時間還流し、室温に冷却し
た。上側の有機層をデカンテーションしてシロップ状残
渣を50mlのエーテルで３回抽出した。有機フラクション
を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣をクーゲルロール蒸留（80℃、
0.5mm）により精製して標記化合物を淡黄色油状物とし
て得た。
PMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.90〜1.95（2H、
ｍ）、2.95〜3.00（2H、ｍ）、6.96〜7.00（2H、ｍ）、
7.04〜7.07（1H、ｍ）、7.30〜7.33（1H、ｍ）。
この方法を下記例示化合物のような７−位アルキル類
縁体の製造に用いることができる。
4,4,7−トリメチルチオクロマン（化合物２） 4,4−ジメチル−７−エチルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルチオクロマン； 4,4,−ジメチル−７−ブチルチオクロマン； および 4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン。
4,4−ジメチル−６−アセチルチオクロマン（化合物6
2） 4,4−ジメチルチオクロマン（化合物61）14.3g（80.2
1ミリモル）および塩化アセチル6.76g（86.12ミリモ
ル）のベンゼン65ml中溶液を氷浴中で冷却し、塩化錫2
6.712g（102.54ミリモル）を滴下して処理した。混合物
を室温で12時間撹拌し、65mlの水および33mlの濃塩酸で
処理し、0.5時間加熱還流した。室温まで冷却した後、
有機層を分離し、水層を50mlのベンゼンで５回抽出し
た。回収した有機フラクションを合わせ、５％炭酸ナト
リウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチ
ル）、続いてクーゲルロール蒸留（150℃、0.7mm）によ
り精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.92〜1.98（2H、
ｍ）、2.54（3H、ｓ）、3.02〜3.08（2H、ｍ）、7.13
（1H、ｄ、Ｊ−8.6Hz）、7.58（1H、dd、Ｊ−8.6Hz、2H
z）、7.99（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）。
この手順は、化合物61調製のための方法により製造す
ることのできる全ての化合物のアセチル化に役立つ。
4,4−ジメチル−６−エチニルチオクロマン（化合物
１） アルゴン雰囲気中、ジイソプロピルアミン1.441g（1
4.2405ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン30ml中溶液
に、−78℃で1.6M（14.4ミリモル）ｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液9mlを添加した。この溶液を−78℃で１時
間撹拌した後、4,4−ジメチル−６−アセチル−チオク
ロマン（化合物62）2.95g（13.389ミリモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン5ml中溶液を滴下して処理した。−78
℃で更に１時間撹拌後、溶液をジエチルクロロホスフェ
ート2.507g（14.53ミリモル）で処理し、室温まで暖
め、3.75時間撹拌した。この溶液を、両頭針により、リ
チウムジイソプロピルアミド［ジイソプロピルアミン2.
882g（28.481ミリモル）および1.6M（28.8ミリモル）ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液18mlを用いて調製し
た。］の乾燥テトラヒドロフラン60ml中溶液に−78℃で
移した。冷却浴を取り除き、溶液を室温で15時間撹拌
し、水で急冷（反応停止）し、3N塩酸でpH1に酸性化し
た。混合物をペンテン50mlで５回抽出し、有機層を合わ
せ、3N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩
化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をクーゲルロール蒸留（100℃、
0.7mm）により精製し標記化合物を淡黄色固体として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.94〜1.99（2H、
ｍ）、3.04〜3.08（3H、ｍ）、7.06（1H、ｄ、Ｊ−8.4H
z）、7.17（1H、dd、Ｊ−8.4Hz、2.1Hz）、7.51（1H、
ｄ、Ｊ−2.1Hz）。
同様にして、化合物62と同様にして調製した全ての化
合物のアセチル基をエチニル基に転化することができ
る。
4,4−ジメチル−６−エチニルチオクロマンZnCl（化合
物63）およびエチル ４−（4,4−ジメチルチオクロマ
ン−６−イル−エチニル）ベンゾエート（化合物64） この手順で使用する反応容器を減圧下に炎熱乾燥し、
全ての操作は酸素を含まないアルゴンまたは窒素雰囲気
中で行った。4,4−ジメチル−６−エチニル−チオクロ
マン（化合物１）533.9mg（2.6389ミリモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン4ml中溶液に、０℃で1.6M（2.72ミリ
モル）ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液1.7mlを添加し
た。これを０℃で10分間撹拌し、室温で15分間撹拌し、
再度０℃に冷却し、両頭針を用いて溶融ZnCl2410mg（3.
005ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン4ml中溶液で処
理した。その後、溶液を０℃で45分間、室温で20分間撹
拌して化合物63を得た。この生成物は単離せず、さらに
以下のように使用した：エチル ４−ヨードベンゾエー
ト724.4mg（2.6243ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラ
ン4ml中溶液を、両頭針により、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム520mg（0.45ミリモル）の乾燥
テトラヒドロフラン5ml中懸濁液に移し、室温で20分間
撹拌し、上述のように調製したアルキニル亜鉛クロライ
ドの溶液で両頭針により処理した。この混合物を室温で
18時間撹拌し、氷および3N塩酸30mlで急冷した。生成物
を75mlのエーテルで３回抽出することにより回収した。
エーテルフラクションを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸
エチル）により、続いてHPLC［ワットマン パーティシ
ル（Whatman Partisil）Ｍ−９ 10/50;ヘキサン中４
％酢酸エチル］により精製してエチル ４−（4,4−ジ
メチルチオクロマン−６−イル−エチニル）ベンゾエー
ト（化合物64）を無色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（6H）、1.42（3H、ｔ、Ｊ−7H
z）、1.93〜1.99（2H、ｍ）、3.03〜3.08（2H、ｍ）、
4.40（2H、ｑ、Ｊ−7Hz）、7.09（1H、ｄ、Ｊ−8.4H
z）、7.22（1H、dd、Ｊ−8.4Hz、2.1Hz）、7.56（1H、
ｄ、Ｊ−2.1Hz）、7.59（2H、ｄ、Ｊ−7.8Hz）、8.04
（2H、ｄ、Ｊ−7.8Hz）。
（３−メチル−４−ブロモ−フェニル）−３−メチルブ
ト−２−エニルスルフィド（化合物65） ３−メチル−４−ブロモ−チオフェノール9.52g（68
ミリモル）のアセトン80ml中溶液に、撹拌下、粉末水酸
化ナトリウム2.86g（68ミリモル）を添加し、混合物を
完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を加熱還流
し、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン11.26gのアセ
トン20ml中溶液で処理した。混合物を0.5時間加熱還流
し、室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を35ml
の水に吸収させ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物
を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、
残渣をクーゲルロール蒸留（140〜145℃、0.2mm）に付
して標記化合物を無色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.58（3H、ｓ）、1.70（3H、ｓ）、
2.33（3H、ｓ）、3.49（2H、ｄ、Ｊ−7.8Hz）、5.26（1
H、ｔ、Ｊ−7.8Hz）、6.98（1H、dd、Ｊ−8.3Hz、2.3H
z）、7.17（1H、ｄ、Ｊ−2.3Hz）、7.38（1H、ｄ、Ｊ−
8.3Hz）。
4,4,7−トリメチル−６−ブロモチオクロマン（化合物6
6） 10％五酸化燐／メタン−スルホン酸混合物40gに、激
しい撹拌下、（３−メチル−４−ブロモフェニル）−３
−メチルブト−２−エニル−スルフィド（化合物65）6.
0g（28.8ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を室温
で更に２時間撹拌し、氷に注入した。混合物を40mlのエ
ーテルで２回抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残渣をクーゲルロール蒸留（130℃、0.0
7mm）に付して標記化合物を粘性を有する油状物として
得た。
PMR（CDCl3）：δ1.28（6H、ｓ）、1.84〜1.93（2H、
ｍ）、2.26（3H、ｓ）、2.95〜3.03（2H、ｍ）、6.94
（1H、ｓ）、7.46（1H、ｓ）。
4,4,7−トリメチル−６−トリメチルシリルエチニル−
チオクロマン（化合物67） 4,4,7−トリメチル−６−ブロモチオクロマン（化合
物66）624mg（3.0ミリモル）、トリメチルシリルアセチ
レン314mg（3.2ミリモル）、ヨウ化第一銅40mg（0.21ミ
リモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロライド80mg（0.11ミリモル）およびトリエチ
ルアミン1mlの混合物を、窒素脱気し、密封管中85℃で1
5時間加熱した。混合物を更なるヨウ化第一銅20mg（0.1
1ミリモル）およびパラジウム（II）触媒40mg（0.06ミ
リモル）で処理した。混合物を密封管中、窒素雰囲気下
に100℃で更に64時間加熱した。トリエチルアミンを減
圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン）により精製して標記化合物を黄色油状物
として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.28（9H、ｓ）、1.30（6H、ｓ）、
1.88〜1.97（2H、ｍ）、2.33（3H、ｓ）、2.97〜3.05
（2H、ｍ）、6.92（1H、ｓ）、7.43（1H、ｓ）。
4,4,7−トリメチル−６−エチニル−チオクロマン（化
合物２） トリメチルシリル（4,4,7−トリメチル−チオクロマ
ン−６−イル）エチン380mg（1.69ミリモル）（化合物6
7）、イソプロパノール4mlおよび1N水酸化カリウム水溶
液2.5mlの混合物を窒素脱気し、室温で16時間撹拌し
た。混合物を減圧濃縮し、10mlのエーテルで２回抽出し
た。エーテル抽出物を合わせ、水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し標記化合物を黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.31（6H、ｓ）、1.88〜1.96（2H、
ｍ）、2.35（3H、ｓ）、3.00〜3.08（2H、ｍ）、3.25
（1H、ｓ）、6.94（1H、ｓ）、7.47（1H、ｓ）。
Ｓ−（４−ブロモフェニル） 3,3−ジメチルチオアク
リレート（化合物69） アルゴン雰囲気中、NaH（鉱油中60％懸濁液をヘキサ
ン15mlで３回洗って得た。）1.92g（80ミリモル）の乾
燥THF30ml中氷冷却溶液に、４−ブロモチオフェノール1
5.1g（80ミリモル）の乾燥THF60ml中溶液を１時間かか
ってゆっくり添加した。混合物を０℃で更に30分間撹拌
し、塩化ジメチルアクリロイル10.1g（85ミリモル）の
乾燥THF30ml中溶液で処理した。冷却浴を取り除き混合
物を室温で40時間撹拌した。反応混合物を氷酢酸2mlを
含む水200mlに注入し、有機層を分離した。有機層を水7
5mlで２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去し標記化合物を黄色油状として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.91（3H、ｓ）、2.14（3H、ｓ）、
6.03〜6.06（1H、ｍ）、7.28（2H、ｄ、Ｊ−8.6Hz）、
7.53（2H、ｄ、Ｊ−8.6Hz）。
4,4−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ−チオクロマ
ン（化合物70） 窒素雰囲気中、塩化アルミニウム15.9g（119ミリモ
ル）の塩化メチレン140ml中氷冷却懸濁液に、撹拌下、
Ｓ−（４−ブロモフェニル） 3,3−ジメチル−チオア
クリレート（化合物69）21.64g（79.9ミリモル）の塩化
メチレン100ml中溶液を添加した。混合物を室温で72時
間撹拌し、250gの氷とブラインの混合物に注入した。混
合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合わせ、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサンから再結晶し
て標記化合物を白色結晶として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.40（6H、ｓ）、2.67（2H、ｓ）、
7.31〜7.40（3H、ｍ）。
MS正確な質量、m/e:269.9714（C11H11SOBrとした計算
値:269.9714）。
４−ブロモ−２−（1,1,3−トリメチル−３−ヒドロキ
シブチル）チオフェノール（化合物71） アルゴン雰囲気中、過塩素酸リチウム3.49g（32.8ミ
リモル）に、3.0M（105ミリモル）メチルマグネシウム
ブロミドエーテル溶液35mlを添加した。上記混合物を、
撹拌下、4,4−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ−チ
オクロマン（化合物70）2.961g（10.926ミリモル）の溶
液を滴下して処理し、反応混合物を70時間加熱還流し
た。反応混合物を冷却し、100gの氷と8mlの濃硫酸の混
合物に注入した。有機層を分離し、水層をエーテル25ml
で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液25ml×２、水25mlおよび飽和塩化ナトリウム溶
液25mlで順次洗い硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトオグラフィーに
より精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.05（6H、ｓ）、1.52（6H、ｓ）、
2.30（2H、ｓ）、3.71（1H、ｓ）、7.22（1H、dd、Ｊ−
8.5Hz、2.1Hz）、7.28（1H、ｄ、Ｊ−8.5Hz）、7.35（1
H、ｄ、Ｊ−2.1Hz）。
メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネ
シウムブロミドを用いて、相当する４−ブロモ−２−
（1,1−ジメチル ３−エチル−３−ヒドロキシペンチ
ル）−チオフェノールを得た。
2,2,4,4−テトラメチル−６−ブロモチオクロマン（化
合物72） ４−ブロモ−２−（1,1,3−トリメチル−３−ヒドロ
キシブチル）チオフェノール（化合物71）500mg（1.49
ミリモル）と20％硫酸水溶液8mlの混合物を24時間加熱
還流した。混合物をヘキサンで抽出し、有機抽出物を合
わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム、再度水および飽和
塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン）により精製し標記化合
物を無色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.40（6H、ｓ）、
1.93（2H、ｓ）、7.17（1H、dd、Ｊ−8.4Hz、2.1Hz）、
7.23（1H、ｄ、Ｊ−8.4Hz）、7.26（1H、ｄ、Ｊ−2.1H
z）。
MS正確な質量、m/e:284.0221（C13H17SBrとした計算
値:284.0234）。
2,2,4,4−テトラメチル−６−トリメチルシリルエチニ
ル−チオクロマン（化合物73） 2,2,4,4−テトラメチル−６−ブロモチオクロマン
（化合物72）600mg（2.11ミリモル）のトリエチルアミ
ン1.5ml中溶液を、肉厚管に仕込み、脱気し、アルゴン
雰囲気下に、トリメチルシリルアセチレン1.4g（14.3ミ
リモル）およびヨウ化第一銅75mg（0.39ミリモル）とビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロラ
イド150mg（0.21ミリモル）の混合物で処理した。反応
混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲気下におき、管を密
封した。混合物を100℃で24時間加熱し、室温まで冷却
し、さらに1.4g（14.3ミリモル）のトリエチルシリルア
セチレンおよびヨウ化第一銅75mg（0.39ミリモル）とビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロラ
イド150mg（0.21ミリモル）との粉末混合物で処理し
た。混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下におき、密封管
中で100℃で96時間加熱した。混合物を室温に冷却し、
エーテル10mlで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水
25mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液25mlで順次洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサンおよ
び続いてヘキサン中３％酢酸エチル）により精製して標
記化合物を黄色結晶固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.23（9H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、
1.39（6H、ｓ）、1.94（2H、ｓ）、7.17（1H、dd、Ｊ−
8.2Hz、1.8Hz）、7.25（1H、ｄ、Ｊ−1.8Hz）、7.30（1
H、ｄ、Ｊ−8.2Hz）。
MS正確な質量、m/l:302.1519（C18H26SSiとした計算
値:382.1524）。
2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニルチオクロマン
（化合物３） アルゴン雰囲気中、2,2,4,4−テトラメチル−６−ト
リメチルシリル−エチニルチオクロマン（化合物73）52
7.6mg（1.75ミリモル）のイソプロパノール4ml中溶液
に、1N KOH溶液4mlを添加した。反応混合物を室温で20
時間撹拌し、イソプロパノールを減圧除去した。残渣を
エーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物と
して得た。
PMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.37（6H、ｓ）、
1.91（2H、ｓ）、2.99（1H、ｓ）、7.17（1H、dd、Ｊ−
8.1Hz、1.8Hz）、7.26（1H、ｄ、Ｊ−1.8Hz）、7.30（1
H、ｄ、Ｊ−8.1Hz）。
MS正確な質量、m/e:230.1122（C15H18Sとした計算値:
230.1129） ジフェニル−３−メチル−３−ブテン−１−イル ホス
フェート（化合物75） アルゴン雰囲気中、３−メチル−３−ブテン−１−オ
ール［アルドリッチ（Aldrich）］12.2g（141.65ミリモ
ル）およびピリジン11.9g（150.44ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン100ml中氷冷溶液に、ジフェニルクロロホ
スフェート（化合物32）38.5g（143.21ミリモル）のテ
トラヒドロフラン100ml中溶液を添加した。混合物を３
時間加熱還流し、冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残渣をエーテルとヘキサンの1:1混合液400mlに溶解
し、水200mlで２回および飽和塩化ナトリウム溶液75ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去
して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.69（3H、ｓ）、2.37（2H、ｔ、Ｊ
−7Hz）、4.32（2H、ｑ、Ｊ−7Hz）、4.72（1H、ｓ）、
4.80（1H）、7.10〜7.35（10H、ｍ）。
4,4−ジメチルクロマン（化合物76） アルゴン雰囲気中、塩化錫34.95g（0.134モル）を含
む乾燥した氷冷フラスコに、フェノール63.0g（0.669モ
ル）を添加した。混合物を０℃で0.5時間撹拌し、ジフ
ェニル−３−メチル−３−ブテン−１−イル ホスフェ
ート（化合物75）43.0g（0.135モル）で処理し、二硫化
炭素5mlで濯いだ。混合物を室温で21時間撹拌し、700g
の氷および１リッターの1.5N水酸化ナトリウムに注ぐこ
とにより急冷した。混合物を600ml×１および300ml×２
のエーテルで抽出した。エーテルフラクションを合わ
せ、2N NaOH、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中２％エーテ
ル）により精製して標記化合物を無色油状物として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.34（6H）、1.80〜1.85（2H、
ｍ）、4.15〜4.20（2H、ｍ）、6.80（1H、dd、Ｊ−8.1H
z、1.5Hz）、6.87（1H、td、Ｊ−8.1Hz、1.5Hz）、7.07
（1H、td、Ｊ−8.1Hz、1.5Hz）、7.26（1H、dd、Ｊ−8.
1Hz、1.5Hz）。
フェノールの代わりに相当する３アルキルフェノール
を用いて同様の方法により、下記化合物を調製すること
ができる。
4,4,7−トリメチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−エチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルクロマン； および 4,4−ジメチル−７−ペンチルクロマン。
4,4−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合物77） アルゴン雰囲気中、4,4−ジメチルクロマン（化合物7
6）7.94g（48.9425ミリモル）のニトロメタン70ml中溶
液に、撹拌下、塩化アセチル4.0g（50.96ミリモル）お
よび続いて塩化アルミニウム6.8g（51ミリモル）を添加
した。これを室温で5.5時間撹拌し、氷浴中で冷却し、6
N塩酸70mlでゆっくり処理した。得られた混合物を室温
で10分間撹拌し、100mlのエーテルで処理し、有機層を
分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマン
トグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）に
より精製した。続いてクーゲルロール蒸留（95〜100
℃、0.15mm）により標記化合物を無色油状物として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.40（6H）、1.95〜2.00（2H、
ｍ）、2.58（3H）、4.25〜4.30（2H、ｍ）、6.83（1H、
ｄ、Ｊ−8.0Hz）、7.62（1H、dd、Ｊ−8.0Hz、1.5H
z）、8.00（1H、ｄ、Ｊ−1.5Hz）。
化合物76の方法により製造した他のクロマン化合物
を、同様の方法で処理して相当するアセチル類縁体に転
化した。
4,4−ジメチル−６−エチニルクロマン（化合物４） アルゴン雰囲気中、ジイソプロピルアミン2.47g（24.
41ミリモル）のテトラヒドロフラン40ml中溶液に、−78
℃で1.6M（24.32ミリモル）ｎ−ブチルリチウムヘキサ
ン溶液15.2mlを滴加した。この混合物を−78℃で１時間
撹拌し、4,4−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合
物77）4.98g（24.38ミリモル）のテトラヒドロフラン1m
l中溶液を滴下して処理した。−78℃で１時間撹拌した
後、溶液をジエチルクロロホスフェート4.2g（24.36ミ
リモル）で処理した。冷却浴を取り除き、反応混合物を
室温で2.75時間撹拌した。この溶液を、両頭針により、
リチウムジイソプロピルアミド［ジイソプロピルアミン
4.95g（48.92ミリモル）および1.6M（48.8ミリモル）ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液30.5mlを用いて調製し
た］の乾燥テトラヒドロフラン80ml中溶液に−78℃で移
した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で18時間撹拌
し、水50mlおよび3N塩酸25mlで急冷した。混合物を100m
l×２および50ml×３のペンタンで抽出し、有機層を合
わせ、3N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）および続
いてクーゲルロール蒸留（70℃、0.35mm）により精製し
て標記化合物を無色結晶固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.33（6H）、1.81〜1.86（2H、
ｍ）、3.00（1H、ｓ）、4.19〜4.24（2H、ｍ）、6.75
（1H、ｄ、Ｊ−8.5Hz）、7.22（1H、dd、Ｊ−8.5Hz、2.
3Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ−2.3Hz）。
化合物77と同様にして製造したアセチル誘導体を、こ
の方法によりエチニル型に転化した。
4,4−ジメチル−６−エチニルクロマン ZnCl（化合物7
9）およびエチル ４−（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル−エチニル） ベンゾエート（化合物80） この手順で用いる反応容器を減圧下に炎熱乾燥し、全
ての操作は、酸素不存在で、アルゴンまたは窒素雰囲気
下に行った。4,4−ジメチル−６−エチニルクロマン
（化合物78）509.4mg（2.74ミリモル）の乾燥テトラヒ
ドロフラン4ml中溶液に、０℃で、1.6M（2.75ミリモ
ル）ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液1.72mlを添加し
た。まず０℃で30分間撹拌し、室温で15分間撹拌し、そ
の後溶液を再度０℃まで冷却し、両頭針を用いて溶融塩
化亜鉛380mg（2.79ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラ
ン5ml中溶液で処理した。得られた溶液を０℃で１時間
撹拌し室温で15分間撹拌して化合物79を得た。
この生成物は単離せず以下のようにさらに使用した：
エチル ４−ブロモベンゾエート628.6mg（2.74ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン4ml中溶液を、両頭針を
用いて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
380mg（0.33ミリモル）の乾燥テトラヒドロフランml中
懸濁液に移し、室温で15分間撹拌し、両頭針により上記
のように調製したアルキニル塩化亜鉛の溶液で処理し
た。混合物を室温で20時間撹拌し、氷および3N塩酸30ml
で急冷した。混合物を75mlのエーテルで３回抽出し、エ
ーテル抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウムで順次洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）によ
り精製してエチル ４−（4,4−ジメチルクロマン−６
−イル−エチニル）ベンゾエート（化合物80）を白色固
体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（6H）、1.42（3H、ｔ、Ｊ−7.
3Hz）、1.82〜1.86（2H、ｍ）、4.21〜4.25（2H、
ｍ）、4.40（2H、ｑ、Ｊ−7.3Hz）、6.79（1H、ｄ、Ｊ
−8.1Hz）、7.28（1H、dd、Ｊ−8.1Hz、2.2Hz）、7.50
（1H、ｄ、Ｊ−2.2Hz）、7.58（2H、ｄ、Ｊ−8.7Hz）、
8.03（2H、ｄ、Ｊ−8.7Hz）。
フェニル 3,3−ジメチルアクリレート（化合物81） 酸素雰囲気中、NaH（鉱油中60％懸濁液からヘキサン1
0mlで３回洗うことにより得られた。）1.29g（54ミリモ
ル）の乾燥THF20ml中氷浴冷却溶液に、フェノール5g（5
3ミリモル）の乾燥THF50ml中溶液をゆっくりと添加し
た。混合物を塩化ジメチルアクリロイル7g（59ミリモ
ル）の乾燥THF30ml中溶液で処理した。冷却浴を取り除
き、混合物を更に2.5時間撹拌した。反応混合物を1mlの
氷酢酸を含む水150ml中に注入した。混合物をエーテル1
50mlで抽出し、エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；
ヘキサン中５％エーテル）により精製して標記化合物を
黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.99（3H、ｓ）、2.24（3H、ｓ）、
5.93（1H、ブロード ｓ）、7.10（2H、ｄ、Ｊ−7.8H
z）、7.22（1H、ｔ、Ｊ−7.8Hz）、7.38（2H、ｔ、Ｊ−
7.8Hz）。
4,4−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化合物82） アルゴン雰囲気中、塩化アルミニウム10.4g（78ミリ
モル）の塩化メチレン160ml中氷冷却懸濁液に、撹拌
下、フェニル 3,3−ジメチルアクリレート（化合物8
1）7g（39.8ミリモル）の塩化メチレン40ml中溶液をゆ
っくりと添加した。冷却浴を取り除き、混合物を更に42
時間撹拌した。混合物を、氷とブラインの混合物の注入
し、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、
有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中
10％エーテル）により精製して標記化合物を無色油状物
として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、2.56（2H、ｓ）、
7.06（1H、dd、Ｊ−8.0Hz、1.4Hz）、7.16（1H、td、Ｊ
−8.0Hz、1.4Hz）、7.26（1H、td、Ｊ−8.0Hz、1.7H
z）、7.33（1H、dd、Ｊ−8.0Hz、1.7Hz）。
MS正確な質量、m/e:176.0852（C11H12O2とした計算
値:176.0837）。
２−（1,1,3−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）フ
ェノール（化合物83） 窒素雰囲気中、3.0M（33ミリモル）メチルマグネシウ
ムクロライドTHF溶液11mlを氷浴で冷却し、4,4−ジメチ
ル−２−オキソ−クロマン1.96g（11.1ミリモル）の乾
燥エーテル35ml中溶液を添加した。冷却浴を取り除き、
混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を、100gの
氷と3mlの濃硫酸の混合物に注入し、マグネシウム塩が
溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテ
ル50mlで２回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸
水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去
し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン
中20％酢酸エチル）により精製して標記化合物を淡黄色
固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.13（6H、ｓ）、1.48（6H、ｓ）、
1.89（1H、ｓ）、2.23（2H、ｓ）、6.60（1H、dd、Ｊ−
7.9Hz、1.4Hz）、6.83（1H、ｓ）、6.84（1H、td、Ｊ−
7.9Hz、1.4Hz）、7.07（1H、td、Ｊ−7.9Hz、1.6Hz）、
7.31（1H、dd、Ｊ−7.9Hz、1.6Hz）。
MS正確な質量、m/l:208.1458（C13H20O2とした計算
値:208.1464）。
2,2,4,4−テトラメチル−クロマン（化合物84） ２−（1,1,3−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）
フェノール（化合物83）2.98g（14.3ミリモル）と20％
硫酸水溶液40mlとの混合物を、窒素雰囲気下に４時間加
熱還流した。混合物を室温で更に72時間撹拌し、50mlの
水で希釈した。混合物を20mlのヘキサンで３回抽出水し
た。有機抽出物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム
溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去して標記化合物を無色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.37（6H、ｓ）、
1.83（2H、ｓ）、6.71（1H、dd、Ｊ−8.2Hz、1.5Hz）、
6.92（1H、td、Ｊ−8.2Hz、1.5Hz）、7.09（1H、td、Ｊ
−8.2Hz、1.5Hz）、7.29（1H、dd、Ｊ−8.2Hz、1.5H
z）。
2,2,4,4−テトラメチル−６−アセチル−クロマン（化
合物85） 窒素雰囲気中、2,2,4,4−テトラメチルクロマン（化
合物82）2g（10.53ミリモル）のニトロメタン25ml中氷
浴冷却溶液に、塩化アセチル941mg（11.99ミリモル）お
よび続いて塩化アルミニウム1.59g（11.92ミリモル）を
添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で16時間撹
拌した。混合物を氷浴中で再度冷却し、濃塩酸25mlで処
理した。混合物を濾過し、残渣を塩化メチレンで洗っ
た。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）
により精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.38（6H、ｓ）、1.39（6H、ｓ）、
1.87（2H、ｓ）、2.56（3H、ｓ）、6.83（1H、ｄ、Ｊ−
8.7Hz）、7.71（1H、dd、Ｊ−8.7Hz、2.1Hz）、7.98（1
H、ｄ、Ｊ−2.1Hz）。
MS正確な質量、m/e:232.1468（C13H20O2とした計算
値:232.1464）。
2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニル−クロマン（化
合物５） 窒素雰囲気中、ジイソプロピルアミン522mg（5.17ミ
リモル）の乾燥THF8ml中冷却（−78℃）溶液に、1.6M
（5.17ミリモル）ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液3.23
mlをゆっくり添加した。混合物を−78℃で40分間撹拌
し、2,2,4,4−テトラメチル−６−アセチルクロマン
（化合物85）1.24g（5.17ミリモル）の乾燥THF2ml中溶
液で処理した。混合物を−78℃で更に１時間撹拌し、ジ
エチルクロロホスフェート895mg（5.19ミリモル）で処
理した。反応混合物を室温まで暖め、両頭針により、リ
チウムジイソプロピルアミドのTHF溶液［上述のように
して、ジイソプロピルアミン1.04g（10.34ミリモル）お
よび1.6M（10.34ミリモル）ｎ−ブチルリチウムヘキサ
ン溶液6.46mlから調製した］に−78℃で移した。冷却浴
を取り除き、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を
氷水10mlで処理し、10％塩酸によりpH2に酸性化した。
有機層を分離し、水層をペンタン30mlで３回抽出した。
有機抽出物を会わせ、希塩酸2.30ml、水、飽和炭酸水素
ナトリウム30ml×３および飽和塩化ナトリウム溶液によ
り順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン中２％酢酸エチル）により精製して標記化
合物を淡黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.31（6H、ｓ）、1.32（6H、ｓ）、
1.50（2H、ｓ）、3.00（1H、ｓ）、6.72（1H、ｄ、Ｊ−
8.4Hz）、7.20（1H、dd、Ｊ−8.4Hz、2.1Hz）、7.42（1
H、ｄ、Ｊ−2.1Hz）。
MS正確な質量、m/e:214.1251（C15H18Oとした計算値:
214.1357）。
３−メチル−フェニル−3,3−ジメチルアクリレート
（化合物87） 水素化ナトリウム（3.22g;81ミリモル）の鉱油中60％
懸濁液をヘキサン10mlで３回洗い、乾燥THF30mlで処理
した。この混合物を氷浴で冷却し、ｍ−クレゾール8.6g
（79.5ミリモル）のTHF80ml中溶液で処理した。反応混
合物を10分間撹拌し、塩化ジメチルアクリロイル10.5g
（88.5ミリモル）の乾燥THF40ml中溶液で処理した。反
応混合物を室温で96時間撹拌し、150mlの水と1mlと氷酢
酸の混合物に注いだ。混合物を10分間撹拌し、有機層を
分離した。水層を50mlのエーテルで２回抽出した。有機
層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサ
ン中10％酢酸エチル）により精製して標記化合物を淡黄
色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.95（3H、ｄ、Ｊ−1.3Hz）、2.21
（3H、ｄ、Ｊ−1.2Hz）、2.34（3H、ｓ）、5.90（1H、
ブロード ｓ）、6.86〜6.93（2H、ｍ）、7.01（1H、
ｄ、Ｊ−7.2Hz）、7.24（1H、ｔ、Ｊ−7.2Hz）。
２−（1,1,3−トリメチル−３−ヒドロキシブチル）−
５−メチル−フェノール（化合物88） アルゴン雰囲気中、塩化アルミニウム13g（97.5ミリ
モル）の塩化メチレン200ml中氷浴冷却懸濁液に、３−
メチル−フェニル−3,3−ジメチルアクリレート（化合
物87）9.0g（47.4ミリモル）の塩化メチレン100ml中溶
液を添加した。反応混合物を０℃で更に30分間撹拌し、
室温で15時間撹拌した。反応混合物を200mlの氷水／塩
混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を50mlのエーテ
ルで抽出した。有機層を合わせ水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して
4,4,7−トリメチル−２−オキソ−クロマンと4,4,5−ト
リメチル−２−オキソ−クロマンの約2.5:1異性体混合
物を淡黄色油状物として得た。アルゴン雰囲気中、この
２−オキソ−クロマン異性体混合物3.8g（20ml）のエー
テル60ml中溶液に、０℃で、3.0M（60ミリモル）メチル
マグネシウムブロミドエーテル溶液20mlを添加した。反
応混合物を室温で48時間撹拌し、氷と1mlの濃硫酸との
混合物に注入した。有機層を分離し、水層を50mlのエー
テルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、再度水および飽和塩化ナトリウム溶
液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン中15％酢酸エチル）により精製して標記化
合物を無色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.14（6H、ｓ）、1.45（6H、ｓ）、
2.19（3H、ｓ）、2.21（2H、ｓ）、6.39（1H、ｄ、Ｊ−
1.8Hz）、6.67（1H、dd、Ｊ−7.9Hz、1.8Hz）、7.16（1
H、ｄ、Ｊ−7.9Hz）、7.44（1H、ｓ）。
2,2,4,4,7−ペンタメチル−クロマン（化合物89） 窒素雰囲気中、２−（1,1,3−トリメチル−３−ヒド
ロキシブチル）５−メチル−フェノール（化合物88）2.
16g（11.7ミリモル）に、20％硫酸水溶液50mlを添加し
た。反応混合物を13時間加熱還流し、冷却した。有機層
を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合
わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水および
塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物と
して得た。
PMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、
1.81（2H、ｓ）、2.26（3H、ｓ）、6.63（1H、ｓ）、6.
72（1H、ｄ、Ｊ−7.9Hz）、7.15（1H、ｄ、Ｊ−7.9H
z）。
2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−アセチル−クロマン
（化合物90） アルゴン雰囲気中、2,2,4,4,7−ペンタメチル−クロ
マン（化合物89）1.96g（9.6ミリモル）のニトロメタン
30ml中氷浴冷却溶液に、塩化アセチル1.059g（13.5ミリ
モル）および続いて塩化アルミニウム1.9g（14.3ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、氷
浴中で冷却し、濃塩酸25mlで処理した。混合物を室温ま
で暖め、エーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し
水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）により精
製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.37（6H、ｓ）、
1.86（2H、ｓ）、2.49（3H、ｓ）、2.56（3H、ｓ）、6.
65（1H、ｓ）、7.74（1H、ｓ）。
2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−エチニル−クロマン
（化合物９） アルゴン雰囲気中、ジイソプロピルアミン455mg（4.5
ミリモル）の乾燥THF5ml中溶液に、−78℃で、1.5Mn−B
uLiヘキサン溶液3mlを添加した。混合物を−78℃で更に
45分間撹拌し、2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−アセチ
ル−クロマン（化合物90）1.07g（4.3ミリモル）の乾燥
THF4ml中溶液で処理した。反応混合物を−78℃で１時間
撹拌し、ジエチルクロロホスフェート776mg（4.5ミリモ
ル）で処理した。混合物を室温まで暖め、両頭針によ
り、リチウムジイソプロピルアミドの乾燥THF10ml中溶
液［上述のようにしてジイソプロピルアミン910mg（9.0
ミリモル）および1.5M（9.0ミリモル）ｎ−BuLiヘキサ
ン溶液6mlから調製した］に−78℃で移した。混合物を
室温で15時間撹拌し、10mlの氷水に注入した。混合物を
10％塩酸溶液によりpH2に酸性化した。有機層を分離
し、水層をペンタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、
水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム
溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣をクーゲルロール蒸留（82℃、0.3m
m）により精製して標記化合物を淡黄色油状物として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、
1.81（2H、ｓ）、2.36（3H、ｓ）、3.18（1H、ｓ）、6.
64（1H、ｓ）、7.40（1H、ｓ）。
MS正確な質量、m/e:228.1520（C16H20Oとした計算値:
228.1514）。
Ｎ−（４−ブロモフェニル）3,3−ジメチルアクリルア
ミド（化合物92） 3,3−ジメチルアクリロイルクロライド9.48g（80ミリ
モル）の乾燥THF200ml中溶液に、激しい撹拌下、４−ブ
ロモアニリン13.76g（60ミリモル）の乾燥THF300ml中溶
液を添加した。混合物を室温で２時間静置し、80gの氷
および続いてヘキサン200mlで処理した。有機層を分離
し、水層を50mlのヘキサンで２回抽出した。有機層を合
わせ、水30mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液30ml×２で
順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結
晶することにより精製して標記化合物を無色結晶として
得た。
PMR（CDCl3）：δ1.91（3H、ｓ）、2.23（3H、ｓ）、
5.73（1H、ブロード ｓ）、7.38〜7.55（5H、ｍ）。
4,4−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン（化合物93） 溶融Ｎ−（４−ブロモフェニル）3,3−ジメチルアク
リルアミド（化合物92）（135℃まで加熱した）6.7g（2
6.02ミリモル）に、塩化アルミニウム4.15g（31.09ミリ
モル）を25分かかって添加した。反応混合物を130℃で1
6時間撹拌し、更に1g（7.5ミリモル）の塩化アルミニウ
ムで処理した。反応混合物を130℃で更に９時間撹拌
し、室温まで加熱した。混合を容易にするためフラスコ
をわずかに暖めながら、氷冷却水100mlをゆっくり添加
することにより反応を急冷した。混合物を100ml×１お
よび50ml×４のエーテルで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム溶液25mlで洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中30％酢酸エチ
ル）により精製して標記化合物を淡黄色固体として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.37（6H、ｓ）、2.53（2H、ｓ）、
6.85（1H、ｄ、Ｊ−8.4Hz）、7.32（1H、dd、Ｊ−8.4H
z、2.1Hz）、7.43（1H、ｄ、Ｊ−2.1Hz）、10.12（1H、
ブロード ｓ）。
4,4−ジメチル−６−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン（化合物94） 窒素雰囲気中加熱還流した1.0M（23.5ミリモル）リチ
ウムアルミニウムハイドライドTHF溶液23.5mlに、両頭
針により、4,4−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（化合物93）4.95g（1
9.48ミリモル）の乾燥THF50mlおよび乾燥エーテル100ml
中溶液を添加した。混合物を２時間加熱還流し、室温に
冷却した。反応混合物を、水25mlおよび続いて５％水酸
化ナトリウム溶液50mlをゆっくり添加することにより急
冷した。混合物を25mlのエーテルで２回抽出し、有機抽
出物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液それぞ
れ25mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン中15％酢酸エチル）により精製して標記化
合物を褐色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.27（6H、ｓ）、1.67〜1.74（2H、
ｍ）、3.23〜3.32（2H、ｍ）、3.90（1H、ブロード
ｓ）、6.33（1H、ｄ、Ｊ−8.4Hz）、7.10（1H、dd、Ｊ
−8.4Hz、2.3Hz）、7.25（1H、ｄ、Ｊ−2.3Hz）。
4,4−ジメチル−６−トリメチルシリルエチニル−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン（化合物95） 肉厚管中の4,4−ジメチル−６−ブロモ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン（化合物94）1.608g（6.7ミリモ
ル）のトリエチルアミン1.5ml中溶液を、アルゴン脱気
し、ヨウ化第一銅75mg（0.39ミリモル）およびビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド15
0mg（0.21ミリモル）で処理した。混合物を再度アルゴ
ン脱気し、トリメチルシリルアセチレン2.09g（21.2ミ
リモル）で処理し、管を密封した。混合物を50℃で48時
間加熱した。室温まで冷却後、塩化メチレンを反応混合
物に添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン
中10％酢酸エチル）により精製して標記化合物を黄色油
状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.20（9H、ｓ）、1.20（6H、ｓ）、
1.57〜1.63（2H、ｍ）、3.16〜3.25（2H、ｍ）、4.02
（1H、ブロード ｓ）、6.24（1H、ｄ、Ｊ−8.2Hz）、
7.00（1H、dd、Ｊ−8.2Hz、1.8Hz）、7.26（1H、ｄ、Ｊ
−1.8Hz）。
4,4−ジメチル−６−エチニル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン（化合物６） アルゴン雰囲気中、4,4−ジメチル−６−トリメチル
シリルエチニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（化
合物95）569mg（2.21ミリモル）のイソプロパノール3ml
中溶液に、1N KOH水溶液1mlを添加した。反応混合物を
室温で36時間撹拌し、イソプロパノールを減圧除去し
た。残渣をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチ
ル）により精製して標記化合物を褐色油状物として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.26（6H、ｓ）、1.65〜1.72（2H、
ｍ）、2.96（1H、ｓ）、3.27〜3.34（2H、ｍ）、6.34
（1H、ｄ、Ｊ−8.3Hz）、7.08（1H、dd、Ｊ−8.3Hz、1.
6Hz）、7.33（1H、ｄ、Ｊ−1.6Hz）。
エチル ４−ヨードベンゾエート（化合物97） ４−ヨード安息香酸10g（40.32ミリモル）の無水エタ
ノール100ml中懸濁液に塩化チオニル2mlを添加し、混合
物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し残渣を100m
lのエーテルに溶解した。エーテル溶液を飽和炭酸水素
ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をクーゲ
ルロール蒸留（100℃、0.55mm）に付して標記化合物を
無色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.42（3H、ｔ、Ｊ−7.2Hz）、4.4
（2H、ｑ、Ｊ−7Hz）、7.8（4H）。
４−ヨード安息香酸の代わりに適当な酸を使用した以
外は同様にして下記化合物を調製することができる： エチル ４−ヨードフェニルアセテート； エチル ３−（４−ヨードフェニル）プロピオネー
ト； エチル４−（４−ヨードフェニル）ブタノエート；お
よび エチル ５−（４−ヨードフェニル）ペンタノエー
ト。
エチル ６−クロロニコチネート（化合物98） ６−クロロニコチン酸15.75g（0.1モル）、エタノー
ル6.9g（0.15モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
22.7g（0.11モル）およびジメチルアミノピリジン3.7g
の塩化メチレン200ml中混合物を２時間加熱還流した。
混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーに付して標記化合物を低融点固体と
して得た。
PMR（CDCl3）：δ1.44（3H、ｔ、Ｊ−6.2Hz）、4.44
（2H、ｑ、Ｊ−4.4Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ−8.1Hz）、
8.27（1H、dd、Ｊ−8.1Hz、3Hz）、9.02（1H、ｄ、Ｊ−
3Hz）。
前記の手順を用いて他の任意のハロゲン置換酸をエス
テル化して下記化合物を製造することができる： エチル ２−（２−クロロピリド−５−イル）アセテ
ート； エチル ５−（２−クロロピリド−５−イル）ペンタ
ノエート； エチル ２−（２−ヨードフル−５−イル）アセテー
ト； エチル ５−（２−ヨードフル−５−イル）ペンタノ
エート； エチル ２−（２−ヨードチエン−５−イル）アセテ
ート； エチル ５−（２−ヨードチエン−５−イル）ペンタ
ノエート； エチル ２−（３−クロロピリダジン−６−イル）ア
セテート； エチル ５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペ
ンタノエート；および そのようなエステルの相当するクロロまたは他のハロ
ゲン置換ピリミジニルまたはピラジニル類縁体。
エチル ６−［（4,4−ジメチルチオクロマン−６−イ
ル）−エチニル］ニコチネート（化合物99） この手順で用いる反応容器を減圧下に炎熱乾燥し、全
ての操作は、酸素不存在下、アルゴンまたは窒素雰囲気
中で行った。4,4−ジメチル−６−エチニル−チオクロ
マン（化合物１）465.7mg（2.3019ミリモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン4ml中溶液に、０℃で、1.6M（2.4ミリ
モル）ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液1.5mlを滴加し
た。これを０℃で10分間、室温で10分間撹拌し、再度０
℃に冷却し、両頭針を用いて溶融ZnCl2330mg（2.4215ミ
リモル）のテトラヒドロフラン4ml中溶液で処理した。
その後、溶液を０℃で30分間撹拌し、室温で10分間撹拌
した。エチル ６−クロロニコチネート（化合物98）42
6.3mg（2.2967ミリモル）のテトラヒドロフラン4ml中溶
液を、両頭針により、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム430mg（0.37ミリモル）の乾燥テトラヒド
ロフラン4ml中溶液に移し、室温で10分間撹拌し、両頭
針により上述のように調製したアルキニル亜鉛溶液で処
理した。この混合物を室温で18時間撹拌し、100mlの水
で急冷した。生成物を75mlのエーテルで３回抽出するこ
とにより回収した。エーテルフラクションを合わせ、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）、続い
てHPLC［ワットマン パーティシル（Whatman Partisi
l）Ｍ−9 10/50;ヘキサン中４％酢酸エチル）］により
精製して標記化合物を白色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.45（3H、ｔ、Ｊ
−7Hz）、1.96〜2.00（2H、ｍ）、3.05〜3.09（2H、
ｍ）、4.45（2H、ｑ、Ｊ−7Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ−
8.4Hz）、7.29（1H、dd、Ｊ−8.4Hz、2.2Hz）、7.59（1
H、ｄ、Ｊ−7.8Hz）、7.66（1H、ｄ、Ｊ−2.2Hz）、8.3
9（1H、dd、Ｊ−7.8Hz、2.3Hz）、9.22（1H、ｄ、Ｊ−
2.3Hz）。
別の合成法：エチル ６−［（4,4−ジメチルチオクロ
マン−６−イル）エチニル］ニコチネート（化合物99）
を以下の方法によっても製造した。
4,4−ジメチル−６−エチニル−チオクロマン（化合
物１）15.4g（76.2ミリモル）およびエチル ６−クロ
ロニコチネート（化合物98）14.0g（75.5ミリモル）の
新しく蒸留したトリエチルアミン35ml中溶液を脱気し、
窒素雰囲気下、高純度ヨウ化第一銅1g（5.25ミリモル）
とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロライド2g（2.85ミリモル）の微粉末混合物で処理し
た。混合物を窒素雰囲気下、55℃で20時間加熱し、室温
に冷却した。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣を酢
酸エチルとヘキサンの1:4混合物200mlで希釈した。この
混合物をシリカで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣をフラッシュクトマトグラフィー（シリカゲル；
ヘキサン中15％酢酸エチル）により精製し、酢酸エチル
とヘキサンの混合物から再結晶して標記化合物を淡黄色
固体として得た。
エチル ６−［（4,4,7−トリメチルチオクロマン−６
−イル）エチニル］ニコチネート（化合物100） 4,4,7−トリメチル−６−エチニル−チオクロマン
（化合物２）86mg（0.4ミリモル）、エチル ６−クロ
ロニコチネート（化合物98）85mg（0.46ミリモル）およ
びトリエチルアミン0.8mlの混合物を窒素脱気し、ヨウ
化第一銅10mg（0.05ミリモル）とビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロライド20mg（0.03ミリ
モル）との混合物で処理した。反応混合物を窒素雰囲気
下、55℃で18時間加熱した。混合物をヘキサン中40％酢
酸エチル1.5mlで抽出し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）により精製し
て標記化合物を黄色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.43（3H、ｔ、Ｊ
−7.2Hz）、2.44（3H、ｓ）、3.01〜3.05（2H、ｍ）、
4.42（2H、ｑ、Ｊ−7.2Hz）、6.98（1H、ｓ）、7.54〜
7.63（2H、ｍ）、8.27（1H、dd、Ｊ−8.3Hz、2.3Hz）、
9.21（1H、ｄ、Ｊ−2.3Hz）。
エチル −６−［（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル］ニコチネート（化合物101） この手順で使用する反応容器を減圧下に炎熱乾燥し、
全ての操作は酸素不存在のアルゴンまたは窒素雰囲気下
に行った。4,4−ジメチル−６−エチニルクロマン（化
合物４）509.4mg（2.74ミリモル）の乾燥テトラヒドロ
フラン4ml中溶液に、０℃で1.6M（2.75ミリモル）ｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液1.72mlを滴加した。０℃で
30分間撹拌し、室温で15分間撹拌し、その後、溶液を再
度０℃に冷却し、両頭針を用いて溶融塩化亜鉛380mg
（2.79ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン5ml中溶液
で処理した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、その
後室温で15分間撹拌した。エチル ６−クロロニコチネ
ート（化合物98）628.6mg（2.74ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中溶液を、両頭針によりテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム380mg（0.33ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン5ml中溶液に添加し、混
合物を室温で15分間撹拌し、両頭針により上記のように
調製したアルキニル亜鉛で処理した。混合物を室温で20
時間撹拌し、氷および3N塩化水素30mlで急冷した。混合
物を75mlのエーテルで３回抽出し、エーテル抽出物を合
わせ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウ
ムで順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン中10％酢酸エチル）により精製して標記化
合物を黄色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.44（3H、ｔ、Ｊ
−7.1Hz）、1.83〜1.87（2H、ｍ）、4.22〜4.26（2H、
ｍ）、4.44（2H、ｑ、Ｊ−7.1Hz）、6.80（1H、ｄ、Ｊ
−7.6Hz）、7.35（1H、ｄ、Ｊ−8.9Hz）、7.58（1H、
ｄ、Ｊ−7.6Hz）、7.60（1H、ｍ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ
−8.9Hz）、9.21（1H、ｓ）。
エチル ６−［（2,2,4,4−テトラメチル−チオクロマ
ン−６−イル）−エチニル］ニオチネート（化合物10
2） 2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニルチオクロマン
（化合物３）232mg（1.01ミリモル）およびエチル ６
−クロロ−ニコチネート（化合物98）190mg（1.03ミリ
モル）のトリエチルアミン2ml中溶液を肉厚ガラス管中
に仕込み、脱気し、アルゴン雰囲気下におき、ヨウ化第
一銅53mg（0.28ミリモル）とビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロライド84mg（0.12ミリモ
ル）の粉末混合物で処理した。混合物を再度脱気し、ア
ルゴン雰囲気下におき、管を密封した。反応混合物を55
℃で60時間加熱し、室温に冷却した。混合物を水および
エーテルで処理し、有機層を分離した。水層をエーテル
で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去
し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）により精製して標記
化合物を暗黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.32〜1.43（15H、ｍ）、1.92（2
H、ｓ）、4.38（2H、ｑ、Ｊ−7.1Hz）、7.28（1H、dd、
Ｊ−8.3Hz、1.8Hz）、7.32〜7.38（2H、ｍ）、7.53（1
H、ｄ、Ｊ−8.3Hz）、8.24（1H、dd、Ｊ−8.2Hz、2.2H
z）、9.16（1H、ｄ、Ｊ−2.2Hz）。
MS正確な質量、m/e:379.1594（C23H25NO2Sとして計算
値:379.1606）。
エチル ６−［（2,2,4,4−テトラメチルクロマン−６
−イル）−エチニル］ニコチネート（化合物103） 2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニルクロマン（化
合物５）233mg（1.09ミリモル）およびエチル ６−ク
ロロニコチネート（化合物98）209mg（1.09ミリモル）
のトリエチルアミン1ml中溶液を、アルゴン雰囲気下、
ヨウ化第一銅50mg（0.26ミリモル）とビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロライド100mg（0.1
4ミリモル）の混合物で処理した。反応混合物をアルゴ
ン雰囲気下、55℃で80時間加熱し、室温に冷却した。ト
リエチルアミンを減圧除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）に
より精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.36（12H、ｓ）、1.42（3H、ｔ、
Ｊ−7.2Hz）、1.85（2H、ｓ）、4.37（2H、ｑ、Ｊ−7.2
Hz）、6.79（1H、ｄ、Ｊ−.4Hz）、7.34（1H、dd、Ｊ−
8.4Hz、2.1Hz）、7.56（1H、ｄ、Ｊ−8.7Hz）、7.60（1
H、ｄ、Ｊ−2.1Hz）、8.27（1H、dd、Ｊ−8.7Hz、2.4H
z）、9.19（1H、ｄ、Ｊ−2.4Hz）。
MS正確な質量、m/e:363.1837（C23H25O3Nとした計算
値:363.1834）。
エチル ６−［（2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−クロ
マニル）−エチニル］ ニコチネート（化合物104） 2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−エチニル−クロマン
（化合物９）300mg（1.316ミリモル）およびエチル ６
−クロロ−ニコチネート（化合物98）245.6mg（1.3276
ミリモル）のトリエチルアミン2ml中溶液を、圧力管に
仕込み、窒素を泡として溶液に15分間流した。管をアル
ゴンでフラッシュし、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）クロライド100mg（0.1425ミリモル）
とヨウ化第一銅50mg（0.2625ミリモル）との微粉砕混合
物を溶液に添加した。圧力管を密封し、反応混合物を60
℃で72時間加熱した。混合物を室温に冷却し、トリエチ
ルアミンを減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチル）により
精製して標記化合物を黄色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.37（6H、ｓ）、1.38（6H、ｓ）、
1.44（3H、ｔ、Ｊ−7.2Hz）、1.85（2H、ｓ）、2.49（3
H、ｓ）、4.43（2H、ｑ、Ｊ−7.2Hz）、6.70（1H、
ｓ）、7.55〜7.61（2H、ｍ）、8.28（1H、dd、Ｊ−8.2H
z、2.1Hz）、9.22（1H、ｄ、Ｊ−2.1Hz）。
MS正確な質量、m/e:377.1982（C24H27O3Nとした計算
値:377.1991）。
エチル ４−［（2,2,4,4,7−ペンタメチルクロマン−
６ イル）−エチニル］ ベンゾエート（化合物105） 2,2,4,4,7−ペンタメチル−６−エチニルクロマン
（化合物９）200mg（0.877ミリモル）およびエチル ４
−ヨードベンゾエート（化合物97）245.3mg（0.888ミリ
モル）のトリエチルアミン2ml中溶液に、窒素を泡とし
て15分間流した。混合物をアルゴン雰囲気下におき、ヨ
ウ化第一銅50mg（0.2625ミリモル）とビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロライド100mg（0.1
425ミリモル）の微粉砕混合物で処理した。反応容器に
還流冷却器を取り付け、混合物をアルゴン雰囲気下55℃
で72時間加熱した。トリエチルアミンを減圧除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン
中５％酢酸エチル）により精製して標記化合物を黄色油
状物として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.32（12H、ｓ）、1.37（3H、ｔ、
Ｊ−7.0Hz）、1.80（2H、ｓ）、2.40（3H、ｚ）、4.36
（2H、ｑ、Ｊ−7.0Hz）、6.66（1H、ｓ）、7.42（1H、
ｓ）、7.54（2H、ｄ、Ｊ−8.6Hz）、7.99（2H、ｄ、Ｊ
−8.6Hz）。
MS正確な質量、m/e:376.2038（C25H28O3とした計算
値:376.2038）。
エチル ４−［（2,2,4,4−テトラメチルクロマン−６
−イル−エチニル］ベンゾエート（化合物106） 2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニル−クロマン
（化合物９）233mg（1.088ミリモル）およびエチル ４
−ヨード−ベンゾエート（化合物97）308mg（1.087ミリ
モル）のトリエチルアミン1ml中溶液を肉厚管中に仕込
み、アルゴン脱気した。混合物を、ヨウ化第一銅50mg
（0.263ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）クロライド100mg（0.142ミリモル）と
の微粉砕混合物で処理した。反応混合物を55℃で48時間
加熱した。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢
酸エチル）により精製して標記化合物を黄色油状物とし
て得た。
PMR（CDCl3）：δ1.33（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、
1.37（3H、ｔ、Ｊ−7.2Hz）、1.83（2H、ｓ）、4.35（2
H、ｑ、Ｊ−7.2Hz）、6.75（1H、ｄ、Ｊ−8.4Hz）、7.2
4（1H、dd、Ｊ−8.4Hz、2.1Hz）、7.46（1H、ｄ、Ｊ−
2.1Hz）、7.54（2H、ｄ、Ｊ−8.1Hz）、7.99（2H、ｄ、
Ｊ−8.1Hz）。
MS正確な質量、m/e:362.1880（C24H26O3とした計算
値:362.1881）。
エチル ４−［（2,2,4,4−テトラメチル−チオクロマ
ン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート（化合物10
7） 2,2,4,4−テトラメチル−６−エチニルチオクロマン
（化合物３）110.7mg（0.481ミリモル）およびエチル
４−ヨードベンゾエート（化合物97）142.3mg（0.516ミ
リモル）のトリエチルアミン2mg中溶液を肉厚ガラス管
中に仕込み、管をアルゴン脱気した。混合物を、ヨウ化
第一銅42mg（0.221ミリモル）とビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロライド63mg（0.09ミリ
モル）との微粉砕混合物で処理した。反応混合物を再度
アルゴン脱気し、管を密封した。混合物を室温で40時間
撹拌した。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中３％酢
酸エチル）により精製して標記化合物を淡黄色固体とし
て得た。
PMR（CDCl3）：δ1.37〜1.42（15H、ｍ）、1.96（2
H、ｓ）、4.38（2H、ｑ、Ｊ−7.0Hz）、7.25（1H、dd、
Ｊ−8.2Hz、1.8Hz）、7.33（1H、ｄ、Ｊ−1.8Hz）、7.3
7（1H、ｄ、Ｊ−8.2Hz）、7.65（2H、ｄ、Ｊ−8.6H
z）、8.01（2H、ｄ、Ｊ−8.6Hz）。
MS正確な質量、m/e:378.1636（C24H26O2Sとした計算
値378.1653）。
エチル ４−（4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート（化合
物108） 肉厚管に仕込んだ4,4−ジメチル−６−エチニル−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン（化合物６）145mg（0.78
38ミリモル）およびエチル ４−ヨードベンゾエート
（化合物97）220mg（0.797ミリモル）のトリエチルアミ
ン2ml中溶液に、窒素を泡として15分間流した。溶液
を、ヨウ化第一銅31mg（0.163ミリモル）とビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド62mg
（0.088ミリモル）との微粉砕混合物で処理した。管を
アルゴンフラシュし、密封した。反応混合物を55℃で72
時間加熱した。混合物を冷却し、トリエチルアミン1ml
で処理した。混合物を、ヨウ化第一銅15mg（0.079ミリ
モル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロライド30mg（0.003ミリモル）との粉砕混合
物で更に処理した。管をアルゴンフラッシュし、密封
し、混合物を55℃で更に24時間加熱した。混合物を冷却
し、エーテルおよび水で処理し、有機層を分離した。水
層をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を、水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチ
ル）により精製して標記化合物を黄色油状物として得
た。
PMR（CDCl3）：δ1.31（6H、ｓ）、1.40（3H、ｔ、Ｊ
−7.2Hz）、1.68〜1.78（2H、ｍ）、3.32〜3.40（2H、
ｍ）、4.17（1H、、ブロード ｓ）、4.38（2H、ｑ、Ｊ
−7.2Hz）、6.41（1H、ｄ、Ｊ−8.2Hz）、7.15（1H、d
d、Ｊ−8.2Hz、1.9Hz）、7.39（1H、ｄ、Ｊ−1.9Hz）、
7.54（2H、ｄ、Ｊ−8.4Hz）、8.00（2H、ｄ、Ｊ−8.4H
z）。
MS正確な質量、m/e:333.1729（C22H23O2Nとした計算
値:333.1728）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 311/04 Ｃ０７Ｄ 311/04 311/58 311/58 335/06 335/06 401/06 401/06 405/06 405/06 407/06 407/06 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素
    または炭素数１〜６の低級アルキルを表し； R4およびR5は、同一または異なって、炭素数１〜６の低
    級アルキルを表し； ＸはＳ、ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）を表し； ｎは０〜５の整数を表し； Ａはフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピ
    リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリルお
    よびオキサゾリルから成る群から選択されるヘテロアリ
    ールを表し； Ｂは水素であるか、または −COOH、または薬学的に許容し得るその塩、エステルも
    しくはアミドであるか、または −CH2OH、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体
    であるか、または −CHO、またはそのアセタール誘導体であるか、または −COR″（Ｒ″は炭素数１〜５のアルキル、シクロアル
    キルまたはアルケニル基である。）、またはそのケター
    ル誘導体である。］ で示される化合物の製法であって、１種またはそれ以上
    の触媒の存在下に、式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＸは前記と同意義で
    あり、Ｚは水素、または金属イオン、またはアニオンに
    結合した金属イオンを表し、該金属イオンは、エチニル
    基と塩を形成している。］ で示される化合物と、式： Ｘ′−Ａ−（CH2）ｎ−Ｂ （II） ［式中、ｎ、ＡおよびＢは前記と同意義であり、 Ｘ′は脱離基を表す。］ で示される化合物とを反応させることを含んで成る方
    法。
  2. 【請求項２】式； ［式中、R1およびR2は水素またはエチルであり； R3は水素または低級アルキルであり； R4およびR5は低級アルキルであり； ＸはＳ、ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）であり； Ｒはアルキルまたはシクロアルキルである。］ で示される化合物の製法であって、１種またはそれ以上
    の触媒の存在下に、式： ［式中、R1およびR2は水素またはメチルであり； R3は水素または低級アルキルであり； R4およびR5は低級アルキルであり； Ｘは前記と同意義であり； Ｚは水素または金属イオンである。］ で示される化合物と、式： ［式中、Ｘ′はCl、BrまたはＩであり、Ｒは前記と同
    意義である。］ で示される化合物とを反応させることを含んで成る方
    法。
  3. 【請求項３】式； ［式中、R1およびR2は水素またはメチルであり； R3は水素または低級アルキルであり； R4およびR5は低級アルキルであり； ＸはＳ、ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）であり； Ｒはアルキルまたはシクロアルキルである。］ で示される化合物の製法であって、１種またはそれ以上
    の触媒の存在下に、式： ［式中、R1およびR2は水素またはメチルであり； R3は水素または低級アルキルであり； R4およびR5は低級アルキルであり； Ｘは前記と同意義であり； Ｚは水素または金属イオンである。］ で示される化合物と、式： ［式中、Ｘ′はCl、BrまたはＩであり、Ｒは前記と同
    意義である。］ で示される化合物とを反応させることを含んで成る方
    法。
  4. 【請求項４】Ｚが水素であり、触媒がヨウ化第一銅およ
    びPd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）から成る請求項１〜
    ３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】ＺがZnCl+であり、触媒がPd（PQ3）４（Ｑ
    はフェニル）から成る請求項１〜３のいずれかに記載の
    方法。
  6. 【請求項６】式： ［式中、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素
    または炭素数１〜６の低級アルキルを表し； R4およびR5は、同一または異なって、炭素数１〜６の低
    級アルキルを表し； ＸはＳ、ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）を表す。］ で示される化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】ＸがＳである請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】R4およびR5の両方がメチルである請求項７
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1およびR2の両方がメチルである請求項８
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R3がメチルである請求項９記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】R3が水素である請求項９記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ＸがＯである請求項６記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R4およびR5の両方がメチルである請求項
    12記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R1およびR2の両方がメチルである請求項
    13記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R3がメチルである請求項14記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】R3が水素である請求項14記載の化合物。
  17. 【請求項１７】ＸがNHである請求項６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】R4およびR5の両方がメチルである請求項
    17記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R1およびR2の両方がメチルである請求項
    18記載の化合物。
  20. 【請求項２０】R3がメチルである請求項19記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】R3が水素である請求項19記載の化合物。
  22. 【請求項２２】式： ［式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なっ
    て、水素または炭素数１〜６の低級アルキルを表し； ＸはＳ、ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）を表し； ｎは０〜５の整数を表し； Ａはフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピ
    リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリルお
    よびオキサゾリルから成る群から選択されるヘテロアリ
    ールを表し； Ｂは水素であるか、または −COOH、または薬学的に許容し得るその塩、エステルも
    しくはアミドであるか、または −CH2OH、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体
    であるか、または −CHO、またはそのアセタール誘導体であるか、または −COR″（Ｒ″は炭素数１〜５のアルキル、シクロアル
    キルまたはアルケニル基である。）、またはそのケター
    ル誘導体である。］ で示される化合物の製法であって、ヨウ化第一銅および
    Pd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）の存在下に、式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＸは前記と同意義で
    ある。］ で示される化合物と、式： Ｘ′−Ａ−（CH2）ｎ−Ｂ ［式中、ｎ、ＡおよびＢは前記と同意義であり、 Ｘ′は脱離基を表す。］ で示される化合物とを反応させることを含んで成る方
    法。
  23. 【請求項２３】式： ［式中、R1、R2、R4およびR5は水素またはメチルであ
    り； R3は水素または低級アルキルであり； ＸはＳ、ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）であり； Ｒはアルキルまたはシクロアルキルである。］ で示される化合物の製法であって、ヨウ化第一銅および
    Pd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）の存在下に、式： ［式中、R1、R2、R4およびR5は水素またはメチルであ
    り； R3は水素または低級アルキルであり； Ｘは前記と同意義である。］ で示される化合物と、式： ［式中、Ｘ′はCl、BrまたはＩであり、Ｒは前記と同
    意義である。］ で示される化合物とを反応させることを含んで成る方
    法。
  24. 【請求項２４】式： ［式中、R1、R2、R4およびR5は水素またはメチルであ
    り； R3は水素または低級アルキルであり； ＸはＳ、ＯまたはNR′（Ｒ′は水素または低級アルキル
    である。）であり； Ｒはアルキルまたはシクロアルキルである。］ で示される化合物の製法であって、ヨウ化第一銅および
    Pd（PQ3）2Cl（Ｑはフェニル）の存在下に、式： ［式中、R1、R2、R4およびR5は水素またはメチルであ
    り； R3は水素または低級アルキルであり； Ｘは前記と同意義である。］ で示される化合物と、式： ［式中、Ｘ′はCl、BrまたはＩであり、Ｒは前記と同
    意義である。］ で示される化合物とを反応させることを含んで成る方
    法。
  25. 【請求項２５】酸受容体トリアルキルアミンの存在下に
    行う請求項22〜24のいずれかに記載の方法。
  26. 【請求項２６】Ｒがエチルである請求項25記載の方
    法。
JP2251660A 1989-09-19 1990-09-19 レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体 Expired - Lifetime JP3055794B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/409,477 US5023341A (en) 1989-09-19 1989-09-19 Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US409,477 1989-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03167174A JPH03167174A (ja) 1991-07-19
JP3055794B2 true JP3055794B2 (ja) 2000-06-26

Family

ID=23620664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2251660A Expired - Lifetime JP3055794B2 (ja) 1989-09-19 1990-09-19 レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5023341A (ja)
EP (1) EP0419132B1 (ja)
JP (1) JP3055794B2 (ja)
KR (1) KR0151395B1 (ja)
CN (1) CN1028174C (ja)
AT (1) ATE127463T1 (ja)
AU (1) AU638275B2 (ja)
CA (1) CA2023811C (ja)
DE (1) DE69022152T2 (ja)
EG (1) EG19293A (ja)
ES (1) ES2076325T3 (ja)
HK (1) HK1008399A1 (ja)
HU (2) HU207849B (ja)
IE (1) IE69168B1 (ja)
IL (1) IL95475A (ja)
NZ (1) NZ235017A (ja)
PT (1) PT95363B (ja)
RU (1) RU2015969C1 (ja)
TW (1) TW219359B (ja)
ZA (1) ZA906840B (ja)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
CA2091763A1 (en) * 1990-10-09 1992-04-10 Roshantha A. S. Chandraratna Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5659042A (en) * 1994-10-25 1997-08-19 Allergan Method for preparing esters of halonicotinic acids
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
AU4719799A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted quinolin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
GB9920908D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Chalcone coumarins
GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
GB9920910D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel chalcones
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CA2420869A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Allergan, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome p450rai
US6740676B2 (en) 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
US6936636B2 (en) * 2003-06-26 2005-08-30 Allergan, Inc. 5-[phenyl-tetrahydronaphthalene-2-yl dihydronaphthalen-2-yl and heteroaryl-cyclopropyl]-pentadienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
WO2005003125A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
US6963002B2 (en) 2003-07-04 2005-11-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
US20060106233A1 (en) * 2004-06-17 2006-05-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups
WO2006059345A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of acetylenic retinoid
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
US20070238881A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-11 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of tazarotene intermediates and use thereof for the preparation of tazarotene
JP7178781B2 (ja) * 2014-10-10 2022-11-28 ハイ フォース リサーチ リミテッド 蛍光合成レチノイド
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
WO2017152725A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN109081835B (zh) * 2017-06-14 2022-04-12 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种不使用碘化亚铜的他扎罗汀的制备方法
RU2651196C1 (ru) 2017-06-16 2018-04-18 Акционерное общество "Лаборатория Касперского" Способ обнаружения аномальных событий по популярности свертки события

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03167174A (ja) 1991-07-19
EP0419132A2 (en) 1991-03-27
HU9300046D0 (en) 1993-04-28
NZ235017A (en) 1992-11-25
IE903373A1 (en) 1991-04-10
IL95475A (en) 1995-11-27
KR910006267A (ko) 1991-04-29
CA2023811C (en) 2004-10-26
EP0419132A3 (en) 1991-08-07
CA2023811A1 (en) 1991-03-20
DE69022152D1 (de) 1995-10-12
US5023341A (en) 1991-06-11
HUT54654A (en) 1991-03-28
HU207849B (en) 1993-06-28
ZA906840B (en) 1991-06-26
DE69022152T2 (de) 1996-05-09
EP0419132B1 (en) 1995-09-06
ES2076325T3 (es) 1995-11-01
TW219359B (ja) 1994-01-21
IE69168B1 (en) 1996-08-07
PT95363B (pt) 1997-06-30
AU6261590A (en) 1991-03-28
CN1050385A (zh) 1991-04-03
ATE127463T1 (de) 1995-09-15
HK1008399A1 (en) 1999-05-20
RU2015969C1 (ru) 1994-07-15
HU219464B (hu) 2001-04-28
KR0151395B1 (ko) 1998-10-15
AU638275B2 (en) 1993-06-24
PT95363A (pt) 1991-05-22
EG19293A (en) 1994-11-30
CN1028174C (zh) 1995-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3055794B2 (ja) レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体
US5248777A (en) Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5053523A (en) Ethynyl-chroman compounds
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
JP2820690B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JP3157523B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有する７位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
AU674671B2 (en) Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5045551A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
US5407937A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like activity
US5677323A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4, -tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5616712A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
AU657100B2 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090414

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090414

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100414

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110414

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110414

Year of fee payment: 11