PL168075B1 - i 2-podstawiona grupa chromanylowa lub tiochromanylowao aktywnosci podobnej doaktywnosci retinoidów PL - Google Patents

Abstract

chrom anylow a lub tiochrom anylowa o aktywnosci podob- nej do aktyw nosci retino idów o wzorze 1a, w którym X oznacza S lub O; R1, R2 i R3 oznaczaja w odór lub nizszy alkil; R4 oznacza nizszy alkil, n oznacza liczbe calkow ita 0 do 5; A oznacza pirydynyl, tienyl, furyl, pirydazynyl, pirym idynyl, pirazynyl, tiazolil lub oksazolil, a B oznacza w odór, C O O H lub grupe jej farm aceutycznie dopu- szczalnej soli, grupe C O O R 8, COONR9R10, -CH 2O H , CH 2O R 11, C H 2O C O R 11, C H O , C H (O R 12)2, C H O R 13O, -C O R ", C R " (O R 12)2 lub C R "O R 1 3Q, w których R " ozna- cza alkil, cykloalkil lub alkenyl o 1 do 5 atom ach wegla, R8 oznacza alkil o 1 do 10 atom ach wegla lub cykloalkil o 5 do 10 atom ach wegla lub Ra oznacza fenyl lub nizszy alkilofenyl, R9 i R10 niezaleznie oznaczaja w odór, alkil o 1 do 10 atom ach wegla lub cykloalkil o 5 do 10 atom ach wegla lub fenyl lub nizszy alkilofenyl, R11 oznacza nizszy alkil, fenyl lub nizszy alkilofenyl, R12 oznacza nizszy alkil, R13 oznacza dw uwartosciowy rodnik alkilow y o 2-5 atom ach wegla, znamienny tym , ze poddaje, sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R 2 i R3 m aja znaczenia, ja k okreslone powyzej, a Y oznacza, chlorow iec; gdy X oznacza S, natom iast Y oznacza w odór, gdy X oznacza, O, z odczynnikiem G rignarda o wzorze R4-M g-X', w którym X ' oznacza chlorowiec; a R4 m a wyzej okreslone znaczenie, z w ytworzeniem zw iazku o wzorze 3, w k tó - rym R1, R2, R3, R4, X i Y m aja znaczenia, ja k okreslone powyzej, zwiazek o wzorze 3 przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4, . Wzór 1a PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych acetylenów dipodstawionych grupą heteroarylową i 2-podstawioną grupą chromanylową lub tiochromanylową o aktywności podobnej do aktywności retinoidów.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają część pochodzącą od kwasu etynyloheteroaromatycznego i drugą część, którą jest grupa 2-podstawiona chromanylowa lub tiochromanylowa. Funkcyjną grupę kwasową można można także przeprowadzić w jej pochodną alkoholową, aldehydową lub ketonową lub można ją zredukować do -CH3.

Z europejskiego zgłoszenia patentowego 0133795 opublikowanego 9 stycznia 1985 r. znane są pochodne -kwasu karboksylowego nadające się do hamowania zwyrodnienia chrząstek, o wzorze ogólnym kwasu 4-(2-(4,4-dimetylo-6-X)-2-metylowinylo)benzoesowego, w którym X oznacza tetrahydrochinolinyl, chromanyl lub tiochromanyl; patrz także europejskie zgłoszenie patentowe 176034A opublikowane 2 kwietnia 1986r.,.z którego znane są związki tetrahyaronaftalenowe zawierające grupę kwasu etynylobenzoesowego oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 4 739 098, według którego trzy olefinowe jednostki z reszty kwasu retinowego zawierające kwas są zastąpione funkcyjną grupą etynylofenylową.

Sposobem według wynalazku. wytwarza;się związki o wzorze 1, w którym X oznacza S lub O; R1, R2 i R3 oznaczają wodór lub niższy alkil, R4 i R5 oznaczają wodór lub niższy alkil, z zastrzeżeniem, że R4 i R5 nie mogą oznaczać równocześnie wodoru ani takiego samego alkilu; A oznacza pirydynyl, tienyl, furyl, pirydazynyl, pirymidyny!, pirazynyl, tiazolil, lub oksazolil;

168 075 n oznacza 0-5; a B oznacza H, -COOH lub grupę jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, grupę COORe, COONR9R10, -CH2OH, CH₂ORn, CH2OCOR11, CHO, CH(OR1₂)2, CHOR13O, -COR, CR(ORi2)2 lub CRORi3O, w których R oznacza alkil, cykloalkil lub alkenyl o 1 do 5 a ł- t rt a ra a-l a D _ ^r-»^aar^a nBal a 1 1 O O + U/Λ rtln In OT ίΊζΊ O 1 V^-11 a Λλ 1Λ uroni o aiumaun t\a v<.uawra ai&u χ νιν ιυ o.vw^xcxvxx wygm xuu vj χιχι/»χχιχχ m -/ ivuk.vmuvu ννγ^χν*.

lub Re oznacza fenyl lub niższy alkilofenyl, R9 i R10 niezależnie oznaczają wodór, alkil o 1 do 10 atomach węgla lub cykloalkil o 5 do 10 atomach węgla lub fenyl lub niższy alkilofenyl, R11 oznacza niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, R12 oznacza niższy alkil, R13 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy o 2-5 atomach węgla.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do leczenia chorób skóry, takich jak trądzik, choroba Dariera, łuszczyca, rybia łuska, egzema, atopowe zapalenie skóry lub raki nabłonka. Związki te nadają się także do leczenia chorób artretycznych i innych zaburzeń immunologicznych (np. toczeń rumieniowaty), do przyspieszenia gojenia się ran, do leczenia zespołu suchego oka i usuwania uszkodzeń skóry przez słońce.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku służą do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą.

Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza niższy alkil, a R5 oznacza wodór, R1, R2, R3, X, A, B i n mają wyżej określone znaczenia, tj. związku o wzorze la polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie, jak określone powyżej, a Y oznacza chlorowiec, gdy X oznacza S, natomiast Y oznacza wodór, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R4-Mg-X', w którym X' oznacza chlorowiec, a R4 ma wyżej określone znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, związek o wzorze 3 przekształca się w związek o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, przez reakcję eliminacji, związek o wzorze 4 poddaje się uwodornieniu z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, po czym w przypadku gdy X oznacza S związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z trialkilosililoacetylenem, po czym z produktu tej reakcji usuwa się grupę trialkilosililową w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej, a X oznacza S, natomiast gdy X oznacza O, ewentualnie przeprowadza się cyklizację formy hemiacetalowej z otwartym pierścieniem oraz reakcję związku o wzorze 5 ze środkiem acetylującym w warunkach reakcji Friedel-Craftsa, po czym wytworzony produkt poddaje się reakcji z silną zasadą z wytworzeniem związku o wzorze 6, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie określone powyżej, a X oznacza O, następnie związek o wzorze 6, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej, a X oznacza S lub O, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza chlorowiec, A, B i n mają znaczenia, jak określone powyżej.

Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R4 i R5 oznaczają niższy alkil, z zastrzeżeniem, że nie są identyczne, a R1, R2, R3, Z, A, B i n mają wyżej określone znaczenia, polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie, jak określone powyżej, a Y oznacza chlorowiec, gdy X oznacza S, natomiast Y oznacza wodór, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R4-M.g-X', w którym X' oznacza chlorowiec, a R4 ma wyżej określone znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia jak określone powyżej, następnie związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze R5-Mg-X', w którym R5 i X' mają znaczenia, jak określone powyżej z wytworzeniem związku o wzorze 8, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, po czym związek o wzorze e przeprowadza się w związek o wzorze 5a, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia jak określone powyżej, przez działanie kwasem, po czym w przypadku gdy X oznacza S związek o wzorze 5a poddaje się reakcji z trialkilosililoacetylenem, po czym z produktu tej reakcji usuwa się grupę trialkilosililową w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6a, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej, a X oznacza S, natomiast gdy X oznacza O, związek o wzorze 5a poddaje się reakcji ze środkiem acetylującym w warunkach reakcji Friedel-Craftsa, po czym wytworzony produkt poddaje się reakcji z silną zasadą z wytworzeniem związku o wzorze 6a, w którym R1, R2, R31 R4 mają znaczenie określone powyżej,

168 075 a X oznacza O, następnie związek o wzorze 6a, w którym Ri, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej, a X oznacza S lub O, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza chlorowiec, A, B i n mają znaczenia, jak określone powyżej.

ιίά^Αι^/ι o ryt πΙλί A rnu^uu 'tarto U /-» -r^/1,1/-4 rn JV£U u 1, w a.^i^u u a?ΔΐιανΔα iiuz.uy v—r wytwarzać kwas o wzorze ilub przeprowadzać kwas o wzorze 1 w sól lub wytwarzać sól addycyjną z kwasem; przeprowadzać kwas o wzorze 1 w eter lub w amid lub poddawać go redukcji do alkoholu lub aldehydu lub przeprowadzać alkohol o wzorze 1 w eter lub ester lub utleniać alkohol o wzorze 1 do aldehydu lub przeprowadzać aldehyd o wzorze 1 w acetal lub przeprowadzać keton o wzorze 1 w ketal.

Stosowany tu termin „ester dotyczy i obejmuje dowolny związek wchodzący w zakres definicji tego terminu klasycznie stosowanej w chemii organicznej. Gdy we wzorze 1 B oznacza -COOH, termin ten obejmuje produkty pochodzące z reakcji tej grupy funkcyjnej z alkoholami, korzystnie z alkoholami alifatycznymi zawierającymi 1-6 atomów węgla. Gdy ester jest pochodną związku, w którym B oznacza -CH2OH, termin ten obejmuje związki o wzorze -CH2OOCR, w którym R oznacza dowolną podstawioną lub niepodstawioną grupę alifatyczną, aromatyczną łub alifatyczno-aromatyczną, korzystnie zawierającą 1-6 atomów węgla w części alifatycznej.

Korzystne estry pochodzą od nasyconych alifatycznych alkoholi lub kwasów o 10 lub mniej atomach węgla lub cyklicznych lub nasyconych alifatycznych cyklicznych alkoholi i kwasów o 5-10 atomach węgla. Szczególnie korzystne estry alifatyczne pochodzą od niższych kwasów lub alkoholi alkilowych. W tym miejscu i wszędzie, gdziekolwiek będzie stosowany, niższy alkil oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla. Korzystne są także estry fenylowe lub niższe alkilofenylowe.

Amidy mają znaczenie zgodne z klasycznym terminem w chemii organicznej. W tym przypadku termin ten obejmuje niepodstawione amidy i wszystkie alifatyczne i aromatyczne mono- i dipodstawione amidy. Korzystne są mono- i dipodstawione amidy pochodzące od nasyconych alifatycznych rodników o 10 lub mniej atomach węgla lub cyklicznych lub nasyconych alifatycznocyklicznych rodników o 5-10 atomach węgla. Szczególnie korzystne są amidy pochodzące od niższych alkiloamin. Korzystne są także mono- i dipodstawione amidy pochodzące od fenylo- lub niższych alkilofenyloamin. Korzystne są także niepodstawione amidy.

Acetale i ketale obejmują rodniki o wzorze -CK, w którym K oznacza (-OR)2, a R oznacza niższy alkil. Także K może oznaczać grupę -OR10-, w której R1 oznacza niższy alkil o 2-5 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony.

Można wytwarzać farmaceutycznie dopuszczalną sól każdego związku według wynalazku, który ma grupę funkcyjną zdolną do tworzenia takiej soli, grupę funkcyjną kwasową lub aminową. Może to być dowolna sól, która utrzymuje aktywność związku macierzystego i nie wywiera szkodliwego lub niepożądanego działania na pacjenta, któremu jest podawana i na okoliczności, w których jest podawana.

Taka sól może być pochodną dowolnego organicznego lub nieorganicznego kwasu lub zasady. Sól może obejmować jon jedno- lub wielowartościowy.

W przypadku funkcyjnej grupy kwasowej szczególnie interesujące są jony nieorganiczne, sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Sole amin organicznych można wytwarzać z aminami, zwłaszcza sole amoniowe z takimi jak mono-, di- i trialkiloaminy lub etanoloaminy. Sole można także wytwarzać z kofeiną, trometaminą i z podobnymi cząsteczkami. Gdy azot jest wystarczająco zasadowy, aby utworzyć sól addycyjną z kwasem, można ją utworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi lub ze środkiem alkilującym takim, jak jodek metylu. Korzystne sole wytwarza się z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy.

Można także stosować dowolny z kilku prostych kwasów organicznych takich, jak kwas mono-, di- lub trikarboksylowy.

Korzystne są te związki wytwarzane sposobem według wynalazku, w których grupa etynylowa i grupa B są w pozycjach 2 i 5, odpowiednio, pierścienia pirydynowego (pozycje 6 i 3 w nomenklaturze kwasu nikotynowego odpowiadają oznaczeniom 2/5 w nomenklaturze pirydyny) lub w pozycjach 5 i 2, odpowiednio, grupy tiofenowej; n stanowi O; a B oznacza -COOH, grupę soli metalu alkalicznego, lub soli aminy organicznej lub niższego estru alkilowego lub grupę -CH2OH i grupę jej niższych estrów i eterów alkilowych lub grupę -CHO i grupę jej acetalowych pochodnych.

168 075

Bardziej korzystne związki przedstawione wzorem 9 stanowią:

6-[(2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]nikotynian etylu (związek 1, X = S, R3 = H,

R4 = CH₃, R_s = CH 3, R = C 2H5),

y J-» T H M4UV wj XV ny Vil

R4 = CH3, Rs = CH3, R = H),

6-[(2,2,4,^tetrahydrometylochroman-6-ylo)-etynylo]nikotynian etylu (związek 3, X = O, R3 = H, R4 = CH3, R_s = CH3, R = C2H5), kwas 6-[(2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo)-etynylo]nikotynowy (związek 4, X = O, R3 = H, R4 = CH3, R₅ = CH3, R = H),

6-[(2,2,4,4-pentametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]nikotyman etylu (związek 5, X = S, R 3 = H, R4 = CH3, R5 = CH3, R = C₂H5), kwas 6-[(2,2,4,4-pentametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]nikotynowy (związek 6, X = S,R 3 = CH, R 4 = CH3, Rs = CH3, R = H),

6-[(2,2,4,4-pentametylochroman-6-ylo)-etynylo]nikotynian etylu (związek 7, X = O, R3 = CH3, R4 = CH3, Rs = CH3, R = C₂H5), kwas 6-[(2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo)-etynylo]nikotynowy (związek 8, X = O, R3 = CH3, R4 = CH3, R5 = CH3, R = H),

6-[(2,4,4-trimetylo-6-tiochromanylo)etynylo]nikotynian etylu (związek 62, X = S,R3 = H,R4 = H, R5 = CH3, R = C2H5).

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać ogólnoustrojowo lub miejscowo w zależności od takich czynników, jak stan, który ma być leczony, potrzeba miejscowego swoistego leczenia, ilości leku, jaka ma być podawana i podobnych.

W leczeniu chorób skóry, zwykle korzystnie podaje się lek miejscowo, chociaż w pewnych przypadkach takich, jak leczenie trądziku torbielakowatego o ciężkim przebiegu, można stosować podawanie doustne. Można stosować dowolne zwykłe postacie użytkowe do stosowania miejscowego, takie jak roztwór, zawiesina, żel, maść itp. Wytwarzanie takich postaci do stosowania miejscowego jest dobrze opisane w literaturze dotyczącej środków farmaceutycznych, np. Remington^, Pharmaceutical Science, wyd. 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Przy stosowaniu miejscowym związki te można także aplikować w postaci pudru lub spray'u, zwłaszcza w postaci aerozolu.

Jeżeli lek ma być podawany ogólnoustrojowo można nadawać mu postać proszku, pigułki, tabletki itp. lub syropu lub eliksiru do podawania doustnego. Do podawania dożylnego lub dootrzewnowego związki przygotowuje się w postaci roztworu lub zawiesiny, którą można podawać przez iniekcję. W pewnych przypadkach użyteczne mogą być czopki lub postacie o przedłużonym działaniu do wprowadzania pod skórę łub do iniekcji domięśniowych.

Do takich postaci do podawania miejscowego można dodawać inne substancje lecznicze w takim celu, jak leczenie suchości skóry, ochrona przed światłem; inne środki lecznicze do leczenia chorób skóry, zapobieganie infekcjom, zmniejszania podrażnienia, stanów zapalnych itp.

Leczenie chorób skóry lub innych stanów, o których wiadomo lub stwierdzono, że są podatne na leczenie związkami podobnymi do kwasu retinowego prowadzi się przez podawanie leczniczo skutecznej dawki jednego lub więcej związków według wynalazku. Terapeutyczne stężenie jest to stężenie, które redukuje dany stan lub hamuje jego roztwór. W pewnych przypadkach lek jest potencjalnym środkiem profilaktycznym w celu zapobieżenia napadom danych stanów. Konkretne stężenie terapeutyczne będzie zmieniać się w zależności od choroby, a w niektórych przypadkach może zmieniać się w zależności od stopnia powagi choroby, jaka ma być leczona i od podatności pacjenta na leczenie. Zatem dane stężenie terapeutycznie najlepiej określa się w danym czasie i miejscu na drodze rutynowych doświadczeń. Jednak zakłada się, że w leczeniu np. trądziku lub innych takich chorób skóry, zwykle stężenie skuteczne leczniczo będzie dawał środek zawierający 0,001 - 5% wag., korzystnie około 0,01 -1%. Przy podawaniu ogólno ustrojowym w wielu przypadkach wynik terapeutyczny uzyska się przy ilości 0,01 -100 mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie 0,1 -10 mg/kg.

Aktywność tych związków podobna do aktywności kwasu retinowego została potwierdzona za pomocą klasycznych pomiarów aktywności kwasu retinowego obejmujących wpływ kwasu retinowego na dekarboksylazę ornityny. Oryginalna praca na temat współzależności między

168 075 kwasem retinowym i zmniejszeniem proliferacji komórek została opublikowana przez Verma i Boutwella, Cancer Research, 1977, 37,2196-2201. Według tej publikacji, aktywność dekarboksylazy ornityny (ODC) wzrosła przed biosyntezą poliamin. Ustalono jeszcze, że wzmożenie syntezy nnlmnm mnip hvr 7iUp7np Inh 7w^7»np 7 ίράϊι mni^ł KvłnHv zahamować aktywność ODC, można byłoby wówczas modulować niperproliferację komórek. Aczkolwiek nie są znane wszystkie powody wzrostu aktywności ODC, wiadomo, że aktywność tę indukuje 12-0-tetradekanoiloforbolo-13-octan (TPA). Kwas retinowy hamuje tę indukcję aktywności ODC przez TPA. Związki według wynalazku także hamują indukcję ODC przez TPA, co zademonstrowano w próbie wykonanej zasadniczo według procedury opisanej w Cancer Research, 35: 1662- 1670, 1975.

Przykładem aktywności podobnej do aktywności kwasu retinowego jest fakt, że w próbie przeprowadzonej zasadniczo według metody Verma i Boutwella, j.w., przykładowe następujące korzystne związki według wynalazku (związek 1, 3 i 7) powodują 80% zahamowania aktywności ODC indukowanej TPA, w następujących stężeniach (ICe-):

Związek	ICa- stęż	(nmol)
1	0,69
3	0,13
7	0,2
62	0,78	nmol

Konkretne sposoby wytwarzania związków o wzorze 1 przedstawione są na załączonych schematach. Związki o wzorze 1, w którym X oznacza -S-, a R 4 i R5 oznaczają wodór lub niższy alkil, z zastrzeżeniem, że oba podstawniki R4 i R5 nie oznaczają wodoru, wytwarza się, jak na schemacie 1.

We wzorach na schemacie 1 R1 -R3 oznaczają wodór lub niższą grupę alkilową, A ma znaczenie określone powyżej w związku ze wzorem 1, n oznacza 0 - 5, a B oznacza H lub zabezpieczoną grupę kwasową, alkoholową, aldehydową lub ketonową, X' oznacza Cl, Br lub J, gdy n stanowi O, ale korzystnie oznacza Br lub J, gdy n oznacza 1-5.

Związki o wzorze 1, w którym X oznacza tlen, a R 4 i R5 oznaczają wodór lub niższy alkil, z zastrzeżeniem, że obydwa R 4 i R5 nie oznaczają wodoru, wytwarza się, jak na schemacie 2, w którym definicje R1 - R 5, n, A, B i X' są takie same, jak na schemacie 1.

Według schematu 1 4-bromotiofenol (związek 9) acyluje się środkiem acylującym, takim jak chlorek kwasowy (związek 10), który jest pochodną odpowiednio podstawionego kwasu akrylowego. Acylowanie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku (takim jak tetrahydrofuran) w obecności silnej zasady (np. wodorku sodu). Wytworzony tioester (związek 11), który zawiera olefinowe wiązanie w reszcie kwasu akrylowego, poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia w obecności katalizatora typu Friedel-Craftsa (takiego, jak chlorek glinu), mieszając w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Wytworzony 2-oksot6-bromo-tiochroman (związek 12) zwykle wyodrębnia się w postaci krystalicznej.

Podstawniki R4 i/lub R5 (które, zgodnie z wynalazkiem, równocześnie nie mogą oznaczać wodoru), wprowadza się działając na 2-okso-6-bromo-tiochroman (związek 12) odczynnikiem Grignarda, który zawiera podstawniki alkilowe R 4 i R5 (takimi, jak bromek metylomagnezowy, gdy R 4 i R5 oznaczają metyl).

Gdy odczynnik Grignarda (taki jak bromek metylomagnezowy) jest w nadmiarze, pierścień tiochromanu otwiera się i tworzy się IlIrz. alkoholowa pochodna 4-bromotiofenolu (związek 13).

Otwarcie pierścienia w pochodnej tiofenolu (związek 13), w której podstawniki R1, R 2, R 3, R4 i R5 mają żądane znaczenia, przeprowadza się przez ogrzewania w warunkach kwasowych, korzystnie przez ogrzewanie związku 13 w wodnym roztworze kwasu. Wytworzony 6-bromotiochroman, który zawiera żądane podstawniki alkilowe (lub wodór), R1, R2, R 3, R4 i R5, jest przedstawiony jako związek 14 na schemacie 1.

Aby wprowadzić część acetylenową (etylową) do cząsteczki podstawiony 6-bromotiochroman 14 poddaje się reakcji z trimetylosililoacetylenem w obecności jodku miedziowego i odpowiedniego katalizatora, typowo o wzorze Pd/PQ3/2Cl2 (Q oznacza fenyl). Reakcję typowo prowadzi się

168 075 w obecności chlorku bi.s/trifenylofosfino/palladu/11/ jako katalizatora, akceptora kwasu (takiego, jak trietyloamina), w atmosferze gazu obojętnego (argonu) przez ogrzewanie w zamkniętej rurze. Wytworzony 6-trimetylosililoetynylotiochroman jest przedstawiony jako związek 15 na ovnvmuviv x.

Jak przedstawiono na schemacie 1 w następnym etapie syntezy usuwa się grupę trimetylosililową z 6-trimetylosililoety nylo-tiochromanu 15 i uzyskuje się podstawioną w pierścieniu pochodną 6-etynylo-tlochromaou (związek 16). Tę ostatnią reakcję prowadzi się w warunkach zasadowych, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego.

W celu wprowadzenia podstawnika heteroarylowego do części acetylenowej (etynowej) związku 16, związek 16 sprzęga się z reagentem X'-A-(CH 2)n-B (wzór 7), w którym X' oznacza chlorowiec, A i B mają znaczenia, jak określone powyżej dla związku o wzorze 1. Inaczej mówiąc, podstawnik heteroarylowy wprowadza się do 6-tiochromanyloacetylenu 16 przez reakcję związku 16 ze związkiem heteroaromatycznym podstawionym chlorowcem (wzór 7), w którym albo pierścień heteroaromatyczny (A) zawiera żądany podstawnik [(CH2)n-B], albo w którym aktualny podstawnik (CH 2)n-B można łatwo przeprowadzić w żądany podstawnik poprzez dobrze znane reakcje organiczne.

Sprzęganie 6-tiochromanyloetylenu 16 z reagentem X'-A-(CH2)n-B prowadzi się bezpośrednio w obecności jodku miedziawego, odpowiedniego katalizatora, zwykle o wzorze Pd(PQ3)2Cl2 i akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, przez ogrzewanie w zamkniętej rurze w atmosferze gazu obojętnego (argonu).

Wytworzony dipodstawiony związek acetylenowy (związek 18) może być związkiem docelowym wytworzonym zgodnie z wynalazkiem lub może być łatwo przeprowadzony w związek docelowy na drodze takich etapów, jak tworzenie soli, estryfikacja, deestryfikacja, przeprowadzenie w homologi, wytwarzanie amidu itp. Etapy są jeszcze omawiane poniżej.

Związek 18 można także wytworzyć najpierw przez przeprowadzenie pochodnej 6-triochromantyloetynowej 16 w odpowiednią sól metalu, taką jak sól cynkowa (związek 17) i następnie sprzężenie soli 17 z reagentem X'-A-(CH2)n-B (wzór 7) w obecności katalizatora o wzorze Pd(PQ 3)4 (Q oznacza fenyl) lub podobnego kompleksu. Przeprowadzanie związku 18 w pochodne jest określone na schemacie 1 jako konwersja do „homologów i pochodnych, związków 19.

Szczegółowe informacje odnośnie przeprowadzania w pochodne lub odblokowywania zabezpieczonych grup funkcyjnych w związku 18 lub odnośnie wytwarzania związków heteroaromatycznych o wzorze X'-A-(CH 2)n-B (które po sprzężeniu albo od razu tworzą związki według wynalazku albo mogą być łatwo w takie związki przeprowadzone) są przedstawione poniżej.

Gdy ze związkami o wzorze 6a ma być sprzężony związek heteroaromatyczny z zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi (związki 16 na schemacie 1), można go wytworzyć z odpowiednich kwasów, alkoholi, ketonów lub aldehydów. Wszystkie takie substancje wyjściowe, zabezpieczone kwasy, alkohole, aldehydy lub ketony są dostępne u producentów lub można je wytworzyć znanymi metodami. Kwasy karboksylowe zwykle estryfikuje się ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną kwas w roztworze odpowiedniego alkoholu w obecności kwasowego katalizatora, takiego jak chlorowodór lub chlorek tionylu. Alternatywnie, kwas karboksylowy można skondensować z odpowiednim alkoholem w obecności dicykloheksylokarbo-diimidu i dimetyloaminopirydyny. Ester odzyskuje się i oczyszcza konwencjonalnymi sposobami. Acetale i ketale wytwarza się łatwo metodą opisaną w March, „Advanced Organie Chemistry, 2 wyd., McGrawHill Book Company, str. 810). Wszystkie alkohole, aldehydy i ketony można zabezpieczyć poprzez tworzenie odpowiednio, eterów i estrów acetali lub ketali, znanymi sposobami, takimi jak opisane w McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 i Protecting Groups, wyd. Greene, John Wiley and Sons, 1981.

Aby zwiększyć wartość n przed reakcją sprzęgania, jeśli związki takie nie są dostępne na rynku, związki heteroaromatyczne, w których B oznacza grupę -COOH, przeprowadza się w homologi przez kolejne reakcje w warunkach Arndta-Eisterta lub na drodze innych procedur tworzenia homologów. Alternatywnie, związki heteroaromatyczne, w których B jest inne niż COOH, można także przeprowadzić w homologii odpowiednimi sposobami.

Kwasy homologi można następnie , estryfikować stosując ogólny sposób nakreślony w poprzednim paragrafie.

168 075

Alternatywny sposób wytwarzania związków, w których n oznacza 1-5 polega na przeprowadzeniu w homologi związków o wzorze 1, w którym B oznacza grupę kwasową lub inną grupę funkcyjną, metodą Arndta-Eisterta powołaną powyżej lub innym sposobem.

Kwasy i sole pochodne związków o wzorze 1 wytwarza się łatwo z odpowiednich estrów. Zasadowe zmydlanie zasadą metalu alkalicznego daje kwas. Na przykład, esrer o wzorze i można rozpuścić w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, korzystnie w obojętnej atmosferze w temperaturze pokojowej, z około 3-molowym nadmiarem zasady, np. wodorotlenku potasu. Roztwór miesza się przez dłuższy czas, od około 15 do 20 godzin, oziębia się, zakwasza i odzyskuje się hydrolizat konwencjonalnymi sposobami.

Amid można wytworzyć z odpowiednich estrów lub kwasów karboksylowych stosując odpowiednie znane sposoby amidowania. Jeden sposób wytwarzania takich związków polega na przeprowadzeniu kwasu w chlorek kwasowy i następnie reakcji tego związku z wodorotlenkiem amonowym lub z odpowiednią aminą. Na przykład, kwas traktuje się alkoholowym roztworem zasady, takim jak etanolowy roztwór KOH/z nadmiarem molowym około 10 w temperaturze pokojowej przez około 30 minut. Usuwa się rozpuszczalnik, a do pozostałości dodaje się rozpuszczalnik, taki jak eter etylowy, traktuje się formamidem dialkilowym i następnie 10-krotnym nadmiarem chlorku oksalilu.

Cały ten proces prowadzi się w umiarkowanie obniżonej temperaturze od około -10°C do + 10°C. Wymieniony ostatnio roztwór miesza się następnie w obniżonej temperaturze przez 1-4 godziny, korzystnie 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się pozostałość, do której dodaje się obojętny rozpuszczalnik organiczny taki jak 'benzen, oziębia się do około 0°C i traktuje się stężonym wodorotlenkiem amonowym. Wytworzoną mieszaninę miesza się w obniżonej temperaturze przez 1 - 4 godzin. Produkt odzyskuje się konwencjonalnymi metodami.

Alkohole wytwarza się przez przeprowadzenie odpowiednich kwasów w chlorki kwasowe z użyciem chlorku tionylu lub innych środków (J. March „Advanced Organie Chemistry, 2 wyd. McGraw-Hill Book Company), następnie redukcję chlorku kwasowego borowodorkiem sodu (March, j.w., str. 1124), co prowadzi do odpowiednich alkoholi. Alternatywnie, estry można redukować wodorkiem litowo-glinowym, w obniżonej temperaturze. Alkilowanie tych alkoholi za pomocą odpowiednich halogenków alkilowych w warunkach reakcji Williamsona (March, j.w. str. 357) prowadzi do odpowiednich eterów. Alkohole te można przeprowadzić w estry na drodze ich reakcji z odpowiednimi kwasami w obecności kwasowego katalizatora lub dicykloheksylokarbodiimidu i dimetyloaminopirydyny.

Aldehydy można wytwarzać z odpowiednich alkoholi pierwszorzędowych stosując łagodne środki utleniające takie jak dichromian pirydyniowy w chlorku metylenu (E. J. Corey, G. Schmidt, Tet. Lett., 399, 1979) lub sulfotlenek dimetylu/chlorek oksalilu w chlorku metylenu (K. Omura, D. Swern., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).

Ketony można wytwarzać z odpowiedniego aldehydu przez reakcję aldehydu z alkilowym odczynnikiem Grignarda lub z innym podobnym reagentem i następnie utlenianie.

Acetale lub ketale można wytwarzać z odpowiedniego aldehydu lub ketonu metodą opisaną przez Marcha, j.w. str. 810.

Związki, w których B oznacza H, można wytwarzać z odpowiednich związków chlorowcoheterocyklicznych, w których korzystnym chlorowcem jest J.

Według schematu 2 fenol lub fenol podstawiony w pozycji 3 (meta) podstawnikiem alkilowym (R3) (związek 20) acyluje się środkiem acylującym, takim jak chlorek kwasowy (związek 10) pochodzący od odpowiednio podstawionego kwasu akrylowego. Według schematu 2, tak jak i według schematu 1, podstawniki R1 i R2 w związku docelowym, wprowadza się poprzez tę pochodną kwasu akrylowego .10. Acylowanie chlorkiem kwasowym 10 korzystnie prowadzi się w obecności mocnej zasady (np. wodorku sodu) w obojętnym rozpuszczalniku (takim, .jak tetrahydrofuran). Wytworzony podstawiony fenylem akrylan jest przedstawiony na schemacie 2 jako związek 21.

Przeprowadza się zamknięcie pierścienia w podstawiónym fenylem akrylenie 21 w warunkach reakcji typu Friedel-Craftsa (katalizator AlCU, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu) i otrzymuje się 2-oksochroman (związek 22), który zawiera, w pozycji 4, podstawniki R1 i R2, a w pozycji 6 podstawnik R3 (jak nadający się do stosowania). Podobnie jak analogiczny

168 075

2-okso-tioahóomzz 12 zz schemacie 1,2-osko-ahromzz 22 według schematu 2 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignzrda, aby wprowadzić podstawniki R4 i R5· Jak zaznaczono powyżej, obydwa podstawniki R4 i R5 nie mogą oznaczać wodoru. Gdy R4 i R5 oznaczają metyl, odczynnikiem

Λ'’ -1 gjg 1 ζ,.ο + ζΙι ___ls *i4g ««.z y l g* ~ m U s a J g g z, , e g zj o ΤΟΙ^

Ruispuuc żtfco cmuiciii uicijiumagiięiuwy iiu^puóAfuu) w LcuoueuiuiwdHic, im ). Do tego odczynnika GóigzzóOz dodaje się roztwór związku 22 w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w suchym eterze etylowym. Wytworzony fenol zawierający trzeciorzędowy alkohol jako łańcuch boczny (tj. cząsteczka, w której został otwarty pierścień chromznu) jest przedstawiony na schemacie 2 jako związek 23.

Związek 23, który już zawiera żądane podstawniki R1, R 2, R 3, R4 i R5 poddaje się reakcji otwarcia pierścienia w warunkach kwasowych (np. przez ogrzewania w wodnym roztworze kwasu siarkowego) i uzyskuje się pochodną chromanową (związek 24). Należy zauważyć, że do tego momentu synteza (która jest korzystna, ale nie jedynie możliwa do wytwarzania związków według wynalazku) obejmuje podobne lub analogiczne etapy zarówno w sposobie wytwarzania tiochromanu (schemat 1), jak i chromznu (schemat 2), a jedyna różnica jest taka, że według schematu 2 wyjściowa pochodna fenolowa nie zawiera podstzwnika chlorowcowego (takiego, jak brom).

Z powodu braku podstawnika chlorowcowego w korzystnej syntezie związków chromanowych według wynalazku korzystne i zilustrowane tu etapy (schemat 2) wprowadzania grupy acetylenowej (etynowej) w pozycję 6 ugrupowania chromanu, różnią się od etapów wprowadzania reszty acetylenowej do analogicznego tiochromanu (schemat 1).

Tak więc, według schematu 2 grupę acetylową wprowadza się w pozycję 6 pochodnej chromznu 24 w warunkach reakcji Friedel-Crzftsz. Acetylowanie to korzystnie prowadzi się za pomocą chlorku acetylu, w nitrometznie jako rozpuszczalniku, w obecności chlorku glinu. Wytworzoną pochodną, 6-zaetylochromznem, jest związek 25.

Wiązanie acetylenowe (potrójne) wprowadza się do cząsteczki przez przeprowadzenie grupy 6-·aaetτlowej w chromanie 25 w grupę acetylenową. Przeprowadza się to korzystnie działając diizopropτlozmidolitem (w niskiej temperaturze, takiej jak -78°C), który powoduje enolioację grupy acetylowej. Przejściowy związek enolowy (nie pokazany na schemacie 2) estryfikuje się działając chlorofosforzzem dietylu (lub związkiem podobnym) i znów poddaje się reakcji w obniżonej temperaturze (np. -78°C) z Oiioopropτloamidolitem, aby utworzyć potrójne wiązanie (prawdopodobnie przez reakcję eliminacji) i otrzymuje się 6-etynτlo-chromzz (związek 26).

Należy zaznaczyć, że wynalazek nie jest ograniczony ani związany wyżej opisaną lub inną teorią mechanizmów reakcji. Krótki opis teorii mechanizmów reakcji jest podany w celu dalszego umożliwienia i ułatwienia pracy fachowcom w tej dziedzinie, modyfikującej i dostosowującej warunki syntezy do konkretnych szczególnych półproduktów i wytworzenia związków według wynalazku, co objęte jest także zakresem wynalazku.

Wracając znów do schematu 2, pochodną 6-etynylochromanu 26 można przeprowadzić w związki docelowe według wynalazku poprzez etapy syntezy, które są analogiczne do konwersji 6-etτnτlo-tioahromanów (związek 16) w odpowiednie docelowe pochodne tiochromznu (patrz schemat 1). Krótko mówiąc, związek 26 korzystnie ogrzewa się z reagentem X'-A-(CH2)n-B (wzór 3) w obecności jodku miedoizwego, odpowiedniego katalizatora, zwykle o wzorze Pd(PQ3)2Cl2 (Q oznacza fenyl lub grupę podobną) i akceptora kwasu takiego, jak trietyloamina. Ta reakcja sprzęgania prowadzi do docelowych związków chromianowych (związek 28) lub podobnych, które łatwo przeprowadza się w związki docelowe przez wprowadzanie grup zabezpieczających, usuwanie grup zabezpieczających, estryfikację, wytwarzanie homologów itd., jak omówiono w związku ze schematem 1. Homologi są wskazane jako grupa i określone jako związki 28a na schemacie 2.

Alternatywnie, związki 6-etyzylo-chromzzowe można najpierw przeprowadzić w odpowiednią sól metalu (cynkową) (związek 27), z następnie sprzęgać z reagentem X'-A-(CH 2)n-B (wzór 7) w warunkach podobnych do warunków opisanych dla reakcji sprzęgania związków 18 z tzkim samym reagentem według schematu 1.

Według schematu 3 podstawiony 6-bromotiochromzn 14, w którym jeden z podstawników R4 lub R5 oznacza zlkil, a drugi oznacza wodór, można wytwarzać przez reakcje 2-okso-6-bromotrioahromanu (związek 12) z odczynnikiem Grignzrda, jak według schematu 1. Zztem, 2-oksotriochromzn 12 poddzje się reakcji z nadmiarem odczynnika Grignardz zawierającego potrzebny podstawnik alkilowy R4, takim, jak bromek metτlomagneoowτ, w przypadku gdy R4 lub R 5

168 075 oznacza metyl. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stałej stosunkowo niskiej temperaturze (około 14°C) przez stosunkowo krótki okres (około 0,5 godz.) i otrzymuje się pochodną półacetalową (związek 55), jak przedstawiono na schemacie 3. Następnie półacetal 55 poddaje się działaniu warunków kwasowych, korzystnie przez ogrzewania z wodnym roztworem kwasu siarkowego i uzyskuje się pochodną 6-bromo-tioolefinową (związek 56). 6-bromo-tioolefinę redukuje się przez uwodornienie w obecności siarczku palladu, pod umiarkowanym ciśnieniem. Wytworzony 6-bromo-tiochroman, który •zawiera żądany wodór i podstawniki alkilowe w pozycjach R1, R2, R3, R 41 R5 (zwłaszcza jeden z podstawników R 4 i R5 oznacza alkil, a drugi oznacza H) jest przedstawiony jako związek 14.

Wracając do 6-bromottiochromanu 14 w schemacie 4, gdy obydwa podstawniki R4 i R5 oznaczają alkil, ale nie są takie same, wprowadza się je poddając reakcji pochodną półacetalową (związek 55) z odczynnikiem Grignarda innym niż stosowano poprzednio, jak przedstawiono na schemacie 4. W reakcji tej otwiera się pierścień tiochromanowy w obecności odczynnika Grignarda 1 powstaje ΙΙΙ-rzęd. alkoholowa pochodna 4tbromo-tiofenolu (związek 13). Zamknięcie pierścienia w ΙΙΙ-rzędowym alkoholu, który zawiera żądane podstawniki R1, R2, R3, R 4 i R5 przeprowadza się jak poprzednio, przez ogrzewanie w warunkach kwasowych, korzystnie przez ogrzewanie związku 13 z wodnym roztworem kwasu siarkowego. Wytworzony . 6-bromotiochroman, który zawiera żądane podstawniki alkilowe i wodór jako R1, R2, R3, R4 i R5, jest przedstawiony jako związek 14.

Na schemacie 5, tak jak na schemacie 3, jeden z podstawników R4 lub R5 podstawionego chromanu (związek 24) oznacza alkil, a drugi oznacza wodór.

2-okso-chroman 22 według schematu 5, podobnie jak analogiczny 2-okso-tiochroman 12 według schematu 3 poddaje się reakcji z nadmiarem odczynnika Grignarda w celu wprowadzenia podstawników R4 i R5· W warunkach kontrolowanej temperatury i czasu, jak stwierdzono uprzednio, można wyodrębnić półacetalową pochodną (związek 57), jak przedstawiono na schemacie 5. W zwykłych warunkach kwasowych (np. przy ogrzewaniu w wodnym roztworze kwasu siarkowego) półacetal 57 przechodzi w odpowiednią pochodną olefinową (związek 58). Olefinę 58 można następnie zredukować stosując takie same warunki, jak opisane w związku z redukcją związku 56 według schematu 3 lub wykorzystać ogólniejszą procedurę redukcji, dostępną w technice. Wytworzona pochodna chromanowa jest przedstawiona jako związek 24 na schemacie 5. Należy zaznaczyć, ze do tego punktu w sekwencji syntez (która jest korzystna, ale nie jedyna do wytwarzania związków według wynalazku) są podobne lub analogiczne etapy zarówno przy wytwarzaniu pochodnych tiochromanowych (schemat 3), jak i chromanowych (schemat 5), a główna różnica polega na tym, że wyjściowy lakton według schematu 5 nie zawiera chlorowca (takiego, jak podstawnik bromowy).

Według schematu 6, aby wytworzyć związek 24, w którym podstawniki R4 i R5, oznaczają alkil, ale nie są takie same, związek 57 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda innym niż uprzednio użyty.

Tworzy się trzeciorzędowy alkohol zawierający żądane podstawniki R1, R 2, R3, R4 i R5, przedstawiony na schemacie 6 jako związek 23. Zamknięcie pierścienia w związku o wzorze 23 przeprowadza się w warunkach kwaśnych, jak opisano powyżej i otrzymuje się pochodną chromanową (związek 24). W celu otrzymania produktów końcowych, w których podstawnik R₄ lub R 5 oznacza alkil, a drugi podstawnik oznacza wodór, lub w których podstawniki R4 i R5 oznaczają alkil, ale nie są takie same, związki 14 i 24 odpowiednio, poddaje się zasadniczo takim samym procedurom reakcji, jak przedstawione na schematach 1 i 2.

Następujące przykłady są przedstawione w celu zilustrowania wynalazku, ale nie ograniczają jego zakresu. Przykłady I-XXIII dotyczą wytwarzania substancji wyjściowych i pośrednich, natomiast przykłady XXIV-XXXII - wytwarzania związków końcowych.

Przykład I. 6-chloronikotynian etylu (związek 29).

Mieszaninę 15,75 g (0,1 mola) kwasu 6-chloronikotynowego, 6,9 g (0,15 mola) etanolu, 22,7 g (0,11 mola) dicyklohcksylokarbodiimidu i 3,7 g dimetyloaminopirydyny w 200 ml chlorku metylenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano szybkiej chromatografii i uzyskano związek tytułowy w postaci nisko-topliwego białego ciała stałego. PmR (CDCU): <5 1,44 (3H, t, J-6,2 Hz), 4,44 (2H, q, J-4,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J-8,1 Hz), 8,27 (1H, dd, J-8,1 Hz, 3 Hz), 9,02 (1H, d, J-3 Hz).

168 075

Powyzszy sposób można zastosować w celu zestryfikowania dowolnych innych podstawionych chlorowcem kwasów, stosowanych do wytwarzania takich związków jak: 2-/2-chloropiryd-5ylo/octan etylu; 5-/2-chloropiryd-5-ylo/pentanian etylu; 2-/2-jodofur-5-ylo/octan etylu; 5-./2u r,1 _Λ + e /! ~ 2 2« ~ 2 «łnl,,. 2 2 t rl d d d + d ~ r d ~ ^uuyiU’pu/ pcmamau ciyu, Ł-jouuuwrj^niu- U5iau njiu, j·/ ^uuuuui-j-^w pvuwmau etylu; 2-/3-chloropirydazyn-6-ylo/octan etylu; 5-/3-chloropirydazyn-6-ylo/pentanian etylu; i odpowiednich chloro- lub innych chlorowco- podstawionych pirymidynylo- lub pirazynyloanalogów takich estrów. Wyżej wymienione estry (w tym 6-chloiOnikotynian etylu, związek 29) mogą służyć jako reagenty, X¹-A-(Ch2)n-B, do sprzęgania z odpowiednimi związkami etynylowymi (takimi jak związki 16 i 26 lub ich sole 17 i 27) w celu wytworzenia docelowych związków według wynalazku.

Przykład II. 3,3-dimetylotioakrylan S-/4-bromofenylu/ (związek 30).

Do oziębionego w łaźni lodowej roztworu 1,92 g (80 mmola) NaH (otrzymanego z 60% zawiesiny w oleju mineralnym przez przemywanie heksanem 3 X 15 ml) w 30 ml suchego THF, dodano powoli w ciągu 1 godziny, pod argonem, roztwór 15,1 g (80 mmoli) 4-bromotiofenoiu w 60 ml suchego THF. Mieszaninę mieszano w 0°C przez następne 30 minut, po czym zadano roztworem 10,1 g (85 mmoli) chlorku dimetyloakryloilu w 30 ml suchego THF. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml wody zawierającej 2 ml lodowatego kwasu octowego i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto 2 X 75 ml wody i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR (CDCla): δ 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 6,03-6,06 (1H, m), 7,28 (2H, d, J-8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J-8,6 Hz).

Przykład III. 6-bromo-2-okso-tiochroman 4,4-dimetylu (związek 31).

Do mieszanej i chłodzonej lodem zawiesiny 15,9g(119 mmoli) chlorku glinu w 140 ml chlorku metylenu dodano pod azotem roztwór (79,9 mmoli) 3,3-dimetylo-tioakrylanu S-/4-bromofenylu/ (związek 30) w 100 ml chlorku metylenu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godz., po czym przelano do 250 g mieszaniny lodu i solanki. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (MgSO4). Odparowano pod próżnią rozpuszczalnik, a pozostałość sekrystalizowano z heksanów i otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów. PMR (CDCh); δ 1,40 (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H, m). MS dokładna masa, m/e 269.9714 (obliczono dla C11H11 SOBr, 269.9714).

Przykład IV. 4-bromo-2-/1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo/-tiofenol (związek 32).

Do 3,49 g (32,8 mmoli) nadchloranu litu dodano pod argonem 35 ml 3,0 M (105 mmoli) bromku metylomagnezowego w eterze.

Do tej mieszaniny wkroplono podczas mieszania roztwór 2,961 g (10,926 mmoli) 4,4dimetylo-6-bromo-2-okso-tiochromanu (związek 31), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 70 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i przelano do mieszaniny 100 g lodu i 8 ml stężonego H 2SO4. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano 2 X 25 ml eteru. Warstwy organiczne połączono i przemyto kolejno 2 X 25 ml nasyconego roztworu NaHCO3, 25 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu NaCl, po czym wysuszono (MgSO 4). Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i uzyskano związek tytułowy w postaci bladozółtego oleju. PMR (CDCl₃): δ 1,05 (6H, s), 1,52 (6H, s), 2,30 (2H, s), 3,71 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J-8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J-2,1 Hz).

Stosując bromek etylomagnezowy zamiast bromku metylomagnezowego uzyskuje się odpowiedni 4-bromo-2-/1,1 -dimetylo-3-etylo-3-hydroksypentylo/-tiofenol.

Przykład V. 2,2,4,4-tetrametylo-6-bromot.iochroman (związek 33).

Mieszaninę 500mg (1,49mmola) 4-bromo-2-/1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo/tiofenolu (związek 32) i 8 ml 20% wodnego roztworu H 2SO 4 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę ekstrahowano heksanami, ekstrakty organiczne połączono i przemyto kolejno wodą, nasyconym NaHCO₃, znów wodą, nasyconym NaCl, po czym wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej

168 075 chromatografii (krzemionka; heksany) i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCla): δ 1,35 (6H, s), 1,40 (6H, s), 1,93 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,26 (1H, d, J-2,1 Hz). MS dokładna masa, m/e 284.0221 (obliczono dla, C13H17S Br,

284 0234.

Γ. J.

Przykład VI. 2,2,4,4-tetrametyio-6-trimetylosiliioetynyio-tiochroman (związek 34).

Roztwór 600 mg (2,11 mmoli) 2,2,4,4--etrametylo-6-bromotiochromanu (związek 33) w 1,5 ml trietyloaminy umieszczono w grubościennej rurze i odgazowano, po czym w atmosferze azotu dodano 1,4 g (14,3 mmoli) trimetylosililoacetylenu i sproszkowanej mieszaniny! 75 mg (0,39 mmola) jodku miedziawego i, 150 mg (0,21 mmola.) chlorku bis/trifenylofosfino/palladu (II). Mieszaninę reakcyjną ponownie odgazowano, po czym umieszczono pod argonem i rurę zamknięto. Mieszaninę ogrzewańo przez 24 godziny, utrzymując temperaturę 100°C, po czym pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej i znów dodano 1,4 g (14,3 mmoli) trimetylosililoacetylenu i sproszkowaną mieszaninę 75 mg (0,39 mmola) jodku miedziawego i 150 mg (0,21 mmola) chlorku bis/trifenylofosfino./palladu (I). Mieszaninę odgazowano, umieszczono pod aragonem 1 ogrzewano w zamkniętej rurze przez 96 godzin w 100°C. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i ekstrahowano 3 X 10 ml eteru. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto kolejno 25 wody i 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i wysuszono (MgSO 4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; heksany i następnie 3% roztwór octanu etylu w heksanach) i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego krystalicznego ciała stałego. PMR (CDCI3): δ 0,23 (9H, s), 1,36 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,94 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J-8,2 Hz). MS dokładna masa, m/e 302.1519 (oblicz, dla CwIUeS Si, 382.1524).

Przykład VII. 2,2,4,4-tetrametylo-6-etynylotiochroman (związek 35).

Do roztworu 527,6 mg (1,75 mmola) 2,2,4,4-tetrametylo-6-trimetylosililo-etynylotiochromanu (związek 34) w 4 ml izopropanolu dodano pod argonem 4 ml 1N roztworu KOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym usunięto pod próżnią izopropanol. Pozostałość ekstrahowano eterem, połączone ekstrakty eterowe przemywano kolejno wodą i nasyconym roztworem NaCl i następnie wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR (CDCla): δ 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,91 (2H, s), 2,99 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J-8,1 Hz). MS dokładna masa, m/e 230.1122 (oblicz, dla C15H -isS, 230.1129).

Przykład VIII. 3,3-dimetakrylan fenylu (związek 37).

Do oziębionego w łaźni lodowej roztworu 1,29 g (54mmole) NaH (wytworzonego z 60% zawiesiny w oleju mineralnym przez przemycie heksanem 3X10 ml) w 20 ml suchego THF dodano powoli pod tlenem roztwór 5 g (53 mmole) fenolu w 50 ml suchego THF. Następnie do mieszaniny dodano roztwór 7 g (59 mmoli) chlorku dimetyloakryloilu w 30 ml suchego THF. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano mieszaninę przez dalsze 2,5 g. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do 150 ml wody zawierającej 1 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę ekstrahowano w 150 ml eteru i ekstrakty eterowe przemyto nasyconym roztworem NaCl i następnie wysuszono (MgSO 4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 5% eter w heksanach) i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR (CDCl3): δ 1,99 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,93 (1H, szeroki s), 7,10 (2H, d, J-7,8 Hz), 7,22 (1H, t, J-7,8 Hz), 7,38 (2H, t, J-7,8 Hz).

Przykład IX. 4,4-dimetylo-2-okso-chroman (związek 38).

Do mieszanej, oziębionej w lodzie zawiesiny 10,4g(78 mmoli) chlorku glinu w 160 ml chlorku metylenu dodano powoli pod argonem roztwór 7 g (39,8 mmoli) 3,3-dimetakrylanu fenylu (związek 37) w 40 ml chlorku metylenu. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano mieszaninę jeszcze przez 42 godziny.

Mieszaninę przelano do mieszaniny lodu i solanki i oddzielono warstwę organiczną. Wodną warstwę ekstrahowano chlorkiem metylenu, połączono ekstrakty organiczne i przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 10% ' eter w heksanie)

168 075 i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCla): δ 1,30 (6H, s), 2,56 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J-8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,16 (1H, td, J-8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,26 (1H, td, J-8,0 Hz, 1,7 Hz), 7,33 (1H,dd, J-8,0 Hz, 1,7 Hz). MS dokładna masa, m/e 176.0852 (oblicz. dlaC^H-iaO, 176.0837).

/4 Ύ /1 1 /pArynl ffin o 7aV

A A L· z W U ZA.· / A j A LIHHWJ IV H j UA V Wij AW/ ^^m/1 y*9 »» Xk|X^V ŁV „/./ p

Do 11 ml 3,0 M roztworu chlorku metylomagnezowego (33 mmole) w THF, oziębionego w łaźni lodowej, dodano pod azotem roztwór 1,96g (11,1mmoli) 4,4-dimety!o-2-okso-chromanu (związek 38) w 35 ml suchego eteru. Następnie usunięto łaźnię oziębiającą, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny 100 g lodu i 3 ml stężonego H 2SO4 i mieszano aż do rozpuszczenia soli magnezowej. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano 2 X 50 ml eteru. Warstwy organiczne połączono i przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCOe i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono (MgSO4). Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 20% octan etylu w heksanach) i uzyskano związek tytułowy w postaci bladożółtego ciała stałego. PMR (CDCI3): δ 1,13 (6H, s), 1,48 (6H, s), 1,89 (1H, s), 2,23 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J-7,9 Hz, 1,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, td, J-7,9 Hz, 1,4 Hz), 7,07 (1H, td, J-7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J-7,9 Hz, 1,6 Hz). MS dokładna masa, m/e 208.1458 (oblicz, dla C13H20O2, 208.1464).

Przykład XI. 2,2,4,4-tetrametylo-chroman (związek 40).

Mieszaninę 2,98g (14,3mmoli) 2-/1,1,3-tnmeiylo-3-hydroksybutylo/fenolu (związek 39) i 40 ml 20% wodnego roztworu H 2SO 4 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pod azotem przez 4 godziny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 72 godzin, po czym rozcieńczono 50 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano 3 X 20 ml heksanów. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono (MgSO4). Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCl3): δ 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,83 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,5 Hz).

Przykład XII. 2,2,4,4-tetrametylo-6-acetylo-chroman (związek 41).

Do oziębionego w łaźni lodowej roztworu 2g (10,53 mmoli) 2,2,4,4-tetrametylochromanu (związek 40) w 25 ml nitro metanu dodano pod azotem 941 mg (11,99 mmoli) chlorku acetylu a następnie 1,59 g (11,92 mmoli) chlorku glinu. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę znów oziębiono w łaźni lodowej i dodano 25 ml stężonego HCl. Mieszaninę przesączono i przemyto pozostałość chlorkiem metylenu. Przesącz zatężono pod próżnią i wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; i(0%o octan etylu w heksanach) i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR (CDCla): δ 1,38 (6H, s), 2,39 (6H, s), 1,87 (2H, s), 2,56 (3H, s), 6,83 (1H, d, J-8,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J-8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J-2,1 Hz). MS dokładna masa, m/e 232.1468 (oblicz, dla C13H20O2, 232.1464).

Przykład XIII. 2,2,4,4-tetrametylo-6-etynylo-chroman (związek 42).

Do oziębionego (-78°C) roztworu 522 mg (5,17 mmoli) diizopropyloaminy w 8 ml suchego THF dodano powoli, pod azotem 3,23 ml 1,6 M roztworu (5,17 mmoli) n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 40 minut, po czym dodano roztwór 1,24 g (5,17 mmoli) 2,2,4,4-tetrametylo-6-acetylo-chromanu (związek 41) w 2 ml suchego THF. Mieszaninę mieszano w -78°C przez dalszą 1 godzinę i następnie potraktowano 895 mg (5,19 mmoli) chlorofosforanu dietylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i przeniesiono za pomocą podwójnie zakończonej igły do roztworu diizopropyloamidu litu w THF w -78°C [wytworzonego jak opisano powyżej z 1,04g (10,34mmoli) diizopropyloaminy i 6,46ml 1,6M roztworu (10,34 mmoli) n-butylolitu w heksanie].

Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę potraktowano 10 ml wody z lodem i zakwaszono do pH 2 za pomocą 10% HCl. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano 3 X 30 ml pentanu. Połączono ekstrakty organiczne i przemyto kolejno 2 X 30 ml rozcieńczonego HCl, wodą, 3 X 30 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, następnie wysuszono -(MgSO4). Usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii

168 075 (krzemionka; 2% octan etylu w heksanie) i uzyskano związek tytułowy w postaci bladożółtego oleju. PMR (CDCl3): δ 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,50 (2H, s), 3,00 (1H, s), 6,72 (1H, d, J-8,4 Hz),

7.20 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz) 7,42 (1H, d, J-2,1 Hz). MS dokładna masa, m/e 214.1251 (oblicz, dla

Przykład XIV. 3-metylo-yenylo-3,3-dimetyloakrylan (związek 44).

60% zawiesinę wodorku sodu (3,22 g; 81mmoli) w oleju mineralnym przemyto 3 X 10 ml heksanu, po czym potraktowano 30 ml suchego THF. Mieszaninę oziębiono w łaźni lodowej i następnie dodano 8,6 g (79,5mmoli) m-krezolu w 80 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym potraktowano roztworem 10,5 g (88,5 mmoli) chlorku dimetyloakryloilu w 40 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 96 godzin, po czym przelano do mieszaniny 150 ml wody i 1 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę mieszano przez 10 minut i oddzielono warstwę organiczną. Wodną warstwę ekstrahowano 2 X 50 ml eteru. Warstwy organiczne połączono i przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem NaCl, następnie wysuszono (MgSO 4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 10%o octan etylu w heksanie) i uzyskano związek tytułowy w postaci bladożółtego oleju. PMR (CDCh): δ 1,95 (3H, d, J-1,3 Hz),

2.21 (3H, d, J-1,2 Hz), 2,34 (3H, s), 5,90 (1H, szeroki s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,01 (1H, d, J-7,2 Hz) 7,24 (1H, t, J-7,2 Hz).

Przykład XV. 2-/1,1,3-trimrtylo-3-hydroksybutylo/-5-mrtylo-fenol (związek 45).

Do oziębionej w łaźni lodowej zawiesiny 13 g (97,5 mmoli) chlorku glinu w 200 ml chlorku metylenu wkroplono pod argonem roztwór 9,0 g (47,4 mmoli) 3-metylo-frnylo-3,3-dimcίakrylanu (związek 44) w 100 ml chlorku metylenu.

Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez dalsze 30 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 15 godzin., po czym przelano ją do 200ml mieszaniny wody z lodem i soli i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano 50 ml eteru. Warstwy organiczne połączono i przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 5% octan etylu w heksanie) i uzyskano mieszaninę izomerycznych produktów w stosunku około 2,5: 1 4,4,7-trimetylo-2-okso-chroman i 4,4,5-trimetylo-2-okso-chroman w postaci bladożółtego oleju. Do roztworu 3,8 g (20 mmoli) tej mieszaniny izomerycznych 2-oksochromanów w 60 ml eteru w 0°C oddano pod argonem 20 ml 3,0 M (60 mmoli) roztworu bromku metylomagnezowego w eterze. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, następnie przelano do mieszaniny lodu i 1 ml stężonego H 2SO 4. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano 2 X 50 ml eteru. Warstwy organiczne połączono i przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCO ponownie wodą i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 15% octan etylu w heksanach) i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCh): δ 1,14 (6H, s), 1,45 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,21 (2H, s), 6,39 (1H, d, J-1,8 Hz), 6,67 (1H, d, J-7,9 Hz, 1,8 Hz) 7,16 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,44 (1H, s).

Przykład XVI. 2,2,4,4,7-pentametylo-chroman (związek 46).

Do 2,16g (11,7mmoli) 2-/1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo/-5-metylo-fenolu (związek 45) dodano pod azotem 50 ml 20% wodnego roztworu kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 13 godz., po czym oziębiono. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano eterem. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, ponownie wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono (MgSO 4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR(CDCl3): 6 1,32 (6H,s), 1,34 (6H,s), 1,81 (2H,s), 2,26 (3H, s), 6,63 (1H, s), 6,72 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,15 (1H, d, J-7,9 Hz).

Przykład XVII. 2,2,4,4,7-pentametylo-6-acetylo-chroman (związek 47).

Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 1,96 g (9,6 mmoli) 2,2,4,4,7-pentametylo-chromanu (związek 46) w 30 ml nitrometanu dodano pod argonem 1,059 g (13,5 mmoli) chlorku acetylu a następnie 1,9 g (14,3 mmola) chlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, po czym oziębiono w łaźni lodowej i zadano 25 ml stężonego HCl. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem i wodą. Warstwę organiczną

168 075 oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano eterem. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCOe, ponownie wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono w 4 o m » rle 1 r t o « oLan Τ» « (\r h dk lo <1 · ζ 07- itninri oHrfl ii' ł UTVCiVn«A

111VLWŁC| UfAlAJ UUUUKUUgKUU \,w± ŁAUHUU^A) /U WWIU VljlU W AlVA.attk«.VAiy 1 U'jawmiV ^νηψΑΊλ tytułowy w postaci bladożółtego oleju. PMR(CDCl3): δ 1,36(6H,s), 1,37(6H,s), 1,86 (2H,s), 2,49 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,74 (1H, s). Przykład XVlll. 2,2,4,4,7-pentametylo-6-etynylo-chroman (związek 48).

Do roztworu 455 mg (4,5 mmoli) diizopropyloaminy w 5 ml suchego THF w -78°C dodano pod argonem 3 ml 1,5 M roztworu n-BuLi w heksanie. Mieszaninę mieszano w -78°C przez dalsze 45 min., po czym potrakowano roztworem 1,07g (4,3 mmoli) 2,2,4,4,7-pentametylo-6-acetylochromanu (związek 47) w 4 ml suchego THF. Mieszanię reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godz., po czym znów dodano 776 mg (4,5 mmoli) chlorofosforanu dietylu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym przeniesiono za pomocą igły podwójnie zakończonej do roztworu amidu diizopropylolitu w 10 ml suchego THF, w -78°C, który wytworzono jak opisano powyżej stosując 910 mg (90 mmoli) diizopropyloaminy i 6 ml (9,0 mmoli) roztworu n-BuLi w heksanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, i przelano do 10 ml wody z lodem. Mieszaninę zakwaszono do pH = 2 za pomocą 10% roztworu HCl. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano pentanem. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCOe i nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono przez destylację w aparacie Kugelrohr (82°C, 0,3 mm) i uzyskano związek tytułowy w postaci bladożółtego oleju. PMR (CDCls): δ 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, s), 6,64 (1H, s) 7,40 (1H, s). MS dokładna masa, m/e 228.1520 (oblicz, dla C16H20O, 228.1514).

Przykład XlX. 2,4,4-trimetylo-6-bromo-2-hydroksy-tiochroman (związek 55).

Do roztworu 68 g (182,5 mmoli) chlorku ceru (wysuszonego pod wysoką próżnią w 135°C przez 4 dni) w 160 ml THF i 62 ml 3 M (186 mmoli) bromku metylomagnezowego w eterze dodano roztwór 5g (18,45) 4,4-dimetylo-6-bromo-2-okso-tiochromanu w 20 ml suchego THF w -14°C. Mieszaninę mieszano przez 0,5 g, po czym przelano do 300 ml mieszaniny wody z lodem zawierającej 10 ml stężonego kwasu siarkowego. Rozdzielono warstwy 1 warstwę wodną ekstrahowano 100 mililitrami eteru. Warstwy organiczne połączono 1 przemyto 2 X 250 ml wody, 1 X 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 10% EtOAc/heksany) i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR (CDCI3): δ 1,35 (3H,s), 1,47 (3H,s), 1,71 (3H, s), 2,09-2,18 (AB dublet), 2,42 (1H, s), 7,17-7,24 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz).

Przykład XX. 2,4,4-trimetylo-6-bromo-4H-l-benzotiopiran (związek 56).

Mieszaninę 2,03 g (7,1 mmoli) 2,4,4-trimetylo-6-bromo-2-hydroksy-tiochroman (związek 55) i ml 20% wodnego roztworu kwasu siarkowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę ekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 X 25ml H2O i 1 X 25 ml nasyconego roztworu NaCl, po czym wysuszono Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka, heksany) i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCle): δ 1,34 (6H, s), 2,00 (3H, d, J = 1,4 Hz), 5,45 (1H, J= 1,4 Hz), 7,19-7,38 (3H, m).

Przykład XXl. 2,4,4-trimetylo-6-bromo-triochroman (związek 59).

Roztwór 500 mg (1,9 mmola) 2,4,4-trimetylo-6-bromo-(4H)-1-benzotiopiranu (związek 56) w ml octanu etylu potraktowano 500 mg 10% siarczku palladu na węglu drzewnym i wytrząsano w atmosferze wodoru (30 psi) w aparacie Parra przez 24 godz. Mieszaninę przesączono przez celit i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka, heksany) i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCI3): δ 1,21 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, s), 3,64-1,89 (2H, m), 3,37-3,50 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz) 7,19 (1H, d, 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, 2,1 Hz).

Przykład XXll. 2,2,4,-trimetylo-6-trimetylosililo-etynylo-tiochroman (związek 60). Roztwór 201 mg (74 mmoli) 2,4,4-trimetylo-6-bromo-tiochromanu (związek 59) w 1ml destylowanej trietyloaminy umieszczono w grubościennej rurze i odgazowano. Następnie mieszaninę

168 075 potraktowano pod argonem 0,53 ml (3,72 mmoli) trimetylosililoacetylenu i sproszkowaną mieszaniną 52 mg (0,074 mmola) chlorku bis/trifenylotfosfino/palladu (II) i 28 mg (0,15 mmola) jodku miedziawego. Mieszaninę reakcyjną umieszczono pod argonem i zamknięto rurę. Mieszaninę osr^zewano nrzez 72 godziny w MTipęyaninp A7iphinnn Hn tpmnpriłturv nnkninwpi i nrzpcaczono przez celit, a pozostałość przemyto CH 2Cl2. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; heksany) i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR (CDCI3): δ 0,24 (9H, s), 1,22 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3H,s), 1,71 (1H,t, J = 13,0 Hz), 1,86 (1H,dd, J = 13,0 Hz,3,0Hz)3,38-3,50(1H,m),7,07(1H,dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz) 7,18 (1H, d, J= 1,8 Hz) 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz).

Przykład XXIII. 2,4,4-tnmetylo-6-etynylo-tiochroman (związek 61).

Do roztworu 186 mg (0,647 mmola) 2,4,4-trimetylot6-trimetylosililoetynylotiochromanu (związek 60) dodano 11 ml etanolowego roztworu KOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Etanol usunięto pod próżnią a pozostałość oczyszczono przez destylację w aparacie Kugelrohr i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCI3): δ 1,21 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6 Hz), 1,40 (3H, s), 1,70 (1H, t, J-13,0 Hz), 1,88 (1H, dd, J-13,0 Hz, 3,0 Hz), 3,0 (1H, s), 3,39-3,51 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J-9,1 Hz, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J-2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J-9,0 Hz).

Przykład XXIV. 6-[/2,2,4,4-tetrametylo-tiochromant6-ylo/etynylo]mkotynian etylu (związek 1).

Roztwór 232 mg (1,01 mmola) 2,2,4,4-tetrametylot6tetynylotiochromanu (związek 35) i 190 mg (1,03 mmola) 6-chloronikotynianu etylu (związek 29) w 2 ml trietyloaminy umieszczono w grubościenncj szklanej rurze, odgazowano, umieszczono pod argonem, po czym dodano sproszkowaną mieszaninę 53 mg (0,28 mmola) jodku miedziawego i 84 mg (0,12 mmola) chlorku bis/trifenylofosffno/palladu (II). Mieszaninę ponownie odgazowano, umieszczono pod argonem i zamknięto rurę. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55°C przez 60 godzin, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wody i eteru i oddzielono warstwę organiczną. Wodną warstwę ekstrahowano eterem, połączono warstwy organiczne i przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 10% octan etylu w heksanach) 1 uzyskano związek tytułowy w postaci ciemnożółtego oleju. PMR (CDCI3): δ 1,32-1,43 (15H, m), 1,92 (2H, s), 4,38 (2H, q, J-7,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J-8,3 Hz, 1,8 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,53 (1H, d, J-8,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J-8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,16 (1H, d, J-2,2 Hz). MS dokładna masa, m/e 379.1594 (oblicz, dla C23H25NO2S, 379.1606).

Stosując sposób wytwarzania związku 1, ale zastępując odpowiedni etynylotiochroman (związek 16 na schemacie 1) i odpowiedni ester heteroaromatyczny podstawiony chlorowcem (wzór 7, wytworzony np. jak szczegółowo opisano w odniesieniu do związku 29), można wytworzyć następujące związki według wynalazku:

6-[/2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo]nikotynian etylu; 6-[/2,2,4,4-tetraΓnetylot7-etylυtiochroman-6-ylo/etyn.ylo]nikotynian etylu; --[/2,2,4,4-tetrametylo-7-propylotiochroman-6-ylo/etynylo]nikotynian etylu; --[/2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo]nikotyman etylu; [//2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6tylo/etynylo/piryd-5-ylo]octan etylu; [//2,2,4,4,7-pentamttylotiochromant6-ylo/etynylo/tpiryd-5-ylo]octan etylu;

[[2,2,4,4-tetramety lo-7-ety lottocCιroma η-6-y Io/etynylo/tpirydt5tylo]octan etylu; [//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochromant6-ylo/etynylo/-piryd-5-ylo]octan etylu; ^^[^/2,,2,4,4-tetrametylotiochroman-2^^,yli^/^/etynylo/-pir^yd-5-ylo]propioman etylu;

3-[//2,2,4,4,7tpentametylotiochroman---ylo/etynylo/piryd-5-ylo]propionian etylu; 3-[//2,2,4,4ttetrametylo-7-etylotlochroman-6-ylo/etynylo/-piryd-5-ylo]propionian etylu; 3-[/2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylottochroman-6-ylo/etynylo/-piryd-5-ylo]propionian etylu;

5-[//2,2,4,4ttetrametylotiochIΌman---γlo/etynylo/tpiryd-5tylo]pentanian etylu;

5-[//2,2,4,4,7-pentametylotiochromant6-ylo/etynyło/-piryd-5-ylo]pentanian etylu;

5-[//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-piryd-5-ylo]ptntanian etylu;

[5-//2,2,4,4ttetrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/tfur-2-ylo]octan etylu;

168 075 [5-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetrametyⁱlo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-yloJoctan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-ylo]octan etylu;

5-[//2,'2,4,4 tetrametylotiochrom;an-6-ylo,^/etynylc,^/-fur-2-ylcopentap.ia.^r! etylu;

5-[5//2,2,4,4,7-pentanietylotiochroman-6-yio/etynylo/-fur-2-ylo]peniaman etylu;

5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-yloJpentanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-ylo]pentanian etylu; [5-//2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]octan etylu;

5+5-2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]pentanian etylu;

5-[5-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]pentaman etylu;

5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]pentanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-tien-2-ylo]pentanian etylu; [6-//2,2,4,4-letrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]octan etylu; [6-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]octan etylu;

[6-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-yl-^)/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]octan etylu; [6-//2,2,4,4-tetramelylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]octan etylu; 5-[6-//2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]pentanian etylu; 5-[6-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]pentanian etylu; 5+6-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]pentanian etylu; 5-[6-//2.2,4.7-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirydazyn-3-ylo]pentaman etylu; [5-//2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-prrymidyn-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirymidyn-2-ylo]octan etylu; [5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-^tyl(^)tiochroman-6-ylo/etynyko^^/-pirymidyn-2-ylo|octan etylu; [5-//2,2,4,4-terrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirymidyn-2-ylo]octan etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirymidyn-2-ylo]pentanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirymidyn-2-ylo]pentanian etylu; 5+5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirymidyn-2-ylo]pentanian etylu; 5-[5-//2,2,7,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirymidyn-2-ylo]pentanian etylu;

[5-//2,2,7,7-tetrametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirazyn-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirazyn-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,7-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirazyn-2-ylo]octan etylu;

[5-/^^AA-tetrametylo^-heksylotiochroman-ó-ylo/etynylo/-pirazyn-2-ylo]octan etylu; 5-[5-//2,2,7,4-tet.rametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-plrazyn-2-yk)|pentanian' etylu; 5-[5-//2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirazyn-2-ylo]pentanian etylu;

5+5-//2,2,4,7-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo/etynylo/-pirazyn-2-ylo]pentaman etylu;

5- [5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo/ etynylo/-pirazyn-2-ylo]pentanian etylu;

6- [/2,2-dietylo-4,4-dimetylotiochroman-6-ylo/etynylo]nikotynian etylu; i

6-[2,2-dietylo-4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo/etynylo]nikotynian etylu.

Przykład XXV. 6+-/2,2,4,7,tetraInetylochroman-6-ylo/etynyΊo|rrlkotynian etylu (związek 3).

Roztwór 233mg (1,09mmola) 2,2,4,4-tetrametylo-6-etynylochromanu (związek 42) i 209 mg (1,09 mmola) 6-chloronikotynianu etylu (związek 29) w 1 ml trietyloaminy odgazowano, po czym dodano pod argonem sproszkowaną mieszaninę 50 mg (0,26 mmola) jodku miedziawego i 100 mg (0,14 mmola) chlorku bis/trifenylofosfmo/palladu (II). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod argonem w 55°G przez 80 godzin, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie trietyloaminę usunięto pod' próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 5% octan etylu w heksanach), i uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego oleju. PMR (CDCls): δ 1,36 (12H, s), 1,42 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,85 (2H, s), 4,37 (2H, q, J-7,2 Hz), 6,79 (1H, d, J-4 Hz), 7,34 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J-8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J-2,1 Hz), 8,27 (1H, dd, J-8,7 Hz, 2,4 Hz), 9,19 (1H, d, J-2,4 Hz). MS dokładna masa, m/e 363.1837 (oblicz, dla C23H2503,N, 363.1834).

168 075

Przykład XXVI. 6-[/2,2,4,4,7-peutzmetylo-6-chromanylo/etyzylo]zikotyzizz etylu (związek 7).

Roztwór 300 mg (1,316 mmola) 2,2,4,4,7-pentzmetτlo-6-etynylo-chIΌmazu (związek 48) i

9ZL2 2 ma fl 9 972mmGlql 2'hloro-nikotynitin».

ntv!ii fuwi»7p1z 9Q2 w 9 ml triPtv1nQminv nrnipszczono w rurze ciśnieniowej i przez roztwór bzrbotowzno strumień azotu w ciągu 15 minut. Następnie rurę przepłukano argonem i do roztworu dodano subtelnie rozdrobnioną mieszaninę 100 mg (0,1425 mmoli) chlorku bis/trifezτlofosfϊno/pzllzdu (II) i 50 mg (0,2625 mmolz) jodku miedzizwego. Rurę ciśnieniową zamknięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 72 godziny w 60°C. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i usunięto pod próżnią trietylozminę. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (krzemionka; 10% octan etylu w heksanie) i uzyskuje się związek tytułowy w postaci żółtego cizła stałego. PMR (CDCU): δ 1,37 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,44 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,85 (2H, s), 2,49 (3H, s), 4,43 (1H, q, J-7,2 Hz), 6,70 (1H, s), 7,55-7,61 (2H, m), 8,28 (1H, dd, J-8,2 Hz, 2,1 Hz), 9,22 (1H, d, J-2,1 Hz). MS dokładna mzsa, m/e 377.1982 (oblicz, dlz C24H₂7O3,N, 377.1991).

Przykład XXVII. 2-[/2,2,4,4-tetrzmetylochóomzn-6-τlo]-5-hτdroksτmetτlopirτdτzα (związek 50).

250 ml kolbę trójszyjną wyposażono w mieszadło, wkraplacz, wlot zzotu i termometr. W kolbie umieszczono roztwór 379,6 mg (10 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 30 ml suchego eteru etylowego. Roztwór oziębiono do -65°C pod zzotem i wkroplono roztwór 3,632 g (10 mmoli)

6-[/2,2,4,4-tetrzmetτloahromaz-6-ylo/etyzylo]mkotyziznu etylu (związek 43) w 15 ml suchego eteru, z tzką prądkością, aby temperatura nie przekroczyła -60°C. Mieszaninę mieszano w -30°C przez 1 godz., po czym nadmiar wodorku zniszczono dodając 300 mg (3,4 mmolz) octanu etylu. Następnie mieszaninę reakcyjną hydrolizowzno dodając 3 ml nasyconego roztworu chlorku zmonu i pozostawiono zż temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono, z pozostałość przemyto eterem. Następnie warstwę eterową przemyto nasyconym roztworem chórku sodu, wysuszono (MgSO4 i zztężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię i następnie rekrystalizację i uzyskano związek tytułowy.

W taki szm sposób kwasy lub estry według wynalazku można przeprowadzić w ich odpowiednie alkohole pierwszorzędowe.

Przykład XXVIII. 2-[2,2,4,4-tetrametylochromzn-6-ylo/etyzylo]-5-acetoksτmetylopi0τΟτζζ (związek 51).

Roztwór 3,09 g (10 mmoli) 2,2,4,4-tetrzmetylo-6-[2-/5-hτ0roksτmetylopiryd-2-τlo/etτzτlojchromanu (związek 50), 600 mg (10 mmoli) lodowatego kwzsu octowego, 2,06 g (10 mmoli) dicykloheksτlokarbo01imidu i 460 mg (3,765 mmoli) 4-dimetτloaminopirydyny w 150 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono 1 pozostałość przemyto 50 ml chlorku metylenu. Przesącz zztężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii i rekrystalizacji i uzyskano związek tytułowy.

Tzkim szmym sposobem można estryfikować inne alkohole według wynalazku.

Przykład XXIX. 2-[2,2,4,4-tetrametylochIΌmzn-6-ylo/etynylo]-pirτdyno-5-kzrboksyaldehyd (związek 52).

Roztwór 1,369 g (11 mmoli) świeżo destylowanego chlorku oksalilu w 25 ml metylenu umieszczono w 4-szyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło, termometr i dwz dodatkowe wkrzplacze wyrównujące ciśnienie zaopatrzone w rurki osuszające. Roztwór oziębiono do -60°C, po czym wkroplono roztwór 1,875 (24mmole) sulfotlenku dimetylu (przedestylowanego z wodorku wapnia) w 5 ml chlorku metylenu w ciągu 5 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w -60°C przez dodatkowe 10 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano w ciągu 5 minut roztwór 3,10 g (10 mmoli) 2,2,4,4-tetranletτlo-6-ylo[/5-hydroksymetylopiryd-2-τlo/etyzylo]chromzzu (związek 50) w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 15 minut, po czym dodzno 5,06 g (50 mmoli) trietτlozmizy. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę pozostawiono do ogrzzniz się do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny dodzno 30 ml wody i dzlej mieszano przez 10 minut. Oddzielono warstwę organiczną, z warstwę wodną ekstrahowano 20 ml chlorku metylenu. Następnie połączono warstwy organiczne i przemyto kolejno rozcieńczonym HCl, wodą 1 rozcieńczonym roztworem NZ2CO3, po czym wysuszono (MgSO4). Roztwór przesączono i zatężono pod próżnią, z pozostałość oczyszczono przez chromatografię i rekrystalizację i uzyskano związek tytułowy.

168 075

Tą metodą pierwszorzędowe-alkohole według wynalazku można utlenić do odpowiednich aldehydów.

Przykład XXX. 2-[/2,2,4,4-telrametylochroman-6-ylo/rtynylo]-5-/1-hydroksypropylo/pirydyna (związek 53>).

ml 3 M (12mmoli) roztworu bromku etylomagnezowego w eterze umieszczono w 3-szyjnej kolbie zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną zabezpieczoną rurką osuszającą i wkraplacz wyrównujący ciśnienie także zabezpieczony rurką osuszającą. Kolbę - oziębiono w łaźni lodowej i powoli dodawano energicznie mieszając roztwór 2,98 g (10 mmoli) 2-[2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo]-pirydyno-5-karboksyaldehydu w 10 ml suchego eteru. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono w łaźni lód-sól i dodano 5 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 1 godz., po czym przesączono, a pozostałość przemyto 2 porcjami 10-mililitrowymi eteru. Następnie oddzielono roztwór eteru, wysuszono (MgSO4) i usunięto eter pod próżnią. Następnie pozostałość oczyszczono przez chromatografię i rekrystalizację i uzyskano związek tytułowy.

Takim samym sposobem inne aldehydy według wynalazku można przeprowadzić w odpowiednie alkohole drugorzędowe.

Takie alkohole drugorzędowe można przeprowadzić w odpowiadające im ketony stosując procedurę opisaną w związku z wytwarzaniem związku 52 lub inną procedurę utleniania.

Przykład XXXI. 2-[/2,2,4,4-tctrametylochroman-6-ylo/etynylo]-5-dimetoksy-metylopirydyna (związek 54). .

Okrągłodenna kolba jest wyposażona w aparat Deana-Starka pod chłodnicą zwrotną zabezpieczoną rurką suszącą. W kolbie umieszczono mieszaninę 3,58 g (12 mmoli) 2-[2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo]-pirydyno-5-karboksyaldehydu (związek 52), 480 mg (15 mmoli) bezwodnego metanolu i 10 ml bezwodnego benzenu i ogrzewano mieszaninę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem aż do zebrania w łapaczu Deana-Starka zbliżonej do teoretycznej ilości wody. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i ekstrahowano kolejno 5 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i dwiema 5-mililitrowymi porcjami wody, po czym wysuszono (MgSO4). Następnie roztwór przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię i rekrystalizację i uzyskano związek tytułowy.

W podobny sposób dowolny aldehyd i keton według wynalazku można przeprowadzić w acetal lub ketal.

Przykład XXXII. 6-[/2,4,4-trimetylo-6-tiochromanylo/etynylo]nikotynian etylu (związek 62).

W rurze grubościennej umieszczono roztwór 55 mg (0,26 mmola) 2,4,4-trimetylo-6-etynylotiochromanu (związek 61) i 47 mg (0,026 mmola) 6-chloronikotynianu etylu (związek 29) w 2 ml destylowanej trietyloaminy. Przez mieszaninę w ciągu 20 minut przepuszczono argon pod lekko obniżonym ciśnieniem. Następnie do mieszaniny dodano 18 mg (0,051 mmola) chlorku bis/trifenylofosfino/pailadu (II) i 9,7 mg (0,051 mmola) jodku miedziawego. Mieszaninę mieszano w 55°C przez 72 godziny.

Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH 2O2 i dodano małą ilość krzemionki. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano szybkiej chromatografii (krzemionka; 2% EtOAc/heksany następnie HPLC (4% EtOAc, heksany, Whatman partisil 10) i uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. PMR (CDCI3): δ 1,25 (3H,s), 1,35 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,72 (1H, t, J = 15 Hz), 1,89 (1H, dd, J = 15 Hz, 4 Hz), 3,40-3,51 (1H, m), 4,40-4,46 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 9,19 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Stosując przedstawione powyżej procedury, z taką modyfikacją, która jest oczywista dla fachowca w dziedzinie syntezy organicznej w świetle niniejszego ujawnienia można wytworzyć następujące dalsze przykłady związków:

212.414- tetrametylo-6-acetylo-7-etylochroman;

2.214.4-tetrametylo-6-acetylo-7-propylochroman;

212.414- tetrametylo-6-acetylo-7-butylochroman;

168 075

2.2.4.4- tetrametylo-6-acetylo-7-pentylochroman;

2.2.4.4- tetrametylo-6-acetylo-7-heksylochroman; 2,2-dietylo-4,4-dimetylo-6-acetylo-7-chroman;

łAtv1 Ο-Zl. A 7_t'r·»mί»t'v1/'^_^\_2/»,el-^71/*t_Γ»l-»·rα^1y-1b'r^ · ·, «,/ V7 UWIJ1V VIIA VZ111U11,

6-[/2-metyio-2-etyio-4,4-άimetylo-chIΌman-6-ylo/etynyio]nikotynian etylu;

6-|_//2,2,4,4-tetrametylo-7-ety!lo^tiroman-6^^^4(^./etyny'lo]nikotynian etylu;

6-[/2,2,4,4-tetrametylo-7-propylochroman-6-ylo/etynylo]nikotynian etylu;

6-[/2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-ylo/etynylo]nikotynian etylu;

[2-//2,2,4,4-tetrametyl.ochroman-6-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]octan etylu;

[2-//2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]octan etylu;

[2-//2,2,4,4-tetrametylochroman-7-etylochroman-6-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]octan etylu; [2-//2,2,4,4-tetrametylochroman-7-heksylochroman-6-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]octan etylu; 3-[2-//2,2,4,4-tetrametyiochroman-2-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]propionian etylu; 3-[2-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]propionian etylu; 3-[2-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochrI)man-6-ylo/etynylo]propionian etylu;

5-[2-//2,2,4,4-tetrametylochrornan-6-ylo/etynylojpentanian etylu;

5-[2-//2,2,4,4,7-pentamet.ylochroman-6-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]pentanian etylu;

5-[2-//2,2,4,4-tetrametyk)-7-etylochroman-6-ylo/et.ynylo/pii'yd-5-ylo]pentanian. etylu; 5-[2-//2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo/piryd-5-ylo]pentanian etylu; 5-[2-//2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-ylo]octan etylu; [5-//2,2,3,3,7-pentametylochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo/etynylo/-fur-2-ylo]octan etylu; [5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-ylo/etynylo/fur-2-ylo]octan etylu; 5-[5-//2,2,4,4--etrametylochroman-6-ylo/£tynylo/fur-2-ylo]pentaman etylu; 5-[5-//2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-yio/etynyio/fur-2-ylo]pentanlan etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo/etynylo/fur-2-ylo]pentanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-ylo/etynyio/fur-2-ylo]pentanian etylu; [5-//2,2.‘4,‘^-^t(^^trametylochroman-6-ylo/etynylo/tien-2-ylo|octan etylu;

[5-//2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo/etynylo/tien-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochiOman-6-ylo/etynylo/tien-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,‘^-teLrametylo-7-heksylochroma.n-6-ylo/etynylo/tien-2-yk)]octan etylu; 5-[5-//2,2,,4,-^-^t(^ti^amet^;^y.l^K^^l^i^i^)man-6-^_i>ylo^/etynylo/l^ien-2-ylo[pentanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo/etynylo/tien-2-ylo]pentanian etylu;

5-[ 5-//2,2,4,4-t.etrametYk.)-7-etylochroman-6-yk>/etynylo/-tien-2-yloJpentaman etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-yio/etynylo/-tien-2-yio]pentanian etylu;

[6-//2,2,4,4-tet rametylochroman-6-ylo/etynylo/pirydazyn-3-ylo]octan etylu;

[6-//2,2,4,4,7-pentametylochroInan-6-ylo/etynyio/pirydazyn-3-ylo]octan etylu;

[6-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etyloehIΌman-6-ylo/etynylo/pirydazyn-3-yio]octan etylu; [6-//2,2,4,4-Le‘ιrametylo-7-heksylochroman-6-ylo/etynylo/piIydia^zγn-3-yio]octan etylu; 5-[6-//2.2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo/pirydazyn-3-ylo]pentanian etylu;

5-[6-/^^^^J-pentametylochroman-ó-ylo/etynylo/ pirydazyn-3-ylo]pentanian etylu; 5-[6-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo/etynyio/pirydazyn-3-ylo]pentanian etylu; 5-[6-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylαchIΌman-6-ylo/etynylo/piIydazyn-3-yio]pentanian etylu; [5-//2,2,4,(^trametylochroman-6-ylo/etynylo/pirymidyn-2-ylo )octan etylu; [5-//2,2,4,4,7-pentametylochIΌInan-6-ylo/etynyio/pirymidyn-2-ylo]octan etylu; [5-//2,2,4,4-tεtrametyio-7-etylochroman-6-ylo/etynyίo/piryniidyn-2-yio]octan etylu; [5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-yio/etynylo/pirymidyn-2-yio]octan etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo/pirymidyn-2-ylo]pentanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo/etynylo/pirymidyn-2-ylo]pentaman etylu; 5-[4-//2,2,4,4-tetranetylo-7-etylochroman-6-ylo/etynylo/pirymidyn-2-ylo]pentanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-ylo/etynylo/pirymidyn-2-ylo]pentaman etylu; [5-//2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo/pirazyn-2-ylo]octan etylu;

[5-//2.2.4,4,7-pentametylochroman-6-ylo/etynylo/pirazyn-2-ylo]octan etylu;

168 075 [5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo/etynylQ/pirazyn-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochrQman-6-ylQ/etynylo/pirazyn-2-ylo]octan etylu;

[5-//2,2,4,4-tetramItylochronΊan-6-ylo/etynylo/pirazyn-2-ylo]pentanian etylu;

5-1^-/// Λ Λ A 7_npnte mpbzlnrlimmarumuln /niro 7·νϋ_0_ζ7ΐ/ηΙτΛί:*η1·οτΊΐο·η Afwln· e ' / / ^5^? ¹ ) * 9 ^{1 WA}·* j *-^lJ *az/ E¹¹ J J xvj|/vn ι,ιααλαιχχχ ^vtJ ^A

5-[/7'2,2,4,4-tItramItyio-7-Ity'iQchroman-6-yiQ/eιynyίQ/piraι/yn-2-yiQ]pIntanian etylu; 5-[5-//2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo/etynylo/pira/yn-2-ylo]pentanian etylu;

5- [5-//2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochrQman-6-ylo/etynylo/pirazyn-2-ylo]pentanian etylu;

6- [2.2-clietyki-4.4-dimetylochrQman-6-yk'/etynylo|nikQtynian etylu; i

6-[2,2-dietylo-4,4,7-trimetylochroman-6-ylo/etynylo]nikotynian etylu, i analogicznie związki tiochromanowe.

Przykłady preparatów do stosowania miejscowego Korzystnie związki według wynalazku można stosować miejscowo stosując różne preparaty.

Takie preparaty mogą być jak następujące:

Składnik	Cięzar/Procent
Roztwór	-
Retinoid (składnik aktywny)	0,1
BHT	0,1
Alkohol USP	58,0
Glikol polietylenowy 400 NF	41,8
Zel	-
Retinoid (składnik aktywny)	0,1
BHT	0,1
Alkohol USP	97,8
Hydroksypropyloceluloza	2,0

Wzór 2

Wzór 5

Υ

Rb

Wzór 6α

X'-A-(CH₂)_n-B Wzór 7

Wzór 8

Wzór 9

SCHEMAT 1

SCHEMAT 2

SCHEMAT 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych acetylenów dipodstawionych grupą heteroarylową i 2podstawioną grupą chromanylową lub tiochromanyłową o aktywności podobnej do aktywności retinoidów o wzorze la, w którym X oznacza S lub O; R1, R2 i R3 oznaczają wodór lub niższy alkil; R 4 oznacza niższy alkil; n oznacza liczbę całkowitą 0 do 5; A oznacza pirydynyl, tienyl, furyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, tiazolil lub oksazolil, a B oznacza wodór, COOH lub grupę jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, grupę COORs, COONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH₂OCORh, CHO, CH(ORi2)2, CHOReO, -COR, CR(ORe)2 lub CRORi₃O, w których R oznacza alkil, cykloalkil lub alkenyl o 1 do 5 atomach węgla, Re oznacza alkil o 1 do 10 atomach węgla lub cykloalkil o 5 do 10 atomach węgla lub Rs oznacza fenyl lub niższy aikilofenyi, R9 i R10 niezależnie oznaczają wodór, alkil o 1do 10 atomach węgla lub cykloalkil o 5 do 10 atomach węgla lub fenyl lub niższy aikilofenyi, R11 oznacza niższy alkil, fenyl lub niższy aikilofenyi, R12 oznacza niższy alkil, R13 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy o 2-5 atomach węgla, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia, jak określone powyżej, a Y oznacza chlorowiec, gdy X oznacza S, natomiast Y oznacza wodór, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R4-Mg-X', w którym X' oznacza chlorowiec, a R4 ma wyżej określone znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, związek o wzorze 3 przekształca się w związek o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenie, jak określone powyżej, przez reakcję eliminacji; związek o wzorze 4 poddaje się uwodornieniu z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym R1, R 2, R 3, R 4, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, po czym w przypadku gdy X oznacza S związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z trialkilosililoacetylenem, po czym z produktu tej reakcji usuwa się grupę trialkilosililową w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6, w którym R1, R 2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej, a X oznacza S, natomiast gdy X oznacza O, ewentualnie przeprowadza się cyklizację formy hemiacetalowej z otwartym pierścieniem oraz reakcję związku o wzorze 5 ze środkiem acetylującym w warunkach reakcji Friedel-Craftsa, po czym wytworzony produkt poddaje się reakcji z silną zasadą z wytworzeniem związku o wzorze 6, w którym R1, R 2, R 3 i R 4 mają znaczenie określone powyżej, a X oznacza O, następnie związek o wzorze 6, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie określone powyżej, a X oznacza S lub O, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza chlorowiec, A, B i n mają znaczenie, jak określone powyżej.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza S, a R1, R2, R3 i Y mają wyżej określone znaczenia.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się odczynnik Grignarda o wzorze R4-Mg-X', w którym X' oznacza chlorowiec, a R4 oznacza CH3.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 i R 2 oznacza CH3, a R3, X i Y mają wyżej podane znaczenia.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza wodór, a R1, R, X i Y mają wyżej podane znaczenia.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza O, a R1, R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenia.
7. 7. Sposób wytwarzania nowych acetylenów dipodstawionych grupą heteroarylową lub 2podstawioną grupą chromanylową lub tiochromanyłową o aktywności podobnej do aktywności retinoidów o wzorze 1, w którym X oznacza S lub O; R1, R2 i R3 oznaczają wodór lub niższy alkil; R4 i R5 oznaczają niższy alkil, ale nie są identyczne; n oznacza liczbę całkowitą 0 do 5; A oznacza pirydynyl, tienyl, furyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, tiazolil lub oksazolil, a B oznacza wodór, COOH lub grupę jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, grupę COOR-β, COONR9R10,

   168 075

   -CHaOH, CI-EORn,. CH2OCOR11, CHO, CH(ORia)a, CHOR13O, -COR, CR(ORia)2 lub CRORi3O, w którychR oznacza alkil, cykloalkil lub alkenyl o- 1 do 5 atomach węgla, Re oznacza alkil o 1 do 10 atomach węgla lub cykloalkil o 5 do '10 -atomach węgla lub R^a oznacza fenyl lub

   AAi^ozuj uin.uvivuj 1 lii ο +

   Ab Ul^HUdl

   -i U _ urn ORTcm n»ń<4ńr

   A\y o AK I ó UlVAUlVŁkHV UAliUVAUJd UUUA ,

   ΖΛΓτΙ O In ł*\ r y£Ab Ab b cykloalkil o 5 do 10 atomach węgla lub - fenyl lub niższy alkilfenyl, R11 oznacza niższy alkil, fenyl lub niższy alkilofenyl, R12 oznacza niższy alkil, R13 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy o 2-5 atomach węgla, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie, jak określone powyżej, a Y oznacza chlorowiec, gdy X oznacza S, natomiast Y oznacza wodór, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R4-Mg-X', w którym X' oznacza chlorowiec, a R4 ma wyżej określone znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, R4, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, następnie związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze R5-Mg-X', w którym R5 i X' mają znaczenia jak określone powyżej z wytworzeniem związku o wzorze 8, w którym R1, R2, R3, R4, R5, X i Y mają znaczenia, jak określone powyżej, po czym związek o wzorze 8 przeprowadza się w związek o wzorze 5a, w którym R1, R2, R3, R4, R5, X i Y mają znaczenia jak określone powyżej, przez działanie kwasem, po czym w przypadku gdy X oznacza S związek o wzorze 5a poddaje się reakcji z trialkilosililoacetylenem, po czym z produktu tej reakcji usuwa się grupę trialkilosililową w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6a, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej, a X oznacza S, natomiast gdy X oznacza O, związek o wzorze 5a poddaje się reakcji ze środkiem acetylującym w warunkach reakcji Friedel-Craftsa, po czym wytworzony produkt poddaje Się reakcji z silną zasadą z wytworzeniem związku o wzorze 6a, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie określone powyżej, a X oznacza O, następnie związek o wzorze 6a, w którym R1, R2, -R3 i R4 mają znaczenie określone powyżej, a X oznacza S lub O, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza chlorowiec, A, B 1 n mają znaczenie, jak określone powyżej.
8. 8. Sposób według -zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza S, a R1, R2, R3 i Y mają- znaczenia, jak określone powyżej.
9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza O, a R1, R2, R 3 i Y mają znaczenia, jak określone powyżej.