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219359 經濟部中央橾準局印裝 A6 B6 五、發明說明（1 ) 1 .發明領域 本發明指出具類似視黃酸生物活性之化合物之製法。更 明確言之，本發明指出能合成具類似視黃酸活性之羥雙取 代之乙炔化合物之方法及中間物。 2 .相關技術 歐洲專利申請案176034A (1986年4月2日公布）揭示 具乙炔基笨甲酸基之四氫祭化合物。美國專利案第 4,739,098號揭示若干化合物，其中視黃酸之含酸部分之 三個烯烴單元Μ乙炔基笨基官能基取代。此等化合物具類 似視黃酸生物活性。 美國專利察第(4,810,12^號">(1 989年3月7日發布）， ..... —— _ 1111 » 1^^ 係由本申請案之相同發明人提出申請並讓與同一受讓人* 揭示該等經雙取代乙炔化合物，其中該乙炔（ethyne)基之 一個取代基為經取代苯基，且第二個取代基為經取代或未 經取代色滿基，硫色滿基或四氬喹啉基。美國專利案第 (C. n 〇 , &.04.3§t所揭示及申請之,化合物县類,.似視黃酸生赞.适 杜 〇 本發明人之若干同申請中之專利申請案（該等專利申請 案亦讓與本專利申請案之受讓人），指出更多類型之經雙 取代乙块化合物，其中該乙快（ethyne)部分之一取代基為 經取代笨基或經取代雜芳基，而另一取代基為經取代或未 經取代色滿基，硫色滿基或四氫喹啉基。上述同申請中之 專利申請案中所敍述及申請之經雙取代乙炔化合物具有顯 著之類似視黃酸活性。 (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) .裝· -線· 219359

A B 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（2 ) 技藝界已普遍認知類似視黃酸活性關聯有用之生物活性 。更明確言之，具類似視黃酸活性之化合物可用作细胞增 殖之調節劑，且特別可用作葯劑Μ治療皮晡如痤瘡、毛囊 角化病（Darie「fs disease)、牛皮_、魚鱗麻、淫疼、異 位性皮慮炎及上皮癌，治療關節炎疾病及其他免疫性疾病 (例如紅斑性狼瘡），促進傷口癒合，治療乾眼症及逆轉 太陽對皮膚之傷害作用。 關於本發明之合成法，其中涉及本發明化合物中乙炔官 能之形成，或已具乙炔官能之本發明化合物與經鹵素取代 之苯基或雜芳基之偶合，下列文章包含背景資訊：u藉炔 基鋅試劑與芳基鹵化物之鈀催化反應合成終端及内部芳基 炔之一般方法（A General Synthesis of Terminal and Internal Arylalkynes by the Palla dium-Catalyzed Reaction of Alkynylzinc Reagents with Aryl Halides) 〃，安東尼歐金（Anthony 0. King)及艾基納 基西（E ί - ί c h ί N e g i s h ί )，*1· Ore , Ulqjl, 4_1 1 978 P 358 ;、、甲基_轉化成端基乙炔及類萜來源之（E)-三取代 *希烴（Conversion of Meghyl Ketones into Terminal Acetylenes and ( E) - Trisubstituted Olefins of Terpenoid Or丨gin) 〃，艾基，安東尼歐金，及威廉克里 曼（William L. Klima)，J . 0 r κ ·—C h e m . i3_ 1 9 8 0 P . 2526 ；及*乙炔芳烯及二乙炔芳烯之簡易合成法（A Convenient Synthesis of Ethynylarenes and Diethynylarenes)" , S.塔高哈基（Takahashi) * Y.苦洛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· ·線. -7- 經濟部中央標準局印製

219359 A6 B6 五、發明説明（3) 睢馬（Karoyama), K.索諾加西瓦（Sonogashira), N.哈基 哈拉（Hagihara),合成法...(Synthes is) 1980 P 627- 630。 發明摘要 本發明指出製備其取代基之一為經取代或未經取代之色 滿基，硫色滿基或四氬唼啉基之具生物活性且有用之經雙 取代乙炔化合物之新穎方法。另一方面•本發明涵蓋上述 生物活性雙取代乙炔製程中使用之中間化合物。 更明確言之|根據本發明•式1之6 -硫色滿基-乙炔， 6-色滿基-乙炔及δ-四氫喹啉基-乙炔化合物，或其適當 金屬鹽，與式2經適當鹵素取代之苯基或雜芳基化合物反 應而得式3化合物。式3化合物或具有效之類似視黃酸活 性或易藉慣用之有機合成步驟（如酯化•脫酯化，同系化 ，氧化，遷原，釀胺形成等 > 轉化成具類似視黃酸活性之 化合物。（式1，2及3併入反應圖1中）。 反應圖1 + X'—A —(CH2)n—B {請先閲讀背面之注意事項再滇寫本頁) ·«-· *訂.

式

3 式 1Χ 式 3 R 2 R 1 R 中 3 及 2 及 4 .線· η 基 烷 碳 低 或 氫 為 甲 4(2l〇y 297S 螃） 經濟部中央標準局印製 219359 A6 _ B6 五、發明説明（4 ) (含1-6痼碳 > 其中h，R2，R3，1?4及1?5彼此可同可異， X為S ，0或NR'其中R’為氫或低碳烷基，Z表氫或能與 該分子之乙炔部分形成鹽之金鼷離子，）（’為脫離基如鹵基 ，A為苯基或雜芳基如吡啶基，噻嗯基，呋喃基，嗖畊基 ，嘧啶基，吡哄基，_唑基或腭唑基，η為0至5間之整 數，且Β為Η ，-COOH或其製葯上合格鹽、酯或藤胺， -CH2〇H或醚或酯衍生物，或- CHO或縮醛衍生物，或-CORi 或縮嗣衍生物，其中h為含1至5個碳原子之烷基，環烷 基或烯基。 p應圖1所示反應，亦即式1化合物與式2化合物間之 偶合，係根據本發明於㊆化亞及、更進一步當Z為 氫時於Pd(PQ3)2Cl2( Q為笨基）或類似複合物存在下，及 Z為金鼷離子如ZnC丄：時於Pd(PQ3)4 <Q為笨基 > 或類似 複合物存在下進q。| 式1所列化合物包含本發明另一特色。此等化合物可用 作中間物Μ合成具生物活性且有用之類似視黃酸之式3化 合物。 當較佳之式1化合物與式2化合物反應時，所得之式3 化合物中X . R a , R 2 , R 3 , R 4及1U取代基之定義均同化合 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. 件" 條例 應施 反實 之體 合具 偶殊 物特 合 * 化於。例 2 均釋施 式-解當 與法中具 物方明般 合之說一 化物细 1 合詳 式化之 . 1 後 明式之 。發成 β 9 本合例 至據及啻 1 根以、、 物’及 •線. w η、/ 〆'、祭、 219359 A6 B6 五、發明説明（5 } 經濟部中央揉準局印製 此處所用之、'酯"一語係指並包括屬於有機化學上正统 使用之該術語定義範圍内之任一化合物。若B (式1及2 中）為-COOH ，則此術語包括Μ醇處理此官能所衍生之產 物。若該酷係由Β為-C Η 2 Ο Η之化合物所衍生，則此術語包 括式-CH2OOCR化合物，其中R為任一經取代或未經取代脂 族，芳族或脂族一芳族基。 較佳酯係衍生自含十個或更少碳原子之飽和脂族醇或酸 或含5至1 0個碳原子之環吠或飽和脂族環狀酵及酸。特別 適當之脂族酯係衍生自低碳烷基酸或酵。此處，及曾經使 用之處，低碳烷基意指含1-6個碳原子。亦鼷較佳者為笨 基或低碳烷基笨基酯。 胺之意義亦符合正統之有機化學用語。本例中•包括 未經取代之_胺及全部脂族和芳族之一及二取代醯胺。較 佳醯胺係由含十或更少碳原子之飽和脂族基或含5至10個 碳原子之環狀或飽和脂族一環狀基所衍生之一及二取代醯 胺。特別適當之醯胺係衍生自低破烷基胺者。自苯基或低 碳烷基苯基胺衍生之一及二取代醯胺亦佳。未羥取代之醯 胺亦佳。 縮醛及縮嗣包括式-CK基團•其中K為（-0R)2。此處，. R為低碳烷基。又，K可為- 0R20-，其中h為含2-5個碳 原子之低碳烷基，直鏈或支鏈。 根據本發明所製之任一化合物，只要具有能形成鹽之官 能基•例如酸或胺官能，則可製得製药上合格鹽。製药上 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .線· A6 B6 219559 五、發明説明（6) 合格鹽可為任一鹽類•只要能保留母化合物之活性且對其 所施用之受體及其施用之情況無有害或不當作用即可。 該種鹽可衍生自任一有機或無機酸或鹼。該鹽可為一或 多價離子。就酸官能而言，特別有利者為無機離子、納、 鉀、鈣、及鎂。有機胺鹽可K胺製得，特別是銨鹽如一-，二-及三烷基胺或乙酵胺。亦可與咖啡因、胺基丁三醇 及類似分子形成鹽類。若其中有氮且其鹼性足K形成酸加 鹽，則可與任一無機或有機酸或烷化劑如甲基碘形成鹽。 較佳鹽類似與無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸形成者。許多簡 單有機酸如一-，或二-或三-酸亦可用之。 較宜用在本發明合成法中Μ導入經取代色滿基，經取代 硫色滿基，及經取代四氫喹唞基部分做為該生物活性化合 物之乙炔部分之取代基之一之化合物，及根據本發明因此 為較佳中間物者•均示於化式4。 (請先閑讀卄面之注意事項再填寫本頁) -装.

•線· 化式4 經濟部中央搮準局印裂 3 : R 為 物Η3 間=c 中r2 δ 物 合S; 化χ= 佳 1 較物 等合 此化

1 R Η = 219359 A6 B6 五、發明說明（7 ) 化合物 2 X = S; RrRyRpCHs R4 = R5 = H 化合物 3 X=S Ri=R2=R4=R5=CH3 R3=H 化合物 4 X = 0 Ri=Rz = CH3 R3 = R<i = Rb = H 化合物 5 X=0 Rl=R2 = R-l=R5=CH3 R 3 = H 化合物 6 X = NH R^RrCHs R3 = R4 = R5 = H 化合物 7 X = N H R : = R 2 = R 4 = R 5 = C H 3 R 3 = H 化合物8 X=S R!=R2=R3=R^=R5=CH3 化合物 9 X = 0 Rl=Rz=R3=R4 = R£5-CH3 4.4 -二甲基-6-乙炔基碲色滿（化合物1) 4.4.7 -三甲基-6-乙炔基硫色滿（化合物2) 2 ,2,4,4 -四甲基-6-乙炔基硫色滿（化合物3) 4.4 -二甲基-6-乙炔基色滿（化合物4) 2.2.4.4 -四甲基-6-乙炔基色滿（化合物5) 4.4 -二甲基-6-乙炔基-1,2 ,3,4-四氫喹啉（化合物6 ) 2,2,4,4-四甲基-6 -乙炔基-1,2, 3, 4-四氫喹啉（化合 物7 ) 2.2.4.4.7 -五甲基-6-乙炔基碲色滿（化合物8) 2 ,2,4,4,7 -五甲基-6-乙炔基色滿（化合物9 > 較佳化合物之金屬（鋅為佳）鹽，亦較宜做為本發明法 之中間物。 一般而言，式1化合物，或其金屬（如鋅）鹽（最好為 {請先閲讀背面之注意事項再唭寫本页) -装· •線. 經濟部中央揉準局印裂 鹽 其 或 物 合 化 o 4 物 式合 化 3 式 得 而 應 反 物 合 化 2 式 S- '37 9Q^ 219359 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明說明（8) 若較佳之式4化合物與式2化合物反應，則所得之式3 化合物中X, R2, R3, 或1?5取代基定義均同化合物 1至9。 根據本發明，式1化合物與式2化合物偶合之反應條件 ，以及式1化合物合成方法*均於'特殊具體實施例"及 "啻例"之後之詳细說明中解釋。 至於根據本發明法（製程中利用本發明之中間物）製得 之式3化合物之生物活性，刖說明如下。 此等化合物之類似視黃酸活性係藉正统之視黃酸活性測 定法確認，其中涉及視黃酸對烏胺酸脫羧酶之作用。視黃 酸與減少细胞增殖之相互關係，最早由非馬（Ver ma )及布 维（Β ο υ t w e 1 1),滿症 5幵究(C a n c r r Research) . 1977. 3_7, 2196-220〗進行研究。該文獻揭示在多胺生合成前烏 胺酸脫羧g旨（0 D C )活性會增加。別處亦已確知多胺合成增 加可能與细胞增殖互相關連或有關。故，若能抑制0 D C活 性，則可調整细胞過度增殖。0DC活性增加之全部原因仍 屬未知，唯已知1 2 -鄰-十四醯基大戟二萜酵-1 3 -乙酸醋 (T P A )能誘發0 D C活性。視黃酸則抑制由此 T P A誘發之 0 D C活性。本發明化合物亦能抑制T P A誘發0 D C ，藉基本 上遵循癌症研究，3i，1 6 6 2 - 1 6 7 0 , 1 9 7 5所列方法分析說 明之。 利用類似視黃酸活性之實例說明可知，在基本上根據非 馬及布维（同上）之方法進行之分析中，根據本發明方法 製得之下列化合物實例（化合物1 0 I ]]及1 2 )，按下列濃 (請先Μ讀卄面之注意事項再填寫本页) -線· ® .1 C 91 ?U7 ^·' ίί ^ S19359 A6 B6 五、發明説明（9) 度（I C 8 〇 >能抑制8 0 % T P A誘發之0 D C活性： 化合物 I C 8 〇濃度（m m ο 1 e s ) 10 0.69 11 0.13 化合物10，11及12，參考式3 ，其特勸如下： 化合物 10 Ri^Rz^R^^Rs^CHs R3=H, A-(CH2)n-B=6-M鹼酸乙酯 化合物 11 X=〇 Ri=R2=R4=R5=CH3

R3 = H, A-(CH2)n-B = 6-菸鹼酸乙酯 化合物 12 X^O A-(CH2)n-B=6-M 鹼酸乙酯。 鑑於彼等之類似視黃酸活性，式3化合物可全身性或局 部性投朽以治療各種症狀，即如本專利申請察之前言部分 所述。若要詳细說明其投葯方式，μ 合物治療哺乳 _____ 類（包括&類）之各種葯用配方及劑量，刖參考ϋϋΓ _____________—.…^ ------------…一--............·~.，一....... - ..... —- 案第4 , 810^ 80 4號一!..農裏JLiJS_畫迸.λ $文Μ玆參考。 持_1^體實施..Μ... 本發明化合物，定義為式1 ，及用作本發明製程中關鍵 中間物以製得式3化合物者，可由數種不同之合成化學途 徑製造。為說明本發明，此處概述一糸列步驟，且經証實 在實際上及精視上遵循該合成法時，可得式1及3化合物 物•合成化學家極易了解此處所列之條件係特殊具體實施 (請先聞讀背面之注意事項再填商本頁) •裝· •線· 經濟部中央揉準局印裝 合竦 ’ 熟 外界 此藝 ο 技 物由 合可 化驟 種步 1 成 任合 之之 表述 代所 所文 3 本 及解 1 了 式易 及極 普亦 可家 其學 ’ 化 例成 ^4f2inx 297^' ίίΊ 213359 A6 B6 五 '發明説明（10) 者加Μ變化或調整，而不偏離本發明之範輮及精神。再者 ，須知在下文特定式1化合物實例中所用之若干步驟及方 法本_新穎且具創意。該等新穎步驟詳述於此俾一般技工 能重複該等步驟。 關於式1化合物，反應圖2說明其中一合成實例，式中 X = S且R 4及1U均為氫。 反踁圖2

t請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •R. •訂. _線. 經濟部中央橾準局印裝 219359 A6 B6 五、發明說明（11 ) 故，針對反應圖2言，硫酚13，其3位置可MR3取代基 (定義如上為氫或低碳烷基）取代，宜於強鹼條件如 N a Ο Η下極性溶劑（丙酮，室溫）中，Μ化合物1 4烷化，該 化合物14或為]I-溴-3-甲基-2- 丁烯（1^及R2為甲基，購 自艾氐（Aldrich))或其衍生物（其中1或1^或二者為甲基 以外之低碳烷基）。所得之烷化硫酚（硫化物，化合物 15)隨後於夫里得·夸夫特（Fride] Crafts)或類似條件 下閉環：通常係於惰性溶劑如苯或甲笨中·五氧化二磷及 磷酸存在下回流。根據反應圖2製得之硫色滿16，其第2 位置無取代基，且根據此反應圖最好Ri及為甲基且R3為 氫。 化合物1 6於夫里得·夸夫特條件或類似條件下乙醯化（ 最好為乙醯氯（A1C13, CH2CU,回流）），將6 -乙醯基-硫色滿17。化合物17之乙醯基官能，利用二異丙基_胺鋰 或類似鹼，於低溫下轉化成乙炔基官能。化合物1 7所衍生 之中間物（推測為對應烯酵之鋰鹽，未於反應圖2示出} ，K二乙基氛磷酸醋（或類似物）處理酯化，並再於低溫 (e.g. -78 Ό )下與二異丙基醢胺鋰反應，而形成參鍵（ 推測係藉脫去反應）並產生6 -乙炔基硫色滿衍生物（化合 物 18)。 值此之際請注意，本發明無意受限於上述及其他反應機 構理論。可適用之反應機構理論之簡要說明係為進一步賦 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央抹準局印裂 % 本 件 離 條偏 成未 合並 整’ 調物 及合 良化 7V is 改種 俺各 , 明 術發 技本 之造 者製 練而 熟物 界間 藝中 技殊 進待 促各 ¾合 予配 ^ Λ 0V 2^7 219359 A6 B6 五、發明說明（12 ) 發明範噻及精神。 該6 -乙炔基一硫色滿可直接用於反應圖1所示之偶合反 應，或在偶合步驟前先轉化成金屬（锌）m (化合物19) 0 s —般而言|該氛化鋅鹽（化合物19)須在無水及無氧座 件下製備。無水、醚類溶劑如二烷基_或環狀醚如呋喃或 砸喃，特別是四氫呋喃，可用作溶劑。化合物1 8之溶液首 先於惰性氛圍（氬或氮）中製備，接著加入正丁基鋰（過 量約1 0 %莫耳濃度）。此反應於-1 0度至+ 1 0度C間之低 溫下，最好約0度C ，開始。反應混合物短時間攪拌（ 30分鐘至2小時），接著K過量約1 0 %莫耳濃度之熔氯化 鋅（溶於反應溶劑中）處理之。此混合物於約起始溫度下 再报拌1 - 3小時，接著溫度升至約周圍溫度歷1 0 — 4 0分鐘 前文針對化合物1 9代表之Z n C 1鹽製法之一般說明，亦適 用於對應式1之所有ZnCl鹽之製備，其修正方法對技藝界 熟練者均匾顯而易見。 反應圖3顯示另一種製備式1化合物之方法，其中X = S 且R 4及R 5為氫。反應圖3所示之合成順序宜（但非必然） 用於R 3非氫時。對照下，反應圖2所示之反應宜（但非必 然）用於R 3為氫時。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .蛑. •綠· 經濟部中央搮準局印装 位化 3 硫。 第基環 其苯閉 ί 溴下 >4-件 20之條 物得之 合所環 化。閉 ( b 5 /1 1 齡烷物 硫14合 漠物化 4-合述 ，化所 士|口 Μ 2 3 丨圆 圖代應 應取反 反基似 就烷類 , 羥於 故宜21 置物 219359 A6 B6 五、發明說明（13 反應圖3

Br +

Riv ^R；

BK r^V^Br 20 21 3 (請先閲讀卄面之注意事項再填寫本頁) .¾. Z1

22 11 18

23

Si(CH3): :綠· 經濟部中央標準局印裝 甲 4(210X 297 公沒） 219359 A6 B6 五、發明說明（14 ) 為將乙炔部分導入分子内，該經取代之6 -溴硫色滿22與 三甲基矽烷基乙炔，於碘化亞銅及適當觸媒（通常具化式 P d ( P Q 3 ) η C U ( Q為苯基 > )存在下反應。該反應通常於氯 化雙（三苯基膦）鈀（E )觸媒，酸接受劑（如三乙胺）存 在下，惰性氣體（氬）氛圍中*於密封管中加熱進行之。 所得之6 -三甲基矽烷基乙炔基硫色滿示於反應圖3之化合 物23。 反應圖3進一步顯示，下一合成步驟自6 -三甲基矽烷基 乙炔基-硫色滿23移除三甲基矽烷基部分，得該環經取代 之6 -乙炔基-硫色滿衍生物（化合物18)。後一反應係於 鹼性條件下，最好於惰性氣體氛圍中進行。 該6 -乙炔基-硫色滿18可直接用於反應圖1所列之偶合 反應中，或如前所述於偶合前先轉化成對應之ZnCl鹽。 反應圖4顯示對應於式1之化合物之製法，其中X = S且 基團中至少有一為低碳烷基，較佳者（^4及1?5均為低 碳烷基，而更佳者為_R4及Rs彼此相同。 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •線. 經濟部中央搮準局印製 1 / ΟΙ Ο V 90^ ^ ^ 219359 A6 B6 反應圓4 五、發明説明（15 )

Br '3 + 2Λ 2

P

Br R. Z3.

ο 八

R. {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23.

Si(CH3): 22

Br R. 、線. 經濟部中央揉準局印製

c 甲 4(210X 297乂 .¾) 219359 A6 B6 經濟部中央搞準局印裂 五、發明說明46 ) 故，針對反應圖4言，2-取代（最好為2,2二取代） 6 -乙炔基硫色滿可如下製備。4-溴-硫-酚（化合物20) 以醯化試劑如自適當經取代丙烯酸所衍生之氯化醯（化合 物2 4 )醯化。醯化反應於惰性溶劑（如四氫呋喃）中、強 鹼（例如氫化納）存在下進行。所得之碲酯（化合物2 5 ) 含有丙烯酸部分之烯烴鐽•於夫里得·夸夫特型觸媒（如 氛化鋁）存在下並於適當溶劑如二氯甲烷中报拌而閉環。 所得之2 -氧-6-溴-硫色滿（化合物26)通常以结晶形式 分雛。 1?4及/或Rs取代基（利用反應圖4之步驟時二者均不可 為氫）宜彼此相同（例如二者均為甲基），係以帶有烷基 取代基納（Grignard)試劑（如R4SRe為甲基時 之溴化甲基鎂）處理2 -氧-6-溴-硫色滿（化合物26)而 導入。技藝界热練者極易了解，端視葛纳試劑與氧-硫色 滿化合物（化合物26 >之相對分子數比•且又端視反應條 件而定，該反應之主要產物可為其中一或二個烷基係藉葛 納反應導入之衍生物。當葛納試劑（如溴化甲基鎂）過量 時，該硫色滿環打開並形成4 -溴硫酚之三级酵衍生物（化 合物27 )。 具適當R:· R2，R3，R4&R5取代基之硫酚衍生物（化合 物2 7 )係於酸性條件下加熱進行閉環，最好於水性酸中加 熱化合物27。所得之6 -溴疏色滿具適當之烷基（或氫）取 代基，Ri，R2* R3* 1?4及（?5，如反應圖4之化合物28所示 { <............，.........、...............................^..........................::ir................*........... {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ .1 …nv 0Q7 Ί) 219359 A6 B6 五、發明説明（17 ) 6 -溴硫色滿28 (其與6 -溴硫色滿22不同處僅在於化合物 28之色滿環之第2位置有取代）轉化成6- (2 -三甲基矽烷 基）-乙炔基衍生物2 9，隨後再轉化6 -乙炔基衍生物3 0， (且必要時再進一步轉化成Z n C 1鹽3 1 )，該等反應步驟均 類似反應圖3所述之對應步驟。 今再回到式1中X = 0且R 4及R 5為Η之化合物（亦即回到 第4，且可能在第7位置有取代之色滿），該等化合物可 如反應圖5所示製備。 反應圖5

15 {請先閱讀计面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線· 經濟部中央搮準局印製

219359 A6 B6 經濟部中央樣準局印製 五、發明說明（18 ) 反應圖5中Q為苯基且1^ ’及R2'為氫或含1至5個碳 之低碳烷基•且卩3如同上文有關式1者般定義。下文將就 最佳情況（其中R α '及R 2 ’均為氫），亦即就4 , 4 -二甲基 -6-乙炔基色滿（化合物4)之合成，說明反應順序。 關於反應圖5 ，該磷酸酯（化合物34)係由對應之氛磷 酸二笨酯32與3 -甲基-3- 丁烯-1-醇（化合物33，Ra ’及 R2”均為Η ，購自阿最希）製得，或藉技藝界已知方法製 備。最好將醇33溶於纯1096過量之吡啶或類似物中•於惰 氣氛圍、冷卻至約-10度至10度C下，製備化合物34。此 溶液接著於惰性氛圍中，滴加至含氯磷酸二苯酯32於約等 量反應溶劑之溶液中。所用之氮磷酸二笨酯32比醇33過虽 約2-5 %莫耳濃度。氛圍可為氬、氮、或其他惙性氣體。 該潖合物加熱回流歷1至5小時（以約3為宜）而完成反 應。產物藉習用方法回收。該磷酸二笨酯（化合物3 4 )接 著與酚35反應而形成色滿（化合物36)。例如，酚35 (或 R 3取代之酚）加至已含氯化鍚、氬氣中、已冷卻至-1 〇度 至1 0度C間之燒瓶中。此混合物於低溫下充分混合約1 5分 鐘至1小時後，將磷酸_ 3 4於低溫下加入。此二步驟均於 惰性氛圍如氬或氮氣中進行。該磷酸酯3 4添加完成後，混 合物於約周圍溫度下报拌至多2 4小時。接著反應物Μ稀釋 之鹼金鼷鹼或類似物之水溶液淬熄。產物藉萃取及其他習 用方法回收。 按反應圖2中所述有關類似之硫色滿化合物之反應步驟 順序，將乙炔官能導入4 , 4 -二取代（及必要時7 -取代）色 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· *線· J '91 Π V 907 ^ > 219359 A6 B6 五、發明說明（19 ) 滿化合物3 6。故•藉乙醯氯乙醯化，首先可得6 -乙醯化色 滿（化合物36a )，隨後該乙醯基藉二異丙基醯胺鋰處理 、氯磷酸二烷酯及二異丙基醯胺鋰之另一次處理而轉化成 乙炔基。 化合物4 (或其類似物、其中R3為低碳烷基及/或其中 2,2 -取代基含2-6個碳），亦可先轉化成對應之ZnCl鹽（ 未示於反應圖5)再與式2化合物偶合反應。 反應圖6 ，槪言之，係掲示式1中X = 〇且及二者均 非氫之化合物之製法。易言之，反應圖6係揭示2取代， 且最好為2,2 -二取代6 -乙炔基色滿之製法。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •綿· 經濟部中央揉準局印裂 φ J f21〇y 219S59 A6B6 五、發明說明（20 )

甲 4(210X 297公发） A6 B6 219359 五、發明説明（21) 故，根據反應圖6，酚，或第3(間）位置Μ烷基取代基 (R 3 )取代之酚（化合物3 5 )，Μ醯化劑如自適當經取代丙 烯g§所衍生之氛化醯（化合物2 4)醯化。反應圖6中，恰 如反應圖4中，目標化合物之R α及R 2取代基係經此丙烯酸 衍生物24導入。與氯化醯24之_化反應最好於強鹼（ e.g.氫化納）存在下、惰性溶劑（如四氫呋喃）中進行。 所得之經取代苯基-丙烯酸酯如反應画6化合物38所示。 經取代苯基-丙烯酸酯3 8於夫里得*夸夫特型反應條件 (AICU觸媒，惰性溶劑如二氯甲烷中）下閉環，而得 2-氧色滿化合物（化合物39> ，其第4位置帶有1^及[?2取 代基且第6位置有R3取代基（必要時）。恰如反應圖4中 類似之2 -氧-硫色滿26，反應圖6中之2 -氧-色滿29以葛 納試劑處理導入1及1?5取代基。如同上文已指出，此反應 圖中二者不能為氫，且較佳具體實施例之R4及1^5相 同，例如二者均為甲基或乙基。當1?4及1?5為甲基時，甚納 試劑宜為氯化甲基鎂（溶於四氫呋喃| T H F )。化合物 3 9於適當溶劑，例如無水乙醚中溶液，加入此葛納試劑中 。所得之酚含有三级醇側鐽（亦即該分子之色滿環已經打 開），如反應圖6化合物4 0所示。 {請先«讀背面之注意事項再填寫本百) •裝. .線 經濟部中央搮準局印裂 酸物色均 於生硫} , 衍代 6 40滿取圖 物色二應 合得2-反 化而2,f 之環備物 基閉製生 代丨，衍 取熱止滿 R5加為色 及中前代 R4液目取 , 水至二 R3酸意2-，硫注2, R2於請及 » κ ο R Θ — 4 當ί41圖 適下物應 具件合 反 已條化 < 性ί 滿 219359 五、發明說明（22 ) 採順序類似或相同之合成步驟，唯一不同點為反應圖6之 起始酚衍生物不含鹵素（如溴）取代基。 反應圖6進一步揭示，按照類似反應圖2所述將乙炔基 官能導入4 -取代硫色滿之步驟*依序將乙炔基導入2 -取代 (最好為2,2 -二取代）色滿。6 -乙炔基色滿43可直接與式 2化合物進行偶合反應，或可依上述方法轉化成適當金鼷 鹽，最好為ZnC 1。 . 式1中X為NR' (R’為Η或低碳烷基）且1^及1?5二者均 為氫之化合物，可根據反應圖7製備。圖7之反應順序述 於下文，主要重點為較佳具體實施例其中R’為氫，h及 R2 (式1中）二者均為甲基，且為氫。 (請先閲讀计面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· 經濟部中央揉準局印製 田.“ 91 Π Y ‘川 *7 '：·较、 219359 A6 B6 五、發明說明（23) 反想圖7 R. + 0

Cl

NH2 44

H R. 24 45 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

D

COCH3 is

H ±5. 0

-線·

IS 5J5 經濟部中央標準局印^ 甲 4(210X 297公沒） -28- 219359 A6 B6 五、發明説明（24 ) 故|根據反應圖7，該四氫喹啉部分（亦即其中X為氮 )，一部分係藉1985年9月1日公布之歐洲專利申請察第 0 1 3 0 7 9 7號所述方Μ製得。首先，化合物2 4，氛化3 -甲基 巴豆醯（其中！^及1?2均為甲基）與笨胺44反應而得醯胺 45。 此醯胺45接著無溶劑下利用氯化鋁環化而得化合物 46。 接著使用氫化鋁鋰或同類型之其他合格谡原劑遝原 2 -氧-1,2 ,3,4-四氫喹啉46，最好於惰性溶劑如乙醚中進 行。所得之胺4 7接著於極性溶劑如吡啶中利用乙醯氯乙醯 化，隨後於氯化鋁存在下乙醯化而得化合物4 8。化合物 48接著接受鹼水解而得二级胺49。 化合物49之6 -乙醯基隨後依類似上文所述6 -乙醯基色滿 或6 -乙醯基硫色滿之轉變方式轉化成乙炔基。該6 -乙炔基 1,2,3,4 -四氫喹啉（化合物50>可直接或作成對應之 Z n C 1 2鹽與式2化合物偶合。 此外，式1中X = NR’ ，及R4為H之化合物，亦可藉反 應圖8 ( R α及R 2宜為甲基）所列之合成順序製備。反應圖 8將由技薛界之熟練者依照本專利說明書所掲示之類似反 應自行詮釋（R 3如上式1所定義）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· .線， 經濟部中央揉準局印焚 219359 A6 B6 五、發明說明（25) 反應圖8

R. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 0 八 R,5Ji •訂*

55

Si(CH3):

-*線· 經濟部中央標準局印製 f 4(210X 297公犮: -30- 219359 Δβ Α6 Β6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（26 ) 式2化合物根據本發明與式1化合物偶合而得具生物活 性之式3化合物。式2化合物本身並非新化合物，其可根 據熟知方法或改良該等熟知方法（此靨合成有機化學家之 赏用技術範嚼）而製得。 根據本發明之一較佳具體實施例*式2之基團A為苯基 ，X’為鹵素，宜為溴或碘。根據式2 ，乙基-4-碘笨甲酸 g旨為較佳之試劑莨例，用於偶合式1化合物。A為笨基之 其他實例為：4 -碘苯基乙酸乙酯，4 -碘-笨基丙酸乙酯， 4-礤-笨基丁酸乙酯，4-碘-苯基戊酸乙酯。根據式2之 試劑，X ’及（C Η 2 ) η - B取代基分刖位於苯基環上間及郯位， 亦可用於本發明方法。再者，式2中其特徵為Β之基團可 為適當經保護或·未經保護之酵，醛，酮，醯胺•或其他官 能如式2之基團Β之定義所列者。根據式2之該等化合物 並適宜與式1化合物偶合者，將可藉有機化學家之簧用技 藝依照本揭示製得。 若式2之基團Α為雜芳基，則較佳試劑賁例為： (3 -氯菸鹼酸乙酯； 2 - ( 2 -氯-吡啶-5 -基）乙酸乙酯； 5- (2 -氛-吡啶-5-基）戊醃乙醏； 2- (2 -碘呋喃-5-基）乙酸乙酯； 5- (2 -碘呋喃-5-基）戊酸乙酯； 2- (2-确_嗯-5-基）乙酸乙酯； 5- (2 -換瞎聰_5_基）戊酸乙酷； 2 - ( 3 -氛_阱-6 -基）乙酸乙醏； {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .線· π J (91 9Q7 Λ:及冬） 219359 Δβ Α6 Β6 經濟部中央搮準局印緊 五、發明説明¢7 ) 5- (3 -氯噠哄-6-基）戊酸乙酯；及 該等酯之對應之氯（或其他鹵基〉取代之嘧啶基或吡畊基 類似物。此系列中式2化合物之B基團亦可為經保護或未 經保護醇，醛，嗣，醯胺或其他關於式2所列之基團。 下列亦鼷本發明範噠：式1化合物與式2化合物偶合， 隨後將所得之分子（特別是其衍生自式2試劑之部分）加 以例行之合成轉變如阻斷及去阻斷，同糸化，還原或氧化 ，酯形成，皂化等等，结果形成臑式3範赜之進一步類似 物並具類似視黃酸生物活性。 關於本發明法之新穎偶合反應，說明如下。該谭合反應 通常於碘化亞銅，適當之觸媒（通常具化式 Pd(PQ3)2Cl2>及酸接受劑（如三乙胺）存在下，於密封管 、惰性氣體（氬）氛圍中加熱進行。 此外，式1化合物先轉化成鹽（宜Z n C丨鹽）Μ便偶合。 製備式1化合物之ZnCl鹽（其中將Ζ由Η轉化成ZnCl)之 示範性一般方法，述於上文有關化合物1 9處。 6 -硫色滿基，6 -色滿基及6- (1,2,3,4 -四氫喹啉基）-乙炔化合物之ZnCl鹽與式2化合物之偶合，係於 Pd(PQ3)4觸媒（Q為笨基）存在下進行。為更詳細說明此 等反應條件，請參考下列說明各特殊化合物製法之詳细步 驟。 特殊啻例 笼某-3-甲某丁 -2-烯某硫化物(化合物δ〇> 含 14.91g ( 135.324mmol)硫酚及 5.5g(137.5mm〇n (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· •綠* / d Π、/ 9 0-〆.、、 219359 Α6 Β6 經濟部中央橾準局印製 五、發明説明（28 ) N a Ο Η於1 0 0 ra 1丙_中之混合物*加熱回流2 . 5小時，接著 Μ 含 20g(134.19minol> 卜溴-3-甲基-2- 丁烯於 20ml 丙銅 中之溶液逐滴處埋。此溶液回流4 0小時，接著於室溫下攪 拌24小時。接著真空去除溶劑，且殘留物溶入水中並Μ 3 X50rol乙醚萃取。將乙醚萃液合併並M3 X30ml 5¾ NaOH溶液，接著為水，飽和NaCl液清洗，並乾燥（MgS〇4) 之。接著真空去除溶劑，且殘留物再藉庫皆羅 Uugelrohr)蒸餾（80度C ,0.75ram)純化，得標題化合物 ，為淡黃色油體。PMR(CDCU): & 1.57(3H,s), 1.69(3H, s), 3.52(2H, d, J-7.7 Hz), 5.29(1H, t, J-7,7 Hz), 7.14(1H, t, J-7.0 Hz), 7.24(2H, t, J-7.0 Hz ) , 7.32 (2H , d , J-7.0 Hz) 〇 M同樣方式進行，但適當之3 -烷基硫酚取代硫酚，可製 備下列化合物： 3 -甲基苯基-3-甲基丁 -2-烯基硫化物； 3-乙基苯基-3-甲基丁 -2-烯基硫化物； 3 -丙基苯基-3-甲基丁 - 2-烯基硫化物； 3-丁基苯基-3-甲基丁 -2-烯基硫化物； 3 -戊基苯基-3-甲基丁 - 2-烯基硫化物；及 3 -己基苯基-3-甲基丁 -2-烯基硫化物； 4.4 -二甲某硫色滿（化合物61) 含15.48g(86.824niraol)苯基-3-甲基丁 - 2-烯基硫化物 (化合物6 0 )於1 6 0 m 1笨之溶液中，依序加入]2 . 6 g (8 8 . 7 6 7 ra m ο 1 )五氧化二磷及1 1 m 1 8 5 % 磷酸。此溶液於氬 (請先W讀背面之注意事項再填宵本頁) .¾. •線. ^7 < 〇V Λ' ί,Ι Ν 219359 A6 B6 經濟部中央揉準局印裂 五、發明説明（29) 氣中回流並剌烈报拌2 0小時*接著冷卻至室溫。上清之有 機層傾出，且槳狀殘留物以4 X50nil乙醚萃取。將有機部 分合併，以水、飽和N a H C 0 3及飽和N a C 1溶液清洗，接著乾 燥（MgS04> 。真空去除溶劑且殘留物藉庫皆羅蒸餾（80度 C ,0.5mm)而得標題化合物*為淡黃色油體。PMR (CDC13)： &1.30(6H, S), 1.9〇-1.95(2H, m), 2 . 95 -3 . 00 (2Η , ni) , 6 . 9 6 - 7 . 0 0 ( 2 H , m ) , 7 . 0 4 - 7 . 0 7 ( 1 H , m) , 7.30-7.33ΠΗ. m) 〇 此法可用於製造7 -位置烷基類似物，以下列化合物為例 4 ,4,7 -三甲基硫色滿（化合物2) 4, 4-二甲基-7-乙基硫色滿； 4.4- 二甲基-7-丙基硫色滿； 4,4 -二甲基-7- 丁基硫色滿；及 4.4- 二甲基-7-己基硫色滿。 4.4-二甲某-6-乙_某硫色滿(化合物6 2 ) 含14.30(80.21111111〇1)4,4-二甲基硫色滿（化合物61)及 6.76g(86.12mraol)乙醯氯於65ml苯之溶液，於冰浴中冷卻 並Μ 2 6 . 7 1 2 g ( 1 0 2 . 5 m in ο 1)氛化錫逐滴處理。混合物於室溫 下攪拌1 2小時，接著Μ 6 5 m丨水及3 3 m 1澹鹽酸處理並加熱回 流0 . 5小時。冷卻至室溫後，有機層分離，水層Μ 5 X 5 0 m丨笨萃取。回收之有槠部分合併，並Μ 5 %碳酸納、水 、飽和N a C 1清洗，接著乾燥（M s S 0 4 。真空去除溶劑且殘 留物藉急驟層析法（矽氧；5 %乙酸乙酷於己烷中）及隨後 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *疚. .線· 219359 A6 B6 五、發明説明（30 ) 之庫皆羅蒸餾（150度C ,0.7mm>純化，得標題化合物， 為淡黃色油體。PMR (CDCU): & 1.35(6H, s>, 1 . 92 - 1 . 98 ( 2H , m ) 2 . 54(3 Η , s), 3 . 02 - 3 . 08 ( 2 Η , m), 7.13ΠΗ. d, J-8.6 Hz), 7.58(1H, dd, J-8.6 Hz, 2 Hz) , 7.99 (1H , d, J-2Hz) 〇 可藉製備化合物61之特定方法製造之全部化合物均可採 甩此法乙醯化。 4.4 -二甲某- ft-乙炔某硫色滿(化合物1 ) 含1.441g (14.2405raraol)二異丙基胺於30ral無水四氫呋 喃中之溶液，於氬氣、-78度C下，逐滴加入9ml含 1.6M(14.4rom〇l)正丁基鋰之己烷液。此液於-78度C攪 拌1小時後，以含2.958(13.38981111〇1>4,4-二甲基-6-乙 _基-硫色滿（化合物62)於5m丨無水四氫呋喃之溶液逐 滴處理。-7 8度C下再攪拌一小時後，該液以2 . 5 0 7 g (14.53 ramol)氛磷酸二乙酯處理，並達室溫，於此攪拌 3 . 7 5小時。此液接著利用雙頭針管轉移至含二異丙基醯胺 鋰「利用2.882g(28.481mniol)二異丙基胺及18ml含 1.6M(28.8mm〇l正丁基鋰之己烷液製備〕於60ral無水四氫 呋喃之溶液（-7 8度C )中。移去冷卻浴，該液於室溫攪 拌1 5小時，接著Μ水淬熄並Μ 3 N鹽酸酸化至p Η 1。該混合 物以5x50ml戊烷萃取，且合併之有機部分Μ3Ν鹽酸、水 、飽和NaHC03及飽和NaCl清洗，接著乾燥（MgS〇4)。真空 {請先閱讀背面之注意事Jfi再填宵本页) •装. •線. 經濟部中央搮準局印裝 c D 度(c o R ο Μ ΊΛ - 'ο 趟體 蒸固 羅色 皆黃 庫淡 藉為 物’ 留物 殘合 ’ 化 劑題 溶標 除得 去而 化 純 & α6 Β6 經滴部中央標準局印紫 五、發明説明U31 ) (6H, s), 1 . 94- 1 . 99 (2H , in), 3 . Ο 4 - 3 . Ο 8 ( 3 Η , m ), 7.06(1Η, d, J-8.4 Hz), 7.17(1Η, dd, J-8.4 Hz, 2.1 Hz) , 7.51 (1H, d, J-2. 1 Hz) 〇 同樣地，類似化合物6 2製法所製備之全部化合物之醯基 均可轉化成乙炔官能。 4.4 -二甲某-6-乙炔某硫色滿Z n C 1 (化合物e 3 )及 4 — ( 4 . 4 -二申基硫色滿-6 - 甚-乙炔某）笼申辟' 7, (化 合物64 ) 本法所用之反應瓶於真空火焰乾燥，且全部作業均在無 氧之氬或氮氣氛圍中進行。含533.9mg(2.6389mm〇l) 4,4-二甲基-6-乙炔基-硫色滿（化合物1>於41111無水 四氫呋喃之溶液，0度 C下，逐滴加1.7ml含1.6M (2.72mrao丨）正丁基鋰之己烷液。此於0度 C下攪拌10分鐘 及室溫下攪拌15分鐘，再冷卻至0度C，接著K含410rag (3.005mraol)熔ZnCU於4ml無水四氫呋喃之溶液、利甩 雙頭針管處埋。隨後，溶液於0度 C播拌4 5分鐘·接著於 室溫下再搰拌2 0分鐘而得化合物6 3。此產物不必分離即進 一步使用如下：含724.4mg(2.6243n!inol) 4 -碘苯甲酸乙酯 於4 m ί無水四氫呋喃之溶液，藉雙頭针管移轉至含 520mg(0.45raino])肆三笨基膦化鈀於5ml無水四氫呋喃之 懸浮液中，並於室溫下攪拌2 0分鐘，接著藉雙頭針管Μ上 文製備之炔基氛化鋅溶液處理之。此混合物於室溫下攢拌 1 8小時，接著以冰及3 0 in 1 3 Ν鹽酸淬熄。產物Μ 3 X 7 5 m 1 乙醚萃取回收。乙醚部分合併並依序飽和HaHC〇3及飽和 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -襄. •訂， •線· «3 91 9Q7 Λ' « ^ 219359 A6 B6 五、發明説明（32 )

Na C 1 溶 液 清 洗 ， 並 乾 烽 (Μ g S 0 4 ) 〇 真 空 去 除 溶 劑 且 殘 留 物 藉 急 驟 層 析 法 ( 矽 氧 ; 5¾ 乙 m 乙 酯 之 己 烷 液 ) 及 隨 後 之 HPLC ( 華 門 * 帕 地 梭 (Wha t Π1 an Ρ a r i i si 1 ) Μ -9 10/50 » A% 乙 酸 乙 m 之 己 烷 液 ) 纯 化 9 得 4- ( 4 , 4- 二 甲 基 硫 色 滿 -6 - 基 - 乙 炔 基 ) 笨 甲 酸 乙 酯 ( 化 合 物 64 ) 9 為 無 色 油 體 〇 PHR (CDC 1 3 ) :& 1 .36( 6H ), 1 .42 (3H * t , J -7 Η 2 ) • 1 . 93 _ 1 .99 (2H » m ) 3 . 03 -3 .08( 2H » m ) » 4 . 40 (2H , Q i j- 7 Hz ), 7 .09( 1 Η ， d , J -8 .4 Η Z ) t 7 . 22 (1H , dd , j- 8 . 4 Hz y 2 . 1 Hz ), 7 .56 ( 1 Η d, j -2 .1 Η Z ) » 7 . 59 (2H , d » J- 7 , 8 Hz ), 8 .04( 2 Η » d , j -7 .8Hz )c > ( 3- 甲 華 -4 __ 淳 笨 華 ) -3 甲 華 丁 一 烯 華 硫 ih 物 ( 化 合 物 65 ) 含 9 . 52 g (6 8 m m ο 1 ) 3- 甲 基 -4 - 溴 - 硫 m 於 80ml 丙 SI 之 攪 拌 液 中 » 加 人 2 . 86 g ( 68 m m 0 1 ) 粉 狀 氫 氧 化 納 » 且 m 拌 m 合 物 至 完 全 溶 解 0 反 應 混 合 物 接 著 加 熱 至 回 流 > 並 接 著 以 含 11 .2 6 g (68m mo 1 ) 4 - m -2 - 甲 基 -2 - 丁 烯 於 20 ml 丙 酮 之 溶 液 處 理 〇 混 合 物 再 加 熱 回 流 0 . 5h 9 冷 卻 至 室 溫 並 真 空 去 除 溶 劑 0 殘 留 物 溶 於 35 π) 1 水 中 並 Μ 乙 醚 萃 取 〇 乙 m 萃 液 合 併 並 依 序 Μ 水 及 飽 和 N a C 1 溶 液 清 洗 t 並 接 著 乾 m (Μ β S 0 4 ) 〇 真 空 去 除 溶 劑 且 殘 留 物 經 庫 皆 羅 蒸 餾 ( 14 0- -1 45度 C ， 0 . 2 m m ) 而 得 標 題 化 合 物 為 無 色 油 體 C» PMR (CDC 1 3 ) :& 1.58(3H, s) 1.70(3H, s). 2.33(3H, s), 3.49(2H, d, {請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) •線· 經濟部中央橾準局印製 d A6 B6 五、發明說明（33 ) 7.38(lH,d,J-8.3Hz>。 4 . 4 . 7 -三甲某-6 -溴硫色滿(化合物6 (3 ) 4 0 s含1 0 %五氧化二磷於甲烷-磺醏之剌烈搅拌混合物 中緩緩加人6.0g(28.8ramol) (3 -甲基-4-溴笨基）-3-甲 基丁 - 2 -烯基-硫化物（化合物6 5 )。混合物於室溫下再 攪拌2h並接著倒入冰中。混合物以2 X 40m 1乙醚萃取且合 併之乙®萃液依序Μ水及飽和N a C丨溶液清洗，接著乾燥之 。真空去除溶劑且殘留物經庫皆羅蒸餾（130度 C; 0.07πιπι)而得標題化合物·為黏稠油體。PMR (CDCU) ：& 1.28(6H, s) 1.84-1.93(2Η, π), 2.26(3Η, s),2 . 9 5 - 3 . 0 3 ( 2 Η，πι )，6 . 9 4 ( 1 Η , s ) , 7 · 4 6 (1 Η , s )。 4.4.7 -三甲基-6-三甲某的烷基乙炔基-硫色滿(化合物 67 ) 含6241^(3.〇11111!〇1)4,4,7-三甲基-6-漠硫色滿（化合物 66> ，314mg(3.2mniol)三甲基矽烷基乙炔，40tng (0.21 m nt ο 1 )碘化亞飼，8 0 m g ( 0 . 1 1 m m ο 1 )雙（三笨基膦）氯化鈀 (I ) ft 1 m 1三乙胺之混合物，於氮氣中除空氣並於密封管 內8 5度 C下加熱1 5 h。混合物接著再W 2 0 m s ( 0 . 11 m m 〇 ])碘 化亞銅及4 0 m s ( 0 . 0 6 nt m ο !)鈀（I )觸媒處理。混合物接著於 氮氛圍、密封管中100度C下再加熱64 h。接著真空除去 三乙胺且殘留物藉急驟層析法（δ々氧；己烷）純化而得標 題化合物，為黃色油體。PHR (CDCU) :&0.28(9H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .打· •線. 經濟部中央揉準局印裝

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S 219359 A6 B6 五、發明説明（34 ) 4.4.7 -三甲基- ft- 7,炔某-碲色滿(化合物2 ) 含38〇1118(1.69|!1111〇1)三甲基矽烧基（4,4,7-三甲基_硫 色滿-6-基）乙炔（化合物67) ，4ml異丙酵及2.5ml 1 N氫氧化鉀水溶液之混合物，於氮氣中除空氣並於室溫下 报拌16 h。混合物真空濃縮並以2xi0ml乙醚萃取。乙醚 萃液合併且依序Μ水及飽和NaCl液清洗，並乾燥（MgSOd 。真空去除溶劑而得標題化合物，為黃色油體。PMR (CDCU) :& 1.31 (6H, s), 1.88-1.96(2H, m), 2.35(3H, s), 3 . 00 -3.08 ( 2H, m) , 3.25(1H, s), 6:94(1H, s), 7.47ΠΗ, s)。 . -二田某硫丙烯眯S - ( 4 -海笼某）酯(化合物6 Θ ) 含 1.92g(80ram〇n NaH (自 60% 石油懸浮液 Μ 2X 15ml 己烷清洗而得）於3 0 in 1無水T H F之冰浴冷卻之溶液中，氬 氣下緩缓加人含1 5 . 1 m g ( 8 0 m m ο Π 4 -漠硫酚於6 0 π 1無水T H F 之溶液，歷lh。混合物於0度C再攪拌30分鐘，接著Μ 1 0 . U ( 8 5 m in ο 1 )二甲基丙烯醯氯於3 0 m 1無水T H F之溶液處 理。接著移開冷卻浴且混合物接著於室溫下报拌4 0 h 。反 應混合物倒入200m 1水（内含2m 1冰醋酸）中，則有機層 分離。有機層以2 X 7 5 m丨水清洗，接著乾燥（M g S 0 4 )。真 空去除溶劑*得標題化合物，為黃色油體。P M R (CDCU)： &1.9H3H, s), 2.14(3H, s), 6.03-6.06 (1H, n), 7,28(2H, d, J-8.6 Hz), 7.53(2H, d, J-8.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 叙- •線· 經濟部中央橾準局印裂 基 甲 a 合 化 滿 色 硫 219359 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明說明（35 ) 含15.9g(119minol)氯化鋁於140m丨二氯甲烷之攪拌、冰 卻卻之懸浮液中|於氮氣下加入含2 1 . 6 4 g ( 7 9 . 9 m m ο 1 ) 3，3 -二甲基-硫丙烯酸S - ( 4 -溴苯基）醏（化合物6 9 )於 ΙΟΟιηΙ二氯甲烷之溶液。接著混合物於室溫下攪拌72h ， 並接著倒入250g冰及鹽水混合物中。混合物Μ二氯甲烷萃 取且合併之有機萃液Μ飽和NaCl溶液清洗，接著乾燥 (M g S 0 4 )。真空去除溶劑且殘留物自己烷再结晶而得標題 化合物，為白色晶體。PMR ( C D C 1 3 ) ： & . 1 4 0 ( 6 H , s ), 2.67(2H, s), 7.3 卜 7.40(3H, Hi), MS 精密質譜 m/e 269.9714 (計算 C^HHSOBr, 269.9714)。 4 -溥-2 - (1 . 1 . 3 -三甲基-3 -羥T基）硫酚（化合物7 1 ) 3.49g(32.8inni〇n過氯酸鋰中，於氬氣下，加入35ml 3 . 0 πι (1 0 5 m ra ο 1 )溴化甲基鎂之乙醚液。上述潖合物Μ含 2.9618(10.9261!1111〇1)4,4-二甲基-6-溴-2-氧-硫色滿（ 化合物7 0 )之溶液於搜拌下逐滴處理，且反應混合物接著 加熱回流7 0 h 。接著使反應混合物冷卻並倒人含1 0 0 g冰及 8 m 1濃H 2 S 0 4之混合物中。有機層分離•且水層Μ 2 X 25ml乙醚萃取。有機層合併，並依序以2x25ml飽和 “}](：03溶液，251111水及251111飽和“(：1液清洗，接著乾燥 (M g S 0 4 )。真空去除溶劑，且殘留物藉急驟層析法纯化而 得標題化合物，為淡黃色油體。P M R ( C D C 1 3 ) : & 1.05(6H, s), 1.52(6H, s), 2.30(2H, s), 3.71(1H, s), 7.22(1H, dd, J-8.5 Hz, 2.1 Hz), 7.28(1H, d, J-8.5 Hz), 7.35UH, d, J-2.1 Hz)。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •線. 219359 A6 _B6 五、發明説明（36) 使用溴化乙基鎂取代溴化甲基鎂，則得對應之4 -溴-2 -(1,1-二甲基3 -乙基-3-烴戊基）-硫酚。 m—4二趾1.羞二6_二―複I—色―滿—（化合物7 2 ) 含 500mg(1.49mmol) 4 -漠-2- (1,1,3 -三甲基-3-經丁 基）硫酚（化合物71)及8ml 20% H2SO"J<溶液之混合物 ，加熱回流2 4 h 。混合物Μ己烷萃取，將有機層合併並依 序Μ水，飽和N a H C 0 3，再以水，飽和N a C 1清洗，接著乾燥 (MgS04)。真空去除溶劑，且殘留物藉急驟層析法（矽氧 ;己烷）纯化而得標題化合物，為無色油體。P M R (CDCU) ：ϋ 1.35(6H, s), 1.40(6H, s), 1.9 3(2H, s), 7.17(1H, dd, J-8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.23(1H, d, J-8.4Hz), 7.26(1H, d, J-2.1Hz). MS精密質譜，m/e 284.0221 (計算C13H17 S Br， 284.0234)。 2 , 2 , 4 . 4 -四甲基-6 -三甲基矽烷基乙炔基-硫色滿(化合 物73 ) 含60〇1^(2.11111111〇1)2,2,4,4-四甲基-6-溴-硫色滿（ 化合物7 2 )於1 . 5 m 1三乙胺之溶液，置於厚壁管中並除去 空氣，接著於氬氣中Μ 1 . 4 g (1 4 . 3 m m ο 1 )三甲基矽烷基乙 炔及含 75mg(0.39raniol)硝化亞铜及 150mg(0.21mmol)雙（ 三苯基膦）氯化鈀（U )之粉狀混合物處理。反應混合物再 次除空氣，接著置於氬氣中並將試管密封。混合物於1 0 0 度 C加熱2 4 h 。使之冷卻至室溫並接著再以1 . 4 g (1 4 . 3 (請先閱讀讦面之注意事項再琪寫本頁) .蛑. •線. 經濟部中央搮準局印裝 ΘΙΓΙΕ 3化 (0Μ 00 W ) 75瞵 含基 ¾苯 炔三 乙 < 基雙 综> 矽01 基ram 甲 2 三 ο 及合 銅混 亞狀 化粉 峨之 219359 經濟部中央搮準局印裝 A6 B6 五、發明説明（37) 物處理。混合物接著除空氣，置於氩氣中並接著於密封管 中100度 C下加熱96h :混合物冷卻至室溫，並M3X 1 0 m丨乙醚萃取。有機萃液合併，依序Μ 2 5 in丨水及2 5 m丨飽和 氯化納溶液清洗，接著乾燥< MgS〇4 )。真空去除溶劑，且 殘留物藉急驟層析（矽氧；己烷，隨後為3%乙酸乙酯之己 烷液）純化，得標題化合物·為黃色、结晶固體。PMR (CDCU) '& 0.23(9H, s), 1.36(6H, s), 1.39(6H, s), 1.94(2H, s), 7.17(1H, dd, J-8.2 Hz, 1.8 Hz), 7.25ΠΗ, d, J-1.8Hz), 7.30(1H, d, J-8.2Hz). MS 精密 質譜，m/1 302.1519 (計算C18H2e S Si, 382.1524)。 ?.?.4.4-四甲某-6-乙炔某碲色滿(化合物3 ) 含5 2 7 · 6 m g ( 1 . 7 5 m m ο Π 2 , 2 , 4，4 -四甲基-6 -三甲基矽烷 基-乙炔基硫色滿（化合物7 3 )於4 m 1異丙酵之溶液中， 於氬氣中 > 加入4 m 1 1 N K 0 Η溶液。反應混合物於室溫下搅 拌20h且接著於真空去除該異丙醇。殘留物Μ乙醚萃取， 且合併之乙醚萃液依序以水及飽和N a C 1溶液清洗，接著乾 燥（M g S 0 4 )。真空去除溶劑而得標題化合物，為黃色油體 〇 PMR (CDCU) ••& 1.34(6H, s), 1.37(6H, s), 1.9H2H, s), 2.99(1H, s), 7.17(1H, dd, J-8.1 Hz, 1.8 Hz), 7.26ΠΗ, d, J-1.8Hz), 7.30(1H, d, J-8.1 Hz). MS精密質譜，m/e 230.1122 (計算C15H18S, 230.1129)° 二笼基-3 -申基-3 -丁烯-1 -某磷S努酯(化合物7 5 ) 含 12.2g(141.65mniol> 3 -甲基-3- 丁烯-1-酵（艾氐〉 t請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •襄· .打. .綠· 經濟部中央橾準局印裝 219359 A6 _B6 五、發明說明（38) 及11.9g(150.44ninioi)吡啶於100ml四氫呋喃之冰冷溶液 中•氬氣下 > 逐滴加人含38.5g(143.21ratnol)氯磷酸二笨 酯（化合物32)於100ml四氫呋喃之溶液。混合物加熱回 流3小時並接著冷卻及過滹。滤液真空濃縮，且殘留物溶 於400ml 1:1乙醚及己烷液中，接著M 2X200ml水，75 ml飽和NaCl溶液清洗，並乾燥（MgSCU)。真空去除溶劑而 得標題化合物，為淡黃色油體。PMR (CDC13): & 1.69(3H, s), 2.37(2H, t, J-7 Hz), 4.32(2H, q, J-7 Hz), 4.72(1H, s), 4.80(1H), 7.10 - 7.35 (1 0H, m) ° 4 . 4 -二甲某色滿(化合物7 δ ) 内含34.95g (0.134mmol)氯化錫之無水、冰冷之燒瓶中 ，於氬氣中很快加入63.0g(0.699mmol>酚。混合物於0度 C攪拌0.5小時並接著M43.0g(0.135ram〇n二笨基-3-甲 基-3- 丁烯-卜基磷酸S旨（化合物75)處理，隨後以5ml 二硫化碳漂洗。混合物於室溫下攪拌21小時並接著倒入 700g冰及1升1.5N NaOH中淬熄。混合物M 1x 600b1及2 X300tnl乙醚萃取。合併之乙醚部分M2NNaOH ，飽和 HaCl清洗並乾燥（MgS04)。真空去除溶劑，且殘留物藉急 驟層析法（矽氧；2 %乙_之己烷液）纯化，得標題化合物 ，為無色油體。PMR (CDCl3i:& 1.34(6H), 1 . 80 - 1 . 85 (2H , m), 4. 1 5 - 4.20 ( 2 Η , π), 6.80(1Η, dd, J-8.lHz, 1.5 Hz), 6.87ΠΗ, td, J-8.1Hz, 1,5 Hz), 7.07(1H, td, J-8.1Hz, 1.5 Hz), 7.26(1H, dd, J-8.1 Hz , 1.5 Hz ) ° {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .線. VO * ( *t ) 219359 Α6 Β6 經濟部中央揉準局印製

五、發明説明的） 同法，Μ對應之3 -烷基酚取代酚，可製備下列化合物： 4, 4, 7-三甲基色滿； 4,4-二甲基-7-乙基色滿； 4,4 -二甲基_7_丙基色滿；反 4, 4-二甲基-7-戊基色滿。 4.4 -二申某-β-乙縮某色滿(化合物7 7 ) 含7.94宕（48.9425|!111!〇1)4,4-二甲基色滿（化合物76)於 70ml硝基甲烷之播拌液中，氬氣下，加人4.Og (50.96 mmol)乙_氛及隨後之6. 8g(51 mmol)氯化鋁。此於室溫下 攪拌5 . 5小時並接著於冰浴中冷卻並Μ 7 0 in 1 6 N鹽酸緩緩 處理。所得之混合物於室溫下播拌1 0分鐘，接著Μ 1 0 0 m 1 乙醚處理，則有機層分離。有機層Μ水、飽和NaHC〇3及飽 和NaCl溶液清洗，並乾燥（MgS04)。真空去除溶劑，且殘 留物藉急驟層析法（矽氧；1 0 %乙酸乙_之己烷液）純化 。此物接著做庫皆羅蒸餾（95—100度 C; 0.15mm)得標 題化合物，為無色油體。PMR (CDC13) :&1.40 (6H). 1.95-2.00 (2H, m), 2.58(3H). 4.25-4.30(2H, m), 6.83(1H, d, J-8.0 Hz), 7.62ΠΗ, dd, J-8.0 Hz, 1.5 Hz), 8.00(1H, d, J-1.5 Hz)。 依同法進行，其他色滿化合物（類似化合物7 6之方法製 備）可轉化成彼等各別之乙醯基類似物。 4.4 -二甲某- fi- 乙炔某色滿(化合物4 ) . 含2.47g(24.41mm〇n二異丙基胺於40ml無水四氫呋喃之 溶液中，氬氣且-78度 C下，逐滴加入15.2ml 1.6M {請先聞讀背面之注意事項再滇寫本頁) •裝· .線· 219359 經濟部中央揉準局印製 A6 B6 五、發明説明乂4〇 ) (24.32mniol)正丁基鋰之己烷液。此混合物於-78度 C下 搜拌1小時，並接著Μ含4.988(24.381!1111〇丨）4,4-二甲基 -6-乙烯基色滿（化合物77)於lml無水四氫呋喃之溶液 逐滴處理。於-7 8度 C攪拌1小時後，該液Μ 4 . 2 g: (24,36πιηι〇Π氯磷酸二乙酸處理。接著移開冷卻浴，且反 應混合物於室溫下攢拌2 . 7 5小時。此溶液接著利用雙頭針 管轉移至含二異丙基醯胺鋰〔利用4.95g(48.93mm〇l)二異 丙基胺及30.5mll.6M(48.8nimol)正丁基鋰己烷液製備〕於 80ml無水四氫呋喃之溶液中（-78度C下）。移開冷卻浴 ，且混合物於室溫下攪拌18小時，接著K 50m 1水及25m 1 3N鹽酸淬媳。混合物M2xl00ml及3X50nil戊烷萃取， 且合併之有機部分以3 Ν鹽酸、水、飽和N a H C 0 3及飽和N a C 1溶 液清洗，接著乾燥（MgS04)。真空去除溶劑，且殘留物藉 急驟廣析法（5々氧；1 0 %乙酸乙酯之己烷液）及隨後之庫 皆羅蒸餾（70度C; 0.35mm>純化，得標題化合物，為無 色结晶固體。PMR (CDCU) : & 1.33(6H), 1.81-1.86(2H, in), 3.00(1H, s), 4. 19-4.24 (2H, m), 6.75(1H, d, J-8.5 Hz), 7.22(1H, dd, J-85 Hz, 2.3 Hz), 7.44UH, d, J-2.3 Hz)° 利用此法，該等乙醯基衍生物（類似化合物7 7之方法製 餚）可轉化成乙炔基形式。 4.4-二甲某-6-乙炔某色滿7^(：1 (化合物7 0 ) 及 4- ( 4 , 4-二甲基色滿-6-基-乙块基）笨甲酸乙酯(化合 物80 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄. .線· 审4⑼ΠΥ 90*7公妓、 經濟部中央揉準局印裝 219359 A6 B6 五、發明說明（41) 本法所用之反應瓶均為真空火焰乾燥•且全部作業均於 無氧之氬或氮氣氛圍中進行。含509.4ηιέ(2.74ιππι〇1) 4 . 4 -二甲基-6 -乙炔埜色滿（化合物7 8 )於4 m丨無水四氬 呋喃之0度 C溶液中，逐滴加入1.72ml 1.6M(2.75mmol> 正丁基鋰之己烷液。0度C開始攪拌30分鐘，再於室溫下 攪拌15分鐘，之後溶液再度冷卻至0度 C，接著利用雙頭 針管Μ含380mg(2.79inmol)熔氯化鋅於5ml無水四氫呋喃 之溶液處理。所得溶液於0度 C攪拌1小時，接著於室溫 下播拌15分鐘，遂得化合物79。 此產物不需分離即進一步使用如下：含628.6mg (2.74 mmol) 4 -漠笨甲酸乙酯於4ml無水四氫呋喃之溶液，Μ雙 頭針管轉移至含380mg(0.33min〇l) 膦化鈀於5ml .Mill'** 無水四氫呋喃之懸浮液中I並於室溫攪拌15分鐘，接著藉 雙頭針管以前文製備之炔基氯化鋅溶液處理。混合物於室 溫攪拌2 0小時，接著Μ冰及3 0 m 1 3 N鹽酸淬熄。混合物接 替以3 X 7 5 ra 1乙醚萃取，將乙醚萃液合併並依序Μ飽和 K a H C 0 3及飽和N a C 1溶液清洗，接著乾燥（M g S (U )。真空去 除溶劑，且殘留物再Μ急驟層析法（矽氧；10 %乙酸乙gg 之己烷液）纯化，得4- (4,4 -二甲基色滿-6-基-乙炔基 )苯甲酸乙_ (化合物8 0 ) >為白色固體。P M R (C D C 1 3 ) :& 1.36(6H), 1‘42(3H, t, J-7.3Hz>, 1.82-1.86(2Η, m), 4.21-4.25(2Η, m), 4.40ί2Η, ς, J-7.3 Hz), 6. 79(1 Η, d, J-8.1 Hz), 7.28(1H, dd, J-8.1 Hz, 2.2 Hz), 7.50ΠΗ, d, J-2.2 Hz), 7.58(2H, d, J-8.7 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .線. 219359 A6 B6 經濟部中央抹準局印製 五、發明説明（42 ) Hz), 8.03(2H, d, J-8.7 Hz)〇 3 . 3 -二甲基丙烯酸笨_ (化合物8 1 ) 含 1.29K(54mmol) NaH (由 60% 石油懸浮液 M3 X 10ml己烷清洗而得）於20ml無水THF之冰浴冷卻之溶液中 ，氧氣下緩緩加入含5g (53mmol)酚於50ml無水THF之溶 液。混合物接著Μ含7g ( 59mm〇 1 )二甲基丙烯醯氯於 3 0m丨無水THF之溶液處理。接著移去冷卻浴，且混合物再 攪拌2.5h。反應混合物接著倒人150ml水（內含lml冰醋 酸）中。混合物M150ml乙醚萃取，且乙醚萃液Μ飽和 HaCI溶液清洗，接著乾燥（MgS(U)。真空去除溶劑，且殘 留K急驟層析法（δ夕氧；5 »；乙醚之己垸液）純化而得標題 化合物，為黃色油體。PMR (CDC13) : &1.99(3H, s), 2.24(3H, s), 5.93(1H, broad s), 7.10(2H, d, J-7.8 Hz) 7.22(1H, t, J-7.8 Hz), 7.38(2H, t, J-7.8 Hz)〇 4.4-二申某氬-色滿(化合物8 2 ) 含1 0 . 4 g ( 7 8 π πι ο 1 )氯化鋁於1 6 0 m 1二氯甲烷之攪拌、冰 冷之懸浮液中，於氬氣下，諼緩加入含7 g ( 3 9 . 8 η πι ο 1 ) 3,3 -二甲基丙烯酸苯酯（化合物81)於40ml二氮甲烷之溶 液。移開冷卻浴，混合物再报拌4 2 h 。將混合物倒入含冰 及鹽水之混合物中，並分離有機層。水層Μ二氯甲烷萃取 ，且有機萃液合併並Μ飽和NaCl溶液清洗，接著乾燥 (M s S 0 4 > 。真空去除溶劑且殘留物藉急驟層析法（矽氧； 1 0 %乙醚之己烷液）純化而得標題化合物，為無色油體。 {請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) •訂· .線· 213359 A6 B6 五、發明說明（43) 經濟部中央搮準局印裝 PMR (CDC 1 3 ：& 1 . 30 (6H , S ),2 .56 (2H , s ) 1 7 . 06 (1 Η , dd « J- 8 . 0 Η 2 , 1 . 4 Hz ), 7 .16 (1H > t d , J - 8 . 0 Hz * 1 . 4 Hz ), 7 .26 (1 Η , t d y J- s. 0 Hz , 1 . 7 Hz ), 7 .3 3 Π Η > dd > J- 8 . 0 Hz » 1 . 7 h z ), MS 精 密質 譜 * m / q 176. 0852 ( 計 算 Cl iH 1 2 0 2 176 . 0837 0 2— __ (1 ,1 ,3 -三甲基- 3- J? τ ») (化合物8 3 ) 11 ml 3 .0M (33 m m o 1 ) 氯 化 甲基 鎂 之 THF 液 ( 於 冰 浴 中 冷 卻 ) 中 9 於 氮氣 下 t 加 入 含 1.96 g ( 11 .1 mis o 1 ) 4 , 4- 二 甲 基 -2 - 氧 ~ 色 滿（ 化 合 物 82 ) 於35 ml 無 水乙 m 之 溶 液 〇 接 著 移 開 冷 卻 浴 ，且 潖 合 物 於 室 溫下 m 拌 72h O 反 應 混 合 物 接 著 倒 人 含 1 0 0 g 冰 及 3 B1 1 濃 H2 S〇4 之 混 合物 中 t 並 m 拌 至 m 鹽 溶 解 止 0 有機 層 分 離 1 且 水層 Μ 2 X 50ml 乙 m 萃 取 〇 有 微 層 合 併 並 依序 Μ 水 、 飽 和 N a H C 0 3 及 飽和 Na Cl 溶 液 清 洗 » 接 著 乾 燥 (Μ g S 0 4 ) ο 真 空 去 除溶 劑 且 殘留 物 藉 急 驟 層 析 法 ( 矽 氧 ； 20%乙 酸 乙 m 之 己 烷液 ) 纯 化而 得 標 題 化 合 物 » 為 淡 黃 色 固 體。 PMR (CDCla)： & 1 · 13 (6H , S ), 1 _ 48 (6H , S ),1 .89( 1 Η » S ) ,2 . 23 (2H , s ), 6 .60( 1 Η » d d * J- 7 . 9 Hz , 1 . 4 Hz ), 6 .83( 1H t s ), 6 . 84 (1 Η , t d , j- 7 · 9 Hz » 1.4 Hz), 7 .07( 1H , t d * J-7 . 9 Hz > 1 . 6 Hz ), 7 .31( 1H, dd f J- 7 . 9 Hz , 1 . 6 h z )， MS 精 密 質 譜 » m / 1 20 .1 4 5 8 (計算C 1 3 H2 〇0 2 , 208 .1 464 ( ?., 2 f 4 , 4- 四 甲某 - 戶t 滿 ( 化 合物 84 ) 含 2 . 98 g ί 14.3 id m 0 1 ) 2- ( 1,1. 3- 三 甲基 -3 - 羥 丁 基 ) 酚 ( 化 合 物 83 )及 40 ml 20% HzS0 4 水 溶液 之 m 合 物 > 於 氮 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝* •訂· ----線· 219359 經濟部中央梯準局印製 A6 B6 五、發明説明（44 ) 氣中|加熱回流4 h。混合物於室溫下再攪拌7 2 h ，接著Μ 5 0 m 1水稀釋。混合物Μ 3 X 2 Ο η 1己烷萃取。接著將有機萃 液合併，並依序Μ水及飽和H a C丨溶液清洗，接著乾燥 (M s S 0 4 )。接著真空去除溶劑而得標題化合物•為無色油 f|〇PMR (CDCU) ： & 1.36(6H, s), 1.37(6H, s), 1.83(2H, s), 6.7H1H, dd, J-8.2 Hz, 1.5 Hz) 6.92 (1H, td, J-8.2 Hz, 1.5 Hz), 7.09ΠΗ, td, J-8.2 Hz, 1.5 Hz), 7.29(1H, dd, J-8.2 Hz, 1.5 Hz) 〇 ?.H4 -四申某- ft-乙_基-色滿(化合物δ 5 ) 含28(10.5 3!111!1〇1)2,2,4,4-四甲基色滿（化合物84)於 25ml硝基甲烷之冰浴冷卻之溶液中，於氮氣下，加入941 nig(11.99mmol)乙臨氯，隨後加人 1.59g(11.92mmol)氛化 鋁。接著移開冷卻浴，且混合物於室溫下搜拌1 6 h 。混合 物接著再於冰浴中冷卻並K 2 5 hi 1濃H C 1處理。混合物接著 過漶且殘留物Μ二氛甲烷清洗。®液真空濃縮，且所得之 殘留物藉急驟層析法（矽氧；1 0 %乙酸乙酯之己烷液）純 化而得標題化合物，為黃色油體。P M R ( C D C 1 3 ) : & 1.38(6H, s), 1.39(6H, s), 1.87 (2H, s), 2.56(3H, s), 6.83(1H, d, J-8.7 Hz), 7.71(1H, dd, J-8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.98ΠΗ, d, J-2.1 Hz). MS 精密質譜，m/e 232.1468 (計蓴Ci3H2〇02, 232.1464)。 ?.2.4.4 -四甲某-6- 乙炔某-色滿(化合物5 ) 含522mg(5.17niraol)二異丙基胺於8ml無水THF之冷卻 (-7 8度 C >溶液中，氮氣下，緩缓加人3 . 2 3 πι 1 1 . 6 Μ '.r? < / ο 1 r\ v ο 〇 ~ - 4? ^ ^_____ (請先閱讀背面之注意事項再填蒋本頁) *装· .線· 經濟部中央搮準局印裂 219359 A6 _ B6 五、發明説明（45) (5 7 m πι ο 1 )正丁基鋰之己烷液。混合物於-7 8度C下攪拌 40分鐘，接著 Μ 含 1.24g(5.17rainol) 2,2,4,4-四甲基-6- 乙藤基色滿（化合物85)於2πIl無水THF之溶液處理。混 合物於-78度 C下再攪拌lh。接著·ΙίΑ 895π^(5.19ηιπιο1)氯 磷酸二乙酯處理。使反應潖合物暖至室溫，並藉雙頭针管 轉移至-78度 C之二異丙基醯胺鋰之溶液中〔自l.〇4g ( 10.34111!11〇1)二異丙基胺及6.4611111.6('丨（10.341111[|〇1>正丁 基鋰之己烷液如上述製備〕。移開冷卻浴且混合物於室溫 下搅拌1 6 h 。混合物接著Μ 1 〇 m 1冰水處理，並Μ 1 0 % H C I 酸化至pH 2。有機層分離，且水層以3x30ml戊烷萃取。 有機萃液合併並依序M2X30ml稀HC1 ，水，3X30ml飽 和NaHC03溶液及飽和NaCl溶液清洗，接著乾燥（MgS(U)。 真空去除溶劑，且殘留物藉急驟層析法（δ夕氧；2 %乙酸乙 諶之己烷液）纯化，得標題化合物，為淡黃色油體。P M R (CDCU) ： & 1.31(6H, s), 1.32(6H, s), 1.50(2H, s), 3.00(lH, s), 6.72(1H, d, J-8.4 He), 7.20ΠΗ, dd, J-8.4 Hz, 2.1 Hz>, 7.42ΠΗ, d, J-2.1 Hz). MS精 密質譜，m / e 2 1 4 . 1 2 5 1 (計 W C a s H : 8 0 , 2 1 4 . 1 3 5 Ή。 3 -甲基-笼基-3.3 -二甲某丙烯鹼酯(化合物8 7) 6 0 %含氫化納（3 . 2 2 g ; 8 1 m m ο 1 )於石油之懸浮液，Μ 3 X 1 0 m 1己烷清洗，接著Μ 3 0 m 1無水ΤΗ F處理。此混合物於 冰浴中冷卻，接著Μ含8.6g(79.5raraol>甲酚於80ml無水 Τ Η P之溶液處理。反應潖合物攪拌1 0分鐘，接著Μ含 10.5i?(88.5mmol)二甲基丙烯_氣於40ml無水THF之溶液 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .線· 219359 經濟部中央橾準局印裝 A6 B6 五、發明說明（46 ) 處理。反應混合物於室溫下攪拌96h ，接著倒入含150ml 水及1 m 1冰醋酸之混合物中。混合物攪拌1 0 m i η且分離有 機層。水層以2 X 5 0 m 1乙醚萃取。將有機層合併，並依序 Μ水及飽和NaCl溶液清洗，接著乾烽（MgS(U)。真空去除 溶劑，且殘留物藉急驟層析法（矽氧；1 〇 %乙酸乙醋之己 烷液）纯化而得標題化合物，為淡黃色油體。P M R (CDC13) ： & 1.95(3H, d, J-1.3Hz), 2.21(3H, d, J-1.2Hz), 2.34(3H, s>, 5.90ΠΗ,寬峰3>，6.86- 6.93(2H, m), 7.01ΠΗ, d, J-7.2 Hz), 7.24ΠΗ, t, J - 7 · 2 H z )。 (1.1. 3-三甲某-3-铧丁某）5 -甲基-骱(化合物 88 ) 含1 3 g丨9 7 . 5 m m ο 1 )氛化鋁於2 0 0 m 1二氛甲烷之冰浴冷卻 之懸浮液中，氬氣下，逐滴加入含9.0g(47.4raniol>3 -甲基 -笨基-3, 3-二甲基丙烯酸酯（化合物8?)於100ml二氯 甲烷之溶液。反應混合物於0度 C再攪拌3 0 m ί η ，接著於 室溫下搅拌1 5 h 。反應混合物倒入2 0 0 in 1冰水/鹽潖合物 中，將有機層分離。水層M50ml乙醚萃取。有機層合併並 依序Μ水及飽和N a C 1溶液清洗，接著乾燥（M g S 0 4 )。真空 去除溶劑，且殘留物Μ急驟層析法（矽氧；5 %乙酸乙酯之 己烷液）純化，得約2 . 5 : 1混合之異構產物，4，4 , 7 -三甲 基-2-氧-色滿及4,4,5 -三甲基-2-氧-色滿，為淡黃色 油體，含3.8g(20πlπlo丨）此異構2-氧-色滿混合物於6 0πll乙 醚之溶液（0度 C )中，氬氣下，加入2 0 in 1 3 . 0 Μ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· 219359 A6 B6 五、發明說明（β (6 0 in m ο 1 )溴化甲基鎂之乙醚液。反應混合物於室溫下攪拌 4 8 h *接著倒人含冰及1 m 1濃H 2 S 0 4之混合物中。有機層 分離，且水層以2X5 Om丨乙醚萃取。有機層合併並依序Μ 水、飽和N a H C 0 3溶液、再Μ水及隨後之飽和N a C 1溶液清洗 ，接著乾燥（M g S 0 4 )。真空去除溶劑，且殘留物藉急驟層 析法（矽氧；1 5 %乙酸乙酯之己烷液）純化，得標題化合 物，為無色油體。PMR (CDCU) : &· l.：14(6H, s), 1.45(6H, s), 2.19(3H, s), 2.2Π2Η, s), 6.39(1H, <J, J-1.8 Hz), 6.67(1H, dd, J-7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.16ΠΗ, d, J-7.9 Hz), 7.44ΠΗ, s)=· 甲基-色，滿(化合物δθ) 2.168(11.7麗〇1>2-(1,1,3-三甲基-3-羥丁基）5-甲 基-酚（化合物8 8 )中，氮氣下，加人5 0 m 1 2 0 % 硫酸水 溶液。反應混合物回流加熱1 3 h並接著冷卻。有機層分離 ，且水層以乙醚萃取。有機萃液合併，並依序以水、飽和 HaHC〇3溶液、再以水R飽和NaCl溶液清洗，接著乾燥 (MgSOd 。真空去除溶劑而得標題化合物，為黃色油體。 PMR (CDCU) : & 1.32(6H，s), 1.34(6H, s), 1.81(2H, s), 2.26(3H, s), 6.63(1H, s), 6.72(1H, d, J-7.9 HZ), 7.15UH, d. J-7.9 Hz)。 2.2.4.4.7 -五甲某-6- 乙鹺某-色，滿(化合物9 0 ) 含1.96g(9.6mmol) 2,2,4,4,7-五甲基-色滿（化合物 一請先M讀计面之注意事is再«-.寫，本& ) •線. 經濟部中央橾準局印敦 於 入鋁 加化 ’ 氯 下1) 氮2 Μ3Π1 ， 4 中(1 液9g 溶1 之之 卻後 冷隨 浴及 冰氛 之隨 烧乙 甲1) 基mo 硝5m >2? J 〇V 9〇7 ^ ^ 219359 A6 B6 經濟部中央揉準局印製 五、發明説明（48 ) 。反應混合物於室溫下攒拌1 4 h ，接著於冰浴中冷卻•並 以2 5 m 1濃H C丨處理。混合物加熱至室溫，並以乙ϋ及水稀 釋。有機層分離，且水層Μ乙醚萃取。有機萃液合併並依 序Μ水、飽和H a H C 0 3溶液，再Μ水及飽和N a C 1溶液清洗， 接著乾燥（MgS04)。真空去除溶劑，且殘留物藉急驟層析 法（δ夕氧；5 %乙酸乙酯之己烷液）純化•得標題化合物· 為淡黃色油體。P M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 3 6 ( 6 H , s ) , 1 · 3 7 ( 6 Η， s), 1.86(2H, s), 2.49(3H, s), 2.56(3H, s), 6.65(1H, s), 7.74(1H, s)。 2.2.4.4.7-7Γ甲甚-fi-乙炔基-色滿(化合物8 ) 含455n^(4.5mmo丨丨二異丙基胺於5m丨無水THF之溶液（ -78度 C)中，氬氣下，加入3ml 1.5M n-BuU之己烷液 。混合物於-7 8度 C下再报拌4 5 m i η ，接著Μ含1 . 0 7 g < 4 . 3 m m ο 1 ) 2 , 2 , 4，4 , 7 -五甲基-6 -乙II基-色滿（化合物 9 0 >於4 m 1無水T H F之溶液處理。反應混合物於-7 8度C 拇拌1 h，接著Μ 7 7 6 m g ( 4 . 5 m m 〇丨）氯磷酸二乙醋處理。使混 合物加熱至室溫，接著藉雙頭針管轉移至含二異丙基醯胺 鋰於1 0 m 1 T H F之溶液〔-7 8度 C ;係利用9 1 0 m g ( 9 . 0 m m ο 1 )二異丙胺及6ml 1.5M (9.0mmol)n-BuLi之己烷液如上述 製備]中。混合物於室溫下柷拌1 5 h ，接著倒至1 0 1冰水 中。潖合物Μ 1 0 % H C丨溶液酸化至p Η = 2。有機閽分雛，且 水層以戊烷萃取。有機萃液合併，並依序Μ水、飽和 N a H C 0 3及飽和M a C 1溶液清洗，接著乾燥（M g S 0 4 )。真空去 除溶S11且殘留物藉庫皆羅蒸餾（8 2度 C，0 . 3 in m ) 纯化， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) .裝· .線- 田q 1 π v 〜.m 經濟部中央揉準局印裝 219359 A6 __ B6 五、發明説明的） 得標題化合物，為淡黃色油體。PMR (CDC丨3) : & 1.32(6H, s), 1.34(6H, s), 1.81(2H, s), 2.36(3H, s), 3.18(1H, s>, 6.64(1H, s>, 7.40 1H (s). MS 精密 質譜 m/e 228.1520 (計算CieH2〇0, 228.1514)。 N - ( 4 -海笼某）3 . 3 -二甲基丙烯醯胺(化合物Θ 2 ) 含9.488(8〇1«1!1〇1)3,3-二甲基丙烯醯氛於20〇111丨無水 THF之溶液中，剌烈振搖下，加人含13.76g(80ram〇l)4 -溴 笨胺於300ml無水THF之溶液。混合物於室溫下靜置2h， 接著M80g冰及隨後之200ml己烷處理。有機層分離，且 水層以2x50ml己烷萃取。有機層合併並依序M30ml水及 2 X 30ml飽和NaCl溶液清洗，接著乾燥（MgS〇4)。真空去 除溶劑，且殘留物自乙酸乙酯及己烷混合物再蒸餾而纯化 ，得標題化合物，為無色晶體。P M R ( C D C 1 3 ) : & 1 . 9 1 (3H，s)， 2.23(3H， s), 5.73(lh，寬峰 S), 7.3δ-7·55 (5Η , m ) ° 4.4-二甲某-6-海-?-鏡.-1.?.八4-四氣_瞅(化合物 93 ) 6.78(26.02111111〇1)熔融之1^-(4-溴笨基>3,3-二甲基丙 烯_胺（化合物9 2 )(加熱至1 3 5度 C )中，2 5 m i η内加 入4 . 1 5 s氯化鋁。反應混合物於1 3 0度 C下报拌1 6 h ，接 著再K ] g ( 7 . 5 m m 〇丨）氛化鋁處理。反應混合物於1 3 0度C 再加熱9 h，接著冷卻至室溫。反應物接著藉緩缓加入之 1 0 0 in 1冰冷之水淬熄，並稍微加熱燒瓶以利混合。混合物 K 1 X 1 0 0 m 1及4 X 5 0 m I乙醚萃取。有機萃液合併，並Μ (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •線· _ ς彳一 219359 A6 B6 五、發明說明（50 ) 25ml飽和NaCl溶液清洗，接著乾燥（MgS〇4)。真空去除溶 劑，且殘留物藉急驟層析法（δ夕氧；3 0 %乙酸乙酯之己烷 液）纯化而得標題化合物，為淡黃色固體。P M R (CDCla)： & 1.37(6H, s), 2.53(2H, s), 6.85(1H, d. J-8.4 Hz), 7.32(1H, dd, J-8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.43ΠΗ, d, J-2.1 Hz), 10.12ΠΗ,寬峰 s)。 4.4 -二甲某- fi-淖-1.2. 3.4-四氣喹啉(化合物9 4 ) 2 3.5ml 1.0M(23.5iainol)氫化鋁鋰之THF液於氮氣下加 熱回流，藉雙頭针管將含4.95g(19.48niniol)4,4 -二甲基 -6 -溴-2 -氧-1 , 2，3 , 4 -四氬喹啉（化合物9 3 )於5 0 m 1無 水T H F及1 0 0 in 1無水乙醚之溶液加入。混合物加熱回流 2 h，接著冷卻至室溫。反應混合物接著藉緩緩加人之 2 5 m 1水及隨後之5 0 m 1 5 % N a 0 Η溶液淬熄。混合物Μ 2 X 2 5 m 1乙謎萃取，有機萃液合併並依序Μ每次2 5 m 1之水及飽 和N a C 1溶液清洗，並乾燥（M g S 0 4 )。真空去除溶劑，旦殘 留物藉急驟層析法（矽氧；1 5 %乙酸乙酯之己烷液）纯化 ，得標題化合物，為褐色油體。P M R ( C D C 1 3 : & ν 1.27(6H, s), 1 . 6 7 - 1 . 74 (2H , m ) , 3 . 2 3 - 3 . 3 2 ( 2 Η , in), 3·90(1Η,寬峰 s>, 6.33ΠΗ, d, J-8.4 Hz), 7.10UH, dd, J-8.4 Hz, 2.3 Hz). 7.25ΠΗ, d, J-2.3 Hz) = 4 - η Φ M - 6-- 三甲基讷烷基乙炔基-1.2. 4-四氣_啉 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. .打. •線· 經濟部中央標準局印裝 6 3 丨 ί 物 5 ε 9 8 合 物60化 合 1 f 化含啉 ( 喹 於 氫氬 四中 - 管 4’壁 3厚 2Λα t 方 I- 1 , 溴液 - 溶 6 1 - 之 基胺 甲乙二二 219359 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明說明（51 ). 氣下去空氣，接著M75mg(0.39mmol)碘化亞銅及150rag (0.2〗 mmol)雙（三笨基膦）氯化鈀（2 >處理。混合物再於 氬氣中去空氣，M2.09g(2〗.2mmol)三甲基矽烷基乙炔處 理，並將試管密封。混合物於5 0度 C下加熱4 8 h 。冷卻至 室溫後，二氛甲烷加至反應混合物中，且過濾混合物。濾 液於真空濃縮，且殘留物藉急驟層析法（δ夕氧；10¾乙酸 乙酯之己烷液）纯化而得標化合物，為黃色油體。PMR (CDCU) ： & 0.20(9 H , s), 1.20(6H, s), 1.57-1.63 (2H, in), 3.16-3.25(2H, m), 4.02(1H,寬峰 s), 6.24(1H, d, J-8.2 Hz), 7.00(1H, dd, J-8.2 Hz, 1.8 Hz), 7.26ΠΗ, d, J-1.8 Hz)。 4. 4-二串某-fi- 7:炔某-1.?. 4-四氣暌瞅(化合物6 ) 含569mg(2.21mmol)4,4 -二甲基-6-三甲基矽烷基乙炔 基-1,2,3,4-四氫喹啉（化合物95)於3ml異丙醇之溶液 中，氬氣下，加入Ira丨IN KoH水溶液。反應混合物於室 溫下播拌3 6 h且真空去除異丙酵。殘留物以乙醚萃取，且 乙醚萃液依序Μ水及飽和NaCl溶液清洗，接著乾燥 (M g S 0 4 )。真空去除溶劑，且殘留物藉急驟層析法（矽氧 ;1 0 %乙酸乙酯之己垸液）纯化而得標題化合物，為褐色 油體。PMR (CDCU) : & 1.26(6H, s>，1.65 - 1.72 (2H, ra), 2.96(1H, s), 3.27-3.34(2H, m), 6.34(1H, d, J-8.3 Hz), 7.08(1H, dd, J-8.3 Hz, 1.6 Hz), 7 . 33 ( 1 H , d, J- 1 .6 Hz ) 〇 {請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) .装· -訂. •綠* 219359 經濟部中央搮準局印51 A6 B6 五、發明說明（52) A某-4- 碘茉甲鯓龋(化合物9 7 ) 含1 0 g ( 4 0 . 3 2 m m ο 1 ) 4 -換笨甲酸於1 0 0 m丨無水乙醇之懸浮 液中，加人2ml亞硫醯氮，且混合物接著加熱回流3小時 。真空去除溶劑，且殘留物溶於1 〇 〇 m 1乙醚，乙醚溶液Μ 飽和NaHC〇3及飽和NaCl溶液清洗，並乾燥（MgS04> 。接著 真空去除溶劑，且殘留物經庫皆羅蒸餾（1 〇〇度 C ; 0 . 5 5 m ® )得標題化合物，為無色油體，P M R ( C D C 1 3 ) : & 1.42(3H, t, J-7 Hz), 4,4 (2H, q, J-7 Hz), 7.8 (4H) ° 依同法，但M適當酸取代4 -碘笨甲酸，可製得下列化合 物： 4 -碘笨基乙酸乙酯； 3- (4 -碘苯基）丙酸乙酯； 4 - ( 4 -碘苯基）丁酸乙酯；及 5- (4 -換笨基）戊酸乙酯。 6 -氣菸鹼酸乙_ (化合物Θ 8 ) 含 15.75g(0.1niol) 6-氯菸鹼 ，（3.9g(0.15 mol)乙醇 ，22.7g(0.11mol)二環己基碳化二亞胺及3.7g二甲基胺基 吡啶於2 0 0 m 1二氣甲烷之混合物，加熱回流2小時。使混 合物冷卻•真空去除溶劑且殘留物加Μ急驟層析法而得標 題化合物，為低熔點白色固體。PMR <CDC13) : & 1.44(3H, t, J-6.2 Hz) 4.44(2H, q, J-4.4 Hz), 7.44(1H, d, J-8.1 Hz), 8.27(1H, dd, J-8.1 Hz, 3 Hz), 9.02UH, d , J-3 Hz 卜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •線· Φ ^ 91 OV ?Q~ Λ： ^ 219359 A6B6 經濟部中央捃準局印裂 五、發明説明（53 ) 上述方法可用Μ酯化任一其他鹵基取代之酸，得Μ製備 下列化合物： 2- (2-氯吡啶-5-基）乙酸乙酯； 5 - ( 2 -氯吡啶-5 -基）戊酸乙酯； 2 - ( 2 -碘呋喃-5 -基 > 乙酸乙酯； 5 - ( 2 -碘呋喃-5 -基丨戊酸乙酯； 2- (2 -碘噻嗯-5-基）乙酸乙酯； 5- (2-碘〖塵嗯-5-基）戊酸乙酯； 2 - ( 3 -氯_哄-6 -基）乙酸乙酯； 5 - ( 3 -氯噠阱-6 -基）戊酸乙酯；及該等酷之對應之氯 其他鹵基取代之嘧啶或吡畊基類似物。 \y R- Γ 4 (4.4 -二甲某碲色滿-6-某）乙炔某1 菸鹼辞乙酯 (化合物9 9 ) 本法所闬之反應瓶於真空下火焰乾燥|旦全部作業均於 無氧之氬或氮氣氛圍中進行。含465.7n^(2.3019mm〇l) 4 , 4 -二甲基-6 -乙炔基-硫色滿（化合物1 )於4 m丨無水 四氫呋喃之溶液中，0度 C下逐滴加入1 . 5.m 1 1 . 6 Μ (2 . 4 m m ο Π正丁基鋰之己烷液。此液於0度C »拌1 0分鐘 ，並於室溫下»拌1 0分鐘，再冷卻至〇度C，接著Μ含 3 3 0 π g ( 2 . 4 2 1 5 m m ο 1 >熔Z n C 1 2於4 m 1無水四氫呋喃之溶液 利用雙頭针管處理。隨後該溶液於0度C播拌3 0分鐘，接 著於室溫报拌10分鐘。含426.3mg(2.2967mra〇n 6 -氯菸齡! 酸乙酯（化合物9 8 _)於4 m 1無水四氫呋喃之溶液，藉雙頭 計管轉移至含4 3 0 ( 0 . 3 7 m m ο 1 ) 膜~_4b 總令4 m 1無 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •裝. -線. 219359 as B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（54) 水四氫呋喃之懸浮液中，並於室溫攪拌1 0分鐘|接著藉雙 頭針管以前面所製備之炔基鋅溶液處理。此混合物於室溫 拇拌1 8小時，接著以1 0 0 m 1水淬熄。產物Μ 3 X 7 5 m 1乙醚 萃取回收。乙醚部分合併•並K飽和H a C 1溶液清洗，並乾 燥（M g S 0 4 )。真空去除溶劑，且殘留物藉急驟層析法（矽 氧；5%乙酸乙酯之己烷液）及隨後之HPLC (華門帕地梭 Μ - 9 1 0 / 5 0 ; 4 %乙酸乙酯之己烷液）純化而得標題化合物 ，為白色固體。PMR (CDC13> ·· & 1.36(6H, s), 1.45(3H, t, J-7 Hz), 1.96-2.00(2H, m), 3.05-3.09 (2H, nt), 4.45(2H. q, J-7 Hz), 7.11(1H, d, J-8.4 Hz), 7.29(1H, dd, J-8.4 Hz, 2.2 Hz), 7.59(1H, d, J-7.8 Hz), 7.66ΠΗ, d, J-2.2 Hz), 8.30ΠΗ, dd, J-7.8 Hz, 2.3 Hz), 9.22(1H, d, J-2.3 Hz)。 他法合成:6-〔4 (4,4 -二甲基硫色滿-6-基）乙炔基 ]菸鹼酸乙酯（化合物9 9)亦可如下製備。 含15.48<76.21!1111〇1)4,4-二甲基-6-乙炔基-硫色滿（ 化合物1 >及1 4 . 0 s ( 7 5 · 7 in m ο Π乙基-6 -氮菸鹼酸酯（化 合物9 8>於35«!丨新蒸餾之三乙胺之溶液，除去空氣並接著 於氮氣下以含1 g ( 5 . 2 5 m m ο Π高纯度換U .泛5 讯moan…L三钿粉狀混合物菡理。 混合物於氮氣、55度 C下加熱20小時，接著冷卻至室溫。 接著真空去除三乙胺，且殘留物K 200ml 1:4之乙酸乙酯 及己烷混合液稀釋。此混合物經5$氧過滤且漶液於真空湄 縮。所得殘留物藉急驟層析法（矽凝膠；1 5%乙酹乙酯之 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· V ·訂· •媒· 甲 4(210>- 297公发） 219359 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明（55 ) 己烷液）純化，並且乙酸乙酯及己烷之混合液再结晶，而 得標題化合物，為淡黃色固體。 ft-「 （4.4.7- =田某碲色滿-β-基）乙炔基1 菸鹼醏乙_ (化合物1 0 0 ) 含8 6 m g ( 0 . 4 m m ο 1 ) 4 , 4，7 -三甲基-6 -乙炔基-硫色滿（ 化合物2) ，85mg(0.46minol)6 -氮菸鹼酸乙酯（化合物 9 8 )及0 . 8 m 1三乙胺之潖合物，於氮氣中去空氣*接著Μ 含10mg(0.05mm〇l)碘化亞銅及2 0 m g I 0 . 0 3mmol)雙（三苯基 -------- ——-------------------------- 膦 > 氯彳( 之混合物處理。反應混合物於55度C、氮 氣氛圍中加熱1 8小時。混合物接著Μ 1 . 5 m 1 4 0 %乙酸乙酯 之己烷液萃取，並藉急驟層析法（矽氧；1 0 %乙酸乙酯之 己烷液）纯化，得標題化合物，為黃色固體。P M R (C D C 1 3 ) : & 1 . 3 2 ( 6 H , s ) , 1 . 4 3 ( 3 Η，t，J - 7 · 2 Η ζ > , 2.44(3 Η, s), 3.01-3.05(2Η, m), 4,42(2Η, q, J-7.2 Hz), 6.98(1Η, s), 7.54 -7.63 (2Η, m) , 8.27(1Η, dd, J-8.3 Hz, 2.3 Hz), 9.21ΠΗ, d, J-2.3 Ηζ>° β -「 （ 4 4 -二甲某色滿--某）乙炔蓽1 菸鹼酹乙酯 ί化 合物101 ) 本法所用之反應瓶均於真空下火焰乾燥|且全部作業均 於無氧之氬或氮氣氛圍中進行。含509.4mg(2.74mtnol) 4,4 -二甲基-6-乙炔基色滿（化合物4)於4ml無水呋喃 之溶液中，0度 C下逐滴添加1.72ra] 1.6M(2.75mmol)正 丁基娌之己垸液。開始於0度 C下搰拌3 0分鐘*再於室溫 下攪拌1 5分鐘，之後該溶液再冷卻至0度 C，接著以含 (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) .蛑· 甲 4(210/ 297公；*|) 219359 A6 B6 五、發明説明（56 ) 380mg(2.79nimol)熔氯化鋅於5ml無水四氫呋喃之溶液利 用雙頭計管處理。所得之溶液於〇度 C攪拌1小時並接著 於室溫攢拌15分鐘。含628.6mg(2.74mni〇n 6 -氯菸鹼酸乙 酯（化合物9 8 )於4 m 1無水四氫呋喃之溶液，藉雙頭針管 轉移至380mg(0.33rnmol)肆三苯基膦化鈀於5ml四氫呋喃 丨 -^―n>»iniiiiniiii>«a«iiiniiBiiTiwif：·—丄.…·— ."‘..'τίΝιιΐι <«__||一, 之懸浮液中，且混合物於室溫下播拌1 5分鐘，接著藉雙頭 针管Μ含前面所製備之炔基鋅溶液處理。混合物於室溫下 攪拌20小時，接著Μ冰及30ml 3Ν鹽酸淬熄。混合物M3 X75ml乙醚萃取，且乙®萃液合併並依序飽和NaHC03及飽 和HaCl溶液清洗，接著乾燥（MgSOd 。真空除去溶劑，且 殘 留 物再 藉 急 驟 層析 法（ 矽氧 t 10¾ 乙酸 乙 酯之己 烷 液） 纯 化 而得 標 題 化 合物 ，為 黃色 固 體。 PMR (CDC 1 3) : 1 · 36 (6H， s )， 1 .44( 3H， t，J -7 .1 Hz ), 1 . 83-1.87 (2H， m ), 4 .22- 4.26 (2H , ΙΪ1 ), 4 .44 (2H , q » J -7 . 1 Hz ), 6 . 80 (1H , d > J- 7.6 Hz ), 7.35( 1H, d，J ~ 8 .9 Hz) » 7 . 58 (1H , d > J- 7.6 Hz), 7.60( 1 Η . m ), 8 . 28 (1H , d I J- 8 . 9 Hz ), 9 .2 1 (1 Η ,s) 〇 6- r 2 , 4 , 4- 四甲 華- 硫侍, 滿 -6 - 基） - 乙炔某 ] u m 酸—乙_酯_ (化合物1〇2> 含232!^(1.01!1111!〇1)2,2,4,4-四甲基-6-乙炔基硫色滿 (化合物3)及190mg(1.03mmol) 6 -氯-菸鹼酸乙酯（化 合物98)於2ml三乙胺之溶液，置於厚壁玻璃管中、氬氣 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ··*線_ 經濟部中央標準局印敢 含 以著、1 接(0 8 ， m 下84 及 _ 亞 化 确 鈀 化 氯 膦 基 苯 三 雙 物 合 潖 狀 粉 之 甲 4(210X 2977 沒） - 219359 A6 _ B6 五、發明說明<57 ) 處理。該混合物再去除空氣，置於氬氣下並將試管密封。 反應混合物於5 5度C下加熱6 0 h *接著冷卻至室溫。混合 物K水及乙醚處理，且有機層分離。水層Μ乙醚萃取。有 機層接著合併，並Μ飽和N a C丨溶液清洗，接著乾燥 (MgS〇4 )。真空去除溶劑，自所得殘留物藉急驟層析法（ 矽氧；1 0 %乙酸乙酯之己烷液）純化而得標題化合物，為 暗黃色油體。PMR (CDC13) : & 1.32-1.43 (15H, m)， 1.92(2H, s), 4.38(2H, q, J-7.1 Hz), 7.28(1H, dd, J-8.3 Hz. 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, in), 7.53(1H, d, J-8.3 Hz), 8.24(1H, dd, J-8.2 Hz, 2,2 Hz), 9.16(1队夂<]-2.2^^).^^精密質譜111/6 379.1594(計 算 C2 3 H2i5N02S， 379.1606)。 {請先聞讀背面之注竞事項再填寫本頁) .装· fi - 〃 （ . . 4 . 4 -四申某色滿-fi -某）- 乙炔基1 砵鹼辟乙 酯_ (化合物1 0 3 ) 經濟部中央標準局印^ 含 233m g ( 1 . 09 mm 0 1 ) 2, 2 , 4 , 4- 四 甲 基 -6 - 乙 炔 基 色 滿 ( 化 合 物5 ) 及 209m g ( 1 . 09 nt m 〇 1 ) 6- 氯 菸 鹼 酸 乙 醏 ( 化 合 物 98 ) 於1 m 1 三 乙 胺 之 溶 液 去 除 空 氣 S 接 著 於 氬 氣 下 Μ 含 50 in g (0.26m mo 1 ) τΑ m fb 亞 銅 及 1 00m g ( 0 , 14 ·*·—' r>4«Li m πι ο 1 ) f, ( 二 苯 基 m )、. .氛化 鈀 (I ) 之 粉 狀 混 合 物 處 理 〇 反 應 混 合 物 於 氬 氣 55度 C加 熱 80h t 接 著 冷 卻 至 室 溫 0 接 著 真 空 去 除 三 乙 胺 » 且 殘留 物 藉 驟 層 析 法 ( 矽 氧 5% :乙 酸 乙 si 之 己 *完 液 ) 纯 化 ，得 標 題 化 合 物 為 色 油 體 0 PMR (CDC 1 3 ) ： & 1 _ 36 (1 2H t S ) » 1 . 42 (3 Η . t ♦ J - 7 . 2 Hz ), 1 .85 (2H 1 S ) » 4 . 37 丨2 Η , J- 7 . 2 Hz ). 6 .79( 1 Η d , J _ 4 Hz ), .線， 甲 4(210X 297 公发） 213359 A6 B6 五、發明說明（58) 7.34(1H, dd, J-8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.56(1H, d, J-8.7 Hz), 7.60ΠΗ, d, J-2.1 Hz), 8.27ΠΗ, dd, J-8.7 Hz, 2.4 Hz), 9.19(1 H, d, J-2.4 Hz). MS精密質譜， m/e 363. 1837 (計算 C23H25〇3H，363.1834)。 ft-「（2.2.4.4.7-五甲基-fi-色滿基）-乙炔基1 菸鹼酧 乙(化合物1 〇 4 ) 含30〇11^(1.316111111〇1)2,2,4,4,7-五甲基-6-乙炔基-色 滿（化合物9)及245.6mg(1.3276ramol) 6 -氯-菸鹼酸乙 醏（化合物98)於2m丨三乙胺之溶液，置於高壓管中並將 氮氣流通人溶液中歷1 5 in i η 。試管接著Μ氬氣冲洗，且於 溶液加人含100mg(0.1 42 5minol)雙（三笨基膦）氯化鈀（ . ,. ......................................................—...........——------------ 1 ) 及 50 mg (0 .2 6 2 5m mol) 碘 化亞 綢 之 细 磨之 混 合 物 〇 接 著 ιΡχ 【丄1 封 局 壓 管 且 反 a$g 應 混合 物 於60度 C加 熱72h 〇 混 合 物 冷 卻 至 室 溫 並 真 空 去 除 三乙 胺 。殘 CJ} 田 物 藉 急驟 層 析 法 ( 矽 氧 t 10% 乙 酸 乙 酯 之 己 烷） 純 化而 得 標 題 化合 物 » 為 黃 色 固 體 〇 PMR (CDC 1 3 ) * & 1 · 37 (6Η , S ), 1 .38 (6H S ) 1 · 44 (3 Η , t * J- 7 . 2 Hz ), 1 .85 (2Η ♦ S ) ,2 · 49 (3H , S ), 4 · 43 (2Η , q f J - 7 · 2 Hz ), 6 .70( 1 Η » s ) ,7. 55 -7 .61( 2H * RI ) > 8 . 28 (1 Η , dd , J -8.2 Η 2 * 2 .1 Η Ζ ) ，9 _ 22 (1 Η , d 1 J - 2 . 1 Hz ). MS 精 密 質譜 1 ro / e 377 . 1 982 ( 計 算 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. !綠· 經濟部中央標準局印焚 C24H2v〇3N , 377.1 99 1 ) 〇 4二——〔_L2 . ? . 4 . 4 . 7 - 7Γ甲基色滿-fi -某 > 乙炔甚'!笼甲辟乙 酿__ (化合物1 0 5 ) 氮氣通人含2〇〇0^(〇.8771〇11!〇1)2,2,4,4,7-五甲基-6-乙 甲 4(210Χ 297 公兮） 219359 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明說明（59 ) 炔基色滿（化合物9)及245.3ing(0.888minol)4 -碘苯甲酸 乙酯（化合物9 7 )於2 m 1三乙胺之溶液中，歷1 5 m i η 。混 ~~~------------------ 合物接著置於氫氣氛圍中，並Κ含5 0 mg(0.2625mmol)碘化 I銅及3J.立)雙（三苯基膦）氯化鈀（Π )之 妞 磨 潖 合 物 理 〇 反 afff 應 瓶 接著 裝 上 回 流 冷 凝 管 1 且 於 55度 C 氬 氣 下 加 熱 72小 時 〇 接著 真 空 去 除 三 乙 胺 9 且 殘 留 物 m 急 驟 層 析 法 ( 矽 氧 5% 乙酸 乙 酯 之 己 烷 液 ) 纯 化 而 得 標 題 化 合 物 9 為 黃 色 油 體 〇 PMR (CDC 1 3 ) & 1 . 32 (12H > s ) » 1 . 37 (3H , t t J- 7 . 0 Hz), 1 .80( 2H > s ) » 2 . 40 (3H , s ) » 4 . 36 (2H , q t J - 7 . 0 Hz ), 6 .66 (1 Η t s , 7 .42 (1 Η , S ) » 7 . 54 (2H , d t J- 8 . 6 Hz ), 7 .99 (2Η » d， J -8 .6 Η 2 ) * MS 精 密 質 譜 t in / e 37 6 . 2 0 3 8 (計 算 C 2 5H 2 8 0 3 ， 376 . 2038 ) 4 - Γ ί 2 . 4 . 4- FI 甲 華 ft 滿-β 華 7, 炔 華 ] 苯 甲 聆 ( 化 合 物 106) 含 2 3 3m g ( 1 . 0 8 8 m mo 1 ) 2 , 2,4, 4- 四 甲 基 -6 - 乙 炔 基 - 色 滿 ( 化 a 物 9 ) 及 3 0 8m g (1 . 8 7 in m 〇 1 ) 4- 碘 - 笨 甲 酸 乙 m ( 化 合 物 97 ) 於 1 m 1 三 乙 胺 之 溶液 9 置 於 厚 壁 管 中 並 於 氬 氣 下 去 除 空 氣 〇 混 合 物 含 50 HI K ( Q 1 JUL 農 Jl 亞 銅 及 100m nam.r sji 0 . »» ·»»»« 14 2 m mo 1 ) 雙 ( 二 苯基 膦 ) 氯 化 鈀 (I ) 之 細 磨 混 合 物 處 jl. 1 接 著 將 試 管 密 封 。反 應 混 合 物 接 著 於 55度 c加 熱 48小 時 0 真 空 去 除 三 乙 胺 且殘 留 物 藉 急 驟 層 析 法 ( 矽 氧 > 5¾ 乙 it 乙 Si 之 己 液 ) 纯 化而 得 標 題 化 合 物 > 為 黃 色 油 體 ο PHR (CDC 1 3 ) ; & 1 . 33 (6H , si， 1.34( 6H , S ) t 甲 4(210/ 297乂尨） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _虼· 219359 A6 B6 五、發明説明（60 ) 1 . 37 (3H , t * J- 7 · 2 Hz), 1 83 (2H， S ) y 4.35 (2H , Q t J- 7 . 2 Hz ), 6 .75( 1 Η * d , J -8 .4 Hz ) » 7 . 2 4 ( 1 Η * dd % J- 8 . 4 Hz, 2 · 1 Hz ), 7 .46 (1 Η « d , J -2 .1 Hz ) ♦ 7 · 54 (2H , d » J - 8 . 1 Hz), 7 .99 (2H , d , J ~ 8 . 1 Η 2 ) , MS 精 密 質 譜，in/ e 362 . 1880 (計算c 2 4 Η 2 Ο 0 3 t 362.1881) Ο 4- r (2.2. 4， 4- 四 甲 華 硫 f6, 滿 -6 - 華 ) —7* 炔 華 1 苯 甲 IZJIS一（化 合 物 107) 含 110.7m ε (0 . 481m mo 1)2, 2 , 4 , 4-四 甲 基 -6 - 乙 炔 基 硫 色 滿 ( 化合物 3 ) 及 142 . 3 m g ( 0 . 5 1 6 m m 〇 1 ) 4- 碘苯 甲 酸 乙 酯 ( 化 合 物97 ) 於 2 m 1 三 乙 胺 之 溶 液 ，置 於 厚 壁玻 璃 管 中 並 於 氬 氣 下去除 空 氣 0 混 合 物 接 著 Μ 含、42 mg (0 .221 mm 〇 1 ) 捵 化 亞 铜 及 6 3 m g (0 .0 9 in mo ]) 雙 rr 農產凰丄氰Α里. (I ) 细 磨 之 合 物處理 〇 反 應 混 合 物 再 於 氬 氣中 去 除 空氣 並 將 試 管 密 封 。混合 物 於 室 溫 下 攪 拌 40小 時。 真 空 去除 三 乙 胺 且 殘 留 物藉急 驟 層 析 法 ( 矽 氧 > 3% 乙酸 乙 酯 之己 烷 液 ) 純 化 而 得 標題化 合 物 t 為 淡 黃 色 固 體 〇 PMR (CDC 1 3 ) & 1 . 37 -1.42( 15H , ID ), 1 • 9 6 ( 2 Η * S ), 4 · 38 (2H , q > J - 7 . 0 Hz), 7 . 2 5 ( 1 Η > dd * J- 8 . 2 Hz 1.8 Hz )， 7.33( 1 Η t d， J- 1 . 8 Hz )， 7 .37 (1 Η » d , J - 8 .2 Hz ) » 7 . 65 ( 2H, d 1 J - 8 . 6 Η 2 ), 8 .0 1 (2H t d , J -8 • 6 Hz ) MS 精密 質 譜 * m / e 3 7 8 . 1 6 3 6 ( 計 算 C 2 4h 2 © 0 2 S , 378 .165 .3 )( 4 - ( 4 · 4-二 1 蓋 -1 ,2 ,3 ,4 - 四 氡 暌瞅 -6 一 華） 一 7丨 炔 華 1 (請先聞讀背面之注意事項再填坧本頁) .襄. .€· 經濟部中央標準局印裝 笨—里(化合物1 0 8 ) 氮氣通人含145!1^(0.7838!11111〇1)4,4-二甲基-6-乙炔基 甲 4(210Χ 297公发） 219359 A6 B6 ，五、發明説明) 1置 ο ( 7m液 79溶 ο 之 60胺 om乙 2 二 2 三 及 1 \i, 6 於 物 一 k 7 合 9 化物 (合 啉化 喹 ί 氫酯 四乙 - 酸 4 1 > 甲 ,3苯 2碘 中62物一 管及；合一 壁飼一混一 厚亞一磨^ Μ 液 溶 ο 鐘 分 5 11 歷

MJL Λ之 鼠封 密 並 .洗 苯一冲 三j氣 <氬 丨一著 2一接 )RI* 管 8 PI 8 , 試 p 〇i ).ί -1°理 合 混 應 反 經濟部中央標準局印焚‘ 物於55度C下加熱72h 。使混合物冷卻，並接著MIbI三 乙胺處理。混合物再以15mg(0.79mm〇l)碘化亞銅及30mg (0.003mra〇l)雙（三笨基膦）氯化鈀（2>之磨碎之混合物 處理。試管Μ氬氣沖洗並密封之，且混合物於5 5度C下再 加熱2 4 h 。混合物冷卻並Μ乙醚及水處理，且將有機層分 離。水層Μ乙醚萃取，且合併之有機萃液依序以水反飽和 NaCl溶液清洗，接著乾燥（MgSCU)。真空去除溶劑，且殘 留物藉急驟層析法（矽氧；1 0 %乙酸乙酯之己烷液）纯化 而得標題化合物，為黃色油體。PHR (CDC U ) : & 1.31(6H, s), 1.40(3H, t, J-7.2 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 3 . 32-3.40 (2 H , m) , 4.17(1H, broad s), 4.38(2H, q, J-7.2 Hz), 6.41ΠΗ, d, J-8.2 Hz), 7.15ΠΗ, dd, J-8.2 Hz, 1.9 Hz), 7.39(1H, d, J-1.9 Hz), 7.54(2H, d. J-8.4 Hz), 8.00(2H， d, J-S.4 Hz). MS精 密質譜，m/e 333.1729 (計算 C22H23〇2N, 333.1728)。 上述化合物及方法之數種改良，及本文所揭示之上列各 特殊實例下多種化合物之製法之應用，均勻由技藝界熟練 者執行而不遠離本發明之範镇及精神。故，本發明範醺僅 應由下列申請專利範圍定義，蓋該等申請專利範圍（系根據 (請先M讀计面之注意事項再填寫本頁) .¾. 甲 4(210X 297 公#) 219359 A6 B6 五、發明説明（62 ) 釋 解 文 示 揭 本 (請先Μ讀计面之注意事項再填寫本頁) .蛑· -¼線· 經濟部中央標準局印¾. 甲 4(210X 297^：发） -67-

Claims (1)

1. 公々、 — A7 B7 C7 D7 窖專利』

   一種製備下式化合物之方法219359

   A--(CHa)n 其包括使下式化合物 F

   Z 請 先 聞 讀 背 之 注 筝 項 再 填一 •窝 本 頁 經濟部中央揉準扃印製 式中IU，R2，R3，IU及Rs為氫或Ci-β烷基，且其中Ri· ϋ2，R3，R4及RB彼此可同可異；X為S ，0或HR’ ·其 中R·為氫或烷基；Z為氩•或金靥離子*或連接陰 雛子之金離子•該金鼷*子與該式化合物之乙炔基官 能基ϋ成鱷；輿下式化合物反應 X，- A - (CH2)η - Β 式中X'為脫雛基，Α為嫌芳基•係選自包含嘍哦基及呋 喃基姐成之群，η為0至5閬之整數，且B為H, -COOH ;其製葯上合格鼸、酯或鼸胺，其-CH2〇 Η或醚或醮衍生 物•或-CHO或嫌醛衍生物，或-COJU或鏞黼衍生物其中 中 4(210X297 公廣) 打 線 319359 B7 D7

   六、申請專利範面 蛀濟部中央搮準Λ印製 1U為“-β烷基、（：3-8環烷基或（^-Β烯基；於至少一種觸 媒存在下反應而得； 淇中當Z為H，該觸媒包含碘化亞銅及Pd(PQ3)2CU ，式 中Q為苯基；及 當Z為ZnCl*·該觸媒包含Pd(PQ3)4，式中Q為笨基。 2. 根據申讅專利範_第1項之方法•其中A為噻哺基。 3. 根據申請專利範圃第1項之方法，其中B為酯化之羧酸 基。 4. 根據申請專利範園第1項之方法，其中n為零。 5. 根據申請專利範醑第1項之方法，其中R 4及Rs二者為氬 *且1^及R2二者為Ci-*»烷基。 6. 根據申謫専利範園第1項之方法，其中。及{^二者為 C 1 - β焼基。 7. 根據申請専利範醑第1項之方法，其中Ri,r2· u及Re 均為Ci-e焼基。 8. 根據申請專利範蘭第7項之方法，其中队及匕二者為甲 基且1U及Rs二者為氫。 _ 9. 根據申臃專利範圃第8項之方法•其中n為零。-μ» 10. 根據申請專利範匾第9項之方法，其中B為_化之羧酸 基。，厂* 11. 根據申請專利範圃第10項之方法•其中丨3為氫或甲基。 12. 根據申讅專利範_第7項之方法•其中Ri , r2,匕及“ 全部為甲基。 13. 根據申請專利範麵第12項之方法，其中n為零。 Τ4(210Χ297 公濩） (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本页) .装. 打. .線. Α7 Β7 C7 D7 〜、申請專利範面 根據申請専利範麵第13項之方法，其中B為醮化之羧酸 基。 15.根據申謫専利範_第14項之方法，其中R3為簋或甲基。 ΐδ.—種製備下式化合物之方法

   COOR. 其包含使下式化合物 X*-^)~C〇〇R， (請先閱讀背面之注意事項再«·穽本頁) •装· .打. 經濟部中央*準Λ印裝 式中X為S，〇或HR’ ，其中R，為Ci-e烷基，IU，R2， 及Re為氬或甲基且R3為Ci-e烷基，Z為《或金屬離子； 與下^化合物反應

   -2 式中X’為Cl* Br或I ，且R”為“-β烷基或（：3-8環烷基； •線· 肀 4(210X297 公灃) A7 B7 C7 D7 219359 …、申請專利範面 於至少一種觸媒存在下反應而得》該觸媒包含Pd (PQ3)4 *式中Q為笨基。 17. 根據申請專利範園第16項之方法，其中z為11且該觸媒 包含磺化亞鋦及Pd(PQ3)2CU ，式中Q為苯基。 18. 根據申諝專利範圃第16項之方法，其中z為以。♦且該 觸媒包含Pd(PQ3)4，式中Q為苯基。 19. 根據申講専利範圔第16項之方法，其中χ為5 0 20. 根據申謂專利範_第16項之方法，其中X為〇 。 21. 根據申請専利範圃第16項之方法，其中X為ΗΗ。 22. 根據申請專利範《第16項之方法，其中Rl & Rz:者為甲 基，且IU及二者為Η 。 23. 根據申請專利範圏第16項之方法，其中Ri, R2, Rii& Re 全為甲基。 24. 根據申誧専利範圔第16項之方法，其中R，，為.C2Hb。 25. —種製備下式化合物之方法

   其包含使下式化合物 ....................................(.............St..............................*r.........f ................ί*. (請先Μ讀背面之注意事項再填穹本页) 經濟邡中央搮準局印裝

   f 4(210X297 公;if) 219359 A7 B7 C7 D7 >'、中請專利範® 式中X為S，0或HR·，其中R’為Ci-es垸基· 1U，R2，IU 及Rs為氳或甲基，且R3為烷基，Z為氳或金fll瓤子 ;與下式化合物反應

   經濟部中夫揉準Α印装 式中X’為Cl，Br或I ，且R”為Ci-e烷基或Cs-B環烷基； 於至少一種觸媒存在下反應而得，該觸媒包含Pd (PCU) 4 *式中Q為苯基。 26. 根據申請專利範園第25項之方法，其中Z為Η且該觸媒 包含鎮化亞飼及Pd(PQ3)2CU *式中Q為笨基。 27. 根據申請専利範園第25項之方法*其中z為ZnCl♦且該 觸媒包含Pd(PQ3)4，式中Q為苯基。 28. 根據申請專利範匾第25項之方法•其中X為S 。 29. 根據申講專利範麵第25項之方法，其中X為〇 。 30. 根據申請專利範(第25項之方法•其中X為NH。 31. 根據ΐ誚專利範圃第25項之方法，其中Rl&Rjs:者為甲 基，且IU及Re二者為氩。 32. 根搛申講專利範圃第25項之方法，其中Rl，R2, R<i&Re 全為甲基。33. 根據申請専利範麵第25項之方法，其中rii ^c2Hb。 34. —種下式化合物 ....................................『..............St..............................*Γ.........^ ................终 (請先閑讀背面之注意事項再填海本頁) «Ρ4(210Χ297 公廣） 219359 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範®

   經濟部中央搮準Λ印裝 式中 X為S，0或NR'，其中R’為Ci-e烷基且 Ri，R2· R3，IU及RB為氫或Ca-e烷塞•或此處所定義之 該式化合物之鹽。 35. 根據申謫專利範園第34項之化合物，其中X = S 。 36. 根據申讅專利範福第35項之化合物•其中R4及RB二者為 氫0 37. 根據申講專利範匾第36項之化合物，其中1^及1?2二者為 甲基。 38. 根撺申謫專利範園第37項之化合物，其中R3為甲基。 39. 根據申請專利範園第37項之化合物•其中R3為氫。 40. 根據申講專利範第35項之化合物*其中R4及二者為 甲基。 — 41. 根據申請專利範圈第40項之化合物，其中^及^二者為 甲基。 42. 根據申請奪利範園第41項之化合物*其中R3為甲基。 43. 根據申請專利範園第41項之化合物，其中Rs為氫。 44. 根據申請専利範鼸第34項之化合物•其中X = 0 。 45. 根據申鏞專利範園第44項之化合物*其中1U及Re二者為 氫。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) •装. •訂· •綠· 74(210X297 公廣） A7 219359 ci ______D7_ 六、申請專利範園 46. 根《申請專利範匾第45項之化合物*其中！^及R2二者為 甲基。 47. 根據申請専利範國第46項之化合物，其中R3為甲基。 48. 根據申誚專利範園第46項之化合物，其中R3為氫。 49. 根據申謫専利範麵第44項之化合物*其中“及Rs二者為 甲基。 50. 根據申請専利範画第49項之化合物*其中趴及112二者為 甲基。 51. 根據申請專利範圈第50項之化合物*其中1?3為甲基。 52. 根據申誚專利範圃第50項之化合物，其中R3為氫。 53. 根據申請專利範國第34項之化合物，其中X = NH 。 54. 根據申請專利範匾第53項之化合物•其中1?4及！{5二者為 氫。 55. 根據申譖專利範臞第5 4項之化合物，其中“及^二者為 甲基。 56. 根據申講專利範圔第55項之化合物，其中1?3為甲基。 57. 根據申讅專利範麵第55項之化合物*其中R3為氫。 58. 根據冲諫專利範圃第53項之化合物，其中1U及RB二者為 甲基。 59. 根據“専利範園第58項之化合物，其中1^及1?2二者無 甲基。 60. 根據申講專利範匾第59項之化合物，其中R3為甲基。 61. 根據申請專利範園第59項之化合物*其中R3為氳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打. •線· 經濟部中央橾準局印製 甲 4 (210X297公廣）