HU207849B - Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group - Google Patents

Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group Download PDF

Info

Publication number
HU207849B
HU207849B HU905966A HU596690A HU207849B HU 207849 B HU207849 B HU 207849B HU 905966 A HU905966 A HU 905966A HU 596690 A HU596690 A HU 596690A HU 207849 B HU207849 B HU 207849B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
starting material
mmol
Prior art date
Application number
HU905966A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54654A (en
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HUT54654A publication Critical patent/HUT54654A/hu
Publication of HU207849B publication Critical patent/HU207849B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás diszubsztituált acetilén-csoportot tartalmazó és retinsav-szerű biológiailag aktív vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 176034A számú európai szabadalmi bejelentésben etinil-benzoilcsoportot tartalmazó tetrahidro-naftalin vegyületeket írnak le. A 4739098 szár ' amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket írnak le, melyekben a retinsav savtartalmú csoportjának három olefin egysége helyett etinil-fenilcsoport helyezkedik el. Ezek a vegyületek retinsav-szerű biológiai hatást mutatnak.
A 4810804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, melynek feltalálója azonos a jelen találmány feltalálójával, olyan diszubsztituált acetilén vegyületeket említenek, ahol az acetiléncsoport (etincsoport) szubsztituenseinek egyike egy szubsztituált fenilcsoport, a másik szubsztituens szubsztituált vagy szubsztituálatlan kromanil, tiokromanil vagy tetrahidrokinolil-csoport. A 4810804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt vegyületek retinsav-szerű biológiai hatásúak.
Több függő szabadalmi bejelentésünk van, melyeket a jelen bejelentés feltalálója talált fel, melyek további diszubsztituált acetilén vegyűlet típusokat írnak le, ahol az egyik szubsztituens az acetiléncsoportban szubsztituált fenil- vagy szubsztituált heteroaril-csoport, és a másik szubsztituens egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan kromanil-, tiokromanil- vagy tetrahidrokinolinil-csoport. A diszubsztituált acetilén-vegyületek, melyeket ezekben a függő bejelentésekben tárgyalnak, jelentős retinsavszerű hatással rendelkeznek.
Az irodalomban a retinsav-szerű hatás általában hasznos biológiai hatást jelent. A retinsav-szerű hatással rendelkező vegyületek a sejtszaporodás szabályozásában hasznosak, és különösen fontosak mint dermatózisok, vagyis bőrbetegségek, például pörsenés, Darier-féle betegség, pszoriázis, bőrpikkelyesedés, ekcéma, atopiás bőrgyulladás és hámrákok, és ízületi betegségek és más immunológiai rendellenességek, például lupus erythematosus kezelésére, továbbá seb gyógyulás elősegítésére száraz szem szindróma kezelésére, és a bőr nap által okozott károsodásának meggyógyítására.
Ami a vegyületek szintézisét illeti, a szintézisbe tartozik egyrészt a vegyületek acetilén-csoportjának képzése, vagy a már etinil-csoportot tartalmazó vegyületek összekapcsolása halogén-szubsztituált fenil- vagy heteroaril-csoporttal, ezzel kapcsolatban a következő irodalmat említjük meg: A General Synthesis of Terminál and Internál Arylalkynes by the Palladium-Catalyzed Reaction of Alkynylzinc Reagents with Aryl Halides, Anthony O. King és Ei-ichi Negishi, J, Org. Chem. 43, 1978, 358; Conversion of Methyl Ketones intő Terminál Acetylenes and (E)-Trisubstitued Olefins of Terpenoid Origin, Ei-ichi, Anthony O. King, és William L. Kiima, J. Org. Chem. 45, 1980, 2526 o.; és A Convenient Synthesis of Ethynylarenes and Diethynylarenes, S. Takahashi, Y. Kuroyama, K. Sonogashira, N. Hlagihara, Synthesis 1980,627-630. o.
A találmány szerint új eljárással új biológiailag aktív diszubsztituált acetilén-vegyületeket állítunk elő, melyeken a szubsztituensek egyike szubsztituált vagy szubsztituálatlan kromanil, tiokromanil vagy tetrahidrokinolinil-csoport.. A találmány szerint új közbenső termékeket a fent említett biológiailag aktív diszubsztituált acetilének előállítására, melyek előállítását másik szabadalomban védjük.
A találmány szerint az (1) képletű 6-tiokromaniletint, 6-kromanil-etint és 6-tetrahidro-kinoliníl-etint vagy megfelelő fémsóit (2) képletű halogén-szubsztituált fenil- vagy heteroaril vegyülettel reagáltatjuk (3) képletű vegyületekké. A (3) képletű vegyületek hasznos retinsav-szerű hatással rendelkeznek, vagy könynyen átalakíthatok rutin szerves szintetikus lépésekkel, például észterezéssel, dezészterezéssel, homológ-képzéssel, oxidálással, redukálással, amidképzéssel, retinsav-szerű hatású vegyületekké: lásd az 1. reakcióvázlatot.
Az (1), (2) és (3) képletekben R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol Rh R2, R3, R4 és R5 lehet azonos vagy különböző, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, X jelentése kénatom, oxigénatom vagy NH, Z jelentése hidrogénatom vagy a molekula etinil-csoportjával sóképzésre alkalmas fémion, X’ jelentése kilépő csoport, például halogénatom, A jelentése fenil- vagy piridinil-, B jelentése -COOR” - ahol R’ 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
Az 1. reakcióvázlatban bemutatott reakció, azaz az (1) és (2) képletű vegyületek összekapcsolása a találmány szerint előnyösen réz-jodid jelenlétében, továbbá Pd(PQ3)2Cl2 jelenlétében (Q jelentése fenilcsoport) vagy hasonló komplex jelenlétében, ahol Z jelentése hidrogénatom és Pd(PQ3)4, ahol Q fenilcsoportot jelent, vagy hasonló komplex jelenlétében, ahol Z jelentése fémion, például ZnCl+, mehet végbe.
Az (1) képlettel jelzett vegyületek előállítása a találmány további részét jelenti. Ezek a vegyületek hasznos intermedierek a biológiailag hatásos és retinsavszerű hatással rendelkező (3) képletű vegyületek szintézisében.
Ha az előnyös (1) képletű vegyületeket reagáltatjuk (2) képletű vegyületekkel, akkor a kapott (3) képletű vegyületekben az X, R,, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek jelentése az (1)-(9) vegyületekben definiált.
A reakció feltételei az (1) és (2) képletű vegyületek reagáltatásánál, valamint az (1) képletű vegyületek szintetizálására használt eljárások részletezése az alábbiakban, valamint a példákban következik.
Az észtercsoport fogalom valamennyi szerves kémiában klasszikusan használt vegyületre vonatkozik, ha B jelentése az (1) és (2) képletben COOH, akkor ez a fogalom a COOH csoport alkoholokkal történő reagáltatásakor keletkező termékeket fedi.
Előnyösek a telített alifás alkoholokból származó észterek, melyek 1-6 szénatomosak.
Gyógyászatilag. elfogadható sót előállíthatunk bármilyen vegyületből, azzal a feltétellel, hogy a vegyűlet tartalmaz sóképzésre alkalmas csoportot, például sav2
HU 207 849 Β vagy aminocsoportot. Egy gyógyászatilag elfogadható só bármilyen só lehet, amely megtartja az eredeti vegyület hatását és nem okoz káros hatást a kezelendő egyénben.
Az ilyen só lehet szerves vagy szervetlen savból vagy bázisból származó só. A só lehet mono- vagy többértékű ion. Különösen érdekes a savcsoport szempontjából a szervetlen ion, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumion. Szerves aminsók előállíthatok aminokból, különösen az ammóniumsók, például mono-, di- és trialkil-aminokból vagy etanolaminokból. Képezhetünk sókat koffeinből, trometaminból és hasonló molekulákból, ahol a nitrogén eléggé bázikus ahhoz, hogy savaddíciós sót képezzen, ezeket képezhetjük szervetlen vagy szerves savakkal, vagy alkilezőszerekkel, például metil-jodiddal. Előnyösek a szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval képezett sók. Használhatunk számos szerves savat is, például mono-, di- vagy trisavat.
Előnyösen olyan vegyületeket alkalmazunk a találmány szerinti szintetikus eljárásban a szubsztituált kromanil, szubsztituált tiokromanil és szubsztituált tetrahidrokinolinil-csoport bevezetésére, mint a biológiailag aktív vegyületek etincsoportjának egyik szubsztituense bevezetésére, amelyeket a (4) képlettel jellemezhetünk. Ilyen előnyös vegyületek és intermedierek a következők:
(3) vegyület X = S R j = R2=R4=R5 = CH3 R3 = H (5) vegyület X=O Rj = R2=R4=R5 = CH3 R3 = H (7) vegyület X=NH Rt = R2=R4=R5 = CH3 R3 = H (8) vegyület X=S Rj = R2=R3 = R4=R5=CH3 (9) vegyület X=O R,=R2=R3=R4=R5=-CH3
2.2.4.4- tetrametil-6-etinil-tÍokromán (3 vegyület)
2.2.4.4- tetrametil-6-etinil-kromán (5 vegyület)
2.2.4.4- tetrametil-6-etinil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (7 vegyület)
2.2.4.4.7- pentametil-6-etinil-tiokromán (8 vegyület)
2.2.4.4.7- pentametil-6-etinil-kromán (9 vegyület)
Előnyösek intermedierként az előnyös vegyületek fém, előnyösen cinksói is.
Általában az (1) képletű vegyületeket vagy fém-, előnyösen cinksóit, előnyösen (4) képletű vegyületeket vagy sóit reagáltatjuk a (2) képletű vegyületekkel, és így a (3) képletű vegyületeket kapjuk.
Ha az előnyös (4) képletű vegyületeket reagáltatjuk a (2) képletű vegyületekkel, akkor a kapott (3) képletű vegyületekben X, Rj, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek jelentését az (3)-(9) vegyületek definíciójánál megadtuk.
A reakciókörülmények az (1) és (2) képletű vegyületek reakciója során az alábbi leíró részekben és példákban találhatók. A (3) képletű vegyületek biológiai hatását illetően a következőket jegyezzük meg.
A vegyületek retinsav-szerű hatását a klasszikus retinsav hatás méréssel igazoljuk. Ez a retinsav ornitin dekarboxilázra kifejtett hatását jelenti. A retinsav és a sejtburjánzás összefüggését bemutató eredeti munka Verma & Boutwell munkája: Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Ebben az irodalomban leírják, hogy az ornitin dekarboxiláz (ODC) megnövekedett a poliamin bioszintézis előtt. Azt találták máshol, hogy a poliamin szintézis növekedése összefüggésbe hozható .a sejtburjánzással. így hogyha az ODC hatást meg lehetne gátolni, akkor a sejtburjánzást szabályozni lehetne. Bár nem minden oka ismeretes az ODC hatás növekedésének, ismeretes, hogy a 12-O-tetradekanoil-forbol-13acetát (TPA) ODC-hatást idéz elő. A retinsav gátolja a TPA által előidézett ODC-hatást. A találmány szerint előállított vegyületek szintén gátolják az ODC TPA által kiváltott hatását, ennek kísérleti bemutatása lényegében a Cancer Research 35,1662-1670,1975. irodalmi helyen leírt eljárással történik.
A Verman & Boutwell fent idézett irodalmi helyén leírt módszerével végzett kísérletek során a (10), (11) és (12) találmány szerint előállított vegyületekkel 80%-os gátlást sikerült elérni a TPA által előidézett ODC hatásban az alábbi koncentrációban (IC80). Vegyület IC80 koncentráció (mmól)
0,69
0,13
0,2
A 10, 11 és 12 vegyületek a következő (3) képletű vegyületek:
vegyület X = SRi = R2 R4=R5 = CH3
R3 H, A-(CH2)n-B = 6-nikotinsav-etilészter vegyületX=ORi = R2=R4=R5 = CH3
R3 = H, A-(CH2)n-B = 6-nikotinsav-etilészter vegyület X=O Ri = R2=R3 = R4=Rs = CH3
A-(CH2)n~B = 6-nikotinsav-etilészter
A retinsav-szerű hatás szempontjából a (3) képletű vegyületeket szisztematikusan vagy topikálisan adagolhatjuk különböző állapotok kezelésére, mint amilyeneket a leírás elején felsoroltunk. Az adagolás módja a különböző gyógyászati készítmények és az emberek, illetve állatok kezelésénél szükséges dózisok tekintetében utalunk a 4810804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra.
Az (1) képletű vegyületek kulcsintermedierek a találmány szerinti eljárásban a (3) képletű vegyületek előállítására. Ezek előállítása számos szintetikus módon történhet. A találmány részletei illusztrálására az alábbiakban részletezzük azokat a lépéseket, amelyekkel az (1) és (3) képletű vegyületeket állítjuk elő. A szintetikus vegyész számára világos, hogy az itt felsorolt körülmények általánosíthatók az (1) és (3) képletű vegyületekre általában. Továbbá a vegyész azt is látja, hogy a leírt szintetikus lépések változtathatók a szakember számára nyilvánvaló módon. Az (1) képletű vegyületek előállítására megadott eljárások és bizonyos lépései újak.
A 2. reakcióvázlat a megfelelő (1) képletű vegyületek előállítását mutatja, ahol X jelentése kénatom, és R4 és R5 közül legalább az egyik rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen ahol R4 és R5 mind a kettő alkilcsoport, és még előnyösebb, hogyha R4 és R5 egymással azonos jelentésű.
A 2. reakcióvázlatban a 2-helyzetben szubsztituált, előnyösen 2,2-diszubsztituált 6-etinil-tiokrománokat a következőképpen állíthatjuk elő. A (20) képletű 43
HU 207 849 Β bróm-tiofenolt acilezőszerrel, például (24) képletű acilkloriddal acilezzük, mely acil-kloridot megfelelő szubsztituált akrilsavból kapunk. Az acilezést inért oldószerben, például tetrahidrofuránban erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. A kapott (25) képletű, az akrilsav olefin-kötését tartalmazó tioésztert Friedel-Crafts típusú katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében gyűrűbe zárjuk, megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban történő keveréssel. A kapott (26) képletű 2-oxo-6-bróm-tiokrománt rendszerint kristályos formában izoláljuk.
Az R4 és/vagy R5 szubsztituenseket (nem lehet mind a kettő egyszerre hidrogénatom, ha a 2. reakcióvázlat szerint járunk el), és amelyek előnyösen egymással azonosak, például mindkettő metilcsoportot jelent, úgy vezetjük be, hogy a (26) képletű 2-oxo-6bróm-tiokrománt Grignard-reagenssel reagáltatjuk. amely R4 és R5 helyén az alkil szubsztituenseket tartalmazza, például metil-magnézium-bromid, ahol R4 és R5 jelentése metilcsoport. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a Grignard-reanges és a (26) képletű oxo-tiokromán vegyület relatív molekulaarányának függvényében, és a reakciókörülményektől függően a reakció elsődleges termékei olyan származékok, amelyekben vagy az egyik, vagy mind a kettő alkilcsoportot Grignard-reagenssel vezettük be. Ha feleslegben van a Grignard-reagens, például metil-magnézium-bromid, akkor a tiokromán-gyűrű felnyílik, és a (27) képletű 4-bróm-tiofenol tercier-alkohol származéka keletkezik.
A (27) képletű tiofenol-származékok - ahol a vegyület a kívánt Rj, R2, R3, R4 és R5 szubsztituenseket tartalmazza, gyűrűbe zárását savas körülmények között, melegítéssel végezzük, előnyösen vizes savban melegítjük a (27) képletű vegyületet. A kapott 6-brómtiokromán, amely a kívánt alkil-szubsztituenseket vagy hidrogént tartalmaz Rb R2, R3, R4 és R5 helyén, a (28) képletű vegyület a 2. reakcióvázlatban.
A (28) képletű 6-bróm-tiokromán, amely csak anynyiban különbözik a (26) képletű 6-bróm-tiokromántól, hogy a tiokromángyú'rű 2-helyzete szubsztituált, (29) képletű 6-(2-trimetil-szilil)-etinil-származékká alakítjuk, majd a (30) képletű 6-etinil-származékot képezzük, és kívánt esetben tovább reagáltatjuk a (31) képletű cink-klorid sóvá. A reakciólépések analógnak tekinthetők a 3. reakcióvázlatnál leírt megfelelő lépésekkel.
A 3. reakcióvázlat az olyan (1) képletű vegyületek előállítását mutatja, ahol X oxigénatom, és R4 és R5 egyik sem hidrogénatom. Tehát a 3. reakcióvázlat a
2-szubsztituált vegyületek és előnyösen a 2,2-diszubsztituált 6-etinil-krománok előállítását mutatja be.
A 3. reakcióvázlat szerint egy fenolt vagy a 3 (méta) helyzetben R3 alkil-szubsztituenssel szubsztituált fenolt acilezőszeroel, például a (24) képletű savkloriddal acilezzük, melyet szubsztituált akrilsavból állítunk elő. A 3. reakcióvázlatban, ugyanúgy mint a 2. reakcióvázlatban a célvegyület Rj és R2 szubsztituenseit a (24) képletű akrilsav-származékon keresztül vezetjük be a molekulába. A (24) képletű savkloriddal végzett acilezést előnyösen erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, inért oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, A kapott szubsztituált fenil-akrilát a 6. reakcióvázlatban a 38. vegyület.
A (38) szubsztituált fenilakrilátot Friedel-Crafts típusú reakciókörülmények között zárjuk gyűrűbe (A1C13 katalizátor, inért oldószerben, például metilénkloridban), és a (39) képletű 2-oxo-kromán vegyületet kapjuk, amely a 4-es helyzetben R, és R2 szubsztituenseket, és a 6-os helyzetben R3 szubsztituenst hordoz. Ugyanúgy, mint a 2. reakcióvázlatban az analóg 2-oxotiokrománt, a 3. reakcióvázlatban a (39) kcpletű 2-oxokrománt Grignard-reagenssel kezeljük és R4 és R5 szubsztituensek bevezetésére. Fent említettük, hogy a reakcióvázlatban R4 és R5 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, és előnyös, ha R4 és R5 azonos, például mind a kettő metil- vagy etilcsoportot jelent. Ha R4 és Rj metilcsoport, akkor a Grignard-reagens előnyösen metil-magnézium-klorid tetrahidrofuránban oldva. A (39) képletű vegyület megfelelő oldószere például vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk ehhez a Grignard-reagenshez. A kapott tercier-alkohol oldalláncot tartalmazó fenol a 6. reakcióvázlatban a (40) vegyület, azaz egy olyan molekula, amelyben a kromán gyűrű felnyílt.
A (40) képletű vegyületet, amelyben már a kívánt R,, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek szerepelnek, savas körülmények között, például vizes kénsavban melegítve gyűrűbe zárjuk, így kapjuk a (41) képletű krománszármazékot. Itt kell megjegyezni, hogy hasonló szintetikus úton kapjuk a 2. reakcióvázlat szerinti 2,2-diszubsztituált tiokrománt és a 3. reakcióvázlat szerinti
2,2-diszubsztituált kromán-származékot, a különbség csak az. hogy a 3. reakcióvázlatban a kiindulási fenolszármazék nem tartalmaz halogén, például bróm szubsztituenst.
A 3. reakcióvázlatban továbbá az etinilcsoportot a 2-szubsztituált (előnyösen 2.2-diszubsztituált)-krománba vezetjük hasonló sorrendben, mint a 2. reakcióvázlatban, amikor az etinil-csoportot vezettük a 4-szénatomos tiokrománba. A (43) képletű 6-etinil-krománt közvetlenül is használhatjuk a (2) képletű vegyülettel való kapcsolási reakcióhoz, vagy megfelelő fém, előnyösen cinksóvá alakíthatjuk a fent leírt módon.
A (2) képletű vegyületeket a fenti módon kapcsoljuk össze az (1) képletű vegyületekkel, így kapjuk a biológiailag aktív (3) képletű vegyületeket. A (2) képletű vegyületek nem újak önmagukban, ismert módon előállíthatók.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a (2) képletben az A csoport fenilcsoport, X’ jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom. Előnyös a (2) képletű vegyületek közül az etil-4-jódbenzoát, melyet (1) képletű vegyületekkel reagáltatunk. Más (2) képletű vegyületek lehetnek A fenilcsoport jelentése esetén a 4-jód-fenil-etil-acetát, a 4-jódfenil-etil-propionát, a 4-jód-fenil-etil-butanoát, a 4-jódfenil-etil-pentanoát. Olyan (2) képletű reagenseket is alkalmazhatunk, ahol X’ és (CH2)n-B a fenilgyűrű méta- vagy orto-helyzetében van. Ha a (2) képletben az A
HU 207 849 Β csoport piridilgyűrűt jelent, akkor az előnyös reagensek a következők:
6-klór-etil-nikotinát,
2-(2-klór-pirid-5-il)-etil-acetát,
5- (2-klór-pirid-5-il)-etil-pentanoát.
A találmányhoz tartozik az (1) és (2) képletű vegyületek összekapcsolása is, és a kapott molekula, különösen a (2) képletű reagensből származó része rutin szintetikus átalakítással, mint például a védőcsoport bevitele és lehasítása, homológképzés, redukció vagy oxidáció, észterképzés, szappanosítás stb. Ennek során a (3) képletű vegyület körébe tartozó további analógokat kapjuk, melyek retinsav-szerű biológiai hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással kapcsolatban az új összekapcsolási reakciót illetően a következőt jegyezzük meg. Az összekapcsolást rendszerint réz-jodid, megfelelő katalizátor, különösen Pd(PQ3)2Cl2 és egy savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében végezzük zárt csőben inért gáz atmoszférában, előnyösen argonban történő melegítéssel.
Az (1) képletű vegyületet egy másik módszer szerint először előnyösen cink-klorid sóvá alakítjuk, és ezután kapcsoljuk össze a (2) képletű vegyülettel. Az (1) képletű vegyület cink-klorid sóinak előállításánál, ahol Z-t hidrogénből cink-kloriddá alakítjuk, a (19) képletű vegyülettel kapcsolatban leírtak szerint járunk el.
Ha összekapcsoljuk a tiokromanil, 6-kromanil és
6- ( 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil)-etin-vegyületek cinkklorid sóit a (2) képletű vegyületekkel, akkor ezt a reakciót Pd(PQ3)4 katalizátor jelenlétében végezzük, ahol Q fenilcsoportot jelent. A reakciókörülményeket az alábbi példákban részletezzük.
Példák
S-(4-Bróm-fenil)-3,3-dimetil-tioakrilát (69 vegyület) előállítása
1,92 g, 80 mmól nátrium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofurános jeges fürdőn hűtött oldatához lassan argon áramban 15,1 g, 80 mmól 4-bróm-tiofenolt adunk 1 óra alatt 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A nátrium-hidridet 60%-os ásványolaj szuszpenzióból kapjuk 3 x 15 ml hexános mosással. Az elegyet 0 °C-on még 30 percig keverjük, majd 10,1 g, 85 mmól dimetil-akriloil-klorid 30 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatával kezeljük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 2 ml jégecetet tartalmazó 200 ml vízbe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist 2 x 75 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj): δ 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 6,03-6,06 (IH, m), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J =
8,6 Hz).
4,4-Dimetil-6-bróm-2-oxo-tiokromán (70 vegyület) előállítása
15,9 g, 119 mmól alumínium-klorid 140 ml metilénkloriddal készített kevert, jéggel hűtött szuszpenziójához nitrogén áramban 21,64 g, 79,9 mmól S-(4-bróm-fenil)3.3- dimetil-tioakrilát (69 vegyület) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük, majd 250 g jég és telített só elegyére öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot hexánból átkristályosítva fehér kristály formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDC13): δ 1,40 (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H, m).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 269,9714 (a CnHjjSOBr képlet alapján számított móltömeg: 269,9714).
4-Bróm-2-(l,l,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-tiofenol (71 vegyület) előállítása
3,49 g, 32,8 mmól lítium-perkloráthoz argon áramban 35 ml, 3,0 mólos (105 mmól) metil-magnézium-bromid éteres oldatát adjuk. A fenti elegyet cseppenként összekeverjük 2,961 g, 10,926 mmól
4.4- dimetil-6-bróm-2-oxo-tiokrománnal (azaz 70 vegyülettel), és az oldatot keverjük, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 70 °C-on melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, és 100 g jég és 8 ml koncentrált kénsav elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 25 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük és egymás után 2 x 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 25 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCIj): δ 1,05 (6H, s), 1,52 (6H, s), 2,30 (2H,
s), 3,71 (IH, s), 7,22 (IH, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz),
7,28 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (IH, d, J = 2,1 Hz).
Etil-magnézium-bromidot használunk metil-magnézium-bromid helyett, és így a megfelelő 4-bróm-2(l,l-dimetil-3-etil-3-hidroxi-pentil)-tiofenolt kapjuk.
2,2,4,4-Tetrametil-6-bróm-tiokromán (72 vegyület) előállítása
500 mg, 1,49 mmól 4-bróm-2-(l,l,3-trimetil-3hidroxi-butil)-tiofenol (71 vegyület) és 8 ml 20%-os vizes kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük. Az elegyet hexánnal extraháljuk és a szerves extraktumokat egyesítjük, majd egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és ismét vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, hexánok). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCIj): δ 1,35 (6H, s), 1,40 (6H, s), 1,93 (2H, s), 7,17 (IH, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,23 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (IH, d, J = 2,1 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 284,0221 (a CI3H17SBr képlet alapján számított móltömeg: 284,0234).
HU 207 849 Β
2.2.4.4- Tetrametil-6-trimetil-szilil-etinil-tiokromán (73) vegyület előállítása
600 mg, 2,11 mmól 2,2,4,4-Tetrametil-6-brómtiokromán (72 vegyület) 1,5 ml trietil-aminnal készített oldatát egy nehéz falú csőbe helyezzük és gázmentesítjük, majd argon áramban 1,4 g, 14,3 mmól trimetil-szilil-acetilénnel és 75 mg, 0,39 mmól réz-jocliddal és 150 mg, 0,21 mmól bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-kloriddal kezeljük, A reakcióelegyet ismét gázmentesítjük, és argonba helyezzük, és a csövet lezárjuk. Az elegyet 100 °C-on 24 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, végül további 1,4 g, 14,3 mmól trimetil-szilil-acetilénnel és 75 mg, 0,39 mmól réz-jodid és 150 mg, 0,21 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid porított elegyével kezeljük. Az elegyet gázmentesítjük, argonba helyezzük és lezárt csőben 100 °C-on 996 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 3 x 10 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd egymás után 25 ml vízzel, 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, hexánok, majd 3% etil-acetátot tartalmazó hexánok). A cím szerinti vegyületet sárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk,
PMR (CDC13): δ 0,23 (9H, s), 1,36 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,94 (2H, s), 7,17 (IH, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz),
7.25 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,30 (IH, d, J = 8,2 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 302,1519 (a
ClgH26SSi képlet alapján számított móltömeg: 382,1624).
2.2.4.4- Tetrametil-6-etinil-tiokromán (3 vegyület) előállítása
527,6 mg, 1,75 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-trimetilszili-etinil-tiokromán (73 vegyület) 4 mmól izopropanollal készített oldatához argonban 4 ml 1 n kálium-hidroxid oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, és az izopropanolt ezután vákuumban eltávolít, k. A maradékot éterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és sárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDCI3): δ 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,91 (2H,
s), 2,99 (IH, s), 7,17 (IH, dd, .1 = 8.1 Hz, 1,8 Hz),
7.26 (IH, d, J - 1,8 Hz), 7,30 (IH, c. J = 8,1 Hz). Tömegspektrum, pontos tömeg, m/t 230,1122 (a
C15H28S képlet alapján számított móltömeg:
230,1129).
Difeníl-3-metil-3-buten-l-il-foszfát (75 vegyület) előállítása
12,2 g, 141,65 mmól 3-metil-3-butén-l-ol (Aldrich) és 11,9 g, 150,44 mmól piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készített, jéggel hűtött oldatához argonban hozzácsepegtetjük 38,5 g, 143,21 mmól difenil-klórfoszfát (32 vegyület) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk 400 ml éter és hexán 1: 1 arányú elegyében, majd 2x200 ml vízzel, 75 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj): δ 1,69 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7, Hz),
4,32 (2H, q, J — 7 Hz), 4,72 (IH, s), 4,80 (IH),
7,10-7,35 (10H, m).
4.4- Dimetil-kromán (76 vegyület) előállítása
34,95 g, 0,134 mól ón-kloridot tartalmazó száraz, jéggel hűtött lombikba gyorsan hozzáadunk argonban 0,669 mól fenolt. Az elegyet 0 °C-on 0,5 óra hosszat keverjük, majd 43 g, 0,135 mól (75 vegyület)-tel, azaz difenil-3-metil-3-buten-l-íl-foszfáttal kezeljük, majd 5 ml szén-diszulfiddal öblítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat keverjük, majd 700 g jégre és 1 1 1,5 n nátrium-hidroxidra öntéssel a reakciót befagyasztjuk. Az elegyet 1x600 ml 2x300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éter frakciókat 2 n nátrium-hidroxiddal telített nátrium-kloriddal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 2% éter hexánban). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. PMR (CDCI3): δ 1,34 (6H), 1,80-1,85 (2H, m), 4,154,20 (2H, m), 6,80 (IH, dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz),
6,87 (IH, td, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,07 (IH, td, .1 =
8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,26(1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz).
Hasonló módon, de fenol helyett a megfelelő 3-alkil-fenol alkalmazásával a következő vegyületeket kapjuk:
4,4,7-trimetil-kromán;
4.4- dimetil-7-etil-kromán;
4.4- dimetil-7-propil-kromán; és
4.4- dimetil-7-pentil-kromán.
4.4- Dimetil-6-acetil-kromán (77 vegyület) előállítása
7,94 g, 48,9425 mmól 4,4-dimetil-kromán (76 vegyület), 70 ml nitrometánnal készített kevert oldatához argon áramban 4 g, 50,96 mmól acetil-kloridot, majd
6,8 g, 51 mmól alumínium-kloridot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és lassan 70 ml 6 n sósavval kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 100 ml éterrel kezeljük, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etil-acetát hexánokban). Ezután az elegyet Kugelrohr-deszti Rációnak vetjük alá 95-100 °C és 0.18 Hgmm nyomáson. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCI3): δ 1,40 (6H), 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H), 4,25-4,30 (2H, m), 6,883 (IH, d, J =8,0 Hz),
7,62 (IH, dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz), 8,00 (IH, d, J =
1,5 Hz).
HU 207 849 Β
Ugyanígy járunk el, és a (76) vegyülethez hasonló kromán vegyületeket állítunk elő, és ezeket a megfelelő acetil analógokká alakítjuk.
4,4-Dimetil-6-etinil-kromán (4 vegyüiet) előállítása
2,47 g, 24,41 mmól diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon áramban -78 ’C-on hozzácsepegtetünk 15,2 ml,
1,6 mólos 24,32 mmól n-butil-lítiumot hexánban. Az elegyet -78 °C-on keverjük 1 óra hosszat, majd hozzácsepegtetünk 4,98 g, 24,38 mmól 4,4-dimetil-6-acetilkrománt (77 vegyüiet), 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. -78 ’C-on 1 óra hosszat keverjük, majd az oldatot 4,2 g, 24,36 mmól dietil-klórfoszfáttal kezeljük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 2,75 óra hosszat keverjük. Az oldatot kettős végű tűn keresztül lítium-diizopropil-amid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába vezetjük -78 ’C-on. A diizopropil-amidot 4,95 g, 48,92 mmól diizopropil-aminból és 30,5 ml, 1,6 mólos
48,8 mmól n-butil-lítium hexános oldatából kapjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 50 ml vízzel és 25 ml 3 n sósavval befagyasztjuk. Az elegyet 2x100 ml és 3x50 ml pentánnal extraháljuk és az egyesített szerves frakciókat 3 n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etil-acetát hexánban). Ezután 70 ’C-on, 0,5 Hgmm nyomáson Kugelrohr-desztillációnak vetjük alá, és színtelen kristályos szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
PMR (CDC13): δ 1,33 (6H), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (ÍH, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (ÍH, d, J = 8,5
Hz), 7,22 (ÍH, dd, J = 8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (ÍH, d,
J = 2,3 Hz).
Ezt a módszert alkalmazva a (77) képlethez hasonló acetil-származékokat etinil formává alakítjuk.
4,4-Dimetil-6-etinil-kromán ZnCl (79 vegyüiet) és
4-(4,4-dimetil-kromán-6-il-etinil)-etil-benzoát (80 vegyüiet) előállítása
Az eljárás során használt reakcióedényeket lángszárításnak vetjük alá vákuumban, és az összes műveletet oxigénmentes argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. 509,4 mg, 2,77 mmól 4,4-dimetil-6-etinil-kromán (78 vegyüiet) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on hozzácsepegtetünk 1,72 ml 1,6 mólos,
2,75 mmól n-butil-lítiumot hexánban. 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten további 15 percig, ezután az oldatot ismét lehűtjük 0 ’C-ra, és 380 mg, 2,79 mmól ömlesztett cink-klorid 5 ml vízmentes tetrahidrofuánnal készített oldatával kezeljük egy kanül segítségével. A kapott oldatot 0 ’C-on 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverve a (79) vegyületet kapjuk.
Ezt a terméket nem izoláljuk, hanem a következőképpen használjuk fel: 628,6 mg, 2,74 mmól 4-brómetil-benzoát 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát egy kanül segítségével átvezetjük 380 mg, 0,33 mmól tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd egy kanül segítségével alkinil-cink-kloriddal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd jéggel és 30 ml 3 n sósavval az elegyet befagyasztjuk. Ezután 3x75 ml éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat egyesítjük, majd telített nátriumhidrogén-karbonát és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és utána magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tovább tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etil-acetát hexánban). 4-(4,4-dimetil-kromán-6-il-etinil)-etil-benzoátot kapunk (azaz 80 vegyületet) fehér szilárd anyag formájában.
PMR (CDC13): δ 1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,82-1,86 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,79 (ÍH, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (ÍH, dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 7,50 (ÍH, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,7 Hz).
3.3- Dimetil-fenil-akrilát (81 vegyüiet) előállítása 1,29 g, 54 mmól nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, jégfurdőn hűtött oldatához lassan oxigénáramban hozzáadunk 5 g, 53 mmól fenolt, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban (a nátriumhidridet ásványolaj 3 x 10 ml hexán mosófolyadékkal készített 60%-os szuszpenziójából kapjuk).
Az elegyet ezután 7 g, 59 mmól dimetil-akriloilklorid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet további 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml vízbe öntjük, amely 1 ml jégecetet tartalmaz. Az elegyet 150 ml éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilícium-dioxid; 5% éter hexánokban). A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13): δ 1,99 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,93 (ÍH, széles s), 7,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22 (ÍH, t, J =
7,8 Hz), 7,38 (2H,t,J = 7,8 Hz).
4.4- Dimetil-2-öxo-kromán (82 vegyüiet) előállítása
10,4 g, 78 mmól alumínium-klorid 160 ml metilénkloriddal készített kevert, jéggel hűtött szuszpenziójához lassan argonban 7 g, 39,8 mmól fenil-3,3-dimetil-akrilát (81 vegyüiet) 40 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A hűtőfurdőt eltávolítjuk és az elegyet még 42 óra hosszat keverjük. Az elegyet jég és telített sóoldat elegyébe öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves extraktumokat egyesítjük és telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid; 10% éter hexánban). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13): δ 1,30 (6H, s), 2,56 (2H, s), 7,06 (ÍH, dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,16 (ÍH, td, J = 8,0 Hz,
HU 207 849 Β
1,4 Hz), 7,26 (IH, td, J = 8,0 Hz, 1,7 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 8,0 Hz, 1,7 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg m/e 176,0852 (a CUH12O2 képletre számítva 176,0837).
2-(1,1,3-Trimetil-3-hidroxi-butil)-fenol (83 vegyület) előállítása ml 3 mólos (33 mól) metil-magnézium-klorid tetrahidrofurános oldatához, amelyet jeges fürdőn hűtünk nitrogénáramban hozzáadjuk 1,96 g, 11,1 mmól
4,4-dimetil-2-oxo-kromán (82 vegyület) 35 ml vízmentes éterrel készített oldatát. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. Á reakcióelegyet 100 g jég és 3 ml koncentrált kénsav elegyére öntjük és addig keverjük, amíg a magnézium sók fel nem olvadnak. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2 x 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid; 20% etil-acetát hexánokban). A cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDClj): δ 1,13 (6H, s), 1,48 (6H, s), 1,89 (IH. s), 2,23 (2H, s), 6,60 (IH, dd, J = 7,9 Hz, 1,4 Hz), 6,83 (IH, s), 6,84 (IH, td, J = 7,9 Hz, 1,4 Hz), 7,07 (IH, td, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg m/1 20,1458 (a C,3H20O2 képlet alapján számított: 208.1464).
2.2.4.4- Tetrametil-kromán (84 vegyület) előállítása 2,98 g, 14.3 mmól 2-(l,1,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-fenol (83 vegyület) és 40 ml 20%-os vizes kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük nitrogénáramban 4 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékleten még 72 óra hosszat keverjük és ezután 50 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 x 20 ml hexánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj): δ 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,83 (2H, s), 6,71 (IH, dd,J = 8,2 Hz, 1,5 Hz), 6,92 (IH, td,
J = 8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,09 (IH, td, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,29 (IH, dd, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz).
2.2.4.4- Tetrametil-6-acetil-kromán (85 vegyület) előállítása
Egy jéggel hűtött 2 g, 10,53 mmól 2,2,4,4-tetrametil-kromán (84 vegyület) 25 ml nitrometánnal készített oldatához nitrogénben 941 mg, 11,99 mmól acetil-kloridot, majd 1,59 g, 11,92 mmól alumínium-kloridot adunk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ez elegyet ezután jeges fürdőn ismét lehűtjük és 25 mi koncentrált sósavval kezeljük. Az elegyet leszűrjük, a maradékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10%/ etilacetát hexánokban). A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj): δ 1,38 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1.87 (2H, s), 2,56 (3H, s), 6,83 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (IH, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,98 (IH, d, J = 2,1 Hz). Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 232,1468 (A
C|3H20O2 képlet alapján számítva 232,1464),
2,2,4,4-Tetrametil-6-etinil-kromán (5 vegyület) előállítása
522 mg, 5,17 mmól diizopropil-amin 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített -78 °C-ra hűtött oldatához lassan nitrogénáramban hozzáadunk 3,23 ml
1,6 mólos 5,17 mmól n-butil-lítium hexános oldatot. Az elegyet -78 °C-on 40 percig keverjük, majd 1,24 g, 5,17 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-acetil-kromán (85 vegyület) 2 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatával kezeljük. Az elegyet -78 °C-on még egy óra hosszat keverjük, majd 895 mg, 5,19 mmól dietil-klórfoszfáttal kezeljük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és átvezetjük egy kettősvégű tűn keresztül lítium-diizopropil-amid tetrahidrofurános-78 °C-os oldatába, melyet a fent leírt módon 1,04 g, 10,34 mmól diizopropil-aminból és 6,46 ml, 1,6 mólos 10,34 mmól n-butil-lítium hexános oldatából állítunk elő. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 10 ml jeges vízzel kezeljük és 10%-os sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3 x 30 ml pertánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egymás után 2,30 ml híg sósavval, vízzel, 3 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 2% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj): 5 1,31 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1,50 (2H, s), 3,00 (IH, s), 6,72 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (IH, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,42 (IH, d, ,T = 2,1 Hz). Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 214,1251 (a
C15H|gO képletre számítva 214,1357).
3-MetiI-fenil-3,3-dimetil-akriIát (87 vegyület) előállítása
3,22 g, 81 mmól nátrium-hidrid ásványolajjal készített 60%-os szuszpenzióját 3x10 ml hexánnal mossuk, majd 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal kezeljük. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd 8,6 g,
79,5 mmól m-krezol 80 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 10,5 g, 88,5 mmól dimetil-akriloilklorid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 96 óra hosszat keverjük, majd 150 ml víz és 1 ml jégecet elegyébe öntjük. Az elegyet 10 percig keverjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyors1
HU 207 849 Β kromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etilacetát hexánban). A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13): δ 1,95 (3H, d, J = 1,3 Hz), 2,21 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,34 (3H, s), 5,90 (IH, széles s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,01 (1Ή, d, J = 7,2 Hz), 7,24 (IH, t, J = 7,2 Hz).
2-(1,1,3-Trimetil-3-hidroxi-butil)-5-metil-fenol (88 vegyület) előállítása g, 97,5 mmól alumínium-klorid 200 ml metilénkloriddal készített jeges fürdőn hűtött szuszpenziójához argon áramban hozzácsepegtetünk 9 g,
47,4 mmól 3-metil-fenil-3,3-dimetil-akrilát (87 vegyület) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten a keverést 15 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 200 ml jeges víz és só elegybe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás után vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil-acetát hexánban). Izomer termékek 2,5:1 arányú elegyét kapjuk, amely 4,4,7-trimetil-2-oxo-kromán és 4,4,5-trimetil-2-oxo-kromán elegye és halványsárga olaj formájú. 3,8 g, 20 mmól izomer 2-oxo-krománok elegyének 60 ml éténél készített oldatához 0 °C-on argon áramban hozzáadunk 3 mólos, 60 mmól metilmagnézium-bromidot éterben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd jég és 1 ml koncentrált kénsav elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 2 X 50 ml éténél extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 15% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,14 (6H, s), 1,45 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,21 (2H, s), 6,39 (IH, d, J = 1,8 Hz), 6,67 (IH, dd, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz), 7,16 (IH, dd, J = 7,9 Hz), 7,44 (IH, s).
2,2,4,4,7-Pentametil-kromán (89 vegyület) előállítása
2,16 g, 11,7 mmól 2-(1,1,3-trimetil-3-hidroxi-butil)-5-metil-fenolhoz (88 vegyület) nitrogénben 50 ml 20%-os vizes kénsavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 13 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éténél extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) Ö: 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,26 (3H, s), 6,63 (IH, s), 6,72 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (IH, d, J = 7,9 Hz).
2.2.4.4.7- Pentametil-6-acetil-kromán (90 vegyület) előállítása
1,96 g, 9,6 mmól 2,2,4,4,7-pentametil-kromán (89 vegyület) 30 ml nitrometánnal készített jégfürdőn hűtött oldatához argonban hozzáadunk 1,059 g,
13.5 mmól acetil-kloridot, majd 1,9 g, 14,3 mmól alumínium-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és 25 ml koncentrált sósavval kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éténél és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,86 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,65 (IH, s), 7,74 (IH, s).
2.2.4.4.7- Pentametil-6-etinil-kromán (9 vegyület) előállítása
455 mg, 4,5 mmól diizopropil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on argon áramban 3 ml 1,5 mólos n-butil-lítiumot adunk hexánban. Az elegyet -78 °C-on még 45 percig keverjük, majd 1,07 g, 4,3 mmól 2,2,4,4,7-pentametil-6-acetilkromán (90 vegyület) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 776 mg,
4.5 mmól dietil-klórfoszfáttal kezeljük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy duplavégű tű segítségével átvezetjük lítium-diizopropilamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába -78 ’C-on, melyet a fenti módon állítottunk elő 9910 mg, 9 mmól diizopropil-aminból és 6 ml 1,5 mólos 9 mmól n-butil-lítium hexános oldatából. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd 10 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet ρΗ-2-re savanyítjuk 10%-os sósav-oldat segítségével. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist pentánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kugelrohr-desztillációvai tisztítjuk 82 °Con 0,3 Hgmm nyomáson. A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDClj) δ: 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,36 (3H, s), 3,18 (IH, s), 6,64 (IH, s), 7,40 (IH, s).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 228,1520, (A Ci6H20O képlet alapján 228,1514). Etil-4-jód-benzoát (97 vegyület) előállítása 10 g, 40,32 mmól 4-jód-benzoesav 100 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójához 2 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltá9
HU 207 849 Β volítjuk és a maradékot 100 ml éterben feloldjuk. Az éteres oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 °C-on 0,5 Hgmm nyomáson Kugelrohr-desztillációnak vetjük alá. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 4,4 (2H. q, J =
Hz), 7,8 (4H).
Hasonló módon járunk el, de a 4-jód-benzoesav helyett a megfelelősavat használva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4-jód-fenil-etil-acetát
3- (4-jód-fenil)-etil-propionát
4- (4-jód-fenil)-etil-butanoát; és
5- (4-jód-fenil)-etil-pentanoát.
6-Klór-etil-nikotinát (98 vegyület) előállítása
15,75 g, 0,1 mól 6-klór-nikotinsav, 6,99 g, 0,15 mól etanol, 22,7 g, 0,11 mól diciklohexil-karbodiimid és
3,7 g dimetil-amino-piridin elegyét 200 ml metilénkloridban visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. Az elegyet hagyjuk lehűlni, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan a cím szerinti vegyületet alacsony olvadáspontú fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J = 6,2 Hz), 4,44 (2H, q,
J - 4,4 Hz), 7,44 (IH, d, J = 8,1 Hz), 8,27 (IH, dd,
J = 8,1 Hz, 3 Hz), 9,02 (ÍH, d, J = 3 Hz).
6-[(2,2,4,4-Tetrametil-tiokromán-6-il)-etinil]-etilnikotinát (102 vegyület) előállítása
232 mg, 1,01 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-etinil-tiokromán (3 vegyület) és 190 mg, 1,03 mmól 6-klór-etilnikotinát (98 vegyület) 2 ml trietil-aminnal készített oldatát egy nehézfalú üvegcsőbe helyezzük, gázmentesítjük, és argonba helyezve 53 mg, 0,28 mmól réz-jodid és 84 mg, 0,12 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid porított elegyével kezeljük. Az elegyet ismét gázmentesífjük, argonba helyezzük, és a csövet lezárjuk. A reakcióelegyet 55 ’C-on 60 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az ele .yet vízzel és éterrel kezeljük, és a szerves fázist elvál. ztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fáz. 0kat egyesítjük és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid. 10% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet sötétsárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,32-1,43 (15H), 1,92 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,28 (IH, dd, J = 8,3 Hz, 1,8
Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,53 (IH, d, .1 = 8,3 Hz),
8,24 (IH, dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,16 (IH, d, J =
2,2 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg m/e 3799,1594 (a C23H25NO2S képlet alapján 379,1606).
6-[(2,2,4,4-Tetrametil-kromán-6-il)-etinil]-etil-nikotinát (103 vegyület) előállítása
233 mg, 1,09 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-etinil-krománt (5 vegyület) és 209 mg, 1,09 mmól 6-klór-etil-mkotinát (98 vegyület) 1 ml trietil-aminnal készített oldatát gázmentesítjük, majd argonban 50 mg, 0,26 mmól réz-jodid és 100 mg, 0,14 mmól biszítrifenil-foszfin) palládium(ll)-klorid porított elegyével kezeljük. A reakcióelegyet argonban 55 °C-on és 80 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A trietil-amint ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet sárga olajként kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,36 (12H. s), 1,42 (3H, t, J = 7,2
Hz), 1,85 (2H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,79 (IH, d, J = 0,4 Hz), 7,34 (IH, dd, J = 8,4 Hz, 2,1
Hz), 7,56 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (IH, d, J = 2,1
Hz), 8,27 (IH, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 9,19 (IH, d,
J = 2,4 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg m/e 363,1837 (a C^H^OjN képlet alapján számítva 363,1834).
6-[(2,2,4,4,7-Pentametil-kromán-6-il)-etinil]-nikotinát (104 vegyület) előállítása
300 mg, 1,316 mmól 2,2,4,4,7-pentametil-6-etinilkromán (9 vegyület) és 245,6 mg, 1,3276 mmól etil-6klór-nikotinát (98 vegyület) 2 ml trietil-aminnal készített oldatát egy nyomás alatti csőbe helyezzük, és az oldaton 15 percig nitrogén áramot buborékoltatunk keresztül. A csövet argonnal öblítjük és az oldathoz finoman porított 100 mg, 0,1425 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és 50 mg, 0,2625 mmól rézjodid elegyét adjuk. A nyomás alatti csövet lezárjuk, és a reakcióelegyet 60 ’C-on 72 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a trietilamint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 10% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,37 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,44 (3H, t,
J = 7,2 Hz), 1,85 (2H, s), 2,49 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,70 (IH, s), 7,55-7,61 (2H, m), 8,28 (IH, dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz), 9,22 (IH, d, J = 2,1 Hz). Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 367,1982 (a
C24H27O3N képletre számítva 377,1991).
4-[(2,2,4,4,7-pentametil-kromán-6-íl)-etinil]-etilbenzoát (105 vegyület) előállítása percig nitrogént buborékoltatunk 200 mg,
0,877 mmól 2,2,4,4,7-pentametil-6-etinil-kromán (9 vegyület) és 245,3 mg, 0,888 mmól 4-jód-etil-benzoát (97 vegyület) 2 ml trietil-aminnal készített oldatán keresztül. Az elegyet ezután argon atmoszférába helyezzük, és finoman porított 50 mg, 0,2625 mmól réz-jodid és 100 mg, 0,1425 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid eleggyel kezeljük. A reakcióedényt ezután visszafolyó hűtővel látjuk el, és az elegyet 55 ’Con argon áramban 72 órán át melegítjük. A trietil-amint ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDCI3) δ: 1,32 (12H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,80 (2H, s), 2,40 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,0
Hz), 6,66 (IH, s), 7,42 (III, s), 7,54 (2H, d, J = 8,6
Hz), 7,99 (2H, d, J - 8,6 Hz).
HU 207 849 Β
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 376,2038 (a ^25^28θ3 képletre 376,2038).
4-[(2,2,4,4-Tetrametil-kromán-6-il-etinil]-etil-benzoát (106 vegyület) előállítása
233 mg, 1,088 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-etinilkromán (9 vegyület) és 308 mg, 1,087 mmól 4-jód-etilbenzoát (97 vegyület) 1 ml trietil-aminnal készített oldatát vastag falú csőbe helyezzük, és argonban gázmentesítjük. Az elegyet 50 mg, 0,263 mmól réz-jodid és 100 mg, 0,142 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid finomra őrölt elegyével kezeljük, és a csövet ezután lezárjuk. A reakcióelegyet ezután 55 ’Con 48 óra hosszat melegítjük. A trietil-amint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
PMR (CDC13) δ: 1,33 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,37 (3H, t,
J = 7,2 Hz), 1,83 (2H, s), 4,35 (2H, q J = 7,2 Hz),
6,75 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (IH, dd, J = 8,4 Hz,
2.1 Hz), 7,46 (IH, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (2H, d, J =
8.1 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 362,1880 (a
C24H26O3 képletre számított: 362,1881.)
4-[(2,2,4,4-tetrametil-tiokromán-6-il)-etinil]-etilbenzoát (107 vegyület) előállítása
110,7 mg, 0,481 mmól 2,2,4,4-tetrametil-6-etiniltiokromán (3 vegyület) 142,3 mg, 0,516 mmól 4-jódetil-benzoát (97 vegyület) 2 ml trietil-aminnal készített oldatát vastag falú üvegcsőbe helyezzük, és argonban gázmentesítjük. Az elegyet ezután 42 mg, 0,221 mmól réz-jodid és 63 mg, 0,09 mmól bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-klorid finoman őrölt elegyével kezeljük. A reakcióelegyet argonban ismét gázmentesítjük, és a csövet lezárjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük, a trietil-amint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 3% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk.
PMR (CDC13) & 1,37-1,42 (15H, m), 1,96 (2H, s),
4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,25 (IH, dd, J = 8,2 Hz,
1,8 Hz), 7,33 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (IH, d, J =
8.2 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (2H, d, J =
8,6 Hz).
Tömegspektrum, pontos tömeg, m/e 378,1636 (a
C24H26O2S képletre számítva 378,1653).

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (3) képletű vegyületek - ahol Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol Rb R2, R3, R4 és R5 lehet azonos vagy különböző, azzal a megkötéssel, hogy R4 és Rs közül legalább az egyik hidrogéntől eltérő, X jelentése kénatom, oxigénatom, vagy NH-csoport, A jelentése fenil- vagy piridilcsoport, B jelentése COOH vagy COOR” -, ahol R” 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) képletű vegyületet, ahol R[, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, valamint X jelentése a fenti, és Z jelentése hidrogénatom vagy fémion, vagy egy anionhoz kötött fémion, amely a vegyület etinilcsoportjával sót képez - (2) képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X’ kilépő csoport, A, B jelentése a fenti egy vagy több katalizátor jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) képletű vegyületet reagáltatunk és a katalizátorként réz-jodidot és Pd(PQ3)2Cl2-t használunk, ahol Q jelentése fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén ZnCl+-t tartalmazó (1) képletű vegyületet használunk, és katalizátorként Pd(PQ3)4 vegyületet alkalmazunk, ahol Q jelentése fenilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy B helyén 1-6 szénatomos alkil észterezett karbonsav-csoportot tartalmazó (2) képletű kiindulási anyagot használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R4 és R5 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) képletű vegyületet használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagban Rb R2, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A helyén fenilcsoportot és X helyén kén-, oxigénvagy NH-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR„R2, R4 és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A helyén piridilcsoportot és X helyén kénvagy oxigénatomot vagy NH-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (3) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (3a) általános képletű vegyületek, ahol Rb R2, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, de R4 és R5 egyszerre nem lehet hidrogénatom, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, X jelentése kén- vagy oxigénatom vagy NH, és R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, ahol X, Rb R2, R4 és R5, valamint R3 jelentése a fenti, Z jelentése hidrogén vagy fémion - (2a) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ahol X’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy vagy több katalizátor jelenlétében.
  12. 12. A ll. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási (1) általános képletű vegyületként Z helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet használunk, és katalizátorként réz-jodidot, és Pd(PQ3)2Cl2-t használunk, ahol Q fenilcsoportot jelent.
    HU 207 849 Β
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagban Z jelentése ZnCl+ és katalizátorként Pd(PQ3)4-et használunk, ahol Q jelentése fenilcsoport.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén kénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén oxigénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  16. 16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén NH-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  17. 17. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Rj, R2, R4 és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  18. 18. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R” helyén etilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3b) a (3) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kén- vagy oxigénatom, NR’, Rj, R2, R4 és R5 hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R4 és R5 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2, R3, R4, R5, X jelentése a fenti és Z jelentése hidrogén- vagy fémion - (2b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy vagy több katalizátor jelenlétében, ahol X’ klór-, bróm- vagy jódatom, és R” jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport lehet.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot és katalizátorként réz-jodidot és Pd(PQ3)2Cl2-t használunk, ahol Q jelentése fenilcsoport.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén ZnCl+-t tartalmazó kiindulási anyagot és katalizátorként Pd(PQ3)4-et használunk, ahol Q jelentése fenilcsoport.
  22. 22. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén kénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  23. 23. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén oxigénatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  24. 24. A 19. igénypont szerinti eljárás, azz.al jellemezve, hogy X helyén NH-t tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  25. 25. A 19. igénypont szerinti eljárás, az.zal jellemezve, hogy R|, R2. R4 és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
    A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R” helyén etilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.
  26. 27. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (3) általános képletű vegyületet - ahol R,, R2, R3, R4, Rj, X, A és B jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozóval öszszekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU905966A 1989-09-19 1990-09-19 Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group HU207849B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/409,477 US5023341A (en) 1989-09-19 1989-09-19 Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54654A HUT54654A (en) 1991-03-28
HU207849B true HU207849B (en) 1993-06-28

Family

ID=23620664

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300046A HU219464B (hu) 1989-09-19 1990-09-19 Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására
HU905966A HU207849B (en) 1989-09-19 1990-09-19 Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300046A HU219464B (hu) 1989-09-19 1990-09-19 Etinil szubsztituált kromán és tiokromán származékok és eljárás a vegyületek előállítására

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5023341A (hu)
EP (1) EP0419132B1 (hu)
JP (1) JP3055794B2 (hu)
KR (1) KR0151395B1 (hu)
CN (1) CN1028174C (hu)
AT (1) ATE127463T1 (hu)
AU (1) AU638275B2 (hu)
CA (1) CA2023811C (hu)
DE (1) DE69022152T2 (hu)
EG (1) EG19293A (hu)
ES (1) ES2076325T3 (hu)
HK (1) HK1008399A1 (hu)
HU (2) HU219464B (hu)
IE (1) IE69168B1 (hu)
IL (1) IL95475A (hu)
NZ (1) NZ235017A (hu)
PT (1) PT95363B (hu)
RU (1) RU2015969C1 (hu)
TW (1) TW219359B (hu)
ZA (1) ZA906840B (hu)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU657100B2 (en) * 1990-10-09 1995-03-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5659042A (en) * 1994-10-25 1997-08-19 Allergan Method for preparing esters of halonicotinic acids
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2333643A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 James D. Rodgers Substituted quinolin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
GB9920912D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
GB9920910D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel chalcones
GB9920908D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Chalcone coumarins
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
CA2420869A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Allergan, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome p450rai
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6740676B2 (en) 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
US6936636B2 (en) * 2003-06-26 2005-08-30 Allergan, Inc. 5-[phenyl-tetrahydronaphthalene-2-yl dihydronaphthalen-2-yl and heteroaryl-cyclopropyl]-pentadienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6963002B2 (en) 2003-07-04 2005-11-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005003125A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005123713A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups
WO2006059345A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of acetylenic retinoid
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
US20070238881A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-11 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of tazarotene intermediates and use thereof for the preparation of tazarotene
CA2962150C (en) * 2014-10-10 2023-07-04 High Force Research Limited Fluorescent synthetic retinoids
WO2017152725A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN107176945B (zh) 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN109081835B (zh) * 2017-06-14 2022-04-12 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种不使用碘化亚铜的他扎罗汀的制备方法
RU2651196C1 (ru) * 2017-06-16 2018-04-18 Акционерное общество "Лаборатория Касперского" Способ обнаружения аномальных событий по популярности свертки события

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity

Also Published As

Publication number Publication date
IE903373A1 (en) 1991-04-10
IL95475A (en) 1995-11-27
NZ235017A (en) 1992-11-25
KR910006267A (ko) 1991-04-29
PT95363A (pt) 1991-05-22
EP0419132A2 (en) 1991-03-27
TW219359B (hu) 1994-01-21
DE69022152T2 (de) 1996-05-09
ATE127463T1 (de) 1995-09-15
EP0419132A3 (en) 1991-08-07
EP0419132B1 (en) 1995-09-06
ES2076325T3 (es) 1995-11-01
CN1028174C (zh) 1995-04-12
RU2015969C1 (ru) 1994-07-15
PT95363B (pt) 1997-06-30
IE69168B1 (en) 1996-08-07
HUT54654A (en) 1991-03-28
HU9300046D0 (en) 1993-04-28
US5023341A (en) 1991-06-11
KR0151395B1 (ko) 1998-10-15
AU638275B2 (en) 1993-06-24
CA2023811A1 (en) 1991-03-20
JP3055794B2 (ja) 2000-06-26
DE69022152D1 (de) 1995-10-12
EG19293A (en) 1994-11-30
CA2023811C (en) 2004-10-26
AU6261590A (en) 1991-03-28
CN1050385A (zh) 1991-04-03
HK1008399A1 (en) 1999-05-20
ZA906840B (en) 1991-06-26
HU219464B (hu) 2001-04-28
JPH03167174A (ja) 1991-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207849B (en) Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group
JP2820690B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
US5045551A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
EP0419131B1 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
US5162546A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
US5053523A (en) Ethynyl-chroman compounds
US5183827A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JPH07503959A (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
EP0825986A1 (en) Quinolyl-ethynyl derivatives having retinoid-like activity
AU652189B2 (en) Chromans and thiochromans with retinoid-like activity
AU657100B2 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees