JPH085874B2 - レチノイド様活性を有する２置換アセチレン - Google Patents
レチノイド様活性を有する２置換アセチレンInfo
- Publication number
- JPH085874B2 JPH085874B2 JP63070855A JP7085588A JPH085874B2 JP H085874 B2 JPH085874 B2 JP H085874B2 JP 63070855 A JP63070855 A JP 63070855A JP 7085588 A JP7085588 A JP 7085588A JP H085874 B2 JPH085874 B2 JP H085874B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- ethynyl
- dimethyl
- solution
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（retinoid）様活性を有する新
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニル複素
環酸部分と、テトラヒドロキノリル、チオクロマニルま
たはクロマニル基とを有する化合物に関する。酸基は、
アルコール、アルデヒドもしくはケトンまたはそれらの
誘導体に変換しても、還元して−CH3としてもよい。こ
れらの化合物の酸化生成物、とりわけチオクロマニル化
合物のオキシドは、親化合物と同様の活性を有するもの
と考えられる。
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニル複素
環酸部分と、テトラヒドロキノリル、チオクロマニルま
たはクロマニル基とを有する化合物に関する。酸基は、
アルコール、アルデヒドもしくはケトンまたはそれらの
誘導体に変換しても、還元して−CH3としてもよい。こ
れらの化合物の酸化生成物、とりわけチオクロマニル化
合物のオキシドは、親化合物と同様の活性を有するもの
と考えられる。
［従来技術］ ４−（２−（4,4−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有す
る、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特
許出願第0133795号に開示されている。ドーソン（M.I.D
awson）らのジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）、27、1516（1984）には、本発明
の化合物に類似の化合物が開示されているが、本発明に
おいては、該開示のメチル置換トランス二重結合の代わ
りにアセチレン基を用いている。また、該開示における
芳香族基はフェニルであるが、本発明においては複素環
基である。欧州特許出願第176034A号には、エチニル安
息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示
されている。
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有す
る、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特
許出願第0133795号に開示されている。ドーソン（M.I.D
awson）らのジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）、27、1516（1984）には、本発明
の化合物に類似の化合物が開示されているが、本発明に
おいては、該開示のメチル置換トランス二重結合の代わ
りにアセチレン基を用いている。また、該開示における
芳香族基はフェニルであるが、本発明においては複素環
基である。欧州特許出願第176034A号には、エチニル安
息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示
されている。
［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、−Ｘ−は、−Ｓ−、−Ｏ−または （Ｒ′は水素または低級アルキルである。）； Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜5; Ｂは、水素であるか、または −COOH、またはその薬学的に許容し得る塩、エステルも
しくはアミドであるか、または −CH2OH、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体
であるか、または −CHO、またはそのアセタール誘導体であるか、または −COR1（R1は−（CH2）ｍCH3、ｍは０〜４である。）、
またはそのケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関
する。
リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜5; Ｂは、水素であるか、または −COOH、またはその薬学的に許容し得る塩、エステルも
しくはアミドであるか、または −CH2OH、またはそのエーテルもしくはエステル誘導体
であるか、または −CHO、またはそのアセタール誘導体であるか、または −COR1（R1は−（CH2）ｍCH3、ｍは０〜４である。）、
またはそのケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関
する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアク
ネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚
炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関
する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の促進、眼乾
燥症候群（dry eye syndrome）の治療並びに日焼けの回
復にも有用である。
ネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚
炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関
する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の促進、眼乾
燥症候群（dry eye syndrome）の治療並びに日焼けの回
復にも有用である。
本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤
と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成
方法であって、Pd（PQ3）4［式中、Ｑはフェニルを表
す。］または同様の複合体の存在下に、式： ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義である。］ で示される化合物を、式： Ｘ′−Ａ−（CH2）ｎ−Ｂ （III） ［式中、Ｘ′はハロゲン、好ましくはI; Ａおよびｎは、前記と同意義； Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式（Ｉ）で示される保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドまたはケトンを脱保護し；または 式： ［式中、ｎは０〜４である。］ で示される化合物を式（Ｉ）で示される酸に同族体化
し；または 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または 酸付加塩を形成し；または 式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアミドに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアルコールまたはアルデヒドに
還元し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；
または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセタールに変換し；
または 式（Ｉ）で示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。
方法であって、Pd（PQ3）4［式中、Ｑはフェニルを表
す。］または同様の複合体の存在下に、式： ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義である。］ で示される化合物を、式： Ｘ′−Ａ−（CH2）ｎ−Ｂ （III） ［式中、Ｘ′はハロゲン、好ましくはI; Ａおよびｎは、前記と同意義； Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式（Ｉ）で示される保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドまたはケトンを脱保護し；または 式： ［式中、ｎは０〜４である。］ で示される化合物を式（Ｉ）で示される酸に同族体化
し；または 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または 酸付加塩を形成し；または 式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアミドに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアルコールまたはアルデヒドに
還元し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；
または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセタールに変換し；
または 式（Ｉ）で示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典
的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。Ｂが−COOHの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−CH2O
Hである化合物からエステルが誘導される場合は、エス
テルとは、式：−CH2OCOR（Ｒは、置換または非置換脂
肪族、芳香族または脂環式基を表す。）で示される基を
有する化合物を包含する。
的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。Ｂが−COOHの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−CH2O
Hである化合物からエステルが誘導される場合は、エス
テルとは、式：−CH2OCOR（Ｒは、置換または非置換脂
肪族、芳香族または脂環式基を表す。）で示される基を
有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数10またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
10の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導
される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル
基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低級
アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味
する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも
好ましい。
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
10の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導
される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル
基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低級
アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味
する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも
好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。
アミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モ
ノーおよびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基から誘
導されるモノーおよびジ−置換アミドである。特に好ま
しいアミドは、低級アルキルアミンから誘導される。フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導され
るモノーおよびジー置換アミドも好ましい。非置換アミ
ドも好ましい。
アミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モ
ノーおよびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基から誘
導されるモノーおよびジ−置換アミドである。特に好ま
しいアミドは、低級アルキルアミンから誘導される。フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導され
るモノーおよびジー置換アミドも好ましい。非置換アミ
ドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式： ［式中、Ｋは、（−OR）2を表す（Ｒは低級アルキルを
表す。）か、または−ORO−（Ｒは炭素原子数２〜５の
直鎖または分枝状のアルキレンを表す。）を表す。］ で示される基を有する。
表す。）か、または−ORO−（Ｒは炭素原子数２〜５の
直鎖または分枝状のアルキレンを表す。）を表す。］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または
塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンから
生成し得る。酸官能基に関して特に好ましいものは、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの
ような無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特
にアンモニウム塩、例えばモノー、ジーおよびトリーア
ルキルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カ
フェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成するこ
ともできる。酸付加塩を形成し得る程度に充分に塩基性
の窒素原子が存在する場合は、無機もしくは有機酸また
はアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と共に塩を形成
し得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のよう
な無機酸との塩である。１、２または３塩基性酸のよう
な簡単な有機酸を使用してもよい。
塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンから
生成し得る。酸官能基に関して特に好ましいものは、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの
ような無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特
にアンモニウム塩、例えばモノー、ジーおよびトリーア
ルキルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カ
フェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成するこ
ともできる。酸付加塩を形成し得る程度に充分に塩基性
の窒素原子が存在する場合は、無機もしくは有機酸また
はアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と共に塩を形成
し得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のよう
な無機酸との塩である。１、２または３塩基性酸のよう
な簡単な有機酸を使用してもよい。
本発明の好ましい化合物においては、エチニル鎖およ
び基Ｂがそれぞれピリジン環上の２位および５位（ニコ
チン酸の場合は６位および３位に対応）に存在している
か、またはチオフェン環上の５位および２位に存在して
おり;nは０、１または２であり;Bは−COOH、そのアルカ
リ金属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエ
ステル、または−CH2OHおよびその低級アルキルエステ
ルである。次の化合物が好ましい： エチル６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）−エチニル］ニコチノエート； ６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−イル）
−エチニル］ニコチン酸； ６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ニコチン酸；および エチル６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）−エチニル］ニコチノエート。
び基Ｂがそれぞれピリジン環上の２位および５位（ニコ
チン酸の場合は６位および３位に対応）に存在している
か、またはチオフェン環上の５位および２位に存在して
おり;nは０、１または２であり;Bは−COOH、そのアルカ
リ金属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエ
ステル、または−CH2OHおよびその低級アルキルエステ
ルである。次の化合物が好ましい： エチル６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）−エチニル］ニコチノエート； ６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−イル）
−エチニル］ニコチン酸； ６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ニコチン酸；および エチル６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）−エチニル］ニコチノエート。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。
局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲ
ル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製
剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington′s
Pharmaceutical Science）、第17版、マック・パブリ
ッシング社（Mack Publishing Company）に記載されて
いる。本発明の化合物を局所投与するには、粉末または
スプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投
与することもできる。
ル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製
剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington′s
Pharmaceutical Science）、第17版、マック・パブリ
ッシング社（Mack Publishing Company）に記載されて
いる。本発明の化合物を局所投与するには、粉末または
スプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投
与することもできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮下徐放性製剤
もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である
場合もある。
薬、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮下徐放性製剤
もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である
場合もある。
治療する皮膚を乾燥するため、遮光のため、皮膚病を
他の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症
の緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所
投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
他の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症
の緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所
投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投
与することによって、レチン酸様化合物によって治療で
きることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を
行うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減
するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本
発明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予
防的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃
度は、症状によって様々であり、治療しようとする症状
の重さおよび治療に対する患者の感受性によって異な
る。従って、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃
度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様
の皮膚病の治療においては、0.001〜５、好ましくは約
0.001〜１重量％の濃度の製剤が、治療に有効であると
考えられる。全身的に投与する場合は、0.01〜100、好
ましくは約0.1〜10mg/kg体重／日の量が多くの場合有効
であると考えられる。
与することによって、レチン酸様化合物によって治療で
きることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を
行うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減
するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本
発明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予
防的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃
度は、症状によって様々であり、治療しようとする症状
の重さおよび治療に対する患者の感受性によって異な
る。従って、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃
度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様
の皮膚病の治療においては、0.001〜５、好ましくは約
0.001〜１重量％の濃度の製剤が、治療に有効であると
考えられる。全身的に投与する場合は、0.01〜100、好
ましくは約0.1〜10mg/kg体重／日の量が多くの場合有効
であると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカ
ルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチ
ン酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖
抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）およ
びボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ（Ca
ncer Research）、1977年、37、2196〜2201］によって
最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先
立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高
まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加
が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわ
ち、ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節する
ことができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかって
はいないが、12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13
−アセテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかっ
ている。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害す
る。実質的にカンサー・リサーチ（1662〜1670、1975
年）に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化
合物も、TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわか
った。
ルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチ
ン酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖
抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）およ
びボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ（Ca
ncer Research）、1977年、37、2196〜2201］によって
最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先
立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高
まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加
が、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわ
ち、ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節する
ことができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかって
はいないが、12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13
−アセテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかっ
ている。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害す
る。実質的にカンサー・リサーチ（1662〜1670、1975
年）に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化
合物も、TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわか
った。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）
の製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細
書に記載の条件はすべての化合物（Ｉ）に応用できるも
のであることを当業者は容易に認識するであろう。
し得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）
の製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細
書に記載の条件はすべての化合物（Ｉ）に応用できるも
のであることを当業者は容易に認識するであろう。
ＸがＳである化合物（Ｉ）は次の反応式のように合
成した： 反応式中、Ｒは水素または低級アルキル、Ａは前記
と同意義、ｎは０〜５、およびＢはＨまたは保護された
酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。
Ｘ′はハロゲン、好ましくはＩである。
成した： 反応式中、Ｒは水素または低級アルキル、Ａは前記
と同意義、ｎは０〜５、およびＢはＨまたは保護された
酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。
Ｘ′はハロゲン、好ましくはＩである。
Ｘが酸素である化合物（Ｉ）は、次の反応式のよう
に合成した： 反応式中、Ｒ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸ′は反応式の
ものと同意義である。
に合成した： 反応式中、Ｒ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸ′は反応式の
ものと同意義である。
−Ｘ−が である化合物（Ｉ）は、次の反応式のように合成し
た： 反応式中、Ｒ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸ′は反応式の
ものと同意義であり、R2は水素または−COCH3である。
た： 反応式中、Ｒ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸ′は反応式の
ものと同意義であり、R2は水素または−COCH3である。
前記反応式中の各化合物の合成について以下に記載す
る。
る。
反応式における反応条件は次の通りである。まず、
アセトン中で、チオフェノール（化合物１）を、ほぼ等
モル量の強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、好まし
くは水酸化ナトリウムで、還流しながら処理する。１〜
４時間、好ましくは2.5時間還流した後、溶液を、アセ
トンに溶解した等モル量の１−ブロモ−３−メチル−２
−ブテン［化合物２、アルドリッチ（Aldrich）］で処
理する。約２日間還流を続けた後、溶液を室温程度の温
度で更に24時間攪拌して、化合物３を得、これを既知の
方法で単離する。
アセトン中で、チオフェノール（化合物１）を、ほぼ等
モル量の強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、好まし
くは水酸化ナトリウムで、還流しながら処理する。１〜
４時間、好ましくは2.5時間還流した後、溶液を、アセ
トンに溶解した等モル量の１−ブロモ−３−メチル−２
−ブテン［化合物２、アルドリッチ（Aldrich）］で処
理する。約２日間還流を続けた後、溶液を室温程度の温
度で更に24時間攪拌して、化合物３を得、これを既知の
方法で単離する。
前記のように合成した硫化物（化合物３）を、不活性
ガス雰囲気中、リン酸の存在下に五酸化リンで処理する
ことによって閉環し、チオクロマン（化合物４）を得
る。最初に硫化物を、ベンゼン、トルエンなどのような
不活性溶媒に溶解し、次いで濃リン酸の存在下に小過剰
の五酸化リンで処理する。アルゴンまたは窒素のような
不活性ガス雰囲気中で、溶液を攪拌しながら24時間まで
加熱還流する。次いで、生成物を既知の方法で回収およ
び精製する。
ガス雰囲気中、リン酸の存在下に五酸化リンで処理する
ことによって閉環し、チオクロマン（化合物４）を得
る。最初に硫化物を、ベンゼン、トルエンなどのような
不活性溶媒に溶解し、次いで濃リン酸の存在下に小過剰
の五酸化リンで処理する。アルゴンまたは窒素のような
不活性ガス雰囲気中で、溶液を攪拌しながら24時間まで
加熱還流する。次いで、生成物を既知の方法で回収およ
び精製する。
ケトン（化合物５）は、塩化アルミニウムの存在下
に、チオクロマンを塩化アセチルで処理することによっ
て得られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウム懸濁
液を、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち−10〜10
℃）で調製する。不活性ガスは、アルゴンまたは窒素で
あってよく、好ましくはアルゴンである。反応は、塩化
メチレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化アルミニ
ウム懸濁液に、チオクロマンおよび塩化アセチルを、滴
下漏斗または同様の装置から加える。チオクロマン物質
に対して、塩化アセチルは約５モル％過剰、塩化アルミ
ニウムは10モル％過剰使用する。反応は、10〜50℃で0.
5〜４時間攪拌することによって行う。室温で約２時間
反応を行うことが好ましい。次いで、水および／または
氷で反応を停止し、生成物を抽出し、蒸留または他の適
当な手段で更に精製する。
に、チオクロマンを塩化アセチルで処理することによっ
て得られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウム懸濁
液を、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち−10〜10
℃）で調製する。不活性ガスは、アルゴンまたは窒素で
あってよく、好ましくはアルゴンである。反応は、塩化
メチレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化アルミニ
ウム懸濁液に、チオクロマンおよび塩化アセチルを、滴
下漏斗または同様の装置から加える。チオクロマン物質
に対して、塩化アセチルは約５モル％過剰、塩化アルミ
ニウムは10モル％過剰使用する。反応は、10〜50℃で0.
5〜４時間攪拌することによって行う。室温で約２時間
反応を行うことが好ましい。次いで、水および／または
氷で反応を停止し、生成物を抽出し、蒸留または他の適
当な手段で更に精製する。
化合物６のアセチレン基は、不活性ガス雰囲気中、低
温で、リチウムイソプロピルアミドまたは同様の塩基に
よって導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例えば
ジアルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン、ピラン）などの中で行う。
温で、リチウムイソプロピルアミドまたは同様の塩基に
よって導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例えば
ジアルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン、ピラン）などの中で行う。
とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよ
うにして生成する：ジイソプロピルアミンを、テトラヒ
ドロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不
活性ガス雰囲気中で−70〜−50℃に冷却する。次いで、
適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、例
えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混合
してリチウムジイソプロピルアミド（LDA）を得る。ケ
トン（化合物５）（少なくとも10モル％過剰）を反応溶
媒に溶解し、LDA混合物の温度に冷却し、LDA溶液に加え
る。短時間混合後、溶液を、約20モル％過剰のジアルキ
ルクロロホスフェート、好ましくはジエチルクロロホス
フェートで処理する。次いで、反応溶液を徐々に室温に
戻す。次いで、この溶液を、別のリチウムジイソプロピ
ルアミド溶液（不活性ガス、好ましくはアルゴンの雰囲
気中、低温、例えば−78℃で乾燥溶媒を用いて調製した
もの）に加える。その後、反応混合物を、再び室温まで
緩め、長時間、好ましくは10〜20時間、最も好ましくは
約15時間攪拌する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を
従来の方法で回収する。
うにして生成する：ジイソプロピルアミンを、テトラヒ
ドロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不
活性ガス雰囲気中で−70〜−50℃に冷却する。次いで、
適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、例
えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混合
してリチウムジイソプロピルアミド（LDA）を得る。ケ
トン（化合物５）（少なくとも10モル％過剰）を反応溶
媒に溶解し、LDA混合物の温度に冷却し、LDA溶液に加え
る。短時間混合後、溶液を、約20モル％過剰のジアルキ
ルクロロホスフェート、好ましくはジエチルクロロホス
フェートで処理する。次いで、反応溶液を徐々に室温に
戻す。次いで、この溶液を、別のリチウムジイソプロピ
ルアミド溶液（不活性ガス、好ましくはアルゴンの雰囲
気中、低温、例えば−78℃で乾燥溶媒を用いて調製した
もの）に加える。その後、反応混合物を、再び室温まで
緩め、長時間、好ましくは10〜20時間、最も好ましくは
約15時間攪拌する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を
従来の方法で回収する。
化合物７は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル
型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エ
ーテル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラ
ヒドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例
えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物６の溶液を
最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウ
ム（約10モル％過剰）を加える。この反応は、−10〜＋
10℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応混合物
を30分間〜２時間攪拌し、次いで反応溶媒に溶解した約
10モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。この混合物を
開始温度程度の温度で更に１〜３時間攪拌し、次いで温
度を10〜40分かけて室温に上昇させる。
型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エ
ーテル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラ
ヒドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例
えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物６の溶液を
最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウ
ム（約10モル％過剰）を加える。この反応は、−10〜＋
10℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応混合物
を30分間〜２時間攪拌し、次いで反応溶媒に溶解した約
10モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。この混合物を
開始温度程度の温度で更に１〜３時間攪拌し、次いで温
度を10〜40分かけて室温に上昇させる。
化合物７との反応に、保護された複素環化合物が必要
である場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトン
またはアルデヒドから調製し得る。このような出発物質
（保護された酸、アルコール、アルコールまたはケト
ン）は、市販されているか、または文献に記載の方法に
より合成し得る。酸のエステル化は、塩化チオニルの存
在下に適当なアルコール溶液中で酸を還流することによ
って行う。２〜５時間還流することによって所望のエス
テルが得られる。また、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に酸を適当な
アルコールと縮合させてもよい。エステルは、既知の方
法で回収および精製する。アセタールおよびケタール
は、マーチ（March）、「アドバンスト・オーガニック
・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）」、第
２版、マッグロー−ヒル・ブック社（McGraw−Hill Boo
k Company）、810頁に記載の方法により容易に得られ
る。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマ
ッコーミー（McOmie）、プレナン・パブリシング・プレ
ス（Plenum Publishing Press）、1973およびプロテク
ティング・グループス（Protecting Groups）、グリー
ン（Greene）編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ
（John Wiley＆Sons）、1981に記載されているような既
知の方法でそれぞれエーテルおよびエステル、アセター
ルまたはケタールを形成することによって保護し得る。
である場合は、それを対応する酸、アルコール、ケトン
またはアルデヒドから調製し得る。このような出発物質
（保護された酸、アルコール、アルコールまたはケト
ン）は、市販されているか、または文献に記載の方法に
より合成し得る。酸のエステル化は、塩化チオニルの存
在下に適当なアルコール溶液中で酸を還流することによ
って行う。２〜５時間還流することによって所望のエス
テルが得られる。また、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に酸を適当な
アルコールと縮合させてもよい。エステルは、既知の方
法で回収および精製する。アセタールおよびケタール
は、マーチ（March）、「アドバンスト・オーガニック
・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）」、第
２版、マッグロー−ヒル・ブック社（McGraw−Hill Boo
k Company）、810頁に記載の方法により容易に得られ
る。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマ
ッコーミー（McOmie）、プレナン・パブリシング・プレ
ス（Plenum Publishing Press）、1973およびプロテク
ティング・グループス（Protecting Groups）、グリー
ン（Greene）編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ
（John Wiley＆Sons）、1981に記載されているような既
知の方法でそれぞれエーテルおよびエステル、アセター
ルまたはケタールを形成することによって保護し得る。
化合物７との反応の前に複素環化合物のｎの値を高め
るためには（そのような化合物が市販されていない場
合）、Ｂが−COOHである複素環化合物をアルント−アイ
シュテルト反応条件下に連続的に処理して同族体化す
る。次いで、このような酸を前記のような方法でエステ
ル化する。
るためには（そのような化合物が市販されていない場
合）、Ｂが−COOHである複素環化合物をアルント−アイ
シュテルト反応条件下に連続的に処理して同族体化す
る。次いで、このような酸を前記のような方法でエステ
ル化する。
チオクロマンと化合物（III）とを反応させるために
は、ハロー置換複素環化合物を乾燥反応溶媒に溶解す
る。この複素環化合物は、化合物７のモル濃度にほぼ相
当する量で使用する。この溶液を、反応溶媒中のテトラ
キス−トリフェニルホスフィンパラジウム（反応物質に
対して約５〜10モル％）の懸濁液に、約−10〜＋10℃の
温度で導入する。この混合物を、約15分間攪拌する。こ
の混合物に、予め調製しておいた化合物７の溶液を室温
程度の温度で加える。この溶液を、室温で、約15〜25時
間攪拌する。次いで、酸によって反応を停止し、既知の
方法で生成物を分離および精製して化合物（Ｉ）を得
る。
は、ハロー置換複素環化合物を乾燥反応溶媒に溶解す
る。この複素環化合物は、化合物７のモル濃度にほぼ相
当する量で使用する。この溶液を、反応溶媒中のテトラ
キス−トリフェニルホスフィンパラジウム（反応物質に
対して約５〜10モル％）の懸濁液に、約−10〜＋10℃の
温度で導入する。この混合物を、約15分間攪拌する。こ
の混合物に、予め調製しておいた化合物７の溶液を室温
程度の温度で加える。この溶液を、室温で、約15〜25時
間攪拌する。次いで、酸によって反応を停止し、既知の
方法で生成物を分離および精製して化合物（Ｉ）を得
る。
Ｂが酸基である化合物（Ｉ）を、前記のようなアルン
ト−アイシュテルト法による同族体化に付すことによっ
ても、ｎが１〜５の化合物を得ることができる。
ト−アイシュテルト法による同族体化に付すことによっ
ても、ｎが１〜５の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）で示される酸および塩は、対応するエステル
から容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化
することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不
活性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩
基（例えば水酸化カリウム）と共に、式（Ｉ）で示され
るエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解す
る。この溶液を15〜20時間攪拌し、冷却し、酸性化し、
従来の方法で加水分解物を回収する。
から容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化
することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不
活性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩
基（例えば水酸化カリウム）と共に、式（Ｉ）で示され
るエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解す
る。この溶液を15〜20時間攪拌し、冷却し、酸性化し、
従来の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法
で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法
においては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合
物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理す
る。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばKOH
（約10モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約30分間
処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのよ
うな有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理
し、次いで10倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これ
らは、すべて約−10〜＋10℃の低温で行う。得られた溶
液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶
媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例えばベン
ゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム
で処理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。
生成物を従来の方法で回収する。
で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法
においては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合
物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理す
る。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばKOH
（約10モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約30分間
処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのよ
うな有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理
し、次いで10倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これ
らは、すべて約−10〜＋10℃の低温で行う。得られた溶
液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶
媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例えばベン
ゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム
で処理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。
生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の
手段によって酸クロリドに変換し［マーチ、「アドバン
スト・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マッグ
ロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元する［マーチ、上掲書、1124頁］
ことによって得られる。また、低温において、エステル
を水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これ
らのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当な
ハロゲン化アルキルでアルキル化することによって対応
するエーテルが得られる［マーチ、上掲書、357頁］。
これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下
に適当な酸と反応させることによってエステルに変換し
得る。
手段によって酸クロリドに変換し［マーチ、「アドバン
スト・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マッグ
ロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元する［マーチ、上掲書、1124頁］
ことによって得られる。また、低温において、エステル
を水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これ
らのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当な
ハロゲン化アルキルでアルキル化することによって対応
するエーテルが得られる［マーチ、上掲書、357頁］。
これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下
に適当な酸と反応させることによってエステルに変換し
得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン
中のピリジニウムジクロメート［コレイ（Corey,E.
J.）、シュミット（Schmidt,G.）、テトラヘドロン・レ
ターズ（Tet.Lett.）、399、1979年］または塩化メチレ
ン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ
（Omura,K.）、スワーン（Swern,D.）、テトラヘドロン
（Tetrahedron）、1978年、34、1651］を用いて、対応
する１級アルコールから調製することができる。
中のピリジニウムジクロメート［コレイ（Corey,E.
J.）、シュミット（Schmidt,G.）、テトラヘドロン・レ
ターズ（Tet.Lett.）、399、1979年］または塩化メチレ
ン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ
（Omura,K.）、スワーン（Swern,D.）、テトラヘドロン
（Tetrahedron）、1978年、34、1651］を用いて、対応
する１級アルコールから調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニヤール
試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することに
よって調製し得る。
試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することに
よって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、810
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
ＢがＨである化合物は、ハロゲンが１であることが好
ましい対応するハロ複素環化合物から得られる。このハ
ロ複素環化合物を、反応式に記載のようにエチニル塩
化亜鉛と反応させる。ＢがＨであるハロ置換複素環化合
物は、市販されているか、または文献に記載の方法によ
り調製し得る。
ましい対応するハロ複素環化合物から得られる。このハ
ロ複素環化合物を、反応式に記載のようにエチニル塩
化亜鉛と反応させる。ＢがＨであるハロ置換複素環化合
物は、市販されているか、または文献に記載の方法によ
り調製し得る。
Ｘが酸素である化合物は、反応式に示すように合成
する。ホスフェート（化合物10）は、ジフェニルクロロ
ホスフェートと、アルドリッチから市販されているかま
たは当業者既知の方法で得られる対応する３−メチル−
３−ブテン−１−オールとから合成する。アルコール
（化合物９）を、好ましくは、約−10〜10℃の不活性ガ
ス雰囲気中、極性不活性溶媒中の約10％過剰のピリジン
に溶解する。次いで、この溶液を、不活性ガス雰囲気
中、ほぼ等量の反応溶媒中の冷ジフェニルクロロホスフ
ェート溶液に滴下する。ジフェニルクロロホスフェート
はアルコールに対して約２〜５モル％過剰の量で使用す
る。雰囲気は、アルゴン、窒素などの不活性ガスであっ
てもよい。この混合物を、１〜５時間、好ましくは約３
時間加熱還流して反応させる。次いで、生成物を従来の
方法で回収する。
する。ホスフェート（化合物10）は、ジフェニルクロロ
ホスフェートと、アルドリッチから市販されているかま
たは当業者既知の方法で得られる対応する３−メチル−
３−ブテン−１−オールとから合成する。アルコール
（化合物９）を、好ましくは、約−10〜10℃の不活性ガ
ス雰囲気中、極性不活性溶媒中の約10％過剰のピリジン
に溶解する。次いで、この溶液を、不活性ガス雰囲気
中、ほぼ等量の反応溶媒中の冷ジフェニルクロロホスフ
ェート溶液に滴下する。ジフェニルクロロホスフェート
はアルコールに対して約２〜５モル％過剰の量で使用す
る。雰囲気は、アルゴン、窒素などの不活性ガスであっ
てもよい。この混合物を、１〜５時間、好ましくは約３
時間加熱還流して反応させる。次いで、生成物を従来の
方法で回収する。
前記のようにして得られたジフェニルホスフェートエ
ステル（化合物10）を、フェノールまたは３−メチルフ
ェノールと反応させて、化合物11を得る。例えば、アル
ゴン雰囲気中、−10〜10℃に冷却した塩化スズの入った
フラスコにフェノールを加える。低温で約15分間ないし
１時間よく混合した後、ホスフェートを低温で加える。
いずれの工程も、アルゴンまたは窒素のような不活性ガ
ス雰囲気中で行う。ホスフェートの添加完了後、室温程
度の温度で24時間まで混合物を攪拌する。次いで、アル
カリ金属塩基希水溶液などで反応を停止する。抽出およ
び他の従来の方法により、生成物を回収する。
ステル（化合物10）を、フェノールまたは３−メチルフ
ェノールと反応させて、化合物11を得る。例えば、アル
ゴン雰囲気中、−10〜10℃に冷却した塩化スズの入った
フラスコにフェノールを加える。低温で約15分間ないし
１時間よく混合した後、ホスフェートを低温で加える。
いずれの工程も、アルゴンまたは窒素のような不活性ガ
ス雰囲気中で行う。ホスフェートの添加完了後、室温程
度の温度で24時間まで混合物を攪拌する。次いで、アル
カリ金属塩基希水溶液などで反応を停止する。抽出およ
び他の従来の方法により、生成物を回収する。
次いで、反応式の場合と同様の方法で、化合物11を
アセチル化し、アセチレン、次いでアルキニル塩化亜鉛
塩に変換し、適当な複素環化合物と反応させる。
アセチル化し、アセチレン、次いでアルキニル塩化亜鉛
塩に変換し、適当な複素環化合物と反応させる。
Ｘが窒素であるテトラヒドロキノリン化合物は、部分
的には、欧州特許出願第0130795号に記載の方法により
合成する。まず、３−メチルクロトニルクロリドをアニ
リンと反応させてアミドを得る。次いで、このアミド
を、溶媒不存在下に塩化アルミニウムを用いて閉環す
る。水素化リチウムアルミニウムまたは他の同様の許容
し得る還元剤を用いて、化合物19を、好ましくはジエチ
ルエーテルのような不活性溶媒中で還元する。次いで、
ピリジンのような極性溶媒中の塩化アセチルを用いてア
ミンをアセチル化する。次いで、保護されたアミンを塩
化アルミニウムの存在下にアセチル化する。次いで、塩
基による加水分解によって、窒素原子上のアセチル基を
除去してよい。次いで、反応式の場合と同様の方法
で、アセチル化化合物を、アセチレンおよびZnCl塩に変
換する。この塩を適当な化合物（III）と反応させて、
化合物（Ｉ）を得る。
的には、欧州特許出願第0130795号に記載の方法により
合成する。まず、３−メチルクロトニルクロリドをアニ
リンと反応させてアミドを得る。次いで、このアミド
を、溶媒不存在下に塩化アルミニウムを用いて閉環す
る。水素化リチウムアルミニウムまたは他の同様の許容
し得る還元剤を用いて、化合物19を、好ましくはジエチ
ルエーテルのような不活性溶媒中で還元する。次いで、
ピリジンのような極性溶媒中の塩化アセチルを用いてア
ミンをアセチル化する。次いで、保護されたアミンを塩
化アルミニウムの存在下にアセチル化する。次いで、塩
基による加水分解によって、窒素原子上のアセチル基を
除去してよい。次いで、反応式の場合と同様の方法
で、アセチル化化合物を、アセチレンおよびZnCl塩に変
換する。この塩を適当な化合物（III）と反応させて、
化合物（Ｉ）を得る。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1.XがＳ、Ｒが水素、Ａがピリジルまたはチエニル、お
よびｎが０、１または２である請求項１記載の化合物。
よびｎが０、１または２である請求項１記載の化合物。
2.Aがピリジル、およびＢが−COOHまたは薬学的に許容
し得るその塩、エステルもしくはアミドである上記第１
項記載の化合物。
し得るその塩、エステルもしくはアミドである上記第１
項記載の化合物。
3.エチル６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イル）−エチニル］ニコチノエートまたは薬学的に許
容し得るその塩である上記第２項記載の化合物。
−イル）−エチニル］ニコチノエートまたは薬学的に許
容し得るその塩である上記第２項記載の化合物。
4.6−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−イル）
−エチニル］ニコチン酸または薬学的に許容し得るその
塩である上記第２項記載の化合物。
−エチニル］ニコチン酸または薬学的に許容し得るその
塩である上記第２項記載の化合物。
5.Bが水素である上記第１項記載の化合物。
6.Bが−CH2OHまたはそのエーテルもしくはエステル誘導
体である上記第１項記載の化合物。
体である上記第１項記載の化合物。
7.Bが−CHOまたはそのアセタール誘導体である上記第１
項記載の化合物。
項記載の化合物。
8.Bが−COR1（R1は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４であ
る。）またはそのケタール誘導体である上記第１項記載
の化合物。
る。）またはそのケタール誘導体である上記第１項記載
の化合物。
9.XがＯ、Ｒが水素、Ａがピリジルまたはチエニル、お
よびｎが０、１または２である請求項１記載の化合物。
よびｎが０、１または２である請求項１記載の化合物。
10.Aがピリジル、およびＢが−COOHまたは薬学的に許容
し得るその塩、エステルもしくはアミドである上記第９
項記載の化合物。
し得るその塩、エステルもしくはアミドである上記第９
項記載の化合物。
11.6−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）−
エチニル］ニコチン酸または薬学的に許容し得るその塩
である上記第10項記載の化合物。
エチニル］ニコチン酸または薬学的に許容し得るその塩
である上記第10項記載の化合物。
12.エチル６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）−エチニル］ニコチノエートまたは薬学的に許容し
得るその塩である上記第10項記載の化合物。
ル）−エチニル］ニコチノエートまたは薬学的に許容し
得るその塩である上記第10項記載の化合物。
13.Bが水素である上記第９項記載の化合物。
14.Bが−CH2OHまたはそのエーテルもしくはエステル誘
導体である上記第９項記載の化合物。
導体である上記第９項記載の化合物。
15.Bが−CHOまたはそのアセタール誘導体である上記第
９項記載の化合物。
９項記載の化合物。
16.Bが−COR1（R1は−（CH2）mCH3、ｍは０〜４であ
る。）またはそのケタール誘導体である上記第９項記載
の化合物。
る。）またはそのケタール誘導体である上記第９項記載
の化合物。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、本発明を制限するものではない。
て、本発明を制限するものではない。
［実施例］ 実施例１ フェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフィド アセトン100ml中のチオフェノール14.91g（135.324mm
ol）およびNaOH5.5g（137.5mmol）の混合物を2.5時間加
熱還流し、アセトン20ml中の１−ブロモ−３−メチル−
２−ブテン20g（134.19mmol）の溶液を滴下した。この
溶液を40時間還流し、室温で24時間攪拌した。溶媒を減
圧除去し、残渣を水に溶解し、エーテル３×50mlで抽出
した。エーテル抽出物を合し、５％NaOH溶液３×30ml、
水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。次いで、
溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（80℃、0.75mmHg）
によって更に精製して、淡黄色油状物として標記化合物
を得た。
ol）およびNaOH5.5g（137.5mmol）の混合物を2.5時間加
熱還流し、アセトン20ml中の１−ブロモ−３−メチル−
２−ブテン20g（134.19mmol）の溶液を滴下した。この
溶液を40時間還流し、室温で24時間攪拌した。溶媒を減
圧除去し、残渣を水に溶解し、エーテル３×50mlで抽出
した。エーテル抽出物を合し、５％NaOH溶液３×30ml、
水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。次いで、
溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（80℃、0.75mmHg）
によって更に精製して、淡黄色油状物として標記化合物
を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.57（3H、ｓ）、1.69（3H、ｓ）、
3.52（2H、ｄ、Ｊ〜7.7Hz）、5.29（1H、ｔ、Ｊ〜7.7H
z）、7.14（1H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、7.24（2H、ｔ、Ｊ〜
7.0Hz）、7.32（2H、ｄ、Ｊ〜7.0Hz）。
3.52（2H、ｄ、Ｊ〜7.7Hz）、5.29（1H、ｔ、Ｊ〜7.7H
z）、7.14（1H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、7.24（2H、ｔ、Ｊ〜
7.0Hz）、7.32（2H、ｄ、Ｊ〜7.0Hz）。
実施例２ 4,4−ジメチルチオクロマン ベンゼン160ml中のフェニル３−メチルブタ−２−エ
ニルスルフィド（実施例１より）15.48g（86.824mmol）
の溶液に、五酸化リン12.6g（88.767mmol）および85％
リン酸11mlを連続して加えた。この溶液を、アルゴン雰
囲気中、激しく攪拌しながら20時間還流した後、室温に
冷却した。上清である有機相をデカントし、シロップ状
残渣をエーテル３×50mlで抽出した。有機フラクション
を合し、水、飽和NaHCO3および飽和CaCl溶液で洗い、Mg
SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（8
0℃、0.5mmHg）により精製して、淡黄色油状物として標
記化合物を得た。
ニルスルフィド（実施例１より）15.48g（86.824mmol）
の溶液に、五酸化リン12.6g（88.767mmol）および85％
リン酸11mlを連続して加えた。この溶液を、アルゴン雰
囲気中、激しく攪拌しながら20時間還流した後、室温に
冷却した。上清である有機相をデカントし、シロップ状
残渣をエーテル３×50mlで抽出した。有機フラクション
を合し、水、飽和NaHCO3および飽和CaCl溶液で洗い、Mg
SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留（8
0℃、0.5mmHg）により精製して、淡黄色油状物として標
記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.90〜1.95（2H、
ｍ）、2.95〜3.00（2H、ｍ）、6.96〜7.00（2H、ｍ）、
7.04〜7.07（1H、ｍ）、7.30〜7.33（1H、ｍ）。
ｍ）、2.95〜3.00（2H、ｍ）、6.96〜7.00（2H、ｍ）、
7.04〜7.07（1H、ｍ）、7.30〜7.33（1H、ｍ）。
この方法により、以下のような７位アルキル同族体を
合成し得る： 4,4,7−トリメチルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−エチルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−ブチルチオクロマン；および 4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン。
合成し得る： 4,4,7−トリメチルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−エチルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルチオクロマン； 4,4−ジメチル−７−ブチルチオクロマン；および 4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオクロマン。
実施例３ 4,4−ジメチル−６−アセチルチオクロマンベンゼン6
5ml中の4,4−ジメチルチオクロマン（実施例２より）1
4.3g（80.21mmol）および塩化アセチル6.76g（86.12mmo
l）の溶液を氷浴中で冷却し、塩化スズ26.712g（102.54
mmol）を滴下した。混合物を室温で12時間攪拌し、水65
mlおよび濃塩酸33mlで処理し、0.5時間加熱還流した。
室温に冷却後、有機相を分離し、水相をベンゼン５×50
mlで抽出した。回収した有機フラクションを合し、５％
炭酸ナトリウム溶液、水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）
および球管蒸留（150℃、0.7mmHg）により精製して、淡
黄色油状物として標記化合物を得た。
5ml中の4,4−ジメチルチオクロマン（実施例２より）1
4.3g（80.21mmol）および塩化アセチル6.76g（86.12mmo
l）の溶液を氷浴中で冷却し、塩化スズ26.712g（102.54
mmol）を滴下した。混合物を室温で12時間攪拌し、水65
mlおよび濃塩酸33mlで処理し、0.5時間加熱還流した。
室温に冷却後、有機相を分離し、水相をベンゼン５×50
mlで抽出した。回収した有機フラクションを合し、５％
炭酸ナトリウム溶液、水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）
および球管蒸留（150℃、0.7mmHg）により精製して、淡
黄色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.92〜1.98（2H、
ｍ）、2.54（3H、ｓ）、3.02〜3.08（2H、ｍ）、7.13
（1H、ｄ、Ｊ〜8.6Hz）、7.58（1H、dd、Ｊ〜8.6Hz、2H
z）、7.99（1H、ｄ、Ｊ〜2Hz）。
ｍ）、2.54（3H、ｓ）、3.02〜3.08（2H、ｍ）、7.13
（1H、ｄ、Ｊ〜8.6Hz）、7.58（1H、dd、Ｊ〜8.6Hz、2H
z）、7.99（1H、ｄ、Ｊ〜2Hz）。
実施例２において調製したいずれの化合物を用いて
も、この方法により、６−アセチル化合物を合成するこ
とができる。
も、この方法により、６−アセチル化合物を合成するこ
とができる。
実施例４ 4,4−ジメチル−６−エチニルチオクロマン 乾燥テトラヒドロフラン30ml中のジイソプロピルアミ
ン1.441g（14.2405mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気
中、−78℃で、ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム9ml
（14.4mmol）を滴下した。この溶液を−78℃で１時間攪
拌し、乾燥テトラヒドロフラン5ml中の4,4−ジメチル−
６−アセチルチオクロマン2.95g（13.389mmol）の溶液
を滴下した。混合物を−78℃で１時間攪拌し、ジエチル
クロロホスフェート2.507g（14.53mmol）で処理し、室
温にして3.75時間攪拌した。次いで、−78℃で、乾燥テ
トラヒドロフラン60ml中のリチウムジイソプロピルアミ
ド［ジイソプロピルアミン2.882g（28.481mmol）および
ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム18ml（28.8mmol）
を用いて調製したもの］の溶液に、前記溶液を両頭針に
よって移した。冷却浴を取り除き、溶液を室温で15時間
攪拌し、次いで水で反応を停止し、3N−塩酸でpH1とし
た。混合物を室温で12時間攪拌し、水65mlおよび濃塩酸
33mlで処理し、0.5時間加熱還流した。室温に冷却後、
有機相を分離し、水相をベンゼン５×50mlで抽出した。
回収した有機フラクションを合し、５％炭酸ナトリウム
溶液、水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）および球管蒸
留（150℃、0.7mmHg）によって精製して、淡黄色油状物
として標記化合物を得た。
ン1.441g（14.2405mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気
中、−78℃で、ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム9ml
（14.4mmol）を滴下した。この溶液を−78℃で１時間攪
拌し、乾燥テトラヒドロフラン5ml中の4,4−ジメチル−
６−アセチルチオクロマン2.95g（13.389mmol）の溶液
を滴下した。混合物を−78℃で１時間攪拌し、ジエチル
クロロホスフェート2.507g（14.53mmol）で処理し、室
温にして3.75時間攪拌した。次いで、−78℃で、乾燥テ
トラヒドロフラン60ml中のリチウムジイソプロピルアミ
ド［ジイソプロピルアミン2.882g（28.481mmol）および
ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム18ml（28.8mmol）
を用いて調製したもの］の溶液に、前記溶液を両頭針に
よって移した。冷却浴を取り除き、溶液を室温で15時間
攪拌し、次いで水で反応を停止し、3N−塩酸でpH1とし
た。混合物を室温で12時間攪拌し、水65mlおよび濃塩酸
33mlで処理し、0.5時間加熱還流した。室温に冷却後、
有機相を分離し、水相をベンゼン５×50mlで抽出した。
回収した有機フラクションを合し、５％炭酸ナトリウム
溶液、水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）および球管蒸
留（150℃、0.7mmHg）によって精製して、淡黄色油状物
として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.92〜1.98（2H、
ｍ）、2.54（3H、ｓ）、3.02〜3.08（2H、ｍ）、7.13
（1H、ｄ、Ｊ〜8.6Hz）、7.58（1H、dd、Ｊ〜8.6Hz、2H
z）、7.99（1H、ｄ、Ｊ〜2Hz）。
ｍ）、2.54（3H、ｓ）、3.02〜3.08（2H、ｍ）、7.13
（1H、ｄ、Ｊ〜8.6Hz）、7.58（1H、dd、Ｊ〜8.6Hz、2H
z）、7.99（1H、ｄ、Ｊ〜2Hz）。
実施例３において調製したいずれのアセチル基含有化
合物も、本実施例と同様の方法により、対応するエチニ
ル同族体に変換し得る。
合物も、本実施例と同様の方法により、対応するエチニ
ル同族体に変換し得る。
実施例５ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン200ml中の、６−クロロニコチン酸15.75
g（0.1mol）、エタノール6.9g（0.15mol）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド22.7g（0.11mol）およびジメチル
アミノピリジン3.7gの混合物を、２時間加熱還流した。
混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、低融点白色固体として標
記化合物を得た。
g（0.1mol）、エタノール6.9g（0.15mol）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド22.7g（0.11mol）およびジメチル
アミノピリジン3.7gの混合物を、２時間加熱還流した。
混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、低融点白色固体として標
記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.44（3H、t,J〜6.2Hz）、4.44（2
H、ｑ、Ｊ〜4.4Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.2
7（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、3Hz）、9.02（1H、ｄ、Ｊ〜3H
z）。
H、ｑ、Ｊ〜4.4Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.2
7（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、3Hz）、9.02（1H、ｄ、Ｊ〜3H
z）。
同様の方法で他のハロー置換酸をエステル化して、以
下のような化合物を合成し得る： エチル２−（２−クロロピリダ−５−イル）アセテー
ト； エチル５−（２−クロロピリダ−５−イル）ペンタノエ
ート； エチル２−（２−ヨードフラ−５−イル）アセテート； エチル５−（２−ヨードフラ−５−イル）ペンタノエー
ト； エチル２−（２−ヨードチエン−５−イル）アセテー
ト； エチル５−（２−ヨードチエン−５−イル）ペンタノエ
ート； エチル２−（３−クロロピリダジン−６−イル）アセテ
ート； エチル５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペンタ
ノエート；および 対応するクロロ−、または他のハロ−置換ピリミジニル
またはピラジニル化合物の同様のエステル。
下のような化合物を合成し得る： エチル２−（２−クロロピリダ−５−イル）アセテー
ト； エチル５−（２−クロロピリダ−５−イル）ペンタノエ
ート； エチル２−（２−ヨードフラ−５−イル）アセテート； エチル５−（２−ヨードフラ−５−イル）ペンタノエー
ト； エチル２−（２−ヨードチエン−５−イル）アセテー
ト； エチル５−（２−ヨードチエン−５−イル）ペンタノエ
ート； エチル２−（３−クロロピリダジン−６−イル）アセテ
ート； エチル５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペンタ
ノエート；および 対応するクロロ−、または他のハロ−置換ピリミジニル
またはピラジニル化合物の同様のエステル。
実施例６ エチル６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６
−イル）エチニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、4,4−ジメチル−６−エチニル
チオクロマン465.7mg（2.3019mmol）の０℃の溶液に、
ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム1.5ml（2.4mmol）
を滴下した。この混合物を０℃で10分間および室温で10
分間攪拌し、再び０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン4ml中の溶融塩化亜鉛330mg（2.4215mmol）の溶液を両
頭針で加えた。その後、溶液を０℃で30分間および室温
で10分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン4ml中のエ
チル６−クロロニコチノエート（実施例５より）426.3m
g（2.2967mmol）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン4ml
中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム430m
g（0.37mmol）の懸濁液に両頭針で移し、室温で10分間
攪拌し、前記のように調製したアルキニル亜鉛の溶液を
両頭針で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、水
100mlで反応を停止した。生成物をエーテル３×75mlで
抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和NaCl溶液で洗
い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％
酢酸エチル）およびHPLC（ファットマン・パーティシル
（Whatman Partisil）Ｍ−９ 10/50;ヘキサン中４％酢
酸エチル）によって精製して、白色固体として標記化合
物を得た。
−イル）エチニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、4,4−ジメチル−６−エチニル
チオクロマン465.7mg（2.3019mmol）の０℃の溶液に、
ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム1.5ml（2.4mmol）
を滴下した。この混合物を０℃で10分間および室温で10
分間攪拌し、再び０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン4ml中の溶融塩化亜鉛330mg（2.4215mmol）の溶液を両
頭針で加えた。その後、溶液を０℃で30分間および室温
で10分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン4ml中のエ
チル６−クロロニコチノエート（実施例５より）426.3m
g（2.2967mmol）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン4ml
中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム430m
g（0.37mmol）の懸濁液に両頭針で移し、室温で10分間
攪拌し、前記のように調製したアルキニル亜鉛の溶液を
両頭針で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、水
100mlで反応を停止した。生成物をエーテル３×75mlで
抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和NaCl溶液で洗
い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％
酢酸エチル）およびHPLC（ファットマン・パーティシル
（Whatman Partisil）Ｍ−９ 10/50;ヘキサン中４％酢
酸エチル）によって精製して、白色固体として標記化合
物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.45（3H、ｔ、Ｊ
〜7Hz）、1.96〜2.00（2H、ｍ）、3.05〜3.09（2H、
ｍ）、4.45（2H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ〜
8.4Hz）、7.29（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、2.2Hz）、7.59（1
H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）、7.66（1H、ｄ、Ｊ〜2.2Hz）、8.3
0（1H、dd、Ｊ〜7.8Hz、2.3Hz）、9.22（1H、ｄ、Ｊ〜
2.3Hz）。
〜7Hz）、1.96〜2.00（2H、ｍ）、3.05〜3.09（2H、
ｍ）、4.45（2H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、7.11（1H、ｄ、Ｊ〜
8.4Hz）、7.29（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、2.2Hz）、7.59（1
H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）、7.66（1H、ｄ、Ｊ〜2.2Hz）、8.3
0（1H、dd、Ｊ〜7.8Hz、2.3Hz）、9.22（1H、ｄ、Ｊ〜
2.3Hz）。
実施例４において調製した他の適当なエチニルチオク
ロマンおよび実施例５において調製した他の適当なハロ
ー置換複素環エステルを用いても、同様の方法で以下の
化合物を合成し得る： エチル６−［２−（4,4,7−トリメチルチオクロマン
−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジエチル−７−エチルチオ
クロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−プロピルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル［２−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセ
テート； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ア
セテート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオネー
ト； エチル３−［２−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオ
ネート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］
プロピオネート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イ
ル］プロピオネート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［２−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］
ペンタノエート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イ
ル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテ
ート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセ
テート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエ
ート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］
ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセ
テート； エチル−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］
アセテート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［５−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］
ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イ
ル］ペンタノエート； エチル［６−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテー
ト； エチル［６−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］
アセテート； エチル［６−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］アセテート； エチル５−［６−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［６−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペン
タノエート； エチル５−［６−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］ペンタノエート； エチル５−［６−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−
イル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］
アセテート； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］アセテート； エチル５−［５−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペン
タノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］ペンタノート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−
イル］ペンタノート； エチル［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ア
セテート； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］
アセテート； エチル［５−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタ
ノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イ
ル］ペンタノエート；および エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イ
ル］ペンタノエート。
ロマンおよび実施例５において調製した他の適当なハロ
ー置換複素環エステルを用いても、同様の方法で以下の
化合物を合成し得る： エチル６−［２−（4,4,7−トリメチルチオクロマン
−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジエチル−７−エチルチオ
クロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−プロピルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル［２−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセ
テート； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ア
セテート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオネー
ト； エチル３−［２−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオ
ネート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］
プロピオネート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イ
ル］プロピオネート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［２−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］
ペンタノエート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イ
ル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテ
ート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセ
テート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエ
ート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］
ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセ
テート； エチル−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］
アセテート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［５−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］
ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イ
ル］ペンタノエート； エチル［６−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテー
ト； エチル［６−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］
アセテート； エチル［６−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］アセテート； エチル５−［６−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［６−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペン
タノエート； エチル５−［６−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］ペンタノエート； エチル５−［６−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−
イル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］
アセテート； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］アセテート； エチル５−［５−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペン
タノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］ペンタノート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−
イル］ペンタノート； エチル［５−（（4,4−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマン−
６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−エチルチオク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ア
セテート； エチル［５−（（4,4,−ジメチル−７−ヘキシルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］
アセテート； エチル［５−（（4,4,−ジメチルチオクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルチオクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタ
ノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イ
ル］ペンタノエート；および エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
チオクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イ
ル］ペンタノエート。
実施例７ ジフェニル３−メチル−３−ブテン−１−イルホスフ
ェート テトラヒドロフラン100ml中の３−メチル−３−ブテ
ン−１−オール（アルドリッチ）12.2g（141.65mmol）
およびピリジン11.9g（150.44mmol）の氷冷溶液に、テ
トラヒドロフラン100ml中のジフェニルクロロホスフェ
ート38.5g（143.21mmol）の溶液をアルゴン雰囲気中で
滴下した。混合物を３時間加熱還流し、次いで冷却およ
び濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテル／ヘキ
サン（1:1）400mlに溶解し、水２×200ml、飽和NaCl溶
液75mlで洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、
淡黄色油状物として標記化合物を得た。
ェート テトラヒドロフラン100ml中の３−メチル−３−ブテ
ン−１−オール（アルドリッチ）12.2g（141.65mmol）
およびピリジン11.9g（150.44mmol）の氷冷溶液に、テ
トラヒドロフラン100ml中のジフェニルクロロホスフェ
ート38.5g（143.21mmol）の溶液をアルゴン雰囲気中で
滴下した。混合物を３時間加熱還流し、次いで冷却およ
び濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテル／ヘキ
サン（1:1）400mlに溶解し、水２×200ml、飽和NaCl溶
液75mlで洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、
淡黄色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.69（3H、ｓ）、2.37（2H、ｔ、Ｊ
〜7Hz）、4.32（2H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、4.72（1H、ｓ）、
4.80（1H、ｓ）、7.10〜7.35（10H、ｍ）。
〜7Hz）、4.32（2H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、4.72（1H、ｓ）、
4.80（1H、ｓ）、7.10〜7.35（10H、ｍ）。
実施例８ 4,4−ジメチルクロマン アルゴン雰囲気中、塩化スズ34.95g（0.134mol）の入
った氷冷乾燥フラスコに、フェノール63.0g（0.669mo
l）を素早く加えた。混合物を０℃で0.5時間攪拌し、ジ
フェニル３−メチル−３−ブテン−１イルホスフェート
43.0g（0.135mol）および次いで二硫化炭素5mlで処理し
た。混合物を室温で21時間攪拌し、氷700gおよび1.5N−
NaOH1に注いで反応を停止した。混合物をエーテル１
×600mlおよび２×300mlで抽出した。合したエーテルフ
ラクションを、2N−NaOH、飽和NaClで洗い、MgSO4で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、ヘキサン中２％エーテル）によっ
て精製して、無色油状物として標記化合物を得た。
った氷冷乾燥フラスコに、フェノール63.0g（0.669mo
l）を素早く加えた。混合物を０℃で0.5時間攪拌し、ジ
フェニル３−メチル−３−ブテン−１イルホスフェート
43.0g（0.135mol）および次いで二硫化炭素5mlで処理し
た。混合物を室温で21時間攪拌し、氷700gおよび1.5N−
NaOH1に注いで反応を停止した。混合物をエーテル１
×600mlおよび２×300mlで抽出した。合したエーテルフ
ラクションを、2N−NaOH、飽和NaClで洗い、MgSO4で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、ヘキサン中２％エーテル）によっ
て精製して、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.80〜1.85（2H、
ｍ）、4.15〜4.20（2H、ｍ）、6.80（1H、dd、Ｊ〜8.1H
z、1.5Hz）、6.87（1H、td、Ｊ〜8.1Hz、1.5Hz）、7.07
（1H、td、Ｊ〜8.1Hz、1.5Hz）、7.26（1H、dd、Ｊ〜8.
1Hz、1.5Hz）。
ｍ）、4.15〜4.20（2H、ｍ）、6.80（1H、dd、Ｊ〜8.1H
z、1.5Hz）、6.87（1H、td、Ｊ〜8.1Hz、1.5Hz）、7.07
（1H、td、Ｊ〜8.1Hz、1.5Hz）、7.26（1H、dd、Ｊ〜8.
1Hz、1.5Hz）。
この方法により、３−アルキルフェノールを用いた場
合は、以下のような対応する７−アルキルクロマン化合
物が得られる： 4,4,7−トリメチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−エチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルクロマン； 4,4−ジメチル−７−ブチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−ペンチルクロマン；および 4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロマン。
合は、以下のような対応する７−アルキルクロマン化合
物が得られる： 4,4,7−トリメチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−エチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−プロピルクロマン； 4,4−ジメチル−７−ブチルクロマン； 4,4−ジメチル−７−ペンチルクロマン；および 4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロマン。
実施例９ 4,4−ジメチル−６−アセチルクロマン ニトロメタン70ml中の4,4−ジメチルクロマン7.94g
（48.9425mmol）の攪拌した溶液に、アルゴン雰囲気
中、塩化アセチル4.0g（50.96mmol）および次いで塩化
アルミニウム6.8g（51mmol）を加えた。これを室温で5.
5時間攪拌し、次いで氷浴内で冷却し、6N塩酸70mlをゆ
っくりと加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌
し、エーテル100mlで処理し、有機相を分離した。有機
相を、水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチ
ル）により精製した。次いで、球管蒸留（95〜100℃;0.
15mmHg）を行い、無色油状物として標記化合物を得た。
（48.9425mmol）の攪拌した溶液に、アルゴン雰囲気
中、塩化アセチル4.0g（50.96mmol）および次いで塩化
アルミニウム6.8g（51mmol）を加えた。これを室温で5.
5時間攪拌し、次いで氷浴内で冷却し、6N塩酸70mlをゆ
っくりと加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌
し、エーテル100mlで処理し、有機相を分離した。有機
相を、水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO
4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10％酢酸エチ
ル）により精製した。次いで、球管蒸留（95〜100℃;0.
15mmHg）を行い、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.40（6H、ｓ）、1.95〜2.00（2H、
ｍ）、2.58（3H,s）、4.25〜4.30（2H、ｍ）、6.83（1
H、ｄ、Ｊ〜8.0Hz）、7.62（1H、dd、Ｊ〜8.0Hz、1.5H
z）、8.00（1H、ｄ、Ｊ〜1.5Hz）。
ｍ）、2.58（3H,s）、4.25〜4.30（2H、ｍ）、6.83（1
H、ｄ、Ｊ〜8.0Hz）、7.62（1H、dd、Ｊ〜8.0Hz、1.5H
z）、8.00（1H、ｄ、Ｊ〜1.5Hz）。
実施例８において調製したいずれの化合物を用いて
も、同様の方法により、以下のような化合物を合成し得
る： 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−メチルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−エチルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−プロピルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−ブチルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−ペンチルクロマ
ン；および 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−ヘキシルクロマ
ン。
も、同様の方法により、以下のような化合物を合成し得
る： 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−メチルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−エチルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−プロピルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−ブチルクロマ
ン； 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−ペンチルクロマ
ン；および 4,4−ジメチル−６−アセチル−７−ヘキシルクロマ
ン。
実施例10 4,4−ジメチル−６−エチニルクロマン 乾燥テトラヒドロフラン4ml中のジイソプロピルアミ
ン2.47g（24.41mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中に、
−78℃で、ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム15.2ml
（24.32mmol）を滴下した。混合物を−78℃で１時間攪
拌し、乾燥テトラヒドロフラン4ml中の4,4−ジメチル−
６−アセチルクロマン4.98g（24.38mmol）の溶液を滴下
した。溶液を−78℃で１時間攪拌し、ジエチルクロロホ
スフェート4.2g（24.36mmol）で処理した。冷却浴を除
去し、混合物を室温で2.75時間攪拌した。次いで、−78
℃で、乾燥テトラヒドロフラン80ml中のリチウムジイソ
プロピルアミド［ジイソプロピルアミン4.95g（48.92mm
ol）およびヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム30.5ml
（48.8mmol）を用いて調製したもの］の溶液に、前記溶
液を両頭針によって移した。冷却浴を取り除き、混合物
を室温で18時間攪拌し、次いで水50mlおよび3N塩酸25ml
で反応を停止した。混合物をペンタン２×100mlおよび
３×50mlで抽出し、合した有機フラクションを、3N塩
酸、水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の10％酢酸エチ
ル）および球管蒸留（70℃、0.35mmHg）によって精製し
て、無色結晶固体として標記化合物を得た。
ン2.47g（24.41mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中に、
−78℃で、ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム15.2ml
（24.32mmol）を滴下した。混合物を−78℃で１時間攪
拌し、乾燥テトラヒドロフラン4ml中の4,4−ジメチル−
６−アセチルクロマン4.98g（24.38mmol）の溶液を滴下
した。溶液を−78℃で１時間攪拌し、ジエチルクロロホ
スフェート4.2g（24.36mmol）で処理した。冷却浴を除
去し、混合物を室温で2.75時間攪拌した。次いで、−78
℃で、乾燥テトラヒドロフラン80ml中のリチウムジイソ
プロピルアミド［ジイソプロピルアミン4.95g（48.92mm
ol）およびヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム30.5ml
（48.8mmol）を用いて調製したもの］の溶液に、前記溶
液を両頭針によって移した。冷却浴を取り除き、混合物
を室温で18時間攪拌し、次いで水50mlおよび3N塩酸25ml
で反応を停止した。混合物をペンタン２×100mlおよび
３×50mlで抽出し、合した有機フラクションを、3N塩
酸、水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の10％酢酸エチ
ル）および球管蒸留（70℃、0.35mmHg）によって精製し
て、無色結晶固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.33（6H、ｓ）、1.81〜1.86（2H、
ｍ）、3.00（1H、ｓ）、4.19〜4.24（2H、ｍ）、6.75
（1H、ｄ、Ｊ〜8.5Hz）、7.22（1H、dd、Ｊ〜8.5Hz、2.
3Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜2.3Hz）。
ｍ）、3.00（1H、ｓ）、4.19〜4.24（2H、ｍ）、6.75
（1H、ｄ、Ｊ〜8.5Hz）、7.22（1H、dd、Ｊ〜8.5Hz、2.
3Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜2.3Hz）。
実施例９において調製したいずれの６−アセチル化合
物も、本実施例と同様の方法により、対応する６−エチ
ニル同族体に変換し得る。
物も、本実施例と同様の方法により、対応する６−エチ
ニル同族体に変換し得る。
実施例11 エチル６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、4,4−ジメチル−６−エチニル
クロマン509.4mg（2.74mmol）の０℃の溶液に、ヘキダ
ン中の1.6Mn−ブチルリチウム1.72ml（2.75mmol）を滴
下した。この混合物を０℃で30分間および室温で15分間
攪拌し、再び０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン5m
l中の溶融塩化亜鉛380mg（2.79mmol）の溶液を両頭針で
加えた。得られた溶液を、０℃で１時間および室温で15
分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン4ml中のエチル
６−クロロニコチノエート628.6mg（2.74mmol）の溶液
を、乾燥テトラヒドロフラン5ml中のテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム380mg（0.33mmol）の懸濁
液に両頭針で移し、室温で15分攪拌し、前記のように調
製したアルキニル亜鉛の溶液を両頭針で加えた。混合物
を室温で20時間攪拌し、氷および3N塩酸30mlで反応を停
止した。混合物をエーテル３×75mlで抽出し、エーテル
抽出物を合し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で連続し
て洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣
を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン
中10％酢酸エチル）によって更に精製して、黄色固体と
して標記化合物を得た。
ル）エチニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、4,4−ジメチル−６−エチニル
クロマン509.4mg（2.74mmol）の０℃の溶液に、ヘキダ
ン中の1.6Mn−ブチルリチウム1.72ml（2.75mmol）を滴
下した。この混合物を０℃で30分間および室温で15分間
攪拌し、再び０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン5m
l中の溶融塩化亜鉛380mg（2.79mmol）の溶液を両頭針で
加えた。得られた溶液を、０℃で１時間および室温で15
分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン4ml中のエチル
６−クロロニコチノエート628.6mg（2.74mmol）の溶液
を、乾燥テトラヒドロフラン5ml中のテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム380mg（0.33mmol）の懸濁
液に両頭針で移し、室温で15分攪拌し、前記のように調
製したアルキニル亜鉛の溶液を両頭針で加えた。混合物
を室温で20時間攪拌し、氷および3N塩酸30mlで反応を停
止した。混合物をエーテル３×75mlで抽出し、エーテル
抽出物を合し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で連続し
て洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣
を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン
中10％酢酸エチル）によって更に精製して、黄色固体と
して標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.44（3H、ｔ、Ｊ
〜7.1Hz）、1.83〜1.87（2H、ｍ）、4.22〜4.26（2H、
ｍ）、4.44（2H、ｑ、Ｊ〜7.1Hz）、6.80（1H、ｄ、Ｊ
〜7.6Hz）、7.35（1H、ｄ、Ｊ〜8.9Hz）,7.58（1H、
ｄ、Ｊ〜7.6Hz）、7.60（1H、ｓ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ
〜8.9Hz）、9.21（1H、ｓ）。
〜7.1Hz）、1.83〜1.87（2H、ｍ）、4.22〜4.26（2H、
ｍ）、4.44（2H、ｑ、Ｊ〜7.1Hz）、6.80（1H、ｄ、Ｊ
〜7.6Hz）、7.35（1H、ｄ、Ｊ〜8.9Hz）,7.58（1H、
ｄ、Ｊ〜7.6Hz）、7.60（1H、ｓ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ
〜8.9Hz）、9.21（1H、ｓ）。
適当な前駆体を用いて、この方法により、以下のよう
な化合物を合成し得る： エチル６−［２−（4,4,7−トリメチルクロマン−６
−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−エチルクロ
マン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−プロピルク
ロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルク
ロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル［２−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテー
ト； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシクロマン
−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテー
ト； エチル３−［２−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオネート； エチル３−［２−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオネー
ト； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロ
ピオネート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プ
ロピオネート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノエート； エチル５−［２−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペン
タノエート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテー
ト； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタ
ノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペン
タノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテ
ート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペン
タノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペ
ンタノエート； エチル［６−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセ
テート； エチル［６−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ア
セテート； エチル５−［６−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［６−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［６−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］
ペンタノエート； エチル５−［６−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリダジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセ
テート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ア
セテート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］
ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテ
ート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセ
テート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエ
ート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペ
ンタノエート；および エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］
ペンタノエート。
な化合物を合成し得る： エチル６−［２−（4,4,7−トリメチルクロマン−６
−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−エチルクロ
マン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−プロピルク
ロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル６−［２−（4,4−ジメチル−７−ヘキシルク
ロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエート； エチル［２−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテート； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテー
ト； エチル［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシクロマン
−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］アセテー
ト； エチル３−［２−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオネート； エチル３−［２−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロピオネー
ト； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プロ
ピオネート； エチル３−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］プ
ロピオネート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノエート； エチル５−［２−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペン
タノエート； エチル５−［２−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダ−５−イル］ペ
ンタノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］アセテー
ト； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペンタ
ノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）フラ−２−イル］ペン
タノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテー
ト； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］アセテ
ート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペン
タノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペ
ンタノエート； エチル［６−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート； エチル［６−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］アセ
テート； エチル［６−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ア
セテート； エチル５−［６−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［６−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［６−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］
ペンタノエート； エチル５−［６−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イ
ル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリダジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］アセ
テート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ア
セテート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノ
エート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］
ペンタノエート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イ
ル］ペンタノエート； エチル［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−イ
ル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルクロマ
ン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセテ
ート； エチル［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシルクロ
マン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］アセ
テート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエー
ト； エチル５−［５−（（4,4,7−トリメチルクロマン−
６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエ
ート； エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−エチルク
ロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペ
ンタノエート；および エチル５−［５−（（4,4−ジメチル−７−ヘキシル
クロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］
ペンタノエート。
実施例12 ６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］ニコチン酸 無水エタノールを減圧して脱気すると同時に窒素ガス
を吹き込んだ。エタノール2ml中のエチル６−［２−
（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチニル］ニコ
チノエート101.1mg（0.30mmol）の溶液に、アルゴン雰
囲気中で、エタノールおよび水中の1.81M水酸化カリウ
ム溶液0.7ml（1.27mmol）を加えた。この混合物を室温
で60時間攪拌後、溶媒を減圧除去した。残渣を水25mlに
溶解し、エーテル25mlで抽出した。水相を氷酢酸で酸性
とし、エーテル４×50mlで抽出した。エーテル抽出物を
合し、水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧除去して標記化合物を得た。
チニル］ニコチン酸 無水エタノールを減圧して脱気すると同時に窒素ガス
を吹き込んだ。エタノール2ml中のエチル６−［２−
（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチニル］ニコ
チノエート101.1mg（0.30mmol）の溶液に、アルゴン雰
囲気中で、エタノールおよび水中の1.81M水酸化カリウ
ム溶液0.7ml（1.27mmol）を加えた。この混合物を室温
で60時間攪拌後、溶媒を減圧除去した。残渣を水25mlに
溶解し、エーテル25mlで抽出した。水相を氷酢酸で酸性
とし、エーテル４×50mlで抽出した。エーテル抽出物を
合し、水、飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧除去して標記化合物を得た。
NMR（（CD3）2CO）：δ1.40（6H、ｓ）、1.88〜1.92
（2H、ｍ）、4.26〜4.30（2H、ｍ）、6.82（1H、ｄ、Ｊ
〜8.7Hz）、7.37（1H、dd、Ｊ〜7.6Hz、2.2Hz）、7.62
（1H、ｓ）、7.63（1H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、8.37（1H、d
d、Ｊ〜7.6Hz、2.2Hz）、9.27（1H、ｄ、Ｊ〜2.2Hz）。
（2H、ｍ）、4.26〜4.30（2H、ｍ）、6.82（1H、ｄ、Ｊ
〜8.7Hz）、7.37（1H、dd、Ｊ〜7.6Hz、2.2Hz）、7.62
（1H、ｓ）、7.63（1H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、8.37（1H、d
d、Ｊ〜7.6Hz、2.2Hz）、9.27（1H、ｄ、Ｊ〜2.2Hz）。
同様の方法で、エチル６−［２−（4,4−ジメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエートから
６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−イル）
エチニル］ニコチン酸を合成した。
オクロマン−６−イル）エチニル］ニコチノエートから
６−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−イル）
エチニル］ニコチン酸を合成した。
NMR（CDCl3 （CD3）2CO）：δ1.37（6H、ｓ）、1.99
（2H、ｍ）、3.09（2H、ｍ）、7.10（1H、ｄ、Ｊ〜8.1H
z）、7.28（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、2.1Hz）、7.64（1H、d
d、Ｊ〜7.8Hz、1.8Hz）、7.65（1H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz、1.
5Hz）、9.24（1H、ｍ）。
（2H、ｍ）、3.09（2H、ｍ）、7.10（1H、ｄ、Ｊ〜8.1H
z）、7.28（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、2.1Hz）、7.64（1H、d
d、Ｊ〜7.8Hz、1.8Hz）、7.65（1H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz、1.
5Hz）、9.24（1H、ｍ）。
実施例６および実施例11において調製したいずれのエ
ステルも、同様の方法で、対応する酸に変換し得る。
ステルも、同様の方法で、対応する酸に変換し得る。
実施例13 ２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−５−ヒドロキシメチルピリジン 250ml三つ口フラスコに、攪拌機、滴下漏斗、窒素導
入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジエ
ステルエーテル30ml中の水素化リチウムアルミニウム37
9.5mg（10mmol）の溶液を入れた。この溶液を、窒素雰
囲気中、−65℃に冷却し、乾燥エーテル15ml中のエチル
６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ニコチノエート3.2343g（10mmol）の溶液を、温
度が−60℃を越えないような速度で滴下した。混合物
を、−30℃で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル300mg
（3.4mmol）を加えて、過剰の水素化物を分解した。次
いで、飽和塩化アンモニウム溶液3mlを加えて反応混合
物を加水分解し、温度を室温に戻した。次いで、混合物
を濾過し、残渣をエーテルで洗った。エーテル相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下
に濃縮した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって
残渣を精製して、標記化合物を得た。
チニル］−５−ヒドロキシメチルピリジン 250ml三つ口フラスコに、攪拌機、滴下漏斗、窒素導
入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジエ
ステルエーテル30ml中の水素化リチウムアルミニウム37
9.5mg（10mmol）の溶液を入れた。この溶液を、窒素雰
囲気中、−65℃に冷却し、乾燥エーテル15ml中のエチル
６−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ニコチノエート3.2343g（10mmol）の溶液を、温
度が−60℃を越えないような速度で滴下した。混合物
を、−30℃で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル300mg
（3.4mmol）を加えて、過剰の水素化物を分解した。次
いで、飽和塩化アンモニウム溶液3mlを加えて反応混合
物を加水分解し、温度を室温に戻した。次いで、混合物
を濾過し、残渣をエーテルで洗った。エーテル相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下
に濃縮した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって
残渣を精製して、標記化合物を得た。
同様の方法により、本発明の酸またはエステルを対応
する１級アルコールに変換し得る。
する１級アルコールに変換し得る。
実施例14 ２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−５−アセトキシメチルピリジン 塩化メチレン150ml中の、4,4−ジメチル−６−［２−
（５−ヒドロキシメチルピリダ−２−イル）エチニル］
クロマン2.81g（10mmol）、氷酢酸600mg（10mmol）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06g（10mmol）および
４−ジメチルアミノピリジン460mg（3.765mmol）の溶液
を、室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過
し、残渣を塩化メチレン50mlで洗った。濾液を減圧下に
濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣
を精製して、標記化合物を得た。
チニル］−５−アセトキシメチルピリジン 塩化メチレン150ml中の、4,4−ジメチル−６−［２−
（５−ヒドロキシメチルピリダ−２−イル）エチニル］
クロマン2.81g（10mmol）、氷酢酸600mg（10mmol）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06g（10mmol）および
４−ジメチルアミノピリジン460mg（3.765mmol）の溶液
を、室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過
し、残渣を塩化メチレン50mlで洗った。濾液を減圧下に
濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣
を精製して、標記化合物を得た。
同様の方法で、本発明のアルコールをエステル化し得
る。
る。
実施例15 ２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド 攪拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の
均圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに塩化メチレ
ン25ml中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル1.396g
（11mmol）の溶液を入れた。この溶液を、−60℃に冷却
し、塩化メチレン5ml中のジメチルスルホキシド（水素
化カルシウムから蒸留）1.875g（24mmol）の溶液を５分
間にわたって滴下した。反応混合物を、−60℃で更に10
分間攪拌した。塩化メチレン10ml中の4,4−ジメチル−
６−［２−（５−ヒドロキシメチルピリダ−２−イル）
エチニル］クロマン2.81g（10mmol）の溶液を、５分間
にわたって反応混合物を加えた。混合物を更に15分間攪
拌し、トリエチルアミン5.06g（50mmol）で処理した。
次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温に戻した。水
30mlを混合物に加え、更に10分間攪拌した。有機相を分
離し、塩化メチレン20mlで水相を抽出した。有機相を合
し、希HCl、水および希Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラ
フィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合
物を得た。
チニル］−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド 攪拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の
均圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに塩化メチレ
ン25ml中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル1.396g
（11mmol）の溶液を入れた。この溶液を、−60℃に冷却
し、塩化メチレン5ml中のジメチルスルホキシド（水素
化カルシウムから蒸留）1.875g（24mmol）の溶液を５分
間にわたって滴下した。反応混合物を、−60℃で更に10
分間攪拌した。塩化メチレン10ml中の4,4−ジメチル−
６−［２−（５−ヒドロキシメチルピリダ−２−イル）
エチニル］クロマン2.81g（10mmol）の溶液を、５分間
にわたって反応混合物を加えた。混合物を更に15分間攪
拌し、トリエチルアミン5.06g（50mmol）で処理した。
次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温に戻した。水
30mlを混合物に加え、更に10分間攪拌した。有機相を分
離し、塩化メチレン20mlで水相を抽出した。有機相を合
し、希HCl、水および希Na2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラ
フィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合
物を得た。
本発明のいずれの１級アルコールも、本実施例と同様
の方法により、酸化して対応するアルデヒドに変換する
ことができる。
の方法により、酸化して対応するアルデヒドに変換する
ことができる。
実施例16 ２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン 攪拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および
乾燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三
つ口フラスコに、エーテル中の3Mエチルマグネシウムブ
ロミド溶液4ml（12mmol）を入れた。フラスコを氷浴中
で冷却し、激しく攪拌しながら、乾燥エーテル10ml中の
２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ピリジン−５−カルボキシアルデヒド2.8g（10mm
ol）の溶液をゆっくりと加えた。次いで、冷却浴を取り
除き、混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷−塩浴
中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液5mlを加えた。
混合物を更に１時間攪拌し、濾過し、残渣をエーテル２
×10mlで洗った。次いで、エーテル溶液を分離し、MgSO
4で乾燥し、エーテルを減圧下に除去した。クロマトグ
ラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化
合物を得た。
チニル］−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン 攪拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および
乾燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三
つ口フラスコに、エーテル中の3Mエチルマグネシウムブ
ロミド溶液4ml（12mmol）を入れた。フラスコを氷浴中
で冷却し、激しく攪拌しながら、乾燥エーテル10ml中の
２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エチ
ニル］ピリジン−５−カルボキシアルデヒド2.8g（10mm
ol）の溶液をゆっくりと加えた。次いで、冷却浴を取り
除き、混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷−塩浴
中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液5mlを加えた。
混合物を更に１時間攪拌し、濾過し、残渣をエーテル２
×10mlで洗った。次いで、エーテル溶液を分離し、MgSO
4で乾燥し、エーテルを減圧下に除去した。クロマトグ
ラフィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化
合物を得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドを用いても、同様の
方法により対応する２級アルコールを得ることができ
る。
方法により対応する２級アルコールを得ることができ
る。
実施例15と同様の方法で、前記２級アルコールを対応
するケトンに変換することができる。
するケトンに変換することができる。
実施例17 ２−［２−（4,4−ジメチルクロマン−６−イル）エ
チニル］−５−ジメトキシメチルピリジン 丸底フラスコに、乾燥チューブで保護された還流冷却
器およびディーン−スターク（Dean−Stark）装置を取
り付けた。フラスコに、２−［２−（4,4−ジメチルク
ロマン−６−イル）エチニル］−ピリジン−５−カルボ
キシアルデヒド3.35g（12mmol）、無水メタノール4.80m
g（15mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物2mgおよ
び無水ベンゼン10mlの混合物を入れ、窒素雰囲気中で加
熱還流して、ほぼ理論量の水をディーン−スタークトラ
ップに回収した。反応混合物を室温に冷却し、10％水酸
化ナトリウム溶液5mlおよび水２×5mlで洗浄し、MgSO4
で乾燥した。次いで、溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除
去した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣
を精製して、標記化合物を得た。
チニル］−５−ジメトキシメチルピリジン 丸底フラスコに、乾燥チューブで保護された還流冷却
器およびディーン−スターク（Dean−Stark）装置を取
り付けた。フラスコに、２−［２−（4,4−ジメチルク
ロマン−６−イル）エチニル］−ピリジン−５−カルボ
キシアルデヒド3.35g（12mmol）、無水メタノール4.80m
g（15mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物2mgおよ
び無水ベンゼン10mlの混合物を入れ、窒素雰囲気中で加
熱還流して、ほぼ理論量の水をディーン−スタークトラ
ップに回収した。反応混合物を室温に冷却し、10％水酸
化ナトリウム溶液5mlおよび水２×5mlで洗浄し、MgSO4
で乾燥した。次いで、溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除
去した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣
を精製して、標記化合物を得た。
本発明の他のいずれのアルデヒドまたはケトンを用い
ても、同様の方法により、対応するアセタールまたはケ
タールを得ることができる。
ても、同様の方法により、対応するアセタールまたはケ
タールを得ることができる。
実施例18 本発明の化合物は、種々の製剤として局部的に投与す
ることが好ましい。以下に製剤の例を挙げる： 成分 重量％ 溶液 レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 58.0 ポリエチレングリコール400NF 41.8 成分 重量％ ゲル レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 97.8 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
ることが好ましい。以下に製剤の例を挙げる： 成分 重量％ 溶液 レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 58.0 ポリエチレングリコール400NF 41.8 成分 重量％ ゲル レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコールUSP 97.8 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１５ ２３７ ２３９ ２４１ 407/06 ３０７ 409/06 ２１３ ２１５ ２３７ ２３９ ３０７ ３１１ ３３３ // Ａ６１Ｋ 31/35 31/38 31/44 31/445 31/47 ＡＤＢ 31/495 31/50 31/505
Claims (1)
- 【請求項１】式： ［式中、−Ｘ−は、−Ｓ−、−Ｏ−または （Ｒ′は水素または低級アルキルである。）； Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピ
リミジニルまたはピラジニル； ｎは０〜5; Ｂは、水素であるか、または −COOH、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数10もし
くはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素原子数
５〜10の環式もしくは飽和脂環式アルコールまたはフェ
ノールとのそのエステル、または炭素原子数10もしくは
それ以下の飽和脂肪族アミンまたは炭素原子数５〜10の
環式もしくは飽和脂環式基とから誘導されるそのアミド
またはモノーもしくはジー置換アミドであるか、または −CH2OH、その低級アルキルエーテル、または炭素原子
数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭素原子数
５〜10の環式もしくは飽和脂環式酸または安息香酸との
そのエステルであるか、または −CHO、またはその低級アルキルアセタール誘導体であ
るか、または −COR1（R1は−（CH2）ｍCH3、ｍは０〜４である。）、
またはその低級アルキルケタール誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2827987A | 1987-03-20 | 1987-03-20 | |
| US28,279 | 1987-03-20 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7029226A Division JP2859551B2 (ja) | 1987-03-20 | 1995-02-17 | レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63255277A JPS63255277A (ja) | 1988-10-21 |
| JPH085874B2 true JPH085874B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=21842553
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63070855A Expired - Lifetime JPH085874B2 (ja) | 1987-03-20 | 1988-03-22 | レチノイド様活性を有する２置換アセチレン |
| JP7029226A Expired - Lifetime JP2859551B2 (ja) | 1987-03-20 | 1995-02-17 | レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7029226A Expired - Lifetime JP2859551B2 (ja) | 1987-03-20 | 1995-02-17 | レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0284288B1 (ja) |
| JP (2) | JPH085874B2 (ja) |
| KR (1) | KR960014357B1 (ja) |
| CN (1) | CN1026789C (ja) |
| AT (1) | ATE76641T1 (ja) |
| AU (1) | AU613346B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305480C (ja) |
| DE (2) | DE3871414D1 (ja) |
| DK (1) | DK175081B1 (ja) |
| ES (1) | ES2034196T3 (ja) |
| FI (1) | FI92398C (ja) |
| GR (1) | GR3005243T3 (ja) |
| HK (1) | HK5794A (ja) |
| HU (1) | HU204818B (ja) |
| IE (1) | IE60566B1 (ja) |
| IL (1) | IL85787A (ja) |
| LU (1) | LU90227I2 (ja) |
| MY (1) | MY103237A (ja) |
| NO (1) | NO169489C (ja) |
| NZ (1) | NZ223948A (ja) |
| PH (1) | PH27119A (ja) |
| PT (1) | PT86975B (ja) |
| ZA (1) | ZA881515B (ja) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
| US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| CA1305480C (en) * | 1987-03-20 | 1992-07-21 | Roshantha A.S. Chandraratna | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5045551A (en) * | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5248777A (en) * | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5013744B1 (en) * | 1989-12-29 | 1994-09-20 | Allegran Inc | Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5202471A (en) * | 1990-02-06 | 1993-04-13 | Allergan, Inc. | Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity |
| AU657100B2 (en) * | 1990-10-09 | 1995-03-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| EP0571546B1 (en) * | 1991-02-13 | 1996-10-16 | Allergan, Inc. | Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
| US5134159A (en) * | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
| AU652830B2 (en) * | 1991-03-26 | 1994-09-08 | Allergan, Inc. | Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
| JP3499553B2 (ja) * | 1992-02-11 | 2004-02-23 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物 |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5962731A (en) * | 1992-04-22 | 1999-10-05 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
| US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
| US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5470999A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-28 | Allergan, Inc. | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
| US5451605A (en) * | 1993-12-30 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
| US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| EP0800517A1 (en) * | 1994-12-29 | 1997-10-15 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
| US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| JPH10158192A (ja) | 1996-10-03 | 1998-06-16 | Eisai Co Ltd | 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物 |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6355669B1 (en) * | 1997-10-22 | 2002-03-12 | Eisai Co., Ltd. | Retinoic acid agonists as preventive and therapeutic agents for nephritis |
| ITMI20050357A1 (it) | 2005-03-08 | 2006-09-09 | Solmag S P A | Procedimento di preparazione del tazarotene |
| EP2394647A1 (en) * | 2006-11-02 | 2011-12-14 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuropathic pain by modulation of glycogenolysis or glycolysis pathways |
| CN107176945B (zh) * | 2016-03-11 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
| CN106749211B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-08-09 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种烟酸酯及其制备方法与应用 |
| CN106854204B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-10-08 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种烟酸脂化合物及其制备方法与应用 |
| CN106749210B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-08-09 | 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 | 一种烟酸酯类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793865A (fr) * | 1972-09-25 | 1973-07-10 | Syntex Corp | Composes d'acides xanthone-carboxyliques substitues par des groupes alcenyles et alcynyles |
| DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| CA1305480C (en) * | 1987-03-20 | 1992-07-21 | Roshantha A.S. Chandraratna | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
-
1988
- 1988-03-01 CA CA000560189A patent/CA1305480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-03 PH PH36586A patent/PH27119A/en unknown
- 1988-03-03 ZA ZA881515A patent/ZA881515B/xx unknown
- 1988-03-14 PT PT86975A patent/PT86975B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 DK DK198801439A patent/DK175081B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 ES ES198888302318T patent/ES2034196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-17 DE DE8888302318T patent/DE3871414D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-17 AT AT88302318T patent/ATE76641T1/de active
- 1988-03-17 EP EP88302318A patent/EP0284288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-17 DE DE1997175022 patent/DE19775022I2/de active Active
- 1988-03-18 NO NO881200A patent/NO169489C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 IE IE80288A patent/IE60566B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 HU HU881363A patent/HU204818B/hu unknown
- 1988-03-18 KR KR88002880A patent/KR960014357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 FI FI881315A patent/FI92398C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 NZ NZ223948A patent/NZ223948A/xx unknown
- 1988-03-18 AU AU13268/88A patent/AU613346B2/en not_active Expired
- 1988-03-18 IL IL85787A patent/IL85787A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 MY MYPI88000282A patent/MY103237A/en unknown
- 1988-03-19 CN CN88101424A patent/CN1026789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 JP JP63070855A patent/JPH085874B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-21 GR GR920401577T patent/GR3005243T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-20 HK HK57/94A patent/HK5794A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-17 JP JP7029226A patent/JP2859551B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-13 LU LU90227C patent/LU90227I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH085874B2 (ja) | レチノイド様活性を有する２置換アセチレン | |
| JP2560071B2 (ja) | レチノイド様活性を有する２置換アセチレン | |
| JP2820690B2 (ja) | レチノイド様活性を有する２置換アセチレン | |
| JP3626180B2 (ja) | レチノイド様活性を有する複素二環式基および複素芳香族またはフェニル基に結合する二置換アセチレン | |
| AU684613B2 (en) | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity | |
| JP2693957B2 (ja) | レチン酸活性を有するエチニル複素環化合物 | |
| AU680992B2 (en) | (4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-EN-1-ynyl) aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity | |
| JP3055794B2 (ja) | レチン酸様活性を有するジ置換アセチレンを製造するための方法および中間体 | |
| EP0419130B1 (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and A 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4- tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity | |
| US5348972A (en) | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity | |
| KR960014099B1 (ko) | 헤테로방향족 그룹과 테트랄린 그룹으로 이중치환되고 레티노이드-유사활성을 갖는 아세틸렌 | |
| EP0785782B1 (en) | Use of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid-like activity | |
| JP3499553B2 (ja) | レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物 | |
| US5089509A (en) | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity | |
| CA2240401A1 (en) | ((3"-thioxacyclohex-1"-enyl))-but-3'-ene-1'-ynyl)aryl and heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity | |
| CA2091763A1 (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090124 Year of fee payment: 13 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090124 Year of fee payment: 13 |