DK175081B1 - Disubstituerede acetylener som bærer heteroaromatiske og heterobicykliske grupper, der har retinoidagtig virkning - Google Patents

Disubstituerede acetylener som bærer heteroaromatiske og heterobicykliske grupper, der har retinoidagtig virkning Download PDF

Info

Publication number
DK175081B1
DK175081B1 DK198801439A DK143988A DK175081B1 DK 175081 B1 DK175081 B1 DK 175081B1 DK 198801439 A DK198801439 A DK 198801439A DK 143988 A DK143988 A DK 143988A DK 175081 B1 DK175081 B1 DK 175081B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ethynyl
ethyl
saturated aliphatic
acid
dimethyl
Prior art date
Application number
DK198801439A
Other languages
English (en)
Other versions
DK143988D0 (da
DK143988A (da
Inventor
Roshanta A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of DK143988D0 publication Critical patent/DK143988D0/da
Publication of DK143988A publication Critical patent/DK143988A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175081B1 publication Critical patent/DK175081B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

i DK 175081 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser, der har retinoidagtig virkning. Mere specielt angår opfindelsen forbindelser, der har en ethynylheteroaromati sk syredel og en anden del, som er en tetrahydroquinazolinyl, thiochromanyl ’ 5 eller chromanyl gruppe. Syrefunktionen kan også omdannes til et alkohol, aldehyd eller keton eller derivater deraf eller kan reduceres til -CH3. Det forventes, at oxidationsprodukterne af disse forbindelser, især oxiderne af thiochromanylfor-bindelserne, vil have virkning svarende til den af stamforbin-10 delsen.
Carboxylsyrederivater, der er nyttige til hæmning af degenerationen af brusk, med den almene formel 4-(2-(4,4-dimethy1-6-X)-2-methylvi ny 1)benzoesyre, hvor X er tetrahydroquinol inyl, 15 chromanyl eller thiochromanyl, er beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 0.133.795, offentliggjort den 9. januar 1985. En artikel i J. Med. Chem. 27, 1516 (1984) af Μ. I. Dawson med flere beskriver forbindelser, der ligner de her omhandlede, hvor opfinderen anvender en acetylengruppe i ste-20 det for den methylsubsti tuerede trans-dobbelt binding, der er vist af Dawson. Endvidere er den aromatiske molekyldel ifølge Dawson phenyl i stedet for den heteroaromatiske gruppe ifølge den foreliggende opfindelse. Se også europæisk patentansøgning nr. 176.034A, offentliggjort den 2. april 1986, hvor der er 25 beskrevet tetrahydronaphthalenforbindelser , som har en ethynyl ben zoesyr eg ruppe.
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formlen I 30 w
Oo^A‘(CH2,"B
35 hvori X er S, 0 eller NR', hvor R' er hydrogen eller lavere alkyl; R er hydrogen eller lavere alkyl; A er pyridinyl, thienyl, furyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl; n er 0-5 og B er H, -C00H eller et farmaceutisk acceptabelt salt, ester urv Ί /DUO I Dl 2 eller amid deraf, -CH2OH eller et ether- eller esterderivat eller -CHO eller et acetalderi vat, eller -COR* eller et ketal-derivat, hvor Rj er -(CH2)njCH3, hvor m er 0-4.
5 En anden side af opfindelsen angår brugen af forbindelserne med formlen I til behandling af dermatoser, såsom acne, Darier's sygdom, psoriasis, icthyosis, eksem, atopisk dermatitis og epithelielle cancerformer. Disse forbindelser er også nyttige til behandling af arthritiske sygdomme og andre immu-10 nologiske forstyrrelser (f.eks. lupus erythematosus) til fremme af sårheling, til behandling af tørt øjesyndrom og til omvending af virkningerne af solskade på huden.
Opfindelsen angår også farmaceutiske prsparater omfattende en 15 forbindelse med formlen I i blanding med et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.
En anden side af opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvilken fremgangs-20 måde omfatter reaktion af en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III i nærværelse af Pd(PQ3)4 (Q er phenyl) eller et lignende kompleks 25 x"a'<CH2>”'b
II III
30 hvor X' er et halogen, fortrinsvis I; n og A er det samme som ovenfor og B er H, eller en beskyttet syre, alkohol, aldehyd eller keton til dannelse af de tilsvarende forbindelser med formlen I eller 35 fjernelse af beskyttelsen fra en beskyttet syre, alkohol, aldehyd eller keton med formlen I eller DK 175081 B1 3
homologering af en forbindelse med formlen |^|Γ^-^-Α-(0Η2)η -C00H
hvor n er 0-4 til dannelse af en syre med formlen I; eller omdannelse af en syre med formlen I til et salt; eller 10 dannelse af et syreadditionssalt; omdannelse af en syre med formlen I til en ester; eller omdannelse af en syre med formlen I til et amid; eller reduktion af en syre med formlen I til en alkohol eller et aldehyd; eller 15 omdannelse af en alkohol med formlen I til en ether eller en ester: eller oxidering af en alkohol med formlen I til et aldehyd; eller omdannelse af et aldehyd med formlen I til en acetal; eller omdannelse af en keton med formlen I til en ketal.
20
Udtrykket "ester" som anvendt i den foreliggende beskrivelse refererer til og dækker enhver forbindelse, der falder indenfor definitionen af dette udtryk, således som det klassisk anvendes i organisk kemi. Hvor A er -C00H, dækker dette udtryk 25 produkterne afledt af behandling af denne funktion med alkoholer. Hvor esteren er afledt af forbindelser, hvor A er * -CH2OH dækker dette udtryk forbindelser med formlen -CH2OOCR, hvor R er enhver substitueret eller iisubsti tueret alifatisk, aromatisk eller a 1 ifat isk-aromati sk gruppe.
30
Foretrukne estere er afledt af de mættede alifatiske alkoholer eller syrer med 10 eller færre carbonatomer, eller de cykliske eller mættede alifatiske cykliske alkoholer og syrer med 5 til 10 carbonatomer. Særlig foretrukne alifatiske estere er de, 35 der er afledt af lavere alkylsyrer og alkoholer. Her, og hvor udtrykket ellers er anvendt, betyder lavere alkyl l til 6 carbonatomer. Foretrukne er også phenylesteren og de lavere alkyl phenyl estere.
DK 175081 B1 4
Amid har den betydning, der klassisk tillægges dette udtryk i organisk kemi. I dette tilfælde indbefatter det de usubstitu-erede amider og alle alifatiske og aromatiske mono- og disub-stituerede amider. Foretrukne amider er de mono- og disubsti-5 tuerede amider afledt af de mættede alifatiske radikaler med 10 eller færre carbonatomer, eller de cykliske eller mættede al ifatisk-cykli ske radikaler med 5 til 10 carbonatomer. Særligt foretrukne amider er de, der er afledt af lavere alkyl-aminer. Foretrukne er også mono- og di substituerede amider af -10 ledt af phenyl ami nerne eller de lavere al kyl phenyl ami ner. U-substi tuerede amider foretrækkes også.
Acetaler og ketaler indbefatter radikalerne med formlen -CK, hvor K er (-0R>2· Her er R lavere alkyl. K kan også være 15 -ORjO-, hvor Rj er alkylen med 2-5 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet.
Et farmaceutisk acceptabelt salt kan fremstilles af enhver forbindelse ifølge opfindelse, som har en funkt ional itet, der 20 er i stand til at danne et sådant salt, f.eks. en syrefunk tion eller en ami nfunkti on. Et farmaceutisk acceptabelt salt kan være ethvert salt, som bevarer aktiviteten af stamforbindelsen og ikke bibringer nogen skadelige eller uheldige virkninger for det individ, som forbindelsen administreres til og 25 i sammenhæng med hvilke det administreres.
Et sådant salt kan afledes af enhver organisk eller uorganisk syre eller base. Saltet kan være en monovalent eller polyvalent ion. Af særlig interesse, hvor der er tale om syrefunk-30 tionen, er de uorganiske ioner natrium, kalium, calcium og magnium. Organiske aminsalte kan fremstilles med aminer, især ammoniumsalte såsom mono-, di- og tri a 1 kyl am i ner eller etha-nolaminer. Salte kan også dannes med koffein, thromethamin og lignende molekyler. Hvor der er et nitrogenatom, som er til-35 strækkeligt basisk til at kunne danne syreadditionssalte, kan sådanne dannes med enhver uorganisk eller organisk syre eller alkyleringsmiddel såsom methyljodid. Foretrukne salte er de, der dannes med uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre el- DK 175081 B1 5 ler phosphorsyre- Enhver af en række simple organiske syrer såsom mono-, di- eller trisyrer kan også anvendes.
Oe foretrukne forbindelser ifølge opfindelsn er de, hvor ethy-5 nylgruppen og B-gruppen er bundet til henholdsvis 2- og 5-st i 11 i ngerne i en pyridinring (6- og 3-sti11ingerne i niko-tinsyrenomenklaturen er ækvivalent med 2-5-betegnelsen i py-ridinnomenklaturen) eller henholdsvis 5- og 2-sti 11 i ngerne i en thiophengruppe, n er 0, 1 eller 2, og B er -COOH, et alka-10 li metalsalt eller et organisk am i nsalt eller en lavere alkyl - ester eller -CH2OH og de lavere alkylestere og ethere deraf.
De mere foretrukne forbindelser er: ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-ethynyl]nikotinoat; 15 6-[2-(4,4-diroethylthiochroman-6-yl)-ethynyl]nikotinsyre; 6-[2-(4,4-di methylchroman-6-y1)ethynyl]ni koti nsyre; og ethyl-6-[2-(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethynyl]nikotinoat.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres systemisk 20 eller topisk afhængende af sådanne overvejelser, som den tilstand der skal behandles, behovet for stedsspecifik behandling, den mængde lægemiddel, der skal administreres og lignende overvejelser.
25 Ved behandling af dermatoser vil det i almindelighed foretrækkes at administrere lægemidlet topisk, omend i visse tilfælde, såsom behandling af alvorlig cystisk acne, oral administration også kan anvendes. Ethvert almindeligt topisk præparat, såsom en opløsning, suspension, gel, salve og lignende kan anvendes.
30 Fremstilling af sådanne topiske præparater er godt beskrevet i den kendte teknik vedrørende farmaceutiske præparater, som eksemplificeret i Remington's Pharmaceutical Science, 17. udgave, Mack Pblishing Company, Easton, Pennsylvanien. Til topisk applikation kan disse forbindelser også administreres som et 35 pulver eller en sprøjtevæske især i aerosolform.
Hvis lægemidlet skal administreres systemisk, kan det sammensættes som et pulver, en pille, tablet eller lignende eller DK 175081 B1 6 som en sirup eller eliksir til oral administration. Til intravenøs eller intraperitoneal administration vil forbindelsen blive fremstillet som en opløsning eller suspension, der kan administreres ved injektion. I visse tilfælde kan det væ-S re'nyttigt at sammensætte disse forbindelser i suppositorie-form eller som et præparat med forlænget frigørelse til aflejring under huden eller til intermuskulær injektion.
Andre lægemidler kan tilsættes til sådanne topiske præparater 10 til sekundære formål, såsom behandling af hudtørhed, tilvejebringelse af beskyttelse mod lys, andre medikationer til behandling af dermatoser, forhindring af infektion, reduktion af irritation, inflammation og lignende.
15 Behandling af dermatoser eller enhver anden indikation, der er kendt eller som opdages at være følsom for behandling med re-tinsyreagtige forbindelser vil blive udført ved administration af den terapeutisk effektive dosis af en eller flere forbindelser ifølge opfindelsen. En terapeutisk koncentration vil 20 være den koncentration, der bevirker reduktion af den særlige tilstand eller forhaler dens udbredelse. I visse tilfælde kan lægemidlet potentielt anvendes på forebyggende måde til forhindring af begyndelse af en særlig tilstand. En given tera-rpeutisk koncentration vil variere fra tilstand til tilstand og 25 kan i visse tilfælde variere med alvoren af tilstanden som behandles og patientens følsomhed for behandling. En given terapeutisk koncentration bestemmes derfor bedst på tidspunktet og stedet gennem rutineforsøg. Det forventes imidlertid at til behandling af f.eks. acne eller andre lignende dermatoser vil 30 et præparat indeholdende mellem 0,001 og 5 vægt%, fortrinsvis ca. 0,01 til 1% i reglen udgøre en terapeutisk effektiv koncentration. Ved systemisk administration vil en mængde mellem 0,01 og 100 mg/kg om dagen, men fortrinsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg bevirke et terapeutisk resultat i de fleste tilfælde.
Den retinsyreagt ige virkning af disse forbi ndeIser blev bekræftet ved den klassiske måling af ret insyreakti vitet, der indebærer virkningerne af retinsyre på ornithindecarboxy1 ase.
35 DK 175081 B1 7
Oet oprindelige arbejde vedrørende sammenhængen mellem retin-syre og fald i celleformering blev udført af Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Dette litteratursted beskriver, at ornithindecarboxylase (ODC) aktivitet steg forud 5 for polyaminbiosyntese. Der er blevet fastslået andetsteds, at stigninger i polyaminsyntese kan sættes i sammenhæng med eller forbindes med celleformering. Hvis derfor ODC-aktivitet kun ne hæmmes, kunne cel 1ehyperformering moduleres. Omend alle årsager til OOC-aktivitetsstigning er ukendt, er det kendt, at 10 12-0-tetradecanoy1phorbol-13-acetat (TPA) inducerer ODC-akti vitet. Retinsyre hæmmer denne induktion af ODC-aktivitet af TPA. Forbindelserne ifølge opfindelsen hæmmer også TPA-induk-tion af ODC, som påvist ved en måling, der i det væsentlige følger den fremgangsmåde, der er angivet i Cancer Res. 1662-15 1670, .1975.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ad flere forskellige syntetiske kemiske veje. For at illustrere opfindelsen er her skitseret en række trin, der har vist sig at 20 give forbindelsen med formel I, når denne syntese følges. Syntesekemikerne vil let forstå, at de her anførte betingelser er konkrete udførelsesformer, der kan generaliseres til enhver og alle af forbindelserne repræsenteret ved formlen I.
25 Forbindelser med formlen I, hvor X er -S- fremstilles ifølge reaktionsskema I.
30 ) 35 DK 175081 B1 8
Reaktionsskema I
»A,* A — fox
.I
3
15 X^v^-znc, . .X’-a-(CHA-b | Formel J
’ /
Homologe & derivater 20
Her er R hydrogen eller en lavere alkylgruppe, A er som ovenfor defineret, n er 0-5 og B er H, eller en beskyttet syre, alkohol, aldehyd eller keton. X' er et halogen, fortrinsvis I.
25
Forbindelser med formlen I, hvor X er oxygen, fremstilles som i reaktionsskema II.
30 35 DK 175081 B1 9
Reaktionsskema II
5 (QO)2POCl + 8 9 10
^ OH R
10 c^r-3o5-fc.
13 12 11
20 ^CX"-2*1 —-CH:VB · Formel I
14 R
Homologe & derivater 25
Definitionerne af R, n, A, B og X' er de samme som i skema I.
I de tilfælde, hvor X er nitrogen, vil rækkefølgen af trin, 30 der er skitseret i reaktionsskema II, tjene til fremstilling af sådanne forbindelser.
35
Reaktionsskema III
DK 175081 B1 10 1 9f * ^-Xo·' — 16 H 18 H 19 ” ζχχ " 0 u - ·· 1 &Γ- — CCr-“ R2 R2 20 /
S X'-A-(CH2)n-B
Homologe &, derivater -«_- Formel J
25
Definitionerne af R, n, A, B og X’ er de samme her som i skema I» og R2 er hydrogen eller -COCH3.
En almen beskrivelse til fremstilling af hver af forbindelser-30 ne, der er nævnt i foregående reaktionsskemaer følger. 1 reaktionsskema I er følgende generaliserede reaktionsbetingelser anvendelige. Thiophenolen med formlen 1 behandles først med ca. en ækvimolær mængde af en stærk base, såsom et alkali-35 metal hydroxid, fortrinsvis natriumhydroxid, i acetone ved tilbagesvalingstemperatur. Tilbagesvaling udføres imellem 1 og 4 tiner, fortrinsvis 2¾ time, hvorefter opløsningen behandles med en ækvimolær mængde formel 2, l-brom-3-methy1-2-buten DK 175081 B1 11 (Aldrich), opløst i acetone. Tilbagesvaling fortsættes i ca. 2 dage, hvorefter opløsningen omrøres i yderligere 24 timer ved ca. stuetemperatur for at bevirke dannelse af formel 3. Den isoleres på sædvanlige måder.
5
Ringlukning bevirkes ved behandling af sulfidet (forbindelse 3), hvis dannelse er beskrevet ovenfor, med phosphorpentoxid i nærværelse af phosphorsyre under en indifferent atmosfære til dannelse af thiochromanen med formel 4. Sulfidet opløses først 10 i et indifferent opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller lignende, og behandles derpå med et lille overskud af phos-phorpentoxid sammen med koncentreret phosphorsyre. Opløsningen opvarmes til tilbagesvaling under omrøring under en indifferent luftart, såsom argon eller nitrogen i op til 24 timer.
15 Produktet udvindes så og renses på sædvanlige måder.
Ketonen med formlen 5 fås ved at behandle thiochromanen med acety1chlor id i nærværelse af aluminiumchlorid. En suspension af al umi ni urnehl or i det i et polært, indifferent opløsningsmid-20 del, fremstilles under en indifferent atmosfære og ved reduceret temperatur, dvs. -10 til +10eC. Den indifferente atmosfære kan være argon eller nitrogen, fortrinsvis argon. Reaktionen udføres bekvemt i et opløsningsmiddel, såsom methylen-chlorid. Til aluminiumchloridsuspensionen sættes thiochroma-25 nen og acetylchloridet via en skilletragt eller et lignende apparat. Der anvendes ca. et 5% molært overskud af acetylchlo-rid og 10% molært overskud af aluminiumchlorid i forhold til thiochromanmaterialet. Reaktionen udføres under omrøring i % til 4 timer ved en temperatur mellem 10 og 50eC. Fortrinsvis 30 udføres reaktionen på ca. 2 timer ved stuetemperatur. Derefter standses reaktionen med vand og/eller is, produktet eks-traheres og renses yderligere ved destillation eller på anden passende måde.
35 Den acetyleniske funktion med formlen 6 indføres ved hjælp af 1 ithiumdi isopropy1 am id eller en lignende base ved reduceret temperatur under en indifferent atmosfære. Reaktionen udføres i et opløsningsmiddel af ethertypen, såsom en dialkylether DK 175081 B1 12 eller en cyklisk ether f.eks. tetrahydrofuran, pyran eller lignende.
Mere specielt udvikles 1 ithiumdiisopropylamid in situ ved S blanding af di isopropy1anin i et tørt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrof uran som så afkøles til mellem -70 og -50*C under en indifferent atmosfære. En ækvimolær mængde af en alkylli-thiumforbindelse såsom n-buty11 ithium i et passende opløsningsmiddel tilsættes så ved den reducerede temperatur og 10 blandes i passende tid, for at muliggøre dannelsen af 1 i thi -uradiisopropylamid (LDA). Ketonen med formlen 5 (mindst et 10% molært overskud) opløses i reaktionsopløsningsmidlet, opløsningen afkøles til samme temperatur som LOA-blandingen og sættes til den opløsning. Efter kort blanding behandles opløs-15 ningen med et di a 1ky1chlorphosphat, fortrinsvis diethylchlor-phosphat, i et ca. 20% molært overskud. Reaktionsopløsningen bringes så gradvis til stuetemperatur. Oenne opløsning sættes så til en anden 1ithiumdiisopropy1amidop løsn ing, som fremstilles in situ under anvendelse af tørt opløsningsmiddel alt un-20 der en indifferent atmosfære, fortrinsvis argon, ved reduceret temperatur (f.eks. -78*C). Derefter opvarmes reaktionsblandingen igen til stuetemperatur, hvor den omrøres i længere tid, fortrinsvis mellem 10 og 20 timer, mest foretrukket ca. 15 ti- __' .mer.' Op.løsningen syrnes så, og produktet udvindes på sædvan- 25 lig måde.
Forbindelser med formlen 7 fremstilles under betingelser, der udelukker vand og oxygen. Et tørt opløsningsmiddel af ether-typen, såsom dialkylether, eller en cyklisk ether, såsom en 30 furan eller pyran, især tetrahydrofuran, kan anvendes som opløsningsmiddel. En opløsning af formel 6 fremstilles først under en indifferent atmosfære, såsom argon eller nitrogen, og derefter tilsættes en stærk base, såsom n-butyl1ithium (i ca. et 10% molært overskud). Denne reaktion begyndes ved en redu-35 ceret temperatur mellem -10 og +10eC, fortrinsvis ca. 0eC. Reaktionsblandingen omrøres i kort tid mellem 30 minutter og 2 timer og behandles så med ca. et 10% molært overskud af smeltet zinkchlorid opløst i reaktionsopløsningsmidlet. Denne DK 175081 B1 13 blanding omrøres i yderligere 1 til 3 timer ved ca. udgangstemperaturen og derefter hæves temperaturen til ca. omgivelsernes temperatur i 10 til 40 minutter.
5 Hvor der kræves en beskyttet heteroaromatisk forbindelse til kobling med forbindelser med formlen 7, kan denne fremstilles af deres tilsvarende syrer, alkoholer, ketoner eller aldehy- der. Disse udgangsmaterialer, de beskyttede syrer, alkoholer, aldehyder eller ketoner, kan alle fås i handelen eller kan 10 fremstilles på kendte måder. Syrer forestres ved tilbagesvaling af syren i en opløsning af den ønskede alkohol i nærværelse af thionylchlorid. Tilbagesvaling i 2-5 timer giver den ønskede ester. Alternativt kan syren kondenseres med den ønskede alkohol i nærværelse af dicyklohexylcarbodiimid og d i -15 methy1aminopyridin. Esteren udvindes og renses på sædvanlig måde. Acetaler og ketaler fremstilles let ved fremgangsmåden beskrevet i March "Advanced Organic Chemistry", 2. udgave, McGraw-Hill Book Company, side 810. Alkoholer, aldehyder og ketoner kan alle beskyttes ved dannelse af henholdsvis ethere 20 og estere, acetaler eller ketaler på kendt måde, såsom de der er beskrevet i McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 og Protecting Groups, Redaktør Greene, John Wiley & Sons, 1981.
For at forøge værdien af n før udførelse af en kobl i ngsreak-25 tion, hvor sådanne forbindelser ikke kan fås i handelen, bliver heteroaromatiske forbindelser, hvor B er -C00H, underkastet homologering ved successiv behandling under Arndt-Eistert betingelser. Disse syrer forestres så ved den almene fremgangsmåde beskrevet i foregående afsnit.
30
For at bevirke koblingen af thiochromanmolekyldelen med de af formlen III, opløses den halogensubstituerede heteroaromatiske forbindelse i et tørt reaktionsopløsningsmiddel. Den heteroaromatiske forbindelse anvendes i en mængde, der er ca.
35 den molære koncentration med formel 7. Denne opløsning indføres i en suspension af tetrakis-triphenylphosphinpalladium (en ca. 5 til 10% molær mængde i forhold til reaktionsdeltagerne) i reaktionsopløsningsmidlet ved en temperatur mellem -10 og DK 175081 B1 14 ♦10*C. Denne blanding omrøres kort i ca. 15 minutter. Til denne netop fremstillede blanding sættes så den forud fremstillede opløsning med formlen 7, idet tilsætningen foretages ved ca. stuetemperatur. Denne opløsning omrøres i længere tid mel-5 lem ca. 15 og 25 timer ved stuetemperatur. Reaktionen standses så med syre, og produktet fraskilles og renses på sædvanlig måde til dannelse af forbindelserne med formlen I.
En alternativ måde til fremstilling af forbindelser, hvor n er 10 1-5, er at underkaste forbindelserne med formlen I, hvor B er en syrefunktion, homologering under anvendelse af Arndt-Eistert metoden, der er nævnt ovenfor.
Syrerne og saltene afledt af formlen I fås let af de tilsva-15 rende estere. Basisk forsæbning med en alkalimetalbase vil give syren. F.eks. kan en ester med formlen I opløses i et polært opløsningsmiddel, såsom en alkanol, fortrinsvis under en indifferent atmosfære ved stuetemperatur med ca. et tre molært overskud af base f.eks. kaliumhydroxid. Opløsningen omrøres i 20 længere tid mellem 15 og 20 timer, afkøles, syrnes og hydroly-satet udvindes på sædvanlig måde.
Amidet kan dannes på enhver passende amider ingsmetode af velkendt art. En måde til fremstilling af sådanne forbindelser er 25 at omdanne en syre til et syrechlorid, og derpå behandle den forbindelse med ammoniumhydroxid eller en passende amin.
F.eks. behandles syren med en alkoholisk baseopløsning, såsom ethanolisk KOH (i ca. et 10% molært overskud) ved stuetemperatur i ca. 30 minutter. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen 30 optages i et organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, behandles med et dialkylformamid og derpå et tidobbelt overskud af oxalylchlorid. Alt dette udføres ved moderat reduceret temperatur mellem ca. -10 og +10°C. Den sidstnævnte opløsning omrøres så ved den reducerede temperatur i l til 4 timer, 35 fortrinsvis 2 timer. Fjernelse af opløsningsmidlet giver en remanens, der optages i et indifferent uorganisk opløsningsmiddel, såsom benzen, afkøles til ca. 0°C og behandles med koncentreret ammoniumhydroxid. Den fremkomne blanding omrøres ved reduceret temperatur i l til 4 timer. Produktet udvindes på sædvanlig måde.
DK 175081 B1 15
Alkoholer fremstilles ved at omdanne de tilsvarende syrer til 5 syrechloridet med thionylchlorid eller på anden måde (J. March "Advanced Organic Chemistry", 2. udgave, McGraw-Hill Book Company) og derpå reduceres syrechloridet med natriumborhydrid (March, Ibid, side 1124), hvilket giver de tilsvarende alkoholer. Alternativt kan estere reduceres med lithiumaluminium-10 hydri d ved reducerede temperaturer. Al kylering af disse al koler med passende alkylhalogenider under Willi amson-reakt i ons-betingelser (March, Ibid, side 357) giver de tilsvarende ethe-re. Disse alkoholer kan omdannes til estere ved at bringe dem til at reagere med passende syrer i nærværelse af syrekataly-15 satorer eller dicyklohexylcarbodiimid og dimethylaminpyridin.
Aldehyder kan fremstilles af de tilsvarende primære alkoholer under anvendelse af milde oxidationsmidler, såsom pyridinium-dichromat i methylenchlorid (E. J. Corey, G. Schmidt, Tet.
20 Lett., 399, 1979) eller dimethy1su1foxid/oxaly 1ch1 orid i roeth-ylenchlorid (K. Omura, 0. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651).
Ketoner kan fremstilles af et passende aldehyd ved behandling af aldehydet med et alkyl Grignard reagens eller lignende rea-25 gens efterfulgt af oxidation.
Acetaler eller ketaler kan fremstilles af den tilsvarende aldehyd eller keton på de måder, der er beskrevet i March, Ibid, side 810.
30
Forbindelser, hvor B er H, fremstilles af den tilsvarende ha-logen-heterocykliske enhed, fortrinsvis hvor halogenet er I. Denne halogen-heterocykliske forbindelse bringes til at reagere med ethynylzinkchloridenheden som beskrevet i reaktions-35 skema I og mere specielt i eksempel 6. Halogenstubstituerede heterocykliske forbindelse, hvor B er H, findes i handelen eller kan fremstilles på fremgangsmåder beskrevet i litteraturen .
DK 175081 B1 16
Forbindelser, hvor X er oxygen, fremstilles ved de trin, der er skitseret i reaktionsskema II. Phosphatet med formlen 10 fremstilles af det tilsvarende diphenylchlorphosphat og 3-me-thyl-3-buten-l-ol, der kan fås fra Aldrich, eller som kan 5 fremstilles på i og for sig kendt måde. Det foretrækkes at fremstille formel 10 ved at opløse alkoholen med formlen 9 i ca. et 10¾ overskud af pyridin i et polært indifferent opløsningsmiddel under en indifferent atmosfære afkølet til ca. -10 til 10“C. Denne opløsning sættes så dråbevi s under en indiffe-10 rent atmosfære til en opløsning af afkølet diphenylchlorphosphat i ca. en lige så stor mængde af reaktionsopløsningsmidlet. Der anvendes et ca. 2-5% molært overskud af diphenylchlorphosphat i forhold til alkoholen. Atmosfæren kan være argon, nitrogen eller en anden indifferent gas. Blandingen op-15 varmes til tilbagesvaling imellem 1 og 5 timer, fortrinsvis ca. 3, for at bevirke reaktionen. Produktet udvindes så på sædvanlig måde.
Di phenylphosphatesteren fra foregående afsnit (formel 10) 20 bringes til at reagere med phenol eller 3-methyl phenol for at bevirke dannelse af forbindelse 11. F.eks. sættes phenol til en kolbe, der allerede indeholder stannichlorid under argon, som er blevet afkølet til mellem -10 og 10*C. Efter grundig blanding af denne kombination i ca. 15 minutter til l time ved 25 den reducerede temperatur tilsættes phosphatet ved den redu cerede temperatur. Begge disse trin udføres under en indifferent atmosfære, såsom argon eller nitrogen. Når tilsætningen af phosphat er afsluttet, omrøres blandingen ved ca. omgivelsernes temperatur i op til 24 timer. Derpå standses reak-30 tionen med en fortyndet opløsning af vandig alkalimetalbase eller lignende. Produktet udvindes ved ekstraktion og på anden sædvanlig måde.
Formel 11 acetyleres så, omdannes til acetylenen og derpå til 35 alkynylzinkchloridsaltet og kobles derefter med den ønskede heterocykliske forbindelse ved de trin, der er vist i reaktionsskema I.
DK 175081 B1 17
Tetrahydroquinolinmolekyldelen, dvs. hvor X er nitrogen, fremstilles delvis ved fremgangsmåden beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 0.130.795, offentliggjort 1. september 1985. Først bringes 3-methylcrotonoylchlorid til at reagere med ani-5 lin for at få amidet. Dette amid cykl i seres så under anvendelse af aluminiumchlorid i fravær af opløsningsmiddel. Lithium-aluminiumhydrid eller et andet acceptabelt reduktionsmiddel af lignende type anvendes så til at reducere 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydroquinol inen fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, 10 såsom dimethyl ether. Denne amin acetyleres så under anvendelse af acetylchlorid i et polært opløsningsmiddel, såsom en pyri-din. Denne beskyttede amin acetyleres så i nærværelse af aluminiumchlorid. Acetylfunktionen på nitrogenet kan så fjernes ved basehydrolyse. Derpå omdannes den acetylerede forbindelse 15 til acetylenen og ZnCl salt som skitseret i reaktionsskema I. Dette salt kobles så med en passende forbindelse med formel III, som beskrevet til dannelse af forbindelser med formlen I.
De følgende eksempler anføres for at illustrere opfindelsen, 20 ikke for at begrænse dens omfang.
Eksempel 1
Phenyl-3-methvlbut-2-enylsulfid 25
En blanding af 14,91 g (135,324 mmol) thiophenol og 5,5 g (137,5 mmol) NaOH i 100 ml acetone blev opvarmet til tilbage7 svaling i 2¾ time og derpå behandlet dråbevis med en opløsning af 20 g (134,19 mmol) l-brom-3-methy 1-2-buten i 20 ml 30 acetone. Denne opløsning blev ti 1bagesva1 et i 40 timer og så omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet i vakuum, remanensen optaget i vand og ekstraheret med 3 x 50 ml ether. Etherekstrakterne blev forenet og vasket med 3 x 30 ml 5% NaOH opløsning, derpå vand, mættet 35 NaCl opløsning og tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev så fjernet i vakuum og remanensen yderligere renset ved kugle-rørsdestillation (80°C, 0,75 mm) til dannelse af titelforbindelsen som en bleggul olie. PMR (CDC13): 6 1,57 (3H, s), 169 {3H, s), 3.52 (2H, d, J~7,7 Hz), 5,29 (IH, t, J~7,7 Hz), 7,14 (IH, t J~7,0 HZ), 7,24 (2H, t, J~7,0 Hz) , 7,32 (2H. d, J~7,0
Hz) .
DK 175081 B1 18 5 Eksempel 2 4,4-dimethvlthiochroman
Til en opløsning af 15,48 g (86,824 mmol) phenyl-3-methylbut-10 2-enylsulfid (fra eksempel 1) i 160 ml benzen blev i rækkefølge sat 12,6 g (88,767 mmol) phosphor pen toxi d og 11 ml 85% phosphorsyre. Denne opløsning blev tiIbagesvalet under kraftig omrøring under argon i 20 timer og derpå afkølet til stuetemperatur. Det overliggende organiske lag blev dekanteret 15 fra og den sirupagtige remanens ekstraheret med 3 x 50 ml ether. Organiske fraktioner blev forenet og vasket med vand, mættet NaHC03 og mættet NaCl opløsning og derpå tørret (MgS04). Opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum, og remanensen renset ved kuglerørsdestillation (80°C, 0,5 mm) til dannelse 20 af titelforbi ndel sen som en bleggul olie. PMR (CDC13): δ 1,30 {6H, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,07 (IH, m), 7,30-7,33 (IH, m).
Denne_friemgangsmåde kan anvendes til at fremstille 6-stilling 25 alkylanaloge eksemplificeret ved følgende forbindelser: 4,4,7-trimethylthiochroman; 4.4- dimethyl-7-ethylthiochroman; 4.4- dimethyl-7-propylthiochroman; 30 4,4-dimethy.7-butylthiochroman; og 4.4- dimethyl-7-hexylthiochroman.
Eksempel 3 35 4,4-dimethvl-6-acetylthiochroman
En opløsning af 14,3 g (80,21 mmol) 4,4-dimethylthiochroman (fra eksempel 2) og 6,76 g (86,12 mmol) acetylchlorid i 65 ml DK 175081 B1 19 benzen blev afkølet i et isbåd og behandlet dråbevis med 26,712 g (102,54 mmol) stannichlorid. Blandingen blev omrørt ved stutemperatur i 12 timer, derpå behandlet med 65 ml vand og 33 ml koncentreret hydrogenchlorid og opvarmet til tilbage-5 svaling i en % time. Efter at være afkølet til stuetemperatur blev det organiske lag fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med 5 x 50 ml benzen. De udvundne organiske fraktioner blev forenet og vasket med 5% natriumcarbonatopløsning, vand, mættet NaCI opløsning og derpå tørret (MgS(>4). Opløs-10 ningsmidlet blev fjernet i vakuum og remanensen renset ved lynchromatografi (si 1iciumdioxid, 5% ethylacetat i hexaner) efterfulgt af kuglerørsdestillation (150°C, 0,7 mm) til dannelse af titelforbindelsen som en bleggul olie. PMR (CDCI3): 6 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H. m), 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, 15 m), 7,13 (IH, d, J-6 Hz), 7,58 (IH, dd, J~8,6 Hz, 2Hz), 7,99 (IH, d, J~2 Hz).
Den samme fremgangsmåde kan anvendes til dannelse af.6-acetyl-forbindelsen af de, der er fremstillet ifølge eksempel 2.
20
Eksempel 4 4.4-dimethyl-6-ethynvlthiochroman 25 Til en opløsning af 1,441 g (14,2405 mmol) di isopropy1amin i 30 ml tør tetrahydrofuran under argon ved -78eC blev dråbevis sat 9 ml 1,6M (14,4 mmol) n-buty11 ithium i hexan. Efter omrøring af denne opløsning ved -78°C i 1 time blev den behandlet dråbevis med en opløsning af 2,95 g (13,389 mmol) 4,4-dime-30 thy1-6-acety1thiochroman i 5 ml tør tetrahydrofuran. Efter endnu 1 times omrøring ved -78°C blev opløsningen behandlet med 2,507 g (14,53 mmol) diethylchlorphosphat og bragt til stuetemperatur, hvor den blev omrørt i 3,75 time. Denne opløsning blev så overført under anvendelse af en nål med to ender 35 til en opløsning af 1 i thiumdiisopropy1 amid [fremstillet som ovenfor under anvendelse af 2,882 g (28,481 mmol) diisopropyl-amin og 18 ml 1,6M (28,8 mmol) n-buty11 i thium i hexan] i 60 ml tør tetrahydrofuran ved -78eC. Kølebadet blev fjernet og op- DK 175081 B1 20 løsningen omrørt ved stuetemperatur i IS timer, derpå udhældt i vand og syrnet til pH 1 med 3N hydrogenchlorid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 12 timer, derpå behandlet med 65 ml vand og 33 ml koncentreret hydrogenchlor id og opvarmet 5 til tilbagesvaling i 0,5 time. Efter at være afkølet til stuetemperatur blev det organiske lag fraskilt, og det vandige lag ekstraheret med 5 x 50 ml benzen. Oe udvundne organiske fraktioner blev forenet og vasket med 5% natriumcarbonatopløs-ning, vand, mættet NaCl opløsning og derpå tørret (MgS04). Op-10 løsningsmidlet blev fjernet i vakuum og remanensen renset ved 1ynchromatografi (si 1iciumdioxid, 5¾ ethylacetat i hexaner) efterfulgt af kuglerørsdestillation (150eC, 0,7 mm) til dan nelse af ovennævnte forbindelse som en bleggul olie. PMR (CDC13): δ 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-15 3,08 (2H, m), 7,13 (IH, d, J-8,6 Hz), 7,58 (IH, dd, J~8,6 Hz, 2HZ), 7,99 (IH, d, J~2 Hz) .
På samme måde kan alle acetylholdige forbindelser fremstillet under eksempel 3 omdannes til deres tilsvarende ethynylanalo-20 ge.
Eksempel 5
Ethyl-6-chlornikotinoat 25
En blanding af 15,75 g (0,1 mol) 6-chlornikotinsyre, 6,9 g (0,15 mol) ethanol, 22,7 g (0,11 mol) dicyklohexylcarbodiimid og 3,7 g dimethylaminopyridin i 200 ml methylenchlorid blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen fik lov at 30 afkøle, opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum og remanensen underkastet lynehromatografi til dannelse af titelforbindelsen som et 1avt-smeltende hvidt fast stof. PMR (COCI3): δ 1,44 (3H, t, J~6,2 Hz) 4,44 (2H, q, J~4,4 Hz), 7,44 (IH, d, J~8,l Hz), 8,27 (IH, dd, J~8,1 Hz, 3 Hz), 9,02 (IH, d. J 3 Hz).
Denne fremgangsmåde kan anvendes til at forestre enhver af de andre halogensubstituerede syrer anvendt til fremstilling af disse forbindelser, såsom 35 DK 175081 B1 21 ethyl-2-(2-chlorpyrid-5-yl)acetat; ethyl-5-(2-chlorpyrid-5-yl)pentanoat; ethy1-2-(2-jodfur-5-yl)acetat; ethyl-5-(2-jodfur-5-yl)pentanoat; 5 ethy1-2-(2-jodthien-5-y1)acetat; ethyl-5-(2-jodthien-5-yl)pentanoat; ethyl-2-(3-chlorpyridazin-6-yl)acetat; ethyl-5-(3-chlorpyridazin-6-yl)pentanoat; og de tilsvarende chlorsubsti tuerede eller andre halogensubstituerede pyrimidi-10 nyl eller pyrazinylanaloge af disse estere.
Eksempel 6
Ethvl-6-f2-(4,4-dimethvlthiochroman-6-vl)-ethvnvl1nikotinoat 15
Reaktionsbeholderne anvendt til denne fremgangsmåde blev flam-metørret under vakuum og alle operationer blev udført i en oxygenfri argonatmosfære eller nitrogenatmosfære. Til en opløsning af 465,7 mg (2,3019 mmol) 4,4-dimethy1-6-ethyny1thio-20 chroman i 4 ml tør tetrahydrofuran ved 0°C blev dråbevis sat 1,5 ml 1,6M (2,4 mmol ) n-buty11 ithium i hexan. Dette blev omrørt ved 0°C i 10 minutter og ved stuetemperatur i 10 minutter, afkølet igen til 0°C og så behandlet med en opløsning af 330 mg (2,4215 mmol) smeltet ZnCl2 i 4 ml tør tetrahydrofuran 25 under anvendelse af en nål med to ender. Derefter blev opløsningen omrørt ved 0"C i 30 minutter, derpå ved stuetemperatur i 10 minutter. En opløsning af 426,3 mg (2,2967 mmol) ethyl- 6-chlornikotinoat (fra eksempel 5) i 4 ml tør tetrahydrofuran blev overført med en nål med to ender til en suspension af 430 30 mg (0,37 mmol) tetrakistriphenylphosphinpalladium i 4 ml tør tetrahydrofuran og omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter, derpå behandlet ved hjælp af en nål med to ender med opløsningen af det ovenfor fremstillede a 1ky1 ny1zink. Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, derpå stand-35 set med 100 ml vand. Produktet blev udvundet ved ekstraktion med 3 x 75 ml ether. Etherfrakti onerne blev forenet og vasket med mættet NaCl opløsninger og tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev renset ved lyn- DK 175081 B1 22 chroinatograf i (s i 1 i c i umdiox i d, 5¾ ethylacetat i hexan) efterfulgt af HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50, A% ethylacetat i hexan) til dannelse af ti te 1 forbi ndel sen som et hvidt fast stof. PMR (CDC13) : 6 1,36 (6H, S), 1,45 (3H, t, J-7 Hz), 5 1,96-2,00 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 4,45 (2H, q, J-7 Hz), 7,11 (IH, d, J-8,4 Hz), 7,29 (IH, dd, J~8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,59 (IH, d, J~7,8 Hz), 7,66 (IH, d, J-2,2 Hz), 8,30 (IH, dd, J~7,8 Hz, 2,3 Hz), 9,22 (IH, d, J~2,3 Hz).
10 Under anvendelse af denne fremgangsmåde, men ved at anvende den ønskede ethynylthiochroman fra eksempel 4 og den ønskede halogensubstituerede heteroaroraatiske ester fra eksempel 5 kan fremstilles følgende forbindelser: 15 ethyl-6-[2-(4,4,7-tri methy1thiochroman-6-y1)-ethynyl]ni kot i no* at; ethyl-6-[2-(4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)-ethynyl]ni-koti noat; ethyl-6-[2-(4,4-di methy1-7-propyl thiochroman-6-y1)-ethyny1J ni -20 kotinoat; ethyl-6-[2-(4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)-ethyny1]ni -kot i noat; ethyl-[2-((4,4-dimethylthi ochroman-6-y1)ethyny1)-pyrid-5-yIlacetat; 25 et hy 1-(2-((4,4,7-trimyl th iochroman-6-y 1 )ethynyl)-pyriC|-5-y']]a-cetat; ethyl-[2-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)-ethynyl)py- rid-5-ylJacetat; ethyl-[2-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)-ethynyl)py-30 rid-5-yl]acetat; et hy 1-3-(2-((4,4-di methy 1 thiochrom-2-y 1 )-ethynyl)pyrid_5-y-|]_ prop i onat; ethy1-3-(2-((4,4,7-trimethyl thiochroman-6-yl)-ethyny1)pyrid- 5-ylJpropionat; 35 ethy1-3-(2-((4,4-dimethyl-7-ethyl thi ochroman-6-yi)-ethynyl)py- rid-5-ylJpropionat; ethy1-3-(2-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yi)-ethynyl)py-rid-5-ylJpropionat; DK 175081 B1 23 ethyl-5-[2-{ (4,4-dimethylthiochroman-6-yl )ethynyl )-pyrid-5-y1]pentanoat; ethyl-5-[2-((4,4,7-trimethy1thiochroman-6-y1)-ethyny1)pyrid- 5-yl]pentanoat; 5 ethyl-5-[2-((4,4-dimethy1-7-ethy1 thiochroman-6-y1)-ethynyl) pyri d-5-yl] pentanoat; ethyl-5-[2-((4,4-di methy1-7-hexy1 thiochroman-6-y1)-ethynyl)pyri d-5-yl]pentanoat; ethyl-[5-((4,4-di methylthiochroman-6-yl)ethyny1)-fur-2-yl]ace-10 tat; ethyl-[5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)-fur-2-yl]-acetat; ethyl-[5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)-ethyny!)fur-2-y1]acetat; 15 ethyl-[5-((4,4-di methy1-7-hesy1 thiochroman-6-yl)-ethynyl)fur- 2-yl]acetat; ethyl-5-[5-((4,4-di methy1 thiochroman-6-yl)ethyny1)-fur-2-yl]-pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4,7-trimethy1 thiochroman-6-y1)ethynyl)fur-2-20 yl]pentanoat; ethy1-5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)-ethynyl)-fur-2-yl]pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-di methy1-7-hexylthiochroman-6-y1)-ethynyl)-fur-2-yl]pentanoat; 25 ethyl-[5-((4,4-di methy1 thi ochroman-6-yl)ethynyl)-thien-2-ylJ- acetat; ethyl-[5-((4,4,7-trimethylthi ochroman-6-y1)ethyny1)-thien-2-y1]acetat; ethyl-[5-((4,4-dimethyl-7-ethy1 thiochroman-6-y1)-ethynyl)thi -30 en-2-yl]acetat; ethyl-[5-((4,4-di me thy 1-7-hexylthiochroman-6-y1)ethynyl)thien-2-y1]acetat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethy1 thiochroman-6-y1)ethynyl)-thien-2-y 1 ]pentanoat; 35 ethyl-5-[5-((4,4,7-tr imethy1 thiochroman-6-y1)ethynyl)thien- y 1 ] pentanoat; ethy1-5-(5-((4,4-di methyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethynyl)thi-en-2-yl]pentanoat; DK 175081 B1 24 ethyl-5-[5-({4,4-d imethy1-7-hexy1 thiochroman-6-y1)ethynyl)thi-en-2-yl]pentanoat; ethyl-[6-((4,4“dimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyridazin-3-y1]acetat; 5 ethyl-[6-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyridazin- 3-y 1 ]acetat; ethyl-[-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-ylJethynyl)pyri-dazin-3-yl]acetat; ethyl-[6-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyri-10 dazin-3-yl]acetat; ethyl-5 - [6-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl )ethynyl)pyridazin- 3-yl]pentanoat; ethyl-5-[6-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethny1)pyr i da-zin-3-yl]pentanoat; 15 ethyl-5-[6-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethynyl)py- ridazin-3-yl]pentanoat; ethyl-5-[6-((4,4-di methyl-7-hexy1th iochroman-6-ylJethynyl)py-ridazin-3-yl]pentanoat; ethyl-[5-((4,4-di methy1th iochroman-6-yl)ethynyl)pyrimidin-2-20 y1]acetat; ethyl-[5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyrimi din-2-yl]acetat; ethyl-[5-(4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-ylJethyny1)pyri -midin-2-yl]acetat;
O C
ethyl-[5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyri -midin-2-yl]acetat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyrimidin-2-yl]pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyr i m i -30 din-2-ylIpentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyri m i d i n-2-y1]pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-di methy1-7-hexy1thiochroman-6-y1)ethyny1)py-
Mmidin-2-yl ]pentanoat; 3 5 ethyl-[5-((4,4-dimethylthi ochroman-6-yl)ethynyl)pyrazin-2-yl]-acetat; ethyl-[5-((4,4,7-trimethylthiOChr0man-6-yl)ethynyl)pyrazin-2-y1]acetat; DK 175081 B1 25 ethyl~[5*-((4,4-dimethyl-7-ethylthiOChroinan-6-yl)ethynyl)pyra-zin-2-yl]acetat; ethyl-15-((4,4-d i methyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethynyl)pyra-zi n-2-y1]acetat; 5 et^yl“5-[5-((4,4-dimethylth-»ochroman-6-yl)ethynyl)pyrazin-2-yl]pentanoat; ethyl-5-[5-({4,4> 7-tr imethyl thi ochroman-6-y1)ethynyl)pyrazin-2-y1]pentanoat; ethy1-5-(5-((4,4-dimethyl-7-ethylthiochroman-6-yl)ethynyl)py-10 razin-2-yl]pentanoat; og ethy1-5-(5-((4,4-dimethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)ethyny1) py-razin-2-yl]pentanoat.
Eksempel 7 15
Diphenvl-3-methvl-3-buten-l-v1 phosphat
Til en isafkølet opløsning af 12,2 g (141,65 mmol) 3-methyl-3-buten-l-ol (Aldrich) og 11,9 g (150,44 mmol) pyridin i 100 ml 20 tetrahydrofuran blev dråbevis under argon sat en opløsning af 38,5 g (143,21 mmol) dipheny1chlorphosphat 93 i 100 ml tetra-hydrofuran. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer og derpå afkølet og filtreret. Filtratet blev koncentreret i vakuum, og remanensen opløst i 400 ml 1:1 ether og hexan 25 og derpå vasket med 2 x 200 ml vand, 75 ml mættet NaCl opløsning og tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til dannelse af ovennævnte forbindelse som en bleggul olie.
PMR (C0C13): δ 1,69 (3H, 3), 2,37 (2H, t, J~7 Hz), 4,32 (2H, q, J~7 HZ), 4,72 (IH, 3), 4,80 (IH, 3), 7,10-7,35 (10H, m).
30
Eksempel 8 4,4-dimethylchroman 35 Til en tør isafkølet kolbe indeholdende 34,95 g (0,134 mol) stannichlorid blev under argon hurtigt sat 63,0 g (0,669 mol) phenol. Blandingen blev omrørt ved 0°C i en H time og så behandlet med 43,0 g (0,135 mol) d i phenyl-3-methyl-3-buten-1-yl
bfix I i wW I V I
26 phosphat efterfulgt af en skylning roed 5 ml svovlcarbon. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 21 timer og så standset ved udhældni ng på 700 g is og 1 1 1,5N NaOH. Blandingen blev ekstraheret med 1 x 600 ml og 2 x 300 ml ether. De fore-5 nede etherfraktioner blev vasket med 2N NaOH, mættet NaCl og tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen renset ved lynchromatografi (si 1iciumdioxid, 2% ether i hexan) til dannelse af titelforbindelsen som en farveløs olie. PMft (CDCl3): 6 1,34 (6H, 9), 1,80-1,85 (2H, m), 10 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (IH, dd, J-8,1 Hz, 1,5 Hz), 6,87 (IH.
td, J-8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,07 (IH, td, J-8,1 Hz, 1,5 Hz), 7,26 (IH, dd, J-8,1 Hz, 1,5 Hz).
Denne fremgangsmåde kan tjene til fremstilling af de tilsva-15 rende 7-alkylchromanforbindelser gående ud fra den ønskede 3- alkylphenol: 4,4,7-trimethylchroman; 4.4- di methyl-7-ethylchroman; 20 4,4-dimethyl-7-propylchroman; 4.4- dimethyl- 7-buty 1 chroman; 4.4- dimethyl-7-pentylchroman; og 4.4- dimethyl-7-hexylchroman.
25 Eksempel 9 4,4-dimethv1-6-acetylchroman
Til en omrcrt opløsning af 7,94 g (48,9425 mmol) 4,4-dimethyl-30 chroman i 70 ml nitromethan blev under argon sat 4,0 g (50,96 mmol) acety1ch1 or id efterfulgt af 6,8 g (51 mmol) aluminium-chlorid. Dette blev omrørt ved stuetemperatur i 5,5 time og så afkølet i et isbad og behandlet langsomt med 70 ml 6N hydro-genchlorid. Den fremkomne blanding blev omrørt ved stuetempe-35 ratur i 10 minutter, derefter behandlet med 100 ml ether og det organiske lag fraskilt. Det organiske lag blev vasket med vand, mættet NaHC03 og mættet NaCl opløsninger og tørret (HgS04). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum og remanensen DK 175081 B1 27 renset ved lynchromatografi (si 1 i c iumdioxid , 10% ethylacetat i hexaner). Dette blev efterfulgt af kuglerørsdestillation (95— 100eC, 0,15 mm) til dannelse af titelforbindelsen som en farveløs olie. PMR {CDC1 3) : 6 1,40 (6H, 3), 1,95-2,00 (2H, m), 5 2,58 (3H, 3), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (IH, d, J-8,0 Hz), 7,62 (IH, dd, J-8,0 Hz, 1,5 Hz), 8,00 (IH, d, J-1,5 Hz).
Ved at følge samme fremgangsmåde og anvende forbindelserne fra eksempel 8 kan fremstilles følgende forbindelser: lo:-'- 4.4- dimethyl-6-acetyl-7-methylchroman; 4.4- dimethyl-6-acetyl-7-ethylchroman; 4.4- dimethyl-6-acety1-7-propylchroman; 4.4- dimethyl-6-acetyl-7-butylchroman; 15 4,4-dimethyl-6-acety1-7-pentylchroman; og 4.4- dimethyl-6-acety1-7-hexylchroman.
Eksempel 10 2 0 4,4-dimethyl-6-ethvnylchroman
Til en opløsning af 2,47 g (24,41 mmol) di isopropy1 am in i 40 ml tør tetrahydrofuran under argon ved -78eC blev dråbevis sat (24,32 mmol) n-buty11 ithium i hexan. Blandingen 25 blev omrørt ved -78® C i 1 time og derpå behandlet dråbevis med en opløsning af 4,98 g (24,38 mmol) 4,4-dimethyl-6-acethyl-chroman i 4 ml tør tetrahydrofuran. Efter omrøring ved -78*C i 1 time blev opløsningen behandlet med 4,2 g (24,36 mmol) diethylchlorphosphat. Kølebadet blev så fjernet og blandingen 30 omrørt ved stuetemperatur i 2,75 time. Denne opløsning blev så overført under anvendelse af en nål med to ender til en opløsning af 1 ithiumdiisopropy1amid (fremstillet som i eksempel 4 under anvendelse af 4,95 g (48,92 mmol) diisopropylamin og 30,5 ml 1,6M (48,8 mmol) n-butyl 1 i thium i hexan i 80 ml tør 3 5 tetrahydrofuran ved -78°C. Kølebadet blev fjernet og blandin gen omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derefter standset med 50 ml vand og 25 ml 3N hydrogenchlor id. Blandingen blev ekstraheret med 2 x 100 ml og 3 x 50 ml pentan, og de forene- DK 175081 B1 28 de organiske fraktioner blev vasket ned 3N hydrogenchlorid, vand, nettet NaHCC>3 og nettet NaCl opløsning og derpå tørret (MgS04). Opløsningsniddel blev så fjernet i vakuun, og rema-nensen renset ved lynchronatografi (si 1iciumdioxid, 10% ethyl-5 acetat i hexan) efterfulgt af kuglerørsdestillation (70eC, 0,35 nn) til dannelse af ti te 1 forbi ndel se som et farveløst krystallinsk fast stof. PMR (CDC13): 6 1,33 (6H, s), 1,81-1,85 {2H, m), 300 (IH, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (IH, d, J~8,5 Hz), 7,22 (IH, dd, J~8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (IH, d, 10 J~2,3 Hz ) .
Denne fremgangsmåde tjener til at omdanne alle 6-acetylfor-bindelser fremstillet som i eksempel 9 til deres tilsvarende 6-ethynylanaloge.
15
Eksempel 11
Ethv1-6-(2-(4,4-dimethvlchroman-6-vllethynyl1-ni kot i noat 20 Reaktionsbeholderen anvendt til denne fremgangsmåde blev flammetørret under vakuum, og alle operationer blev udført i en oxygenfri argonatmosfere eller nitrogenatmosfsre. Til en opløsning af 50,4 mg (2,74 mmol) 4,4-dimethyl-6-ethynylchroman i 4 ml tør tetrahydrof uran ved 0“C blev dråbevis sat 1,72 ml 25 1,6M (2,75 mmol) n-buty11 ithium i hexan. Omrøring blev begyndt ved 0*C i 30 minutter og ved stuetemperatur i 15 minutter, hvorefter opløsningen blev afkølet igen til 0eC og så behandlet med en opløsning af 380 mg (2,79 mmol) smeltet zinkchlo-rid i 5 ml tør tetrahydrofuran under anvendelse af en nål med 30 to ender. Den fremkomne opløsning blev omrørt ved 0*C i 1 time og derpå ved stuetemperatur i 15 minutter. En opløsning af 628,6 mg (2,74 mmol) ethy1-6-ch1 orni kot inoat i 4 ml tør tetra-hydrofuran blev overført med en nål med to ender til en suspension af 380 mg (0,33 mmol) tetrak i stripheny1phosphinpa 11 a-35 dium i 5 ml tør tetrahydrofuran og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter og derpå behandlet med en nål med to ender med den ovenfor fremstillede opløsning af alkynyl-zink. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og DK 175081 B1 29 derpå standset med is og 30 ml 3N hydrogenchlorid. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 75 ml ether, og etherekstrakterne blev forenet og vasket i rækkefølge med mættet NaHC03 og mættet NaCl og derpå tørret (MgS04). Opløsningmiddel blev fjernet 5 i vakuum, og remanensen renset yderligere ved lynchromatografi (si 1 iciumdioxid, 10% ethylacetat i hexan) til dannelse af titelforbindelse som et gult fast stof. PMR (CDC13): δ 1,36 (6H, s), 1,44 (3H, t, J-7,1 HZ), 1,83-1,87 (2H, m), 4,22-4,26 (2H, m), 4,44 (2H, q, J~7,1 Hz), 6,80 (IH, d, J-7,6 Hz), 7,35 (IH, 10 d, J~8,9 Hz), 7,58 (IH, d, J~7,6 Hz), 7,60 (IH, 3), 8,28 (IH, d, J~8,9 Hz), 9,21 (IH, s).
Ved denne metode under anvendelse af passende forstadier kan fremstilles følgende forbindelser: 15 ethyl-6-[2-(4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethynyl]nikotinoat; ethy1-6-(2-(4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethynyljnikoti -noat; ethy1-6-(2-(4,4-dimethyl-7-propylchroman-6-yl)ethynyl]niko-20 tinoat; ethyl-6-[2-(4,4-dimethyl-7-hexy1chroman-6-yl)ethynyl]nikotinoat; ethyl-[2-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrid-5-yl]acetat; ethyl-[2-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrid-5-y1]ace-25 tat; ethyl-[2-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrid-5-ylJacetat; ethy1-(2((4,4-di methyl-7-hexylchroman-6-yl)ethynyl)pyrid-5-y1]acetat; 30 ethyl-3-[2-{(4,4-di methylchroman-2-yl)ethynyl)pyrid-5-yl]pro- pionat; ethyl-3-[2-((4,4,7-tri methyl chroman-6-yl)ethynyl)pyrid-5-yl)-propi onat; ethyl-3-(2-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrid-35 5-yl]propionat; ethy1-3-(2-((4,4-di methyl-7-hexy1chroman-6-yl)ethyny1)pyrid- 5-ylIpropionat; ethy1-5-(2-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrid-5-ylJpen-
Ul\ I I WO I B I
30 tanoat; ethyl-5-[2-((4,4,7-trimethyIchroman-6-ylJethynyl)pyrid-5-yl]-pentanoat; ethyl-5-[2-((4,4-dimethy1-7-ethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrid-5 5-y1Jpentanoat; ethyl-5-[2-{(4,4-dimetyy1-7-hexy1 chroman-6-yl)ethynyl)pyrid- 5-y1]pentanoat; et hyl-[5-{(4,4-di methylchroman-6-yl)ethynyl)fur-2-yl]acetat; ethyl-[5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethyny1)fur-2-yllace-10 tat; ethyl-[5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethynyl)fur-2-yl]~ acetat; ethyl-[5-((4,4-dimethyl - 7-hexy Ich roman -6-yl )ethynyl)fur-2-yl]-acetat; 15 ethyl-5-[5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethynyl)fur-2-yl]penta- noat; ethyl-5-[5-((4,4,7-trimethyIchroman-6-yl)ethynyl)fur-2-yl]pen-tanoat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethy1-7-ethylchroman-6-yl)ethynyl)fur-2-20 yl3pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethyl-7-hexy1chroman-6-y1)ethynyl)fur-2-ylJpentanoat; ethyl-[5-((4,4-diroethylchroman-6-yl)ethynyl)thien-2-ylJacetat; ethyl-[5-{(4,,7-trimethy1chroman-6-yl)ethynyl)thien-2-yl]ace-25 tat; ethyl -15-((4,4-dimethy1-7-ethylchroman-6-yl)ethynyl) thi en-2-ylJacetat; ethyl-[5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethynyl)thien-2- y13 acetat; 30 ethyl-5-[5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethynyl)thien-2-ylJpen- tanoat; ethyl-5-[5-((4,4,7-trimethy1chroman-6-yl)ethyny1)thien-2-yl]-pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethy1-7-ethylchroman-6-y1)ethynyl)thien-2-^ y1]pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-diraethy1-7-hexy1chroman-6-y1)ethynyl)thien-2-yl]pentanoat; ethyl-[6-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyridazin-3-yl]- DK 175081 B1 31 acetat; ethy1-[6-((4,4,7-tr-imethylchroman-6-y1)ethynyl)pyridazin-3- yljacetat; ethyl-[6-({4,4-dimethy1-7-ethy1 chroman-6-y1)ethyny1)pyridazin-5 3-yl]acetat; ethyl-[6-((4,4-di methy1-7-hexyl chromaη-6-y1)ethyny1)pyridazin- 3-y1]acetat; ethy1-5-[6-((4,4-dimethy1chroman-6-yl)ethyny1)pyridazin-6-y1]-pentanoat; 10 ethy1-5-[6-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyridazin-3- y1]pentanoat; ethyl-5-[6-((4,4-dimethy1-7-ethy1 chroman-6-y1)ethynyl)pyrida-zin-3-yl]pentanoat; ethyl-5-[6-((4,4-dimethy1-7-hexy1chroman-6-y1)ethynyl)pyrida-15 zin-3-yl]pentanoat; ethyl-[5-((4,4-dimethy1chroman-6-y1)ethynyl)pyrimidin-2-yl]a-cetat; ethy1-[5-((4,4,7-trimethylchroman-6-y1) ethyny1)pyrimidin-2-y1]acetat; 20 ethyl-[5-(4>4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethyny1)pyn'midin- 2-yl]acetat; ethy]-[5-((4,4-dimethy1-7-hexy1 chroman-6-y1)ethyny1)pyrinudin-2-y1]acetat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyn'midin-2-yl]-25 pentanoat; ethyl-5-[5-{4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrimdin-2-yl]pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethyl-7-ethy1chroman-6-yl)ethynyl)pyr i midi n-2-y 1 ] pentanoat; 30 ethyl-5-[5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethynyl)pyrimi- din-2-yl]pentanoat; ethyl-[5-((4,4-dimethy1chroman-6-yl)ethynyl)pyrazin-2-y1]ace-tat; ethyl-[5-({4,4,7-dimethy1chroman-6-yl)ethyny1)pyrazin-2-yl]a-35 cetat; ethyl-[5-((4,4-dimethyl-7-ethy1chroman-6-yl)ethynyl)pyrazin-2-yl]acetat; ethyl-[5-((4,4-dimethy1-7-hexylchroman-6-y1)ethynyl)pyraz i n-
I # JUO I D I
32 2-y1]acetat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethylchroman-6-yl)ethyny1)pyrazin-2-yl]-pen tanoat; ethyl-5-[5-((4,4,7-trimethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrazin-2-5 yl3pentanoat; ethyl-5-[5-((4,4-dimethyl-7-ethylchroman-6-yl)ethynyl)pyrazin-2-y1]pentanoat; og ethyl-5-[5-((4,4-dimethyl-7-hexylchroman-6-yl)ethynyl)pyra-zin-2-yl]pentanoat.
10
Eksempel 12 6-(2-(4,4-dimethvlchroman-6-yl)ethvnylinikotinsyre 15 Den absolutte ethanol anvendt i dette forsøg blev afgasset ved påføring af et vakuum samtidig med at der blev gennemboblet nitrogen. En opløsning af 101,1 mg (0,30 mmol) ethyl-6-[2- (4,4-dimethylchroman-6-y1)ethynyl]nikotinoat i 2 ml ethanol blev behandlet under argon med 0,7 ml af en 1,81M (1,27 mmol) 20 opløsning af kaliumhydroxid i ethanol og vand. Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 60 timer, og derefter blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Remanensen blev opløst i 25 ml vand og ekstraheret med 25 ml ether. Det vandige lag blev syrnet med iseddike og ekstraheret med 4 x 50 ml ether. Ether-25 ekstrakterne blev forenet og vasket med vand derpå mættet NaCl og tørret (MgSO*). Opløsningsmiddel blev så fjernt i vakuum til dannelse af ti te 1 forbi ndel sen, PMR ((003)200): $ 1,40 (6H, S) 1,88-1,92 (2H, ro), 4,26-4,30 (2H, m), 6,82 (IH, d, J-8,7
Hz), 7,37 (IH, dd, J-7,6 Hz, 2,2 Hz), 7,62 (IH, 3), 7,63 (IH.
30 d, J~8,7 Hz), 8,37 (IH, dd, J-7,6 Hz, 2,2 Hz), 9,27 (IH, d, J~2,2 Hz).
Ved at gå frem på samme måde blev fremstillet 6-[2-(4,4-dime-thylthiochroman-6-yl)ethynyl]nikotinsyre af ethyl-6-[2-(4,4-35 dimethylthiochroman-6-yl)ethynylJnikotinoat. pmr ([CD C13 (CD3)2 00]: 6 1,37 (6H, 3), 1,99 (2H, m), 3,09 (2H, m), 7,10 (IH, d, J~8,1 Hz). 7,28 (IH, dd, J-8,1 Hz, 2,1 Hz)f 7/64 (IH, dd, J~7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,65 (IH, d, J~7,8 Hz, ir5 Hz), 9,24 (IH, m).
DK 175081 B1 33
Ved at gå frem på nogenlunde samme måde kan esterne fremstillet i eksempel 6 og 11 omdannes til de tilsvarende syrer.
Eksempel 13 5 2-[2-(4,4-dimethylchroman-6-vl)ethynvl1 -5-hydroxymethyl pyr idin
En 250 ml trehalset kolbe udstyres med en omrører, en skilletragt, et nitrogenindgangsrør og et termometer. I kolben an-10 bringes en opløsning af 379,5 mg (10 mmol) 1 ithiumaluminium-hydrid i 30 ml tør diethylether. Opløsningen afkøles til -65°C under nitrogen og en opløsning af 3,2343 g (10 mmol) ethyl-6-[ 2-(4,4.rdi methy 1 ch roman-6-y 1) ethy 1 y 1 ]-ni kot i noat i 15 ml tør ether tilsattes dråbevis med en sådan hastighed, at temperatu-15 ren ikke overstiger -60eC. Blandingen omrøres ved -30eC i 1 time og overskud af hydrid ødelægges så ved tilsætning af 300 mg (3,4 mmol) ethylacetat. Reaktionsblandingen hydrolyseres så ved tilsætning af 3 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ved at lade temperaturen stige til stuetemperatur. Blandingen f i 1 -20 treres så, og remanensen vaskes med ether. Etherlaget vaskes så med mættet natriumchloridopløsning, tørres (MgS04) og koncentreres i vakuum. Remanensen renses ved chromatografi efterfulgt af omkrystallisation til dannelse af titelforbi ndel sen.
25 Ved samme fremgangsmåde kan syrer og estere ifølge opfindelsen omdannes til deres tilsvarende primære alkohol.
Eksempel 14 30 2-Γ2-(4,4-di methvlchroman-6-yl1ethynvl1-5-acetoxymethylpyridi n
En opløsning af 2,81 g (10 mmol) 4,4-dimethy1-6-[2-(5-hydroxy-methylpyrid-2-yl)ethynyl]chroman, 600 mg (10 mmol) iseddike, 2,06 g (10 mmol) dicyk1ohexy1carbodi i mid og 460 mg (3,765 35 mmol) 4-dimethylaminopyridin i 150 ml methylenchlorid omrøres ved stuetemperatur i 48 timer. Reaktionsblandingen filtreres så, og remanensen vaskes med 50 ml methylenchlorid. Filtratet koncentreres så i vakuum, og remanensen renses ved chromato-
UV\ I f VVV I hJ I
34 grafi efterfulgt af omkrystal 1 isation til dannelse af titelforbindelsen .
Ved at gå frem på samme måde kan andre alkoholer ifølge opfin-5 delsen forestres.
Eksempel 15 2-[2-(4,4-dimethylchroinan-6-vl)ethvnvl1-pvridin-5-carboxalde-10 hvd
En opløsning af 1,396 g (11 mmol) frisk destilleret oxalyl-chlorid i 25 ml methylenchlorid anbringes i en 4-halset kolbe udstyret med omrører, termometer og 2 trykudlignende skills letragte udstyret med tørrerør. Opløsningen afkøles til -60*C
og behandles så dråbevis med en opløsning af 1,875 g (24 mmol) dimethylsulfoxid (destilleret fra calciumhydrid) i 5 ml methylenchlorid i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen omrøres så ved -60eC i yderligere 10 minutter. En opløsning af 2,81 g 20 (10 mmol) 4,4-dimethyl-6-[2-(5-hydroxymethylpyrid-2-yl )ethy- ny1]-chroman i 10 ml methylenchlorid sættes så til reaktionsblandingen i løbet af 5 minutter. Blandingen omrøres i yderligere 15 minutter og behandles så med 5,06 g (50 mmol) tri-ethylamin. Kølebadet fjernes så, og blandingen får lov at op-25 varme til stuetemperatur. 30 ml vand sættes så til blandingen og omrøring fortsættes i yderligere 10 minutter. Det organiske lag fraskilles og det vandige lag ekstraheres med 20 ml methylenchlorid. De organiske lag forenes så og vaskes i rækkefølge med fortyndet HC1, vand og fortyndet Na2C03 opløsning 30 og tørres (MgS04). Opløsningen filtreres så og koncentreres i vakuum, og remanensen renses ved chromatografi efterfulgt af omkrystallisation til dannelse af titelforbindelsen.
Primære alkoholer ifølge opfindelsen kan oxideres til deres 35 tilsvarende aldehyd ved denne fremgangsmåde.
_____ DK 175081 B1 35
Eksempel 16 2-(2-(4,4-di methylchroman-6-vllethynyl1-5-(1-hvdroxypropyl)-pyridi n 5 4 ml af en 3 M (12 mmol) opløsning af ethylmagniumbromid i ether anbringes i en 3-halset kolbe udstyret med mekanisk omrører, tilbagesvaler beskyttet af et tørrerør og en trykudlignende skilletragt beskyttet af et tørrerør. Kolben afkøles 10 i et isbad, og en opløsning af 2,8 g (10 mmol) 2-[2-(4,4-di-methylchroman-6y1Jethynyl]-pyridin-5-carboxaldehyd i 10 ml tør ether tilsættes langsomt med kraftig omrøring. Kølebadet fjernes så, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen afkøles så i et bad af is og salt, og der tilsæt-15 tes 5 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Blandingen omrøres i yderligere 1 time og filtreres så, og remanensen vaskes med to portioner ether på 10 ml. Etheropløsningen fraskilles, tørres (MgS04) og etheren fjernes i vakuum. Remanensen renses så ved chromatografi efterfulgt af omkrystallisation til dannelse af 20 titelforbindelsen.
Ved anvendelse af samme fremgangsmåde kan ethvert af de andre aldehyder ifølge opfindelsen omdannes til en sekundær alkohol.
25 Disse sekundære alkoholer kan omdannes til deres tilsvarende keton ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 15.
Eksempel 17 30 2-(2-(4.4-dimethvlchroman-6-vl)ethynvl1-5-dimethoxymethy1pyri -din
En rundbundet kolbe udstyres med et Dean-Stark apparat under 35 en tilbagesvaler beskyttet af et tørrerør. En blanding af 3,35 g (12 mmol) 2-[2-(4,4-dimethylchroman-6-y1)ethynyl]-pyridin-5-carboxaldehyd, 4,80 mg (15 mmol) vandfri methanol, 2 mg p-to-luensulfonsyremonohydrat og 10 ml vandfri benzen anbringes i
Ul\ * WWW » I
36 kolben, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen, indtil tæt ved den teoretiske mængde vand er opsamlet i Dean-Stark låsen. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og ekstraheres i rækkefølge med 5 ml 10% natriumhydroxid-5 opløsning og to 5 ml portioner vand og tørres så (MgS04). Derefter filtreres opløsningen, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen renses ved chromatografi og omkrystallisation til dannelse af ti telforbi ndel sen.
10 På lignende måde kan ethvert aldehyd eller enhver keton ifølge opfindelsen omdannes til en acetal eller ketal.
Eksempel 18 15 Fortrinsvis kan disse forbindelser administreres topisk ved anvendelse af forskellige præparater. Et sådant præparat kan være som følger.
Bestanddel Væqt% 20
Op 1øsn i nq
Retinoid 0,1 BHT 0,1 25 Alkohol USP 58,0
Polyethylenglycol 400 NF 41,8
Gel
Retinoid 0,1 30 8HT 0,1
Alkohol USP 97,8
Hydroxypropylcel lulose 2,0 35

Claims (10)

1. Forbindelse med formlen I $OrA'(CHl>“'B 1° I hvor X er S, 0 eller NR’, hvor R' er hydrogen eller lavere al- I kyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, A er pyridyl, thienyl, I furyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, n er 0-5 og B I er H eller B er -C00H, et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, I 15 en ester af en mættet alifatisk alkohol på 10 eller færre car- I bonatomer, eller en cyklisk eller mættet alifatisk cyklisk al- I kohol med 5-10 carbonatomer eller phenol, eller et amid eller I mono- eller disubstitueret amid af mættede alifatiske aminer I med 10 eller færre carbonatomer, eller de cykliske eller mæt- I 20 tede alifatiske cykliske radikaler med 5-10 carbonatomer eller I B er -CH2OH eller en lavere alkylether eller ester af en mæt- I tet alifatisk syre med 10 eller færre carbonatomer eller en I cyklisk eller mættet alifatisk cyklisk syre med 5-10 carbon- I atomer eller benzoesyre, eller B er -CHO eller et lavere ace- I 25 tylderivat deraf, eller B er -COR^ eller et 1avere alkylketal- I derivat deraf, hvor Rj er -(CH2)mCH3, hvor m er 0-4, eller et I farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R I 30 er hydrogen eller methyl, n er 0, 1 eller 2 og A er pyridyl. I
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X I er S eller 0, og B er -C00H eller et farmaceutisk acceptabelt I salt, en ester eller et amid deraf. I
35 I
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at I den er ethy1-6-[2-(4,4-di methylthiochroman-6-y1)ethyny1]-ni ko- I tinoat, 6-[2-(4,4-dimethylthi ochroman-6-ylJethynyl]nikotinsy- I re eller et farmaceutisk salt deraf. I DK 175081 B1
5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved. at den er 6-[2-(4,4-dimethylchroman-6-y1)ethyny1]-nikoti nsyre, ethyl-6-[2-(4,4-dimethylchroman-6-ylJethynyl]nikotinoat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 5
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er S eller 0, A er thienyl og B er -COOH eller et farmaceutisk acceptabelt salt, en ester eller et amid deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er S eller 0, A er furyl og B er -COOH eller et farmaceutisk acceptabelt salt, en ester eller et amid deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X 15 er S eller 0, A er pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, og B er -COOH eller et farmaceutisk acceptabelt salt, en ester eller et amid deraf.
9. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det 20 omfatter et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof og en forbindelse med formlen .. ' hvor X er S, 0 eller NR', hvor R' er hydrogen eller lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, A er pyridyl, thienyl, furyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, n er 0-5, og 30 B er H eller B er -C00H, et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, en ester af en mættet alifatisk alkohol med 10 eller færre carbonatomer, eller en cyklisk eller mættet alifatisk cyklisk alkohol med 5-10 carbonatomer eller phenpl, eller et amid eller mono- eller disubsti tueret amid af mættede alifatiske 35 aminer med 10 eller færre carbonatomer, eller de cykliske eller mættede alifatiske cykliske radikaler med 5 til 10 carbonatomer deraf, eller B er -CH2OH eller en lavere alkylether eller ester af en mættet alifatisk syre med 10 eller færre — 11· - .....- DK 175081 B1 carbonatomer, eller en cyklisk eller mættet alifatisk cyklisk syre med 5 til 10 carbonatomer eller benzoesyre, eller B er -CH0 eller et lavere alkylacetalderivat deraf, eller B er -CORj eller et lavere a 1ky1keta1 der i vat deraf, hvor Rj er 5 -(CH2)mCH3> hvor m er 0-4, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10 15 20 2 5 30 35
DK198801439A 1987-03-20 1988-03-16 Disubstituerede acetylener som bærer heteroaromatiske og heterobicykliske grupper, der har retinoidagtig virkning DK175081B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2827987A 1987-03-20 1987-03-20
US2827987 1987-03-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK143988D0 DK143988D0 (da) 1988-03-16
DK143988A DK143988A (da) 1988-09-21
DK175081B1 true DK175081B1 (da) 2004-05-24

Family

ID=21842553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198801439A DK175081B1 (da) 1987-03-20 1988-03-16 Disubstituerede acetylener som bærer heteroaromatiske og heterobicykliske grupper, der har retinoidagtig virkning

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0284288B1 (da)
JP (2) JPH085874B2 (da)
KR (1) KR960014357B1 (da)
CN (1) CN1026789C (da)
AT (1) ATE76641T1 (da)
AU (1) AU613346B2 (da)
CA (1) CA1305480C (da)
DE (2) DE3871414D1 (da)
DK (1) DK175081B1 (da)
ES (1) ES2034196T3 (da)
FI (1) FI92398C (da)
GR (1) GR3005243T3 (da)
HK (1) HK5794A (da)
HU (1) HU204818B (da)
IE (1) IE60566B1 (da)
IL (1) IL85787A (da)
LU (1) LU90227I2 (da)
MY (1) MY103237A (da)
NO (1) NO169489C (da)
NZ (1) NZ223948A (da)
PH (1) PH27119A (da)
PT (1) PT86975B (da)
ZA (1) ZA881515B (da)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
CA2091763A1 (en) * 1990-10-09 1992-04-10 Roshantha A. S. Chandraratna Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
CA2208844A1 (en) * 1994-12-29 1996-07-11 Alan T. Johnson Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2307613A1 (en) * 1997-10-22 1999-04-29 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonist as a prophylactic and therapeutic agent for nephritis
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
US20100076037A1 (en) * 2006-11-02 2010-03-25 Chiang Lillian W Methods of Treating Neuropathic Pain with Agonists of PPAR-gamma
CN107176945B (zh) 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CN106749210B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯类化合物及其制备方法与应用
CN106854204B (zh) * 2016-11-22 2019-10-08 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸脂化合物及其制备方法与应用
CN106749211B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793865A (fr) * 1972-09-25 1973-07-10 Syntex Corp Composes d'acides xanthone-carboxyliques substitues par des groupes alcenyles et alcynyles
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5015661A (en) * 1988-08-09 1991-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
NO169489C (no) 1992-07-01
MY103237A (en) 1993-05-29
HK5794A (en) 1994-01-28
DE3871414D1 (de) 1992-07-02
FI92398B (fi) 1994-07-29
PT86975A (pt) 1988-04-01
DE19775022I2 (de) 2000-03-09
NZ223948A (en) 1990-04-26
CA1305480C (en) 1992-07-21
KR880011148A (ko) 1988-10-26
EP0284288A1 (en) 1988-09-28
LU90227I2 (fr) 1998-05-13
JPH085874B2 (ja) 1996-01-24
KR960014357B1 (en) 1996-10-15
AU613346B2 (en) 1991-08-01
ES2034196T3 (es) 1993-04-01
JPH07324085A (ja) 1995-12-12
GR3005243T3 (da) 1993-05-24
FI92398C (fi) 1994-11-10
NO881200L (no) 1988-09-21
CN1026789C (zh) 1994-11-30
NO881200D0 (no) 1988-03-18
DK143988D0 (da) 1988-03-16
AU1326888A (en) 1988-09-22
IL85787A0 (en) 1988-09-30
JPS63255277A (ja) 1988-10-21
IL85787A (en) 1992-06-21
HUT50332A (en) 1990-01-29
HU204818B (en) 1992-02-28
PH27119A (en) 1993-03-16
FI881315A0 (fi) 1988-03-18
IE880802L (en) 1988-09-20
ATE76641T1 (de) 1992-06-15
DK143988A (da) 1988-09-21
NO169489B (no) 1992-03-23
EP0284288B1 (en) 1992-05-27
FI881315A (fi) 1988-09-21
PT86975B (pt) 1992-06-30
IE60566B1 (en) 1994-07-27
CN88101424A (zh) 1988-10-05
ZA881515B (en) 1989-01-25
JP2859551B2 (ja) 1999-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175081B1 (da) Disubstituerede acetylener som bærer heteroaromatiske og heterobicykliske grupper, der har retinoidagtig virkning
EP0284261B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group having retinoid like activity
US5348972A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
EP0419130B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and A 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4- tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3055794B2 (ja) レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体
EP0636127B1 (en) Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
WO1996011686A1 (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid-like activity
EP0436398B1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
EP0290130B1 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid like activity
CA2091763A1 (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PUP Patent expired