JP2693957B2 - レチン酸活性を有するエチニル複素環化合物 - Google Patents
レチン酸活性を有するエチニル複素環化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、レチノイド（retinoid）様活性を有する新
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、レチン酸の酸
含有末端基の内の３個のオレフィン単位がエチニル複素
環含有基で置換されている化合物に関する。レチン酸構
造にこのような修飾を行っても、レチノイド酸様活性が
保持されることがわかった。 ［従来技術］ 特開昭56−123903号に記載の線虫駆除化合物は、２−
（２−（（1,1−ジメチル）−ジメチルシリル）オキ
シ）エチル−α−（４−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−３−ブテン−１−イニル）
−１−シクロペンテン−１−メタノールの構造を有す
る。この化合物は、本発明化合物の１−（２′,6′,6′
−トリメチルシクロヘキサ−１′−エニル）−ブタ−１
−エン−３−イン部分を有する。しかし、該特許に記載
の化合物と本発明化合物とは、前記フラグメントが同じ
であるに過ぎない。前記化合物は、本発明において本質
的ではない。 ［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チエニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、 ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−COOHまたはそのエステル、アミドもし
くは薬学的に許容し得るその塩、−CHOまたはそのアセ
タール誘導体、−CH2OHまたはそのエーテルもしくはア
シルエステル誘導体、または−COR1（R1は−（CH2）nCH
3、ｎは前記と同意義である。）またはそのケタール誘
導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関
する。 第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアク
ネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚
炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関
する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の促進、並び
に眼乾燥症候群（dry eye syndrome）の治療にも有用
である。 本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る佐剤と
共に含んで成る薬剤組成物にも関する。 他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成
方法であって、Pd（PQ3）４（式中、Ｑはフェニルを表
す。］または同様の複合体の存在下に、式： で示される化合物を、式： Ｘ−Ａ−（CH2）ｎ−Ｂ ［式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＩ、 Ａおよびｎは、前記と同意義、 Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式： ［式中、ｎは０〜４、Ａは前記と同意義である。］ で示される化合物を同族体化し；または 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアミドに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアルコールまたはアルデヒド
に還元し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたはエス
テルに変換し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化
し；または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセタールに変換
し；または 式（Ｉ）で示されるケトンをケタールに変換する ことを含んで成る方法に関する。 本発明においてエステルとは、有機化学における古典
的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。有機および無機のエステルが含まれる。Ｂが−COOH
の場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチオ
アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが
−CH2OHである化合物からエステルが誘導される場合
は、エステルとは、エステル生成可能な有機酸、例えば
リンおよび硫黄を含有する酸を用いて誘導される化合
物、または−CH2OCOR（Ｒは置換または非置換脂肪族、
芳香族、複素環または脂環式基である）で示される基を
有する化合物を包含する。 好ましいエステルは、炭素原子数10またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
10の環式または飽和脂肪族−環式アルコールおよび酸か
ら誘導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級ア
ルキル基を有する酸およびアルコールから誘導される。
「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基
を意味する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエス
テルも好ましい。 アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。
アミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モ
ノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜10の環状もしくは飽和脂肪族−環式基
から誘導されるモノ−およびジ−置換アミドである。特
に好ましいアミドは、置換および非置換低級アルキルア
ミンから誘導される。置換および非置換フェニルまたは
低級アルキルフェニルアミンから誘導されるモノ−およ
びジ−置換アミドも好ましい。非置換アミドも好まし
い。 アセタールおよびケタールは、式：−CK ［式中、Ｋは、（−OR）２を表す（Ｒは低級アルキルを
表す。）か、または−OR1O（R1は炭素原子数２〜５の直
鎖または分枝状の低級アルキレンを表す）を表す。］ で示される基を有する。 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。 薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または
塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンから
生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオン
である。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例え
ばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタ
ノールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミン
などの分子から塩を生成することもできる。 本発明の好ましい化合物においては、エチニル鎖およ
び基Ｂがピリジン環上の２位および５位（ニコチン酸の
場合は６位および３位に対応）に存在しているか、また
はチオフェン環上の５位および２位に存在しており、ｎ
は０、１または２であり、Ｂは−COOH、そのアルカリ金
属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエステ
ル、または−CH2OHおよびその低級アルキルエステルで
ある。次の化合物が好ましい： エチル６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシク
ロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−
イニル］ニコチノエート； ６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキ
サ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニ
ル］ニコチン酸； エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシク
ロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−
イニル］チオフェン−２−カルボキシレート；および ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキ
サ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニ
ル］チオフェン−２−カルボン酸。 本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。 皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。 局所治療には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲ
ル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製
剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington′
ｓ Pharmaceutical Science）第17版、マック・パブ
リッシング社（Mack Publishing Company）に記載さ
れている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末ま
たはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）とし
て投与することもできる。 本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮下徐放性製剤
もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である
場合もある。 皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用
製剤に他の薬物を加えることができる。 本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投
与することによって、レチン酸様化合物によって治療で
きることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を
行うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減
するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本
発明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予
防的に使用し得る場合もある。 有効な治療または予防濃度は、症状によって様々であ
り、治療しようとする症状の重さおよび治療に対する患
者の感受性によって異なる。従って、簡単な試験によっ
て、場合に応じて治療濃度を決定することが最もよい。 例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療においては、
0.01〜1.0mg/ml製剤の濃度が有効な濃度であると考えら
れる。全身的に投与する場合は、0.01〜5mg/kg体重／日
の量が有効であると考えられる。 本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカ
ルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチ
ン酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖
抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）およ
びボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ（Ca
ncer Research）、1977年37、2196〜2201］によって最
初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立
ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高ま
ると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、
細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわち、
ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節すること
ができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかってはい
ないが、12−Ｏ−テトラデカノイウルホルボール−13−
アセテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害する。
実質的にカンサー・リサーチ（1662〜1670、1975年）に
記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化合物
も、TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわかっ
た。 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）
の製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細
書に記載の条件はすべての化合物（Ｉ）に応用できるも
のであることを当業者は容易に認識するであろう。 化合物（Ｉ）は次のように合成した： 反応式中、ハロ置換複素環エステルのハロゲンは、B
r、ClまたはＩ、好ましくはBrまたはＩである。Ａ、Ｂ
およびｎは前記と同意義である。 通例、アセチレン基は、ケトン１を、強塩基およびジ
アルキルクロロホスフェートで処理し、再度塩基で処理
することによって導入する。次いで、アセチレン基を重
金属塩（ZnCl塩）に変換することによって、アセチレン
基の芳香環への付加を可能にする。ZnCl塩は塩基性であ
るので、Ｂの基の酸性はできるだけ小さいものでなけれ
ばならない。酸、アルコール、アルデヒドおよびケトン
への変換は、所望の反応生成物に応じて行う。更にアル
キル鎖を延長する必要のある場合は、アルント−アイシ
ュテルト反応のような同族体化反応を行い得る。 化合物１は、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich C
hemical Company）から、ベータ・イオノン（Beta−Io
none）の商品名で市販されている。ケトンの３重結合へ
の変換は、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）また
は同様の塩基によって、不活性ガス雰囲気中で低温にお
いて行う。この反応は、エーテル型溶媒（例えばジアル
キルエーテル）または環状エーテル（例えばテトラヒド
ロフラン、ピランなど９の中で行う。 とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよ
うにして生成する：ジイソプロピルアミンを、テトラヒ
ドロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不
活性ガス雰囲気中で−70〜−50℃に冷却する。次いで、
適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、例
えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混合
してリチウムジイソプロピルアミド（LDA）を得る。ケ
トン１（少なくとも10モル％過剰）を反応溶媒に溶解
し、LDA混合物の温度に冷却し、LDA溶液に加える。短時
間混合後、溶液を、約20モル％過剰のジアルキルクロロ
ホスフェート、好ましくはジエチルクロロホスフェート
で処理する。次いで、反応溶液を徐々に室温に戻す。次
いで、この溶液を、別のリチウムジイソプロピルアミド
溶液（不活性ガス、好ましくはアルゴンの雰囲気中、低
温、例えば−78℃で乾燥溶媒を用いて調製したもの）に
加える。その後、反応混合物を、再び室温まで暖め、長
時間、好ましくは10〜20時間、最も好ましくは約15時間
撹拌する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方
法で回収する。 化合物３は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル
型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エ
ーテル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラ
ヒドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例
えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物２の溶液を
最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウ
ム（約10モル％過剰）を加える。この反応は、−10〜＋
10℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応混合物
を30分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶媒に溶解した約
10モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。この混合物を
開始温度程度の温度で更に１〜３時間撹拌し、次いで温
度を10〜40分かけて室温に上昇させる。 ハロ置換複素環エステルは、対応する酸から調製し、
ハロゲンは、Cl、BrまたはＩである。このようなピリジ
ル、フリル、チエニルおよびジアジニル酸は、市販され
ているか、または文献に記載の方法により合成し得る。
エステル化は、塩化チオニルの存在下に適当なアルコー
ル溶液中で酸を還流するか、またはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に
酸およびアルコールを反応させて行う。エステルの回収
および精製は、既知の方法によって行う。従来の他の方
法を用いてエステル化を行ってもよい。 化合物４を合成するには、まずアルキルハロフラノエ
ートまたは対応するチオフェン、ピリジンまたはジアジ
ン異性体のアルキルハロエステルを乾燥溶媒に溶解す
る。このエステルは、化合物３の出発量にほぼ相当する
モル量で使用する。この溶液を、反応溶媒中のテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（反応物質に
対して約５〜10モル％）の懸濁液に、約−10〜＋10℃の
温度で導入する。この混合物を、約15分間撹拌する。こ
の混合物に、化合物３（塩化亜鉛塩）の溶液を室温程度
の温度で加える。この溶液を、室温で、約15〜25時間撹
拌する。次いで、酸によって反応を停止し、生成物を分
離し、従来の方法で精製して化合物４を得る。 化合物４をケン化し、得られた酸をアルント−アイシ
ュテルト同族体化に付すことによって、ｎが１〜５の化
合物５を得ることができる。これらの酸を、次いで、ハ
ロ置換複素環酸のエステル化に用いた方法によって、式
（Ｉ）で示されるエステルに変換することができる。 アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法
で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法
においては、最初に酸クロリドを合成し、次いでこの化
合物を水酸化アンモニウムで処理する。例えば、エステ
ルを塩基のアルコール溶液、例えばKOH（約10モル％過
剰）エタノール溶液で、室温で約0.5時間処理する。溶
媒を除去し、残渣をエーテルのような有機溶媒に溶解
し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで10倍過剰
の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−10
〜＋10℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時
間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によって得ら
れた残渣を不活性溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０
℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混
合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法
で回収する。 アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の
手段によって酸クロリドに変換し［ジェイ・マーチ（J.
March）、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリ
ー（Advanced Organic Chemistry）」、第２版、マッ
グロー−ヒル・ブック社（McGraw−Hill Book Compan
y）］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで
還元する［マーチ、上掲書、1124頁］ことによって得ら
れる。また、低温において、エステルを水素化リチウム
アルミニウムで還元してもよい。これらのアルコール
を、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アル
キルでアルキル化することによって対応するエーテルが
得られる［マーチ、上掲書、357頁］。 アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン
中のピリジニウムクロメート［コレイ、イー・ジェイ
（Corey,E.J.）、シュミット、ジー（Schmidt,G.）、テ
トラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）、399、1979年］
または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オ
キサリル［オムラ、ケイ（Omura,K.）、スワーン、ディ
（Swern,D.）、テトラヘドロン（Tetrahedron）、1978
年、34、1651］を用いて、対応する１級アルコールから
調製することができる。 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニヤール
試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することに
よって調製し得る。 アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、810
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。 Ｂが−CH3である化合物は、ハロゲンがＩである対応
するハロ置換化合物から得られる。このハロ複素環化合
物を、反応式に記載のようにエチニル塩化亜鉛と反応さ
せる。Ｂが−CH3であるハロ置換複素環化合物は、市販
されているか、または文献に記載の方法により調製し得
る。 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、本発明を制限するものではない。 ［実施例］ 実施例１ １−（２′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−１′−
エニル）−ブタ−１−エン−３−イン 乾燥テトラヒドロフラン200ml中のジイソプロピルア
ミン12.17g（120.27mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気
中、−78℃に冷却し、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチ
ウム75ml（120mmol）をシリンジから滴加した。この混
合物を約−78℃で１時間撹拌し、次いで乾燥テトラヒド
ロフラン20ml中のβ−イオノン（化合物１）21.99g（11
4.35mmol）の冷（−78℃）溶液をカニューレから加え
た。混合物を約−78℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロ
ホスフェート21.73g（125.93mmol）を滴加し、２時間に
わたって室温まで温度を上昇させた。次いで、アルゴン
雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン150ml中のジイソプ
ロピルアミン26.57g（262.57mmol）の溶液とヘキサン中
の1.6M n−ブチルリチウム164ml（262.4mmol）とを−78
℃で0.5時間撹拌することによって調製したリチウムジ
イソプロピルアミドの溶液に、前記溶液をカニューレに
よって移した。混合物の温度を室温まで上昇させ、15時
間撹拌し、3N−HCl250mlで酸性とし、ペンタンで抽出し
た。有機抽出物を1N−HCl、水、飽和NaHCO3および飽和N
aClで洗い、MgSO4で乾燥した。生成物を濃縮し、球形の
装置（50℃;0.1mmHg）で蒸留して、無色油状物として標
記化合物を得た。 NMR:（CDCl3）δ1.0（2CH3、ｓ）、1.45（2H、ｍ）、1.
65（CH3、ｓ）、1.92（2H、ｍ）、2.85（1H、ｄ、Ｊ〜3
Hz）、5.35（1H、dd、Ｊ〜16Hz、3Hz）、6.6（1H、ｄ、
Ｊ〜16Hz） 実施例２ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン200ml中の、６−クロロニコチン酸15.75
g（0.1mol）、エタノール6.9g（0.15mol）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド22.7g（0.11mol）およびジメチル
アミノピリジン3.7g（0.03mol）の混合物を、２時間加
熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィーに付して、融点の低い
白色固体として標記化合物16.7gを得た。 NMR（CDCl3）：δ1.44（3H、ｔ、Ｊ〜6.2Hz）、4.44（2
H、ｑ、Ｊ〜4.4Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.2
7（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、3Hz）、9.02（1H、ｄ、Ｊ〜3H
z）。 実施例３ エチル６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、実施例１において合成した化
合物620.7mg（3.5614mmol）の０℃の溶液に、ヘキサン
中の1.6M n−ブチルリチウム2.25ml（3.6mmol）を加え
た。この混合物を０℃で10分間および室温で10分間撹拌
し、０℃に冷却した。次いで、混合物に、乾燥テトラヒ
ドロフラン4ml中の溶融塩化亜鉛500mg（3.6689mmol）の
溶液をカニューレで加え、０℃で１時間および室温で10
分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン4ml中のエチル
６−クロロニコチノエート664mg（3.5774mmol）の溶液
を、乾燥テトラヒドロフラン6ml中のテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム430mg（0.3721mmol）
の懸濁液にカニューレで移し、10分間撹拌した。次い
で、混合物に、アルキニル塩化亜鉛化合物の溶液をカニ
ューレで加え、得られた混合物を室温で60時間撹拌し
た。水100mlを加え、生成物をエーテル３×100mlで抽出
した。合したエーテル抽出物を、飽和NaCl溶液で洗い、
MgSO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。この油状
物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘ
キサン中酢酸エチル10％）および高圧液体クロマトグラ
フィー（ウォーターズ（Waters）6000;パーティシル（P
artisil）Ｍ−９ 10/50;ヘキサン中酢酸エチル５％）
により精製して、淡黄色油状物として標記化合物を得
た。 NMR（CDCl3）：δ1.06（2CH3、ｓ）、1.42（3H、ｔ、Ｊ
〜7Hz）、1.46（2H、ｍ）、1.61（2H、ｍ）、1.78（C
H3、ｓ）、2.05（2H、ｍ）、4.42（2H、ｔ、Ｊ〜7H
z）、5.75（1H、ｄ、Ｊ〜16.5Hz）、6.89（1H、ｄ、Ｊ
〜16.5Hz）、7.48（1H、ｄ、7.8Hz）、8.25（1H、dd、
Ｊ〜7.8、〜2Hz）、9.15（1H、ｄ、Ｊ〜2Hz） エチル６−クロロニコチノエートの代わりに、適当な
ハロ置換複素環エステルを用いて、同様の方法で以下の
化合物を合成し得る： エチル２−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］アセテート エチル３−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］プロピオネート エチル４−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］ブタノエート エチル５−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］ペンタノエート。 実施例４ エチル５−ブロモ−２−フロエート 無水エタノール100ml中の５−ブロモ−２−フロ酸8.4
3g（44.14mmol）の懸濁液に、撹拌下、塩化チオニル4ml
を加えた。この混合物を、３時間加熱還流し、室温で18
時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留油状物を水100m
lで処理し、エーテル３×75mlで抽出した。エーテル抽
出物を合し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、Mg
SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球形の装置
（60℃;0.4mmHg）で蒸留し、無色油状物として標記化合
物を得た。 NMR（CDCl3）：δ1.35（3H、ｔ、Ｊ〜7Hz）、4.37（2
H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ〜4Hz）、71（1
H、ｄ、Ｊ〜4Hz）。 実施例５ エチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート ５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド1.092g
（5.7157mmol）に、シアン化ナトリウム1.507mmol）、
エタノール60ml、酢酸602.5mg（10.04mmol）および二酸
化マンガン10.62g（122.16mmol）を加えた。この混合物
を、室温で24時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、
残渣をエーテルで数回洗った。合した濾液を濃縮し、残
渣を水に溶解し、エーテル３×75mlで抽出した。エーテ
ル抽出物を合し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗
い、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、球形の装置（70
℃;0.1mmHg）で蒸留し、淡黄色油状物として標記化合物
を得た。 NMR（CDCl3）：δ1.3（3H、ｔ、Ｊ〜7Hz）、4.35（2H、
ｔ、Ｊ〜7Hz）、7.12（1H、ｄ、Ｊ〜4Hz）、7.6（1H、
ｄ、Ｊ〜4Hz）。 実施例６ エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］−２−フロエート エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］チオフェン−２−カルボキシレート 実施例４で調製したエチル５−ブロモ−２−フロエー
トまたは実施例５で調製したエチル５−ブロモ−チオフ
ェン−２−カルボキシレートを用いたこと以外は、実施
例３に記載の方法と同様にして、標記化合物を合成し
た。 フロエート： NMR（CDCl3）：δ1.1（6H、ｓ）、1.43（3H、ｔ、Ｊ〜
7.6Hz）、1.52（2H、ｍ）、1.65（2H、ｍ）、1.81（3
H、θ）、2.1（2H、ｍ）、4.42（2H、ｑ、Ｊ〜7.6H
z）、5.73（1H、ｄ、Ｊ〜16.8Hz）、6.66（1H、ｄ、Ｊ
〜3.5Hz）、6.83（1H、ｄ、Ｊ〜16.8Hz）、7.21（1H、
ｄ、Ｊ〜3.5Hz） チオフェン−２−カルボキシレート： NMR（CDCl3）：δ1.08（6H、ｓ）、1.39（3H、ｔ、Ｊ〜
7.2Hz）、1.50（2H、ｍ）、1.62（2H、ｍ）、1.79（3
H、ｓ）、2.08（2H、ｍ）、4.37（2H、ｑ、Ｊ〜7.5H
z）、5.72（1H、ｄ、Ｊ〜16.5Hz）、6.76（1H、ｄ、Ｊ
〜16.5Hz）、7.14（1H、ｄ、Ｊ〜3.9Hz）、7.67（1H、
ｄ、Ｊ〜3.9Hz） エチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート
およびエチル５−ブロモ−２−フロエートの代わりに、
適当な複素環エステルを用いたこと以外は、同様の方法
で以下の化合物を合成した： エチル２−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］アセテート エチル３−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］プロピオネート エチル４−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］ブタノエート エチル５−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］ペンタノエート エチル２−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］アセテート エチル３−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］プロピオネート エチル４−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］ブタノエート エチル５−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］ペンタノエート 実施例７ ６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
ニコチン酸 本実施例において使用した溶液に、使用直前に窒素ガ
スを吹き込んだ。エタノール200ml中のエチル６−
［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ−
１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］ニ
コチノエート53mg（0.1641mmol）の溶液に、撹拌下、窒
素雰囲気中、エタノールおよび水中の1.86M−KOH溶液13
2ml（0.2459mmol）を加えた。この混合物を室温で３時
間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を水1mlで処理し、
エーテル２×1mlで抽出した。次いで、水相を50％酢酸
水溶液で酸性とし、エーテル３×2mlで抽出した。エー
テル抽出物を合し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色粉末として標記化合物を得た。 MNR（CDCl3）：δ1.06（6H、ｓ）、1.48（2H、ｍ）、1.
62（2H、ｍ）、1.78（3H、ｓ）、2.05（2H、ｍ）、5.75
（1H、ｄ、Ｊ〜16.4Hz）、6.93（1H、ｄ、Ｊ〜16.4H
z）、7.55（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.35（1H、dd、Ｊ〜
8.1、2.3Hz）、9.29（1H、ｄ、Ｊ〜2.3Hz） 実施例６において調製したエステルを、同様の方法
で、例えば以下のような対応する酸に変換し得る： ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
フラン酸 ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
チオフェン−２−カルボン酸 実施例８ ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−ヒドロクシメチルピリジン 250ml三つ口フラスコに、撹拌機、滴下漏斗、窒素導
入口および温度形を取り付けた。フラスコに、乾燥ジエ
チルエーテル30ml中の水素化リチウムアルミニウム379.
5mg（10mmol）の溶液を入れた。この溶液を、窒素雰囲
気中、−65℃に冷却し、乾燥エーテル15ml中のエチル６
−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ−
１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］ニ
コチノエート3.2343g（10mmol）の溶液を、温度が−60
℃を越えないような速度で滴下した。混合物を、−30℃
で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル300mg（3.4mmol）
を加えて、過剰の水素化物を分解した。次いで、飽和塩
化アンモニウム溶液3mlを加えて反応混合物を加水分解
し、温度を室温に戻した。次いで、混合物を濾過し、残
渣をエーテルで洗った。エーテル相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。
クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣を精製し
て、標記化合物を得た。 実施例９ ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−アセトキシメチルピリジン 塩化メチレン150ml中の、２−［４′−（２″,6″,
6″−トリメチルシクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ
−３′−エン−１′−イニル］−５−ヒドロキシメチル
ピリジン2.81g（10mmol）の氷酢酸600mg（10mmol）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06g（10mmol）および
４−ジメチルアミノピリジン460mg（3.765mmol）の溶液
を、室温で48時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過
し、残渣を塩化メチレン50mlで洗った。濾液を減圧下に
濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣
を精製して、標記化合物を得た。 同様の方法で、実施例３および実施例６において合成
した酸またはエステルを、対応する１級アルコール誘導
体に変換し得る。 実施例10 ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド 撹拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の
均圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに、塩化メチ
ッレン25ml中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル1.39
6g（11mmol）の溶液を入れた。この溶液を、−60℃に冷
却し、塩化メチレン5ml中のジメチルスルホキシド（水
素化カルシウムから蒸留）1.875g（24mmol）の溶液を５
分間にわたって滴下した。反応混合物を、−60℃で更に
10分間撹拌した。塩化メチレン10mlの２−［４′−
（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ−１″−エニ
ル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］−５−ヒドロ
キシメチルピリジン2.81g（10mmol）の溶液を、５分間
にわたって反応混合物に加えた。混合物を更に15分間撹
拌し、トリエチルアミン5.06g（50mmol）で処理した。
次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温に戻した。水
30mlを混合物に加え、更に10分間撹拌した。有機相を分
離し、塩化メチレン20mlで水相を抽出した。有機相を合
し、希HCl、水および希NaCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラ
フィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合
物を得た。 実施例８において調製したいずれのアルコールも、本
実施例と同様の方法により、酸化して対応するアルデヒ
ドに変換することができる。 実施例11 ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン 撹拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および
乾燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三
つ口フラスコに、エーテル中の3Mエチルマグネシウムブ
ロミド溶液4ml（12mmol）を入れた。フラスコを氷浴中
で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテル10ml中の
２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド2.8g（10mmol）
の溶液をゆっくりと加えた。次いで、冷却浴を取り除
き、混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷塩浴中で
冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液5mlを加えた。混合
物を更に１時間撹拌し、濾過し、残渣をエーテル２×10
mlで洗った。次いで、エーテル溶液を分離し、MgSO4で
乾燥し、エーテルを減圧下に除去した。クロマトグラフ
ィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合物
を得た。 前記ピリジン化合物の代わりに、実施例10において調
製した他のいずれの複素環アルデヒドを用いても、同様
の方法により対応する２級アルコールを得ることができ
る。 実施例10の場合と同様の試薬を用い、試薬と反応物質
の比を同様にして、実質的に同じ条件下に、前記２級ア
ルコールを対応するケトンに変換することができる。 実施例12 ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−ジメトキシメチルピリジン 丸底フラスコに、ディーン−スターク（Dean−Star
k）装置および還流冷却器を取り付けた。フラスコに、
２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド3.35g（12mmo
l）、無水メタノール4.80mg（5mmol）、ｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物2mgおよび無水ベンゼン10mlの混合物
を入れ、窒素雰囲気中で加熱還流して、ほぼ理論量の水
をディーン−スタークトラップに回収した。反応混合物
を室温に冷却し、10％水酸化ナトリウム溶液5mlおよび
水２×5mlで抽出し、MgSO4で乾燥した。次いで、溶液を
濾過し、溶媒を減圧下に除去した。クロマトグラフィー
および再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を得
た。 実施例10および実施例11において調製した他のいずれ
の複素環アルデヒドまたはケトンを用いても、同様の方
法により、対応するアセタールまたはケタールを得るこ
とができる。
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、レチン酸の酸
含有末端基の内の３個のオレフィン単位がエチニル複素
環含有基で置換されている化合物に関する。レチン酸構
造にこのような修飾を行っても、レチノイド酸様活性が
保持されることがわかった。 ［従来技術］ 特開昭56−123903号に記載の線虫駆除化合物は、２−
（２−（（1,1−ジメチル）−ジメチルシリル）オキ
シ）エチル−α−（４−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−３−ブテン−１−イニル）
−１−シクロペンテン−１−メタノールの構造を有す
る。この化合物は、本発明化合物の１−（２′,6′,6′
−トリメチルシクロヘキサ−１′−エニル）−ブタ−１
−エン−３−イン部分を有する。しかし、該特許に記載
の化合物と本発明化合物とは、前記フラグメントが同じ
であるに過ぎない。前記化合物は、本発明において本質
的ではない。 ［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チエニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、 ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−COOHまたはそのエステル、アミドもし
くは薬学的に許容し得るその塩、−CHOまたはそのアセ
タール誘導体、−CH2OHまたはそのエーテルもしくはア
シルエステル誘導体、または−COR1（R1は−（CH2）nCH
3、ｎは前記と同意義である。）またはそのケタール誘
導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関
する。 第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアク
ネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚
炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関
する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の促進、並び
に眼乾燥症候群（dry eye syndrome）の治療にも有用
である。 本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る佐剤と
共に含んで成る薬剤組成物にも関する。 他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成
方法であって、Pd（PQ3）４（式中、Ｑはフェニルを表
す。］または同様の複合体の存在下に、式： で示される化合物を、式： Ｘ−Ａ−（CH2）ｎ−Ｂ ［式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＩ、 Ａおよびｎは、前記と同意義、 Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式： ［式中、ｎは０〜４、Ａは前記と同意義である。］ で示される化合物を同族体化し；または 式（Ｉ）で示される酸を塩に変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアミドに変換し；または 式（Ｉ）で示される酸をアルコールまたはアルデヒド
に還元し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたはエス
テルに変換し；または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化
し；または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセタールに変換
し；または 式（Ｉ）で示されるケトンをケタールに変換する ことを含んで成る方法に関する。 本発明においてエステルとは、有機化学における古典
的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。有機および無機のエステルが含まれる。Ｂが−COOH
の場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチオ
アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが
−CH2OHである化合物からエステルが誘導される場合
は、エステルとは、エステル生成可能な有機酸、例えば
リンおよび硫黄を含有する酸を用いて誘導される化合
物、または−CH2OCOR（Ｒは置換または非置換脂肪族、
芳香族、複素環または脂環式基である）で示される基を
有する化合物を包含する。 好ましいエステルは、炭素原子数10またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
10の環式または飽和脂肪族−環式アルコールおよび酸か
ら誘導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級ア
ルキル基を有する酸およびアルコールから誘導される。
「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基
を意味する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエス
テルも好ましい。 アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。
アミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モ
ノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜10の環状もしくは飽和脂肪族−環式基
から誘導されるモノ−およびジ−置換アミドである。特
に好ましいアミドは、置換および非置換低級アルキルア
ミンから誘導される。置換および非置換フェニルまたは
低級アルキルフェニルアミンから誘導されるモノ−およ
びジ−置換アミドも好ましい。非置換アミドも好まし
い。 アセタールおよびケタールは、式：−CK ［式中、Ｋは、（−OR）２を表す（Ｒは低級アルキルを
表す。）か、または−OR1O（R1は炭素原子数２〜５の直
鎖または分枝状の低級アルキレンを表す）を表す。］ で示される基を有する。 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例
えば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。 薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または
塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンから
生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオン
である。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例え
ばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタ
ノールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミン
などの分子から塩を生成することもできる。 本発明の好ましい化合物においては、エチニル鎖およ
び基Ｂがピリジン環上の２位および５位（ニコチン酸の
場合は６位および３位に対応）に存在しているか、また
はチオフェン環上の５位および２位に存在しており、ｎ
は０、１または２であり、Ｂは−COOH、そのアルカリ金
属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエステ
ル、または−CH2OHおよびその低級アルキルエステルで
ある。次の化合物が好ましい： エチル６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシク
ロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−
イニル］ニコチノエート； ６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキ
サ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニ
ル］ニコチン酸； エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシク
ロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−
イニル］チオフェン−２−カルボキシレート；および ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキ
サ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニ
ル］チオフェン−２−カルボン酸。 本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。 皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。 局所治療には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲ
ル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製
剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington′
ｓ Pharmaceutical Science）第17版、マック・パブ
リッシング社（Mack Publishing Company）に記載さ
れている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末ま
たはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）とし
て投与することもできる。 本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮下徐放性製剤
もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である
場合もある。 皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用
製剤に他の薬物を加えることができる。 本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投
与することによって、レチン酸様化合物によって治療で
きることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を
行うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減
するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本
発明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予
防的に使用し得る場合もある。 有効な治療または予防濃度は、症状によって様々であ
り、治療しようとする症状の重さおよび治療に対する患
者の感受性によって異なる。従って、簡単な試験によっ
て、場合に応じて治療濃度を決定することが最もよい。 例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療においては、
0.01〜1.0mg/ml製剤の濃度が有効な濃度であると考えら
れる。全身的に投与する場合は、0.01〜5mg/kg体重／日
の量が有効であると考えられる。 本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカ
ルボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチ
ン酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖
抑制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）およ
びボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ（Ca
ncer Research）、1977年37、2196〜2201］によって最
初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立
ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高ま
ると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、
細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわち、
ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節すること
ができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかってはい
ないが、12−Ｏ−テトラデカノイウルホルボール−13−
アセテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害する。
実質的にカンサー・リサーチ（1662〜1670、1975年）に
記載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化合物
も、TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわかっ
た。 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）
の製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細
書に記載の条件はすべての化合物（Ｉ）に応用できるも
のであることを当業者は容易に認識するであろう。 化合物（Ｉ）は次のように合成した： 反応式中、ハロ置換複素環エステルのハロゲンは、B
r、ClまたはＩ、好ましくはBrまたはＩである。Ａ、Ｂ
およびｎは前記と同意義である。 通例、アセチレン基は、ケトン１を、強塩基およびジ
アルキルクロロホスフェートで処理し、再度塩基で処理
することによって導入する。次いで、アセチレン基を重
金属塩（ZnCl塩）に変換することによって、アセチレン
基の芳香環への付加を可能にする。ZnCl塩は塩基性であ
るので、Ｂの基の酸性はできるだけ小さいものでなけれ
ばならない。酸、アルコール、アルデヒドおよびケトン
への変換は、所望の反応生成物に応じて行う。更にアル
キル鎖を延長する必要のある場合は、アルント−アイシ
ュテルト反応のような同族体化反応を行い得る。 化合物１は、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich C
hemical Company）から、ベータ・イオノン（Beta−Io
none）の商品名で市販されている。ケトンの３重結合へ
の変換は、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）また
は同様の塩基によって、不活性ガス雰囲気中で低温にお
いて行う。この反応は、エーテル型溶媒（例えばジアル
キルエーテル）または環状エーテル（例えばテトラヒド
ロフラン、ピランなど９の中で行う。 とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよ
うにして生成する：ジイソプロピルアミンを、テトラヒ
ドロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不
活性ガス雰囲気中で−70〜−50℃に冷却する。次いで、
適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、例
えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混合
してリチウムジイソプロピルアミド（LDA）を得る。ケ
トン１（少なくとも10モル％過剰）を反応溶媒に溶解
し、LDA混合物の温度に冷却し、LDA溶液に加える。短時
間混合後、溶液を、約20モル％過剰のジアルキルクロロ
ホスフェート、好ましくはジエチルクロロホスフェート
で処理する。次いで、反応溶液を徐々に室温に戻す。次
いで、この溶液を、別のリチウムジイソプロピルアミド
溶液（不活性ガス、好ましくはアルゴンの雰囲気中、低
温、例えば−78℃で乾燥溶媒を用いて調製したもの）に
加える。その後、反応混合物を、再び室温まで暖め、長
時間、好ましくは10〜20時間、最も好ましくは約15時間
撹拌する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方
法で回収する。 化合物３は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル
型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エ
ーテル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラ
ヒドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例
えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物２の溶液を
最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウ
ム（約10モル％過剰）を加える。この反応は、−10〜＋
10℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応混合物
を30分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶媒に溶解した約
10モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。この混合物を
開始温度程度の温度で更に１〜３時間撹拌し、次いで温
度を10〜40分かけて室温に上昇させる。 ハロ置換複素環エステルは、対応する酸から調製し、
ハロゲンは、Cl、BrまたはＩである。このようなピリジ
ル、フリル、チエニルおよびジアジニル酸は、市販され
ているか、または文献に記載の方法により合成し得る。
エステル化は、塩化チオニルの存在下に適当なアルコー
ル溶液中で酸を還流するか、またはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に
酸およびアルコールを反応させて行う。エステルの回収
および精製は、既知の方法によって行う。従来の他の方
法を用いてエステル化を行ってもよい。 化合物４を合成するには、まずアルキルハロフラノエ
ートまたは対応するチオフェン、ピリジンまたはジアジ
ン異性体のアルキルハロエステルを乾燥溶媒に溶解す
る。このエステルは、化合物３の出発量にほぼ相当する
モル量で使用する。この溶液を、反応溶媒中のテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（反応物質に
対して約５〜10モル％）の懸濁液に、約−10〜＋10℃の
温度で導入する。この混合物を、約15分間撹拌する。こ
の混合物に、化合物３（塩化亜鉛塩）の溶液を室温程度
の温度で加える。この溶液を、室温で、約15〜25時間撹
拌する。次いで、酸によって反応を停止し、生成物を分
離し、従来の方法で精製して化合物４を得る。 化合物４をケン化し、得られた酸をアルント−アイシ
ュテルト同族体化に付すことによって、ｎが１〜５の化
合物５を得ることができる。これらの酸を、次いで、ハ
ロ置換複素環酸のエステル化に用いた方法によって、式
（Ｉ）で示されるエステルに変換することができる。 アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法
で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法
においては、最初に酸クロリドを合成し、次いでこの化
合物を水酸化アンモニウムで処理する。例えば、エステ
ルを塩基のアルコール溶液、例えばKOH（約10モル％過
剰）エタノール溶液で、室温で約0.5時間処理する。溶
媒を除去し、残渣をエーテルのような有機溶媒に溶解
し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで10倍過剰
の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−10
〜＋10℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時
間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によって得ら
れた残渣を不活性溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０
℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混
合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法
で回収する。 アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の
手段によって酸クロリドに変換し［ジェイ・マーチ（J.
March）、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリ
ー（Advanced Organic Chemistry）」、第２版、マッ
グロー−ヒル・ブック社（McGraw−Hill Book Compan
y）］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで
還元する［マーチ、上掲書、1124頁］ことによって得ら
れる。また、低温において、エステルを水素化リチウム
アルミニウムで還元してもよい。これらのアルコール
を、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アル
キルでアルキル化することによって対応するエーテルが
得られる［マーチ、上掲書、357頁］。 アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン
中のピリジニウムクロメート［コレイ、イー・ジェイ
（Corey,E.J.）、シュミット、ジー（Schmidt,G.）、テ
トラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）、399、1979年］
または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オ
キサリル［オムラ、ケイ（Omura,K.）、スワーン、ディ
（Swern,D.）、テトラヘドロン（Tetrahedron）、1978
年、34、1651］を用いて、対応する１級アルコールから
調製することができる。 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニヤール
試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することに
よって調製し得る。 アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、810
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。 Ｂが−CH3である化合物は、ハロゲンがＩである対応
するハロ置換化合物から得られる。このハロ複素環化合
物を、反応式に記載のようにエチニル塩化亜鉛と反応さ
せる。Ｂが−CH3であるハロ置換複素環化合物は、市販
されているか、または文献に記載の方法により調製し得
る。 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、本発明を制限するものではない。 ［実施例］ 実施例１ １−（２′,6′,6′−トリメチルシクロヘキサ−１′−
エニル）−ブタ−１−エン−３−イン 乾燥テトラヒドロフラン200ml中のジイソプロピルア
ミン12.17g（120.27mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気
中、−78℃に冷却し、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチ
ウム75ml（120mmol）をシリンジから滴加した。この混
合物を約−78℃で１時間撹拌し、次いで乾燥テトラヒド
ロフラン20ml中のβ−イオノン（化合物１）21.99g（11
4.35mmol）の冷（−78℃）溶液をカニューレから加え
た。混合物を約−78℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロ
ホスフェート21.73g（125.93mmol）を滴加し、２時間に
わたって室温まで温度を上昇させた。次いで、アルゴン
雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン150ml中のジイソプ
ロピルアミン26.57g（262.57mmol）の溶液とヘキサン中
の1.6M n−ブチルリチウム164ml（262.4mmol）とを−78
℃で0.5時間撹拌することによって調製したリチウムジ
イソプロピルアミドの溶液に、前記溶液をカニューレに
よって移した。混合物の温度を室温まで上昇させ、15時
間撹拌し、3N−HCl250mlで酸性とし、ペンタンで抽出し
た。有機抽出物を1N−HCl、水、飽和NaHCO3および飽和N
aClで洗い、MgSO4で乾燥した。生成物を濃縮し、球形の
装置（50℃;0.1mmHg）で蒸留して、無色油状物として標
記化合物を得た。 NMR:（CDCl3）δ1.0（2CH3、ｓ）、1.45（2H、ｍ）、1.
65（CH3、ｓ）、1.92（2H、ｍ）、2.85（1H、ｄ、Ｊ〜3
Hz）、5.35（1H、dd、Ｊ〜16Hz、3Hz）、6.6（1H、ｄ、
Ｊ〜16Hz） 実施例２ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン200ml中の、６−クロロニコチン酸15.75
g（0.1mol）、エタノール6.9g（0.15mol）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド22.7g（0.11mol）およびジメチル
アミノピリジン3.7g（0.03mol）の混合物を、２時間加
熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィーに付して、融点の低い
白色固体として標記化合物16.7gを得た。 NMR（CDCl3）：δ1.44（3H、ｔ、Ｊ〜6.2Hz）、4.44（2
H、ｑ、Ｊ〜4.4Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.2
7（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、3Hz）、9.02（1H、ｄ、Ｊ〜3H
z）。 実施例３ エチル６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を
無酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テト
ラヒドロフラン4ml中の、実施例１において合成した化
合物620.7mg（3.5614mmol）の０℃の溶液に、ヘキサン
中の1.6M n−ブチルリチウム2.25ml（3.6mmol）を加え
た。この混合物を０℃で10分間および室温で10分間撹拌
し、０℃に冷却した。次いで、混合物に、乾燥テトラヒ
ドロフラン4ml中の溶融塩化亜鉛500mg（3.6689mmol）の
溶液をカニューレで加え、０℃で１時間および室温で10
分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン4ml中のエチル
６−クロロニコチノエート664mg（3.5774mmol）の溶液
を、乾燥テトラヒドロフラン6ml中のテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム430mg（0.3721mmol）
の懸濁液にカニューレで移し、10分間撹拌した。次い
で、混合物に、アルキニル塩化亜鉛化合物の溶液をカニ
ューレで加え、得られた混合物を室温で60時間撹拌し
た。水100mlを加え、生成物をエーテル３×100mlで抽出
した。合したエーテル抽出物を、飽和NaCl溶液で洗い、
MgSO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。この油状
物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘ
キサン中酢酸エチル10％）および高圧液体クロマトグラ
フィー（ウォーターズ（Waters）6000;パーティシル（P
artisil）Ｍ−９ 10/50;ヘキサン中酢酸エチル５％）
により精製して、淡黄色油状物として標記化合物を得
た。 NMR（CDCl3）：δ1.06（2CH3、ｓ）、1.42（3H、ｔ、Ｊ
〜7Hz）、1.46（2H、ｍ）、1.61（2H、ｍ）、1.78（C
H3、ｓ）、2.05（2H、ｍ）、4.42（2H、ｔ、Ｊ〜7H
z）、5.75（1H、ｄ、Ｊ〜16.5Hz）、6.89（1H、ｄ、Ｊ
〜16.5Hz）、7.48（1H、ｄ、7.8Hz）、8.25（1H、dd、
Ｊ〜7.8、〜2Hz）、9.15（1H、ｄ、Ｊ〜2Hz） エチル６−クロロニコチノエートの代わりに、適当な
ハロ置換複素環エステルを用いて、同様の方法で以下の
化合物を合成し得る： エチル２−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］アセテート エチル３−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］プロピオネート エチル４−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］ブタノエート エチル５−［２−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）−５−ピリジニル］ペンタノエート。 実施例４ エチル５−ブロモ−２−フロエート 無水エタノール100ml中の５−ブロモ−２−フロ酸8.4
3g（44.14mmol）の懸濁液に、撹拌下、塩化チオニル4ml
を加えた。この混合物を、３時間加熱還流し、室温で18
時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留油状物を水100m
lで処理し、エーテル３×75mlで抽出した。エーテル抽
出物を合し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、Mg
SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球形の装置
（60℃;0.4mmHg）で蒸留し、無色油状物として標記化合
物を得た。 NMR（CDCl3）：δ1.35（3H、ｔ、Ｊ〜7Hz）、4.37（2
H、ｑ、Ｊ〜7Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ〜4Hz）、71（1
H、ｄ、Ｊ〜4Hz）。 実施例５ エチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート ５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド1.092g
（5.7157mmol）に、シアン化ナトリウム1.507mmol）、
エタノール60ml、酢酸602.5mg（10.04mmol）および二酸
化マンガン10.62g（122.16mmol）を加えた。この混合物
を、室温で24時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、
残渣をエーテルで数回洗った。合した濾液を濃縮し、残
渣を水に溶解し、エーテル３×75mlで抽出した。エーテ
ル抽出物を合し、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗
い、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、球形の装置（70
℃;0.1mmHg）で蒸留し、淡黄色油状物として標記化合物
を得た。 NMR（CDCl3）：δ1.3（3H、ｔ、Ｊ〜7Hz）、4.35（2H、
ｔ、Ｊ〜7Hz）、7.12（1H、ｄ、Ｊ〜4Hz）、7.6（1H、
ｄ、Ｊ〜4Hz）。 実施例６ エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］−２−フロエート エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］チオフェン−２−カルボキシレート 実施例４で調製したエチル５−ブロモ−２−フロエー
トまたは実施例５で調製したエチル５−ブロモ−チオフ
ェン−２−カルボキシレートを用いたこと以外は、実施
例３に記載の方法と同様にして、標記化合物を合成し
た。 フロエート： NMR（CDCl3）：δ1.1（6H、ｓ）、1.43（3H、ｔ、Ｊ〜
7.6Hz）、1.52（2H、ｍ）、1.65（2H、ｍ）、1.81（3
H、θ）、2.1（2H、ｍ）、4.42（2H、ｑ、Ｊ〜7.6H
z）、5.73（1H、ｄ、Ｊ〜16.8Hz）、6.66（1H、ｄ、Ｊ
〜3.5Hz）、6.83（1H、ｄ、Ｊ〜16.8Hz）、7.21（1H、
ｄ、Ｊ〜3.5Hz） チオフェン−２−カルボキシレート： NMR（CDCl3）：δ1.08（6H、ｓ）、1.39（3H、ｔ、Ｊ〜
7.2Hz）、1.50（2H、ｍ）、1.62（2H、ｍ）、1.79（3
H、ｓ）、2.08（2H、ｍ）、4.37（2H、ｑ、Ｊ〜7.5H
z）、5.72（1H、ｄ、Ｊ〜16.5Hz）、6.76（1H、ｄ、Ｊ
〜16.5Hz）、7.14（1H、ｄ、Ｊ〜3.9Hz）、7.67（1H、
ｄ、Ｊ〜3.9Hz） エチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート
およびエチル５−ブロモ−２−フロエートの代わりに、
適当な複素環エステルを用いたこと以外は、同様の方法
で以下の化合物を合成した： エチル２−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］アセテート エチル３−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］プロピオネート エチル４−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］ブタノエート エチル５−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）フラ−２−イル］ペンタノエート エチル２−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］アセテート エチル３−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］プロピオネート エチル４−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］ブタノエート エチル５−［５−（４′−（２″,6″,6″−トリメチル
シクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］ペンタノエート 実施例７ ６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
ニコチン酸 本実施例において使用した溶液に、使用直前に窒素ガ
スを吹き込んだ。エタノール200ml中のエチル６−
［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ−
１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］ニ
コチノエート53mg（0.1641mmol）の溶液に、撹拌下、窒
素雰囲気中、エタノールおよび水中の1.86M−KOH溶液13
2ml（0.2459mmol）を加えた。この混合物を室温で３時
間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を水1mlで処理し、
エーテル２×1mlで抽出した。次いで、水相を50％酢酸
水溶液で酸性とし、エーテル３×2mlで抽出した。エー
テル抽出物を合し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色粉末として標記化合物を得た。 MNR（CDCl3）：δ1.06（6H、ｓ）、1.48（2H、ｍ）、1.
62（2H、ｍ）、1.78（3H、ｓ）、2.05（2H、ｍ）、5.75
（1H、ｄ、Ｊ〜16.4Hz）、6.93（1H、ｄ、Ｊ〜16.4H
z）、7.55（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.35（1H、dd、Ｊ〜
8.1、2.3Hz）、9.29（1H、ｄ、Ｊ〜2.3Hz） 実施例６において調製したエステルを、同様の方法
で、例えば以下のような対応する酸に変換し得る： ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
フラン酸 ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
チオフェン−２−カルボン酸 実施例８ ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−ヒドロクシメチルピリジン 250ml三つ口フラスコに、撹拌機、滴下漏斗、窒素導
入口および温度形を取り付けた。フラスコに、乾燥ジエ
チルエーテル30ml中の水素化リチウムアルミニウム379.
5mg（10mmol）の溶液を入れた。この溶液を、窒素雰囲
気中、−65℃に冷却し、乾燥エーテル15ml中のエチル６
−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ−
１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］ニ
コチノエート3.2343g（10mmol）の溶液を、温度が−60
℃を越えないような速度で滴下した。混合物を、−30℃
で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル300mg（3.4mmol）
を加えて、過剰の水素化物を分解した。次いで、飽和塩
化アンモニウム溶液3mlを加えて反応混合物を加水分解
し、温度を室温に戻した。次いで、混合物を濾過し、残
渣をエーテルで洗った。エーテル相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。
クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣を精製し
て、標記化合物を得た。 実施例９ ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−アセトキシメチルピリジン 塩化メチレン150ml中の、２−［４′−（２″,6″,
6″−トリメチルシクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ
−３′−エン−１′−イニル］−５−ヒドロキシメチル
ピリジン2.81g（10mmol）の氷酢酸600mg（10mmol）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06g（10mmol）および
４−ジメチルアミノピリジン460mg（3.765mmol）の溶液
を、室温で48時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過
し、残渣を塩化メチレン50mlで洗った。濾液を減圧下に
濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によって残渣
を精製して、標記化合物を得た。 同様の方法で、実施例３および実施例６において合成
した酸またはエステルを、対応する１級アルコール誘導
体に変換し得る。 実施例10 ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド 撹拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の
均圧滴下漏斗を取り付けた四つ口フラスコに、塩化メチ
ッレン25ml中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル1.39
6g（11mmol）の溶液を入れた。この溶液を、−60℃に冷
却し、塩化メチレン5ml中のジメチルスルホキシド（水
素化カルシウムから蒸留）1.875g（24mmol）の溶液を５
分間にわたって滴下した。反応混合物を、−60℃で更に
10分間撹拌した。塩化メチレン10mlの２−［４′−
（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ−１″−エニ
ル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］−５−ヒドロ
キシメチルピリジン2.81g（10mmol）の溶液を、５分間
にわたって反応混合物に加えた。混合物を更に15分間撹
拌し、トリエチルアミン5.06g（50mmol）で処理した。
次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温に戻した。水
30mlを混合物に加え、更に10分間撹拌した。有機相を分
離し、塩化メチレン20mlで水相を抽出した。有機相を合
し、希HCl、水および希NaCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラ
フィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合
物を得た。 実施例８において調製したいずれのアルコールも、本
実施例と同様の方法により、酸化して対応するアルデヒ
ドに変換することができる。 実施例11 ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン 撹拌機、乾燥チューブで保護された還流冷却器および
乾燥チューブで保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三
つ口フラスコに、エーテル中の3Mエチルマグネシウムブ
ロミド溶液4ml（12mmol）を入れた。フラスコを氷浴中
で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテル10ml中の
２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド2.8g（10mmol）
の溶液をゆっくりと加えた。次いで、冷却浴を取り除
き、混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷塩浴中で
冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液5mlを加えた。混合
物を更に１時間撹拌し、濾過し、残渣をエーテル２×10
mlで洗った。次いで、エーテル溶液を分離し、MgSO4で
乾燥し、エーテルを減圧下に除去した。クロマトグラフ
ィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合物
を得た。 前記ピリジン化合物の代わりに、実施例10において調
製した他のいずれの複素環アルデヒドを用いても、同様
の方法により対応する２級アルコールを得ることができ
る。 実施例10の場合と同様の試薬を用い、試薬と反応物質
の比を同様にして、実質的に同じ条件下に、前記２級ア
ルコールを対応するケトンに変換することができる。 実施例12 ２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−５−ジメトキシメチルピリジン 丸底フラスコに、ディーン−スターク（Dean−Star
k）装置および還流冷却器を取り付けた。フラスコに、
２−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド3.35g（12mmo
l）、無水メタノール4.80mg（5mmol）、ｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物2mgおよび無水ベンゼン10mlの混合物
を入れ、窒素雰囲気中で加熱還流して、ほぼ理論量の水
をディーン−スタークトラップに回収した。反応混合物
を室温に冷却し、10％水酸化ナトリウム溶液5mlおよび
水２×5mlで抽出し、MgSO4で乾燥した。次いで、溶液を
濾過し、溶媒を減圧下に除去した。クロマトグラフィー
および再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を得
た。 実施例10および実施例11において調製した他のいずれ
の複素環アルデヒドまたはケトンを用いても、同様の方
法により、対応するアセタールまたはケタールを得るこ
とができる。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チエニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、 ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−COOHまたはそのエステル、アミドもしく
は薬学的に許容し得るその塩、−CHOまたはそのアセタ
ール誘導体、−CH2OHまたはそのエーテルもしくはアシ
ルエステル誘導体、または−COR1（R1は−（CH2）nC
H3、ｎは前記と同意義である。）またはそのケタール誘
導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 ２．Ａがピリジルである第１項記載の化合物。 ３．Ｂが−COOHもしくはその低級アルキルエステル、−
CHOまたは−CH2OHである第２項記載の化合物。 ４．ｎが０であり、 エチル６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］ニコチノエートまたは ６−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
ニコチン酸もしくは薬学的に許容し得るその塩である第
３項記載の化合物。 ５．Ａがフリルである第１項記載の化合物。 ６．Ｂが−COOHもしくはそのエステル、−CHOまたは−C
H2OHである第５項記載の化合物。 ７．ｎが０であり、 エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］フラノエートまたは ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
フラン酸もしくは薬学的に許容し得るその塩である第５
項記載の化合物。 ８．Ａがチエニルである第１項記載の化合物。 ９．Ｂが−COOHもしくはそのエステル、−CHOまたは−C
H2OHである第８項記載の化合物。 １０．ｎが０であり、 エチル５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロ
ヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イ
ニル］チオフェン−２−カルボキシレートまたは ５−［４′−（２″,6″,6″−トリメチルシクロヘキサ
−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］
チオフェン−２−カルボン酸である第８項記載の化合
物。 １１．Ａがピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニ
ルである第１項記載の化合物。 １２．オルニチンデカルボキシラーゼを阻害することが
治療として有効である疾病を処置するための薬剤組成物
であって、式： ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チエニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、 ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−COOHまたはそのエステル、アミドもしく
は薬学的に許容し得るその塩、−CHOまたはそのアセタ
ール誘導体、−CH2OHまたはそのエーテルもしくはアシ
ルエステル誘導体、または−COR1（R1は−（CH2）nC
H3、ｎは前記と同意義である。）またはそのケタール誘
導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
薬学的に許容し得る佐剤と共に含んで成る薬剤組成物。 １３．哺乳動物の乾癬処置用である第12項記載の薬剤組
成物。
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