JPH08506816A

JPH08506816A - Ｒｘｒレチノイドレセプターに対して選択的作働剤様活性を有する化合物の医薬用途

Info

Publication number: JPH08506816A
Application number: JP6518387A
Authority: JP
Inventors: チャンドララトナ、ロシャンサ・エイ
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1993-02-11
Filing date: 1994-02-10
Publication date: 1996-07-23
Also published as: AU6239594A; US5455265A; AU693434B2; BR9405721A; EP0682516A1; WO1994017796A1; US6627652B1; CA2155828A1

Abstract

(57)【要約】ＲＡＲレチノイドレセプター部位よりもＲＸＲレチノイドレセプター部位に選択的な作働剤である活性化合物を含有する薬剤組成物によって、ヒトを包含する哺乳動物の、レチノイド様化合物で通例処置するような疾病または症状を処置する方法を開示する。ある化合物が、ＲＡＲレセプター部位よりもＲＸＲレセプター部位における作働剤として、少なくとも約１０倍活性である場合に、その化合物をＲＸＲレセプター部位の選択的作働剤であると定義する。

Description

【発明の詳細な説明】ＲＸＲレチノイドレセプターに対して選択的作働剤様活性を有する化合物の医薬用途１．発明の分野本発明は、ＲＸＲと称されるレチノイドレセプター部位の選択的作働剤であって、催奇性は実質的に示さず、実質的に皮膚毒性の低い化合物を、ヒトを包含する哺乳動物に投与する方法に関する。本発明はまた、該化合物を、ヒトを包含する哺乳動物に投与するのに適した薬剤組成物にも関する。２．従来技術の簡単な説明レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他の国の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の徴候および症状を治療および軽減するために有用であることが知られ、認識されている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物は、細胞増殖および分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄性白血病）の治療および予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常）の治療および予防剤、自己免疫疾患および免疫性疾患（例えば紅斑性狼瘡）の処置剤、慢性炎症性疾患（例えば肺線維症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）の治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の治療および予防剤として有用であると、当分野で一般に認識されている。しかし、従来技術において開発されたレチノイド様活性化合物に欠点が無いわけではない。そのような従来の化合物の中には、皮膚適用（皮膚症状の処置のための重要な適用法である）によって激しい剌激を生じるものや、経口投与によって粘膜皮膚毒性を起こすものがある。従来のレチノイド様活性化合物の多くは、催奇性である。催奇性とは、発育胎児に対する薬物の望ましくない作用であると定義し得る。当分野では一般に、妊娠中の女性はもちろん、妊娠中でなくても妊娠可能年齢の女性も、催奇性薬物の使用は避けるべきであると認識されている。従って、レチノイド様化合物を通例適用する疾病および症状の処置に有効であって、催奇性は低いか、または示さず、皮膚に顕著な刺激を起こさない薬剤組成物、処置方法および新規化合物が、当分野において非常に必要とされている。レチノイド様活性または他の生物学的活性を有する特定の化合物または化合物群に関して、次のような例が挙げられる。ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３３１６−９３２Ａには、１−フェニル−２−クロマニル−プロピレン誘導体並びにそのイオウおよび窒素類似体が記載されている。該開示の例は、エチルp−［（Ｅ）−２−（４,４−ジメチル−６−クロマニル、チオクロマニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリニル）プロペニル］−ベンゾエートである。米国特許４８２６９８４には、ベンゾピラニル（クロマニル）およびベンゾフラニル−プロペニル安息香酸並びにそのエステルが記載されている。その例は、エチルp−（２−（４,４−ジメチルクロマン−６−イル）−プロペニルベンゾエートである。欧州特許ＥＰ１３０７９５Ａには、４,４−ジメチル−６−クロマニルアルケニル安息香酸誘導体、そのチオクロマニルおよびテトラヒドロキノリニル類似体が開示されている。それらの化合物のクロマン、チオクロマンおよびテトラヒドロキノリン環部分の２および７位は、不置換である。国際特許出願公開ＷＯ８５００−８０６Ａには、４,４−ジメチル−クロマン −６−イルおよび４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル−エテニル、並びに４,４−ジメチル−クロマン−６−イルおよび４,４−ジメチル−チオクロマン −６−イル−プロペニル安息香酸、そのエステルと、対応するチオフェンカルボン酸および他の複素環酸類似体が開示されている。そのクロマンまたはチオクロマン環の２位は不置換である。欧州特許出願公開ＥＰ３５０８４６Ａには、p−（２−（３,４−ジヒドロ−４ ,４−ジメチル−ジヒドロクロマン−７−イル）−プロペニル］安息香酸エチルエステルおよび関連化合物が開示されている。国際特許出願公開ＷＯ８５０４６５２Ａには、ある種のジアリール置換プロペニル化合物が開示されている。その例は、エチル（Ｅ）−４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−プロペニルベンゾエートである。欧州特許ＥＰ２０６７５１Ａには、ロイコトリエン合成阻害剤としての２−置換フェニル−アルケニル−キノリン誘導体が開示されている。その例は、（Ｅ） −４−（３−（２−（キノリン−２−イル）−１−メチルエテニルフェノキシ）酪酸である。公開された欧州特許出願００９８５９１Ａ１には、殺鼠作用を有するジ置換プロペニル化合物が記載されている。その例は、エチルp−［２−（４,５,６,７− テトラヒドロ−４,４,７,７−テトラメチルベンゾ[b]チエン−２−イル）プロペニルベンゾエートおよびエチル６−［（Ｅ）−２−（４,５,６,７−テトラヒドロ−４,４,７,７−テトラメチルベンゾ[b]チエン−２−イル）プロペニル］ニコチネートである。英国特許ＧＢ２１９０−３７８には、テトラメチル−テトラヒドロナフチルプロペニルフェノール化合物が記載されている。その例は、o−、m−またはp−（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル）フェノールである。ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３６０２−４７３Ａには、アラルケニルフェノール誘導体が開示されている。その例は、（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル） −２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペンおよび（Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（５,６,７, ８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペンである。欧州特許ＥＰ１７６０３３Ａには、イソキサゾリルビニルインダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されている。その例は、（Ｅ）−５−［２−（３−フルオロ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２− ナフチル）−１−プロペニル］−イソキサゾール−３−カルボン酸である。欧州特許出願公開ＥＰ３０３９１５には、インダニルおよびテトラヒドロナフチル並びに置換フェニルプロペン（フェニル置換基はイオウ置換されている）が、レチノイドとして開示されている。その例は、メチル４−（２−（５,６,７, ８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル（プロペニル）フェニルスルホンである。欧州特許ＥＰ１７６０３２Ａには、６−スチリル−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体が開示されている。その例は、（Ｅ）−４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフタレニル） −１−プロペニル］ベンジルアルコールおよびＥ−４−［２−（５,８−ジヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸である。欧州特許ＥＰ３１５０７１には、１−ベンゾシクロヘプテニル−２−カルボキシ−フェニルエチレン誘導体が開示されている。その例は、エチルp−（Ｅ）− ２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−７,７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニルベンゾエートである。ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３５２４−１９９−Ａには、スチルベン−４−カルボン酸誘導体が開示されている。その例は、［Ｅ−２−（３,４−ジイソプロピルフェニル）プロペニル］安息香酸、［Ｅ−２−（３−t−ブチルフェニル）プロペニル］安息香酸である。欧州特許ＥＰ２４５８２５には、複素環−アルケニルベンゼン誘導体が記載されている。その例は、３−（β−（４'−ヒドロキシ−３'−メトキシフェニル）エテニル）−５−メチルピラゾールおよび５−（β−（４'−ヒドロキシ−３', ５'−ビス−（１,１−ジメチルエチル）フェニル）−エテニル）−５−メチルピラゾールである。欧州特許ＥＰ２１０９２９Ａには、皮膚科および眼科において有用な、ある種の２−アリール−ナフタレン誘導体が開示されている。そのような化合物を合成するための中間体は、ある種のアリールエテニルベンゼン誘導体を包含する。ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３５３１７２２Ａには、ビタミンＡ様活性を有するある種のベンゾノルボルネン誘導体が開示されている。英国特許ＧＢ２１６４−９３８Ａには、レチノイド様活性を有するある種の２ −スチリル−ナフタレン誘導体が開示されている。その例は、２−（４−メチル −β−メチル−スチリル）ナフタレンである。米国特許４３２６０５５には、置換フェニル環と、置換インダンまたはテトラヒドロナフタレン基とを有するエテン誘導体が開示されている。その化合物は、腫瘍抑制剤であり、皮膚疾患およびリューマチ疾患の処置に有用であると記載されている。米国特許４７２３０２８には、レチノイド様活性を有する１,２−ジフェニルエテン（スチルベン）誘導体が開示されている。米国特許４７４０５１９には、レチノイド様活性を有するある種の芳香族性複素環誘導体が開示されている。公開された欧州特許出願０１３０７９５には、置換フェニル基と、置換クロマン、チオクロマンまたはキノリン基とでエテン部分が置換されているエテン誘導体が開示されている。この化合物は、哺乳動物の軟骨の退化を抑制するのに有用である。本願の発明者によるいくつかの同時係属出願および最近発行された特許（本願の譲受人に譲渡されている）も、レチノイド様活性を有する化合物、および／またはヒトを包含する哺乳動物をレチノイド様化合物で処置する方法に関する。従来技術において、比較的最近になって、生体系においてレチノイド細胞応答経路が一つよりも多いこと、および生体系において天然レチノイドホルモンに対し、少なくとも二つの主要なレセプターファミリーが存在することが認識された。従来技術におけるこの比較的新しい知見は、次の文献に記載されている：ディ・ジェイ・マンゲルスドルフ（D.J.Mange1sdorf）ら、「ヌクレアー・レセプター・ザット・アイデンティファイズ・ア・ノーベル・レチノイック・アシッド・レスポンス・パスウェイ（Nuclear receptor that identifies ａ novel retino ic acid response pathway）」、ネイチャー（Nature）、第３４５巻、１９９０年５月１７日、第２２４〜２２９頁；およびジェイ・エヌ・ロットマン（J. N．Rottman）ら、ア・レチノイック・アシッド−レスポンシブ・エレメント・イン・ザ・アピロプロテイン・ＡＩ・ジーン・ディスティンギッシーズ・ビトウィーン・トゥー・ディファレント・レチノイック・アシッド・レスポンス・パスウェイズ（A Retinoic Acid-responsive Element in the Api1oprotein ＡＩ Gene Distinguishes between Two Different Retinoic Acid Response Pathways）、モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Molecu1ar and Cellular Bio logy）、１９９１年７月、第３８１４〜３８２０頁。以下の文献も、レチノイン酸レセプターに関する：エム・ペトコビッチ（M．Petkovich）ら、「ア・ヒューマン・レチノイック・アシッド・レセプター・フィッチ・ビロングズ・トゥー・ザ・ファミリー・オブ・ヌクレアー・レセプター（A human netinoic acid rece ptor which belongs to the family of nuclear receptor）」、ネイチャー、第３３０巻、１９８７年１２月３日、第４４４〜４５０頁；ヴィ・ジガー（V．Gig uere）ら、「アイデンティフィケーション・オブ・ア・レセプター・フォー・ザ・モルフォゲン・レチノイック・アシッド（identification of a receptor for the morphogen retinoic acid）」、ネイチャー、第３３０巻、１９８７年１２月１７日、第６２４〜６２９頁；エヌ・ブランド（N．Brand）ら、「アイデンティフィケーション・オブ・ア・セカンド・ヒューマン・レチノイック・アシッド・レセプター（Identification of a second human retinoic acid receptor）」、ネイチャー、第３３２巻、１９８８年４月２８日、第８５０〜８５３頁；エイ・クラスト（A．Krast）ら、「ア・サード・ヒューマン・レチノイック・アシッド・レセプター，ｈＲＡＲ（Athird human retinoic acid receptor，hRAR）」、プロシーデイングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ（Proc．Nat'1．Acad．Sci．）、米国、第８６巻、１９８９年７月、第５３１０〜５３１４頁；ディ・ジェイ・マンゲルスドルフら、「キャラクタライゼーション・オブ・スリー・ＲＸＲ・ジーンズ・ザット・メディエート・ジ・アクション・オブ・９−シス−レチノイック・アシッド（Characterization of three RX R genes that mediate the action of ９−cis−retiroic acid）」、ジーンズ・アンド・デベロプメント（Genes＆Development）、第６巻、１９９２年、第３２９〜３４４頁。主要な二つのレチノイドレセプターファミリーは、当分野において、ＲＡＲ（レチノイン酸レセプター）およびＲＸＲ（レチノイドＸレセプター）と称され、それら二つのファミリーはいずれも、サブタイプを有することが知られている。サブタイプは、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγのように、ギリシャ文字で示される。ディ・ジェイ・マンゲルスドルフらの前記文献には、レチノイド様化合物（レチノイン酸類似体）のいくつかは、ＲＸＲレセプターよりも、ＲＡＲレセプターをより強く活性化すると記載されている。発明の概要ＲＡＲレセプター部位よりもＲＸＲレセプター部位の作働剤として選択的に（好ましくは特異的に）作用するレチノイド様化合物は、レチノイドの望ましくない１種またはそれ以上の副作用（例えば催奇性または皮膚毒性）を伴わずに、レチノイドの望ましい処置作用を示すということが、本発明によってわかった。本発明の目的のために、ある化合物が、ＲＸＲレセプター部位においてＲＡＲレセプター部位におけるよりも、作働剤として少なくとも約１０倍活性である場合に、その化合物を、ＲＸＲレセプター部位の特異的（または少なくとも選択的）作働剤であると定義する。すなわち本発明は、ヒトを包含する哺乳動物、特に妊娠可能年齢の女性および妊娠中の女性を処置する方法であって、１種またはそれ以上の特異的または選択的ＲＸＲ作働剤レチノイド様化合物を活性成分として含有する非催奇性薬剤組成物を用いて、レチノイド様化合物が有効な疾病または症状を処置する方法、すなわち前記組成物を、細胞増殖および分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄性白血病）の治療および予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常）の治療および予防剤、自己免疫疾患および免疫性疾患（例えば紅斑性狼瘡）の処置剤、慢性炎症疾患（例えば肺線維症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）の治療および予防剤、創傷治療の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の治療および予防剤として使用する方法に関する。本発明は、上記処置方法に使用する薬剤組成物にも関する。本発明は特に、レチノイド様化合物が有効であるが、一般に知られた催奇性または皮膚毒性の故にその使用が制限されるような疾病および症状の処置方法に関する。図面の簡単な説明第１図は、ＲＡＲαレセプターに対して試験化合物（ＡＧＮ１９１７０１、化合物１）、および比較化合物トランスレチノイン酸を用いて行った、カチオン性リポソーム仲介トランスフェクションアッセイにおいて得られたデータおよびＥＣ₅₀の算出を示すグラフである。第２図は、ＲＸＲαレセプターに対して試験化合物（ＡＧＮ１９１７０１、化合物１）、および比較化合物ＡＧＮ１９１４４０（化合物６）を用いて行った、カチオン性リポソーム仲介トランスフェクションアッセイにおいて得られたデータおよびＥＣ₅₀の算出を示すグラフである。第３図は、皮脂腺細胞の³Ｈ−チミジン取り込みアッセイにおいて、ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）の濃度の関数として、³Ｈ−チミジンの取り込み（ＤＮＡ合成の指標）を、対照に対する割合で示すグラフである。第４図は、化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）を用いたＨＬ６０細胞ＮＢＴ還元（細胞分化）アッセイの結果を示すグラフである。第５図は、ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。第６図は、ＡＧＮ１９１９８５（化合物３）のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。第７図は、ＡＧＮ１９１７５８（化合物５）のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。第８図は、化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）を１０mg／kgの用量で経口挿管により１回投与した後の、マウス血漿および胚における該化合物濃度（ng／ mlまたはng／g）を示すグラフである。発明の詳細な説明本発明の薬剤組成物および処置方法に使用する化合物は、ＲＡＲレセプター部位よりもＲＸＲレセプター部位に選択的または特異的な作働剤である。本発明によると、ある化合物が、ＲＡＲレセプターよりもＲＸＲレセプターに対して少なくとも１０倍活性な作働剤である場合、その化合物を選択的ＲＸＲ作働剤とみなす。本発明に従って使用する化合物は、好ましくは、ＲＸＲレセプターの特異的作働剤である。この場合の特異性とは、特異的ＲＸＲ作働剤はＲＡＲレセプター作働剤としての活性が測定可能または生物学的に有意な程度に達しない、という意味において定義する。ＲＸＲおよびＲＡＲレセプター部位の作働剤としての試験化合物の活性を測定するアッセイは実質的に、フェイグナー，ピー・エル・（ Feigner P．L．）およびホルム，エム（Holm M．）、（１９８９）フォーカス（ Focus）、１１２に記載のように行う。このアッセイについて、まずその原理を説明し、次いで実際の手順を示す。このアッセイに関連して、レチノイン酸レセプターは、ステロイド／チロイドレセプタースーパーファミリーの一員であり、レセプター間で交換し得るドメインを有することが知られている。すなわち、エストロゲンＤＮＡ結合ドメインを有するキメラレチノイドレセプター、およびエストロゲン応答性エレメントークロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ酵素のプラスミドを作製し、特定の培養細菌中で増殖する。そのようなプラスミドはそれぞれ、キメラＲＡＲα 、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲαレセプタータンパク質、およびクロラムフェニコールアセチルＡトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）酵素タンパク質をコードする。そのようなプラスミドを有する細菌は、「ヌクレアー・レチノイック・アシッド・レセプターズ：クローニング、アナリシス、アンド・ファンクション（Nuclea r Retinoic Acid Receptors：Cloning，Analysis，and Function）」、エム・プファール（M．Pfahl）ら、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Methods in Enzymo1ogy）、１８９、第２５６〜２７０頁（１９９０）に記載の手順に従って得られる（該文献を引用により本発明の一部とする）。細菌からＤＮＡプラスミドを分離する方法も、「超コイルプラスミドの分離」の項で、実際の手順を詳述する。前記試験方法によると、キメラＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲまたはＲＸＲαレセプタータンパク質の一つをコードするＤＮＡプラスミドを、ヒーラ細胞の培養物にトランスフェクトする。この目的のために、「カチオン性リポソーム仲介トランスフェクションアッセイ」として後に詳述するアッセイの第１日目に、ヒーラ細胞を培地中で培養する。トランスフェクションアッセイの第２日目に行うトランスフェクション操作においては、キメラＲＡＲαまたはＲＡＲβなどをコードするプラスミドに加えて、ＣＡＴ酵素をコードするＤＮＡプラスミドをも、各細胞培養物に加える。特に前述のエム・プファールらの文献に関連して、既知であり、また当業者が容易に理解できる通り、このアッセイにおけるキメラレチノイドレセプターは、特定の作働剤分子（例えばレチノイン酸および類似体）を認識および結合するリガンド結合ドメインを有する。そのようなキメラタンパク質レセプター（エム・プファールらの文献に従って作製したもの）は、ＣＡＴ酵素をコードするＤＮＡプラスミドに結合した「エストロゲン応答性エレメント」（ＤＮＡフラグメント）に結合し得るＤＮＡ結合ドメインをも有する。この相互作用の性質とは、ＲＡＲα、ＲＡＲβなどのレセプターのリガンド結合ドメインに作働剤（例えばレチノイン酸または類似体）が結合した場合に限り、該レセプターがそのＤＮＡ結合ドメインを介して、エストロゲン応答性エレメントークロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＥＲＥ−ＣＡＴ）のエストロゲン応答性エレメントに結合するというものである。換言すれば、このアッセイにおいては、各レチノイドレセプターのリガンド結合部位に適当な作働剤リガンドが結合した場合にのみ、複数の相互作用を経て、ヒーラ細胞がＣＡＴ酵素を生産する。エストロゲン応答性エレメント−クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＥＲＥ−ＣＡＴ）は、リッセル，ジー・ユー（Ryssel G．U．）ら、セル（Cell）、第４６巻、第１０５３〜１０６１頁（１９８６）に記載の方法によって得られる（該文献を引用により本発明の一部とする）。この方法自体は、当分野でよく知られている。エストロゲン応答性エレメント−クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＥＲＥ−ＣＡＴ）を細菌から分離取得する方法は、「超コイルプラスミドの分離」の項において詳述する。前記のものに加えて、リポフェクチン（lipofectin；LF）も、各細胞培養物に加える。リポフェクチンを加える目的は、プラスミドの細胞膜通過を促進することである。本発明の方法において使用したリポフェクチンは、市販されている。当業者が充分理解する通り、ＲＡＲαまたはＲＡＲβなどのキメラレセプターをコードする各ＤＮＡプラスミドのトランスフェクションの結果として、およびＥＲＡ−ＣＡＴ（前記のように、ＣＡＴ酵素をコードする）のトランスフェクションの結果として、アッセイにおいて培養したヒーラ細胞に前記プラスミドが取り込まれる。レチノイドレセプタープラスミドは、転写（m−ＲＮＡへの）を受け、次いで対応するキメラレセプタータンパク質に翻訳される。すなわち、このようにして得られるヒーラ細胞培養物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγまたはＲＸＲαキメラレセプタータンパク質を生産する。ＥＲＡ−ＣＡＴのトランスフェクションの結果として、このアッセイの細胞培養物は、ＣＡＴ酵素を生産する遺伝情報をも有する。しかし、前述のように、適当な作働剤化合物が細胞内のＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγまたはＲＸＲαキメラレセプタータンパク質に結合し、それを活性化し、その活性化作働剤−レセプター複合体がＥＲＥ−ＣＡＴのエストロゲン応答性エレメントに結合しなければ、このアッセイにおいて、ＣＡＴ酵素生産の遺伝情報は転写されず、細胞はＣＡＴ酵素を生産しない。アッセイの第３日目には、適当な比較化合物および試験化合物（作働剤または作働剤である可能性のある化合物）を、ヒーラ細胞培養物に、好ましくは種々の濃度で加える。加えた試験化合物が作働剤であれば、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγまたはＲＸＲαキメラレセプタータンパク質に結合し、その結果、ＣＡＴ酵素をコードする遺伝情報が細胞内で転写され、それによって細胞がＣＡＴ酵素を生産する。後述のアッセイ手順の第４日目に細胞を溶解し、溶解物の部分試料のＣＡＴ酵素活性を測定する。これは、溶解物を、クロラムフェニコール、およびトリチウムでラベルしたアセチルＣｏＡと共にインキュベートすることによって行う。最終的な測定としては、ＣＡＴ酵素による酵素反応によって生成したトリチウムラベルアセチルクロラムフェニコールを、シンチレーションカウンターで測定する。比較化合物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγレセプターを使用するアッセイにおいては、レチノイン酸（全てトランス）であり、ＲＸＲαキメラレセプターを使用するアッセイにおいては、４−（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）−プロペン−１ −イル］安息香酸（ＡＧＮ１９１４４０；本発明において化合物６とも称する）である。このアッセイによって得たデータは、次のように表わし、評価する。各試験化合物および各ＲＡＲレセプターサブタイプに関して、シンチレーションカウンターで測定した「カウント／分」（cpm）を、試験化合物濃度に対してプロット（y軸）したグラフ（または数学的にグラフと等価なもの）を作製する。レチノイン酸に関しても、同様のグラフ（または数学的等価物）を作製する。比較化合物のレチノイン酸に関して同じアッセイにおいて同じレセプターに対して測定した最高cpm数（最高ＣＡＴ酵素活性）の２分の１（５０％）を提供する試験化合物濃度を、試験化合物のＥＣ₅₀と定義する。これを、第１図のグラフに示す。ＲＸＲαレセプターに対するアッセイのデータを表し、評価するために、同様のグラフ（または数学的等価物）を、試験化合物および比較化合物ＡＧＮ１９１４４０（化合物６）に関して作製した。この比較化合物は、ＲＸＲαレセプター部位に対する既知の作働剤である。ＡＧＮ１９１４４０に関して同じアッセイにおいて同じレセプターに対して測定した最高cpm（カウント／分；ＣＡＴ酵素活性）の２分の１（５０％）を提供する試験化合物濃度が、ＥＣ₅₀である。このグラフを第２図に示す。超コイルプラスミドの分離大量ＩＬ調製ＤＮＡの分離１．細胞を氷上に１５分間置く。２５０mlナルジーン（nalgene）管内で、ＪＡ１４ローター、ベックマン（Beckman）Ｊ２−２１Ｍ遠心機を用いて７krpmで、４℃で１０分間遠心沈澱して、細菌細胞（大腸菌）を採る。上清は除去する。２．各細胞ペレットに、液Ｉ（１．０ml）を加え、混合してペレットを再懸濁させる。この細胞（１．０ml）をボトルからボトルへと移す。これを５０mlオークリッジ管に移す。液Ｉ（４ml）を用いて、ボトルを洗い、再度ボトルから次のボトルへと移す。これも、オークリッジ管に移す。ピペットを用いて、液Ｉで全容積を１６mlとし、混合する。８mlをもう一つのオークリッジ管に移す。室温で５分間置く。液Ｉ：５０mＭグルコース、２５mＭトリス−Ｃl（pH８）、１０mＭＥＤＴＡ（pH８）３．各管に、新たに調製した液II（１８ml）を加える。管を数回反転することにより、内容物を穏やかに混合する。氷上に１０分間置く。この時間後、液は透明で、凝集物は無いはずである。（凝集物があれば、先の細胞再懸濁が充分でなかったのである。）液II：１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、０．２Ｎ−ＮａＯＨ（４ml １０％ＳＤＳ、０．８ml １０Ｎ−ＮａＯＨ、３５．２ml水）４．氷冷液III（１２mlまたは適量）を加える。管を素速く数回反転することにより、内容物を混合する。白色綿状沈澱が生じるはずである。氷上に１０分間置く。液III：５Ｍ酢酸カリウム（６０ml）に、氷酢酸（１１．５ml）および水（２８．５ml）を加えることにより調製５．ベックマンＪ２−２１Ｍ遠心機、ＪＡ２０ローター（１７krpm）により、４℃で３０分間遠心する。６．オークリッジ管から上清（約１２ml）をピペットで採り、６本のベークドコレックス（Corex）管に入れる。０．６倍容積のイソプロパノール（７．２ml ）を加え、反転により混合し、室温で１５分間置いて、ＤＮＡを沈澱させる。７．ベックマン遠心機を、ＪＡ２０ローターを１４krpmで回転させることにより、２０℃で１５分間作動させる。８．Ｊ２−２１Ｍ遠心機、ＪＡ２０ローター（１０．５krpm）により、２０℃ で３０分間、ＤＮＡをペレット化する（コレックス管用アダプターを使用する）。９．上清を注ぎ出し、管内を、減圧フラスコでパスツールピペットによって乾燥する。 10．減圧デシケーター内で１０分間乾燥する（より長時間乾燥すると、ペレットを溶解し難くなる）。ＣsＣl密度勾配中で遠心により平衡化することによるプラスミドＤＮＡの精製 11．各コレックス管にＴＥ［１０mＭトリス−Ｃl（pH８）、１mＭＥＤＴＡ（pH８）］（１ml）を加えることにより、ペレットを溶解する。管を３７℃の水浴に入れて、ペレットの速やかな溶解を促進する（１５〜３０分間）。 12．同様のバッチの液を一つの管に移す。ＴＥで容積を８．５mlとする。 13．ＲＮアーゼ（ＤＮアーゼ不含有）［２Ｕ／μl、ベーリンガー・マンハイム・バイオケミカル（Boehringer Mannheim Biochemical；BMB）］（１００μl ）を加える。 14．１０mg／ml臭化エチジウム（４００μl）を加える。 15．ＣsＣl（９．０ｇ）を加え、パスツールピペットを用いて混合する。 16．液を、２本の１３×５１mmベックマン・ポリアロマー・クイックシール遠心管に入れる。 17．ベックマン超遠心機、ＶＴi６５．２ローター（５０krpm）を用いて、２０℃で１２時間遠心する。 18．超遠心後、２つのＤＮＡのバンドが見られるはずである。上方のバンドは、線状細菌ＤＮＡおよび切断環状プラスミドＤＮＡから成る。下方のバンドは、閉環状プラスミドＤＮＡから成る。２１ゲージ針に取り付けた３mlシリンジで、管から下方のＣsＣl分別ＤＮＡのみを回収する（管の側面に針を挿入し、１．５〜２mlを採る）。 19．第２のＣｓＣl遠心の準備（９ml−第１ＣsＣlバンド容積）−ＣsＣl g数（９ml−第１バンド容積−１００μl １０mg／ml臭化エチジウム−５０μlＲＮアーゼ）−ml ＴＥ（pH８．０）第１バンド、ＴＥ、ＣsＣl，ＲＮアーゼおよびＥtＢrを合する。 20．液を、２本のクイックシール管に入れる。 21．超遠心機、ＶＴi６５．２ローターを用いて、２０℃で、５０krpmで１２時間、または６０krpmで４時間遠心する。 22．ＣsＣl分別ＤＮＡ（下方のバンドのみ）を２回採り、５mlファルコン（Fa lcon）スナップ管に入れる（工程１８と同様）。臭化エチジウムの抽出 23．加湿下に、等体積のイソアミルアルコールを加え、混合し、ベックマンＴＪ−６遠心機（１５００rpm）を用いて室温で３分間遠心する。 24．下部の水相を新しい管に入れる。これを３〜４回、または水相が透明になる（ピンク色が無くなる）まで繰り返す。 25．透明水相を、スペクトラ／ポル（Spectra／Por）３透析管mwco３５００に移す。（透析管をクランプ留めする前に、管の底に結び目を作っておく。）液をパスツールピペットで加える。透析管の上部をクランプ留めする。ゴムバンドを用いて、管をＴＥ［２８ml １Ｍトリス−Ｃl（pH８）、５．６ml ０．５００ＭＥＤＴＡ（pH８）］（２．８l）中に吊す。透析管は常に、手袋を用いて注意深く扱う。 26．ＴＥ（pH８）（２．８l）を複数回交換して（１×２〜４時間、一晩、および１×２〜４時間、翌日）、水相の透析を行う。 27．組織培養フード内で、透析したＤＮＡを、滅菌ミクロ遠心管に移す。管にラベルを付し、−２０℃で貯蔵する。カチオン性リポソーム仲介トランスフェクション引用：フェルグナー，ピー・エル、およびホルム，エム（１９８９）フォーカス１１、２全般に滅菌法を用いる。ヒーラ細胞またはＣＶ−１細胞を、Ｔ−１２５培養フラスコ内で培養する。細胞を週２回、通例月曜および金曜に継代する（細胞０．５mlを培地１５mlに入れる）。第１日：細胞の接種１．Ｔ−１６２cm²培養フラスコの細胞をトリプシン処理し、採取する。細胞数を血球計数器で数える。細胞数は通例、１２ウェルプレート１６枚用に充分である。２．細胞数に応じて、培地（Ｄ−ＭＥＭ低グルコース、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２mＭＧlu）で細胞を希釈して、６００００細胞／ウェルの濃度とする。細胞計算例：４００００細胞／ウェルおよび２００ウェル必要とする（Ｘ）細胞／mlを有するナルジ（Nalge）２５０mlフィルターユニットレシーバーを用いて、全部で＃m lの細胞を培地に入れ、最終容積２００mlとする。ピペット処理により、よく混合する。３．滅菌１２．５mlコンピチップ（セッティング４）を用いて、ウェル毎に細胞（１．０ml）を加える。プレートを前後に揺る（回転しない）。加湿５％ＣＯ₂ 環境中で、３７℃で一晩インキュベートする。細胞は、トランスフェクションまでに約４０％集密する。トランスフェクション：第２日：ＤＮＡ／リポフェクチン複合体の調製１．５０mlポリスチレン管を用いて、リポフェクチン（ＬＦ）およびＤＮＡを個別に準備する。２μgＬＦ／ウェル、５００ngＥＲＥ−ＣＡＴＤＮＡ／ウェル、１００ngＥＲ／ＲＡＲＤＮＡ／ウェルとするのに必要なＬＦおよびＤＮＡの容積を算出する。実験に必要な全容積を算出する。（ＤＮＡ濃度はプラスミド調製毎に異なり、下記計算によって調節する必要があり得る。）ＤＮＡ（調製日） μl／ウェル＃ウェルＤＮＡ容積 Opti−Mem容積 α β γ ＸＣＡＴＬＰロット＃ μl／ウェル＃ウェル μlＬＦ Opti−Mem容積ＬＦおよびＤＮＡをOpti−Mem培地で個別に希釈して、２５μl×＃ウェルの容積とする：Opti−Mem１容積＝（２５μl×＃ウェル）−ＤＮＡまたはＬＦの全容積。２．希釈したＬＦを、希釈したＤＮＡに加え、管を穏やかに回転する。室温で１０分間静置する。３．ウェルから培地を吸引し、Opti−Mem Ｉ（０．５ml）で２回洗う（滅菌１２．５mlコンビチップ、セッテイング２）。４．ＤＮＡ／ＬＦ複合体をOpti−Mem（４５０μl×＃ウェル）に加える。管を反転して、混合する。１２．５mlコンビチップ（セッティング２）を用いて、５００μlずつウェルに入れる。プレートを前後に揺って混合する（回転しない）。５．加湿５％ＣＯ₂インキュベーター内で、細胞を３７℃で６時間インキュベートする。６．６時間後、培地（Ｄ−ＭＥＭ低グルコース、２０％ＦＢＳ（活性炭処理したもの）、２mＭＧlu）（０．５ml）を各ウェルに加える。１２．５コンビチップ（セッティング２）を用いて行い、インキュベーターに戻す。第３日：薬物添加１．トランスフェクション開始から１８時間後、滅菌０．５mlコンビチップ（セッティング１）を用いて、レチノイド（３サンプル、１０μl）を加え、加湿５％ＣＯ₂環境中で、３７℃で２０〜２４時間インキュベートする。薬物希釈：例：レチノイドをアセトンに溶解して５mＭの濃度とし、ＥtＯＨで更に希釈して１mＭとする。レチノイドが溶解しなければ、管を高温水に５秒間入れ、次いで激しく混合する。実験毎に、異なる希釈式を使用し得る。１logオーダー毎に２つの濃度を設ける場合は、次のような３．１６倍希釈を使用する：ラベルを付した滅菌１２×７５mm管（ファルコン２０６３）に、１００％ＥtＯＨ（１０８０μl）を加える。１mＭ溶液（５００μl）を次の管に入れる（３１６μＭ）。混合し、次の管への移動を繰り返して行く。レチノイドのいくつか（特にＲＡおよび１３−シスＲＡ）は、光感受性であり、赤色光または非常に弱い光の下で使用すべきである。使用した化合物の量を記す。例：第４日：混合相ＣＡＴアッセイ１．１２mmウェル内で、細胞を、０．５０ml １×ＰＢＳ（Ｃa／Ｍg不含有）で１回洗う。２．５mlコンビピペット（セッティング１）を用いて、氷冷１％トリトン、１ mＭトリス−Ｃ1（pH７．８）、２mＭＥＤＴＡ（pH８）、ＤＮアーゼＩ（１００μl）を加える。次のように調製したもの：溶解緩衝液（低張緩衝液）３．氷上に６０分間置く。ときどき攪拌する。４．タイタートレック・マルチチャンネルピペット（チップをチャンネル＃１、＃３、＃６に付けたもの）を用いて、一度に３ウェルから、溶解物５０μlを９６Ｕ底ウェル［コスター（Coster）］に移す。（未使用溶解物の）プレートを、−２０℃で保存する。５．１．２５mlコンビピペット（セッティング１）を用いて、プレミックス（５０μl）を各ウェルに加え、プレートを穏やかに揺り、３７℃で２時間インキュベートする。６．タイタートレック・マルチチャンネルピペットを用いて、７Ｍ尿素（１００μl）を各反応ウェルに加えて、反応を停止する。一度に６サンプル行う。［尿素−マリンクロット・エイアール（Mallincrokt AR）］７．タイタートレック・マルチチャンネルピペットを用いて、反応混合物（２００μl）を、５mlプラスチックシンチレーションバイアル［リサーチ・プロダクツ・インターナシヨナル（Research Products International）＃１２５５１４］に移す。一度に３反応行う。（尿素−マリンクロット・エイアール）８．０．８％ＰＰＯ／トルエン（３．２gＰＰＯ／４lトルエン）（１ml）を加える。５秒間激しく混合し、１５分間、相を分離させる。２．０分間cpmをカウントする（ベックマンＬＳ３８０１）。［トルエン−マリンクロット・シンチル・エイアール（Mallinckrodt ScintillA R）］（ＰＰＯ＝２,５−ジフェニルオキサゾール−ＲＰＩロット＃Ａ３０７１）第１表には、本発明の例示化合物の、ＲＡＲおよびＲＸＲ作働剤活性を比較して示す。ＲＡＲレセプター部位における化合物の活性は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγレセプター部位の各々に対して示す。第１表に示す各化合物の構造は、後に示す。化合物７（ＡＧＮ１９１１８３）は、本発明の範囲に含まれず、該化合物のレセプターデータは、比較のために示すものである。本発明の薬剤組成物および処置方法において使用するＲＸＲ選択的または特異的化合物について、ＲＸＲレセプター部位の選択的または特異的作働剤としての活性に加えて、一般的なレチノイド様活性も、下記アッセイ（レチノイド様活性の指標であることが、当分野で一般に知られている）によって確認することができる。ヒト皮脂腺細胞培養を用いるアッセイは、³Ｈ−チミジンの細胞への取り込みの阻害、すなわちＤＮＡ合成の阻害、すなわち皮脂腺細胞に対する増殖抑制作用（皮脂腺抑制作用）を調べるものである。このアッセイは、抗アクネ薬物としての化合物の活性アッセイであるとも考えられる。この試験は、次のようにして行う。皮膚の調達：顔の皺取りまたは額の整復の美容手術による皮膚を、ヒト皮脂腺細胞の調達源として使用した。皮脂腺細胞の分離：８％仔ウシ血清、２％ヒト血清、１０ng／ml表皮発育因子、１nＭコレラ毒素、１μＭヒドロコルチゾン、およびペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシンＢを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地のタイプ１コラーゲン被覆皿に、分離した皮脂腺細胞を塗布した。ディスパーゼで分離した細胞をコラーゲン被覆２４ウェルプレートに塗布することによって、二次培養を行った。増殖試験（³Ｈ−チミジンの取り込み）：総血清濃度を２％に低下し、ヒドロコルチゾンを含まない上記培地中で、やや集密した二次培養物を、試験化合物またはエタノール賦形剤で２〜３日毎に８日間処理した。処理終了前６時間の間、２μＣi／mlの³Ｈ−チミジンで培養物をラベルした。トリクロロ酢酸および過塩素酸によって細胞からＤＮＡを抽出し、シンチレーション計数による放射能アッセイ、およびジフェニルアミン比色法によるＤＮＡ定量アッセイに付した。結果を、ＣＰＭ／μgＤＮＡとして、または取り込みが約１０００〜１５００cpm／μgＤＮＡであった賦形剤対照に対する割合（％）で表した。本発明の化合物ＡＧＮ１９１７０１（本発明において、化合物１とも称する）の試験結果を第３図のグラフに示す。それによると、この化合物は有効なレチノイドである。本発明に従って使用する化合物のレチノイド様活性を確認することのできる他のアッセイは、ＨＬ−６０トランスグルタミナーゼ誘導およびＨＬ−６０分化アッセイである。その手順を次に説明する。分化：ＨＬ−６０細胞二トロブル−テトラゾリウム還元アッセイ（ＮＢＴ還元アッセイ）Ｔ−１６２ＣＭ²フラスコ内の、インシュリン（５μg／ml）、トランスフェリン（５μg／ml）およびセレン（３nＭ）を補足した無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中で、ＨＬ−６０細胞を浮遊培養により培養した。上記ＲＰＭＩ１６４０培地（ＨＬ−６０細胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分であるジブチリルサイクリックアデノシンモノホスフェート０．２mＭを更に補足したもの）中の試験化合物の系列希釈物により、細胞（１×１０⁵／ウェル，２４−ウェル皿）を処理した。賦形剤対照培養物には、エタノールを使用した。５％ＣＯ₂インキュベーター内で３７℃で３日間インキュベート後、ニトロブル−テトラゾリウム（ＮＢＴ）およびテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＡＰ）をそれぞれ最終濃度が０．１％および１００ng／mlとなるように細胞と混合し、室温で１５〜３０分間インキュベートした。分化したＨＬ−６０細胞には、ＮＢＴの還元によるホルマザンの紫色物が生じた（ＮＢＴ陽性細胞）。次いで、細胞を１０％パラホルムアルデヒド中で固定し、遠心によりペレット化した。細胞ペレットを、少量のリン酸緩衝生理食塩液に再浮遊させた。各細胞浮遊液中のＮＢＴ陽性細胞数および総細胞数を、血球計算盤により求めた。４培養物の平均値を、ＮＢＴ陽性細胞の割合（％）で表した。当業者は容易に理解するであろうが、このアッセイにおける細胞分化は、有用なレチノイド様活性の指標である。化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）のアッセイの結果を、第４図のグラフに示す。ＨＬ−６０細胞の組織トランスグルタミナーゼアッセイ（tＴＧＡＳＥ）Ｔ−１６２cm²フラスコ内の、インシュリン（５μg／ml）、トランスフェリン（５μg／ml）およびセレン（３nＭ）を補足した無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中で、ＨＬ−６０細胞を浮遊培養により培養した。上記ＲＰＭＩ１６４０培地（ＨＬ−６０細胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分であるジブチリルサイクリックアデノシンモノホスフェート１nＭを更に補足したもの）中の試験化合物の系列希釈物により、細胞（１×１０⁶細胞／ウェル，６−ウェル皿）を処理した。賦形剤対照培養物には、エタノールを使用した。７．５％ＣＯ₂インキュベーター内で３７℃で１日間インキュベート後、一連の試験管に細胞を集め、遠心によりペレット化した。細胞を、２０mＭトリス−ＨＣl（pH７．５）、１mＭＥＤＴＡおよび０．５％トリトン（Triton）Ｘ−１００を含有する緩衝液中で溶解した。細胞溶解物のサンプルを、２０mＭトリス−ＨＣl（pH７．５）、５mＭＣaＣl₂、２mg／mlジメチルカゼイン、１５mＭＢ−メルカプトエタノールおよび５０μＣi／ml［２,３−³Ｈ］プトレッシンジヒドロクロリドを含有する反応混合物中でtＴＧＡＳＥ活性アッセイに付した。反応は、３７℃振とう水浴中で６０分間行った。０．１％プトレッシン含有１０％トリクロロ酢酸の添加により、反応を停止した。停止反応混合物の一部を、ワットマン（Whatman ）３ＭＭフィルターディスクにスポットした。これを、対照ブランクフィルターディスクと共に、０．１％プトレッシン含有５％トリクロロ酢酸で２回、およびメタノールで２回洗った。高温ランプで乾燥後、フィルターディスクの放射能をシンチレーション計数によって測定した。細胞溶解物のサンプルは、ブラッドフォード（Bradford）法［バイオ−ラド（Bio−Rad）］による保護濃度のアッセイにも付した。対照ブランクフィルターディスクからの放射能を差し引いた後、データをpmol／min／mgタンパク質として表した。当分野で充分認識されているように、このアッセイにおけるトランスグルタミナーゼ活性の誘導は、レチノイド様活性の早期の指標である。第５、６および７図のグラフはそれぞれ、本発明の化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）、ＡＧＮ１９１９８５（化合物３）およびAＧＮ１９１７５８（化合物５）の試験結果を示す。本発明の薬剤組成物および処置方法において使用する特異的または選択的ＲＸＲ作働剤化合物は催奇性を示さないか、または従来の類似化合物よりも実質的に低い催奇性を示す。本発明において使用する化合物の非催奇性を、妊娠ＩＣＲマウスを用いたインビボ催奇性試験によって示す。その試験方法を次に説明する：動物ＩＣＲマウス［エース・アニマルズ（Ace Animals）、ボヤータウン（Boyerto wn）、ペンシルベニア］を使用した。成熟雄ＩＣＲマウスおよび処女雌ＩＣＲマウスを環境調節した室内で飼育し、１２時間明暗サイクル（明サイクルは午前６時から午後６時まで）に、使用前２週間の間馴らした。どの動物にも、ピュリナ・ラブ・チャウ（Purina Lab Chow）および水道水を自由に摂取させた。雌３〜４匹の群と、繁殖力の有る雄一匹とを、４時間の間ケージに入れた。直後の膣栓の存在を交配成功の証拠と見なし、その日を妊娠０日目と定めた。催奇性妊娠１１日目の朝（午前１０時）に、試験薬物（０．１、１．０、１０または１００mg／kg）を１回経口投与した。妊娠１７日目に、全動物を軽いエーテル麻酔下に頚部脱臼によって殺した。開腹し、胎仔の外面的奇形を調べ、体重測定した。各同腹仔の半数を９５％エタノール中で固定し、短時間のアリザリン赤−Ｓ染色法によって骨格を染色した。それを解培鏡検して、軸骨格および付属骨格の異常を調べた。各同腹子の残りの半数は、ブーアン液中で固定し、フリーハンドでレーザーにより連続切断して、脳、顔および口蓋の異常を調べた。総着床数中の異常受胎産物の割合を算出することにより、奇形および吸収（re sorption）の発生率の用量による差を調べた。各群を、平方根変換率の弧のスチューデントのt検定に基づく方法によって、統計学的に比較した。確実性０．０５のレベルを有意とみなした。用量応答データの対数曲線から、５０％有効量を算出した。前記催奇性試験結果を第２表に示す。第２表に示すように、ＡＧＮ１９１７０１（本発明において化合物１とも称する）は、実質的に非催奇性である。ＲＸＴ選択的化合物１の催奇性データを、ＲＡＲ選択的化合物７のデータと比較すべきである。明らかに、化合物７は化合物１よりも催奇性が高い。ニワトリ胚細胞における軟骨形成（骨形成）阻害を調べるインビトロのバイオアッセイは、従来の催奇性の尺度と考えられる。アッセイ方法は次の通りである：バイオアッセイとして、種々の濃度の試験薬物が軟骨分化を抑制する能力を比較するために、肢芽間葉細胞の高密度「スポット」培養を用いた。妊娠１２日目のマウス胚（５４±２体節）の前肢芽をトリプシン−ＥＤＴＡ液中で分離し、得られた単個細胞浮遊液を、プラスチック培養皿上に２０−μlスポット（２０００００細胞／スポット）として塗布した。最初の塗布から２４時間後に、０．３ ng／mlないし３μg／ml（１nＭないし１０μＭ）の濃度のレチノイドを培地［イーグルのＭＥＭ＋１０％仔ウシ血清、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）］に加えた。対照培養物には賦形剤（エタノール、濃度≦１体積％）のみを加えた。もう１セットの培養物において、陽性対照としてレチノイン酸を用いた。塗布から９６時間後に培養を停止し、培地を除去し、細胞を、セチルピリジニウムクロリドを０．５％含有する１０％ホルマリン中で１時間固定した。培養物を酢酸中で濯ぎ、０．５％アルシアンブルー液（pＨ１．０）中で１時間染色し、３％酢酸中で分離し、エタノール中で脱水し、顕微鏡下に軟骨形成を記録した。染色した培養物中の軟骨小結節の不在または数減少（対照培養物との比較として）を、軟骨形成抑制の尺度とした。各処理毎に４増殖培養物について、１スポット全体中の染色された軟骨小結節数、平均小結節数、および標準偏差を求めた。対照と比較して軟骨形成を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）を、用量応答データの対数曲線により求めた。第３表からわかるように、ＲＸＲ選択的である本発明の化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）のＩＣ₅₀は、このアッセイにおいて１９．０μ／mlである。一方、ＲＡＲ選択的化合物ＡＧＮ１９１１８３（化合物７）のＩＣ₅₀は、０．００３である。すなわち、このアッセイにおいて、化合物７の催奇性は化合物１の約６．３×１０⁴倍である。上記データに関連して、次のことにも注意を払うべきである：本発明の化合物ＡＧＮ１９７０１（化合物１）を１０mg／kgの用量で経口挿管によりマウスに投与し、その後、母親の血漿および胚中の薬物濃度を測定した薬物動態試験（第８図に示す）によると、化合物ＡＧＮ１９１７０１（化合物１）は、母親の血漿および胚中に実質的な濃度で存在することがわかる。しかし、第２表のデータからわかるように、この化合物は催奇作用を殆ど示さない。本発明の処置方法において使用する化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。特に皮膚病の治療においては局所投与を行い得るが、重篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与が好ましいこともある。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington'ｓ Pharmaceutical Science）、第１７版、マック・パブリッシング社（Mack Publishing Company；イーストン、ペンシルベニア）に詳細に説明されている。局所投与するには、化合物を粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のもの）として投与することもできる。薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製して、経口投与することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。皮膚乾燥の処置や遮光のような副次的な目的で、または他の手段により皮膚病の治療、感染防止、剌激や炎症の緩和などを行うために、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。本発明に従って１種またはそれ以上の化合物を処置有効量で投与することによって、レチノイド様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。場合によっては、特定の症状の発現を防止するために予防的に薬剤を使用し得る可能性もある。処置濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては通例、０．００１〜５重量％、好ましくは約０．０１〜１％の濃度の製剤が処置に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０．０１〜１００、好ましくは約０．１〜１０mg／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。ＲＸＲ特異的またはＲＸＲ選択的作働剤化合物は、実質的に催奇性を示さないので、本発明によるそのような化合物による疾病または病態の処置は、処置の対象が妊娠中の雌哺乳動物（ヒトを包含する）、または妊娠可能年齢の雌哺乳動物（ヒトを包含する）である場合に、特に有利である。一般的な態様定義ＲＸＲレセプター部位の特異的または選択的作働剤（以下、ＲＸＲ作働剤と称する）の例として本明細書中に挙げる化合物の化学的説明において、一般的用法と異なるように本明細書中に特記しない限り、いずれの化学用語も、有機化学分野で一般的な意義を有する。すなわち、アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する。低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、炭素数１〜６のものを意味する（分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は、炭素数は３〜６である）。同様に、低級アルケニルは、直鎖アルケニルの場合は炭素数２〜６、分枝鎖およびシクロアルケニル基の場合は、炭素数３〜６のものと定義する。本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。本発明の例示カルボン酸の好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコール、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族環式アルコールと共に形成する。特に好ましくは、炭素数１〜１０の脂肪族アルコールと共に形成する。第一級アルコールである本発明の化合物（式１〜５中、Ｂが−ＣＨ₂ＯＨ）からエステルを誘導する場合は、エステルとは、式：−ＣＨ₂ＯＯＣＲ₁₁（Ｒ₁₁は、置換または不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ましくは脂肪族部分の炭素数１〜６である）で示される化合物を包含する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジ−置換アミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導するモノ−およびジ −置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。アセタールおよびケタールは、基−ＣＨ（ＯＲ₁₂）₂、−ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＲ₇（ＯＲ₁₂）₂および−ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏを有し、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である。薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例えば酸またはアミン基）を有するなら、本発明の処置方法に使用するいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機アミン塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。本発明の処置方法に従って使用する例示化合物は少なくとも１個の二重結合、および／または脂環（例えばシクロプロパン環）を有するので、トランスおよびシス（ＥおよびＺ）異性体が存在し得る。更に、本発明の処置方法において使用する化合物のいくつかは１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。化学名または構造によって特定しない限り、そのような個々の異性体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物のいずれも、本発明の範囲に包含される。構造式中、不連続の線で示す結合は、紙面より下の結合を意味し；塗りつぶした三角形で示す結合は、紙面より上の結合を意味し；二重結合に関してトランス（Ｅ）配置の置換基は、二重結合に関して反対方向に向いた結合で示し、二重結合に関してシス（Ｚ）配置の置換基は、二重結合に関して同方向を向いた結合で示す。本発明の薬剤組成物および処置方法において使用する特異的ＲＸＲ作働剤または選択的ＲＸＲ作働剤の例示化合物の一般構造を、下記一般式１〜５によって示す。上記一般構造式中、Ｒ₁は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり；Ｒ₂はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり；Ｒ₃は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ₁₁、ＳＲ₁₁、ＯＣＯＲ₁₁、ＳＣＯＲ₁ ₁ 、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₁、Ｎ（Ｒ₁₁）₂、ＮＨＣＯＲ₁₁またはＮＲ₁₁−ＣＯＲ₁₁であり；Ｒ₅はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であり；Ｒ₆はそれぞれ、Ｈまたは低級アルキルであり；Ａは（ＣＨ₂）n（nは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ₁₂ ）₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇（ＯＲ₁₂）₂、またはＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏであり、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキルであり；Ｒ₁₄はそれぞれ、Ｈまたは低級アルキルである。本発明の薬剤組成物および処置方法において使用する特異的ＲＸＲ作働剤および選択的ＲＸＲ作働剤化合物においては、Ｒ₁は、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルである。Ｒ₂に関しては、本発明において使用する化合物において、Ｒ₂は好ましくはＨまたは低級アルキル、より好ましくはＨである。Ｒ₃に関しては、本発明の化合物において、Ｒ₃は好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルである。Ｒ₅に関しては、本発明において使用する化合物において、Ｒ₅は好ましくはＨまたは低級アルキル、より好ましくはＨである。Ｒ₆に関しては、本発明において使用する化合物において、Ｒ₆は好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルである。 −Ａ−Ｂ−に関しては、本発明において使用する化合物において、−Ａ−Ｂ− は好ましくは（ＣＨ₂）n−ＣＯＯＲ₈、または（ＣＨ₂）n−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀（Ｒ₈ 、Ｒ₉およびＲ₁₀は前記と同意義）、より好ましくはnは０で、ＢはＣＯＯＲ₈である。式２、３および５の化合物のＲ₁₄に関しては、Ｒ₁₄が水素である化合物を本発明において使用することが好ましい。本発明の好ましい化合物の例を、化合物１（ＡＧＮ１９１７０１）、化合物２（ＡＧＮ１９２１９８）、化合物３（ＡＧＮ１９１９８５）、化合物４（ＡＧＮ１９２１７１）および化合物５（ＡＧＮ１９１７５８）と称し、その構造式を次に示す。比較化合物ＡＧＮ１９１４４０（化合物６）の構造も示す。化合物１（AGN 191701）化合物２（AGN 192198）化合物３（AGN 191985）化合物４（AGN 192171）化合物５（AGN 191758）化合物６（AGN 191440）化合物７（AGN 191193）本発明による化合物の合成方法本発明の薬剤組成物および処置方法において使用し得る特異的および選択的ＲＸＲ作働剤として一般式および特定の式で示した化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明するために、以下に反応式を挙げる。当業者は、本明細書中に記載の条件は、特定の態様であって、一般化し得ることを容易に認識するであろう。反応式１反応式１には、式１および式４の化合物の合成法を説明する。反応式１によると、所望の置換基Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆（式１および式４に関して定義した通り）を有する式１０の５,６,７,８−テトラヒドロナフチル化合物を、フリーデル・クラフツ様条件下にＲ₁ＣＯＣl（Ｒ₁は式１および式４に関して定義した通り）のような試薬と反応させて、テトラヒドロナフタレン核の２位にケトン基Ｒ₁− ＣＯ−を導入する。Ｒ₁がメチルの場合、フリーデル・クラフツ型反応に用いる試薬は通例、塩化アセチルである。次いで、得られた式１１のケトンを、還元（例えば水素化ホウ素ナトリウムによる）して、対応する式１２のアルコールを得る。式１２のアルコールを、適当な試薬（例えば三臭化リンおよびトリフェニルホスフィン）で処理することにより、対応するホスホニウム塩（例えばトリフェニルホスホニウムブロミド）に変換する。式１３のホスホニウム塩はヴィッティッヒ試薬であるので、これをヴィッティッヒ条件（塩基、例えばn−ブチルリチウム）下に式１４のブロモチオフェンアルデヒドまたはブロモフルアルデヒドと反応させて、式１５の化合物を得る。式１５の化合物の複素環部分のブロモ基を、n−ブチルリチウムおよび二酸化炭素との反応により、カルボキシル基に変換して、式１６のカルボン酸化合物を得る。それを、本明細書中に記載のように、更に別の同族体および誘導体に変換し得る。反応式１の合成経路は、式１のチオフェン化合物の合成に特に適しており、本発明の化合物１（ＡＧＮ１９１７０１）の合成経路として好ましい。式１および式４の化合物を導く他の合成経路を、反応式２に示す。反応式２反応式２によると、式１１のケトン化合物を、式１７のホスホネート試薬とのヴィッティッヒ・ホルナー型反応に付す。式１７のホスホネート試薬はエステル（ＣＯＯＲ₈）置換基を有するが、そのようなホスホネート試薬は一般にＡ−Ｂ官能基（式１および式４に関して定義した通り）を有し得ると理解すべきである。ヴィッティッヒ・ホルナー型反応は通例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、強塩基、例えばＮaＣＨ₂ＳＯＣＨ₃（ジメシルナトリウム）の存在下に行う。反応式２の合成経路は、式４の化合物の合成経路として好ましく、化合物４（ＡＧＮ１９２１７１）の合成に適している。反応式２の経路は、（適当に試薬を変更すると）ＡＧＮ１９１４４０（化合物６）（ＲＸＲレセプター活性アッセイにおいて使用する比較化合物である）の合成経路としても好ましい。式１６および式１８の化合物は、特にＣＯＯＲ₈基に関して、更なる変換に付すことができる。式１６および式１８とは異なるＡ−Ｂ官能基を有する式１６および式１８類似の化合物（および更に拡張して本発明に従って使用するすべての化合物）の合成に関して、以下のようなよく知られた文献記載の一般原理および合成法を更に参照し得る。カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタールおよびケタールは、マーチ（March）、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）」、第２版、マッグロー−ヒル・ブック社（McGraw-Hill Book Company）、８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマッコーミー（McOmie）、プレナン・パブリシング・プレス（Penum Publishing Press）、１９７３およびプロテクティング・グループス（Protecting Groups ）、グリーン（Greene）編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley＆ Sons）、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。反応式１および反応式２に示すヴィッティッヒ反応、ヴィッティッヒ・ホルナー反応、または同様のカップリング反応の前にnの値を高めるためには（そのような式１４および／または式１７に相当する必要な試薬が市販されていない場合）、カルボン酸を、アルント−アイシュテルト反応条件下に連続的に処理することによるか、または他の同族体化方法により同族体化する。カルボン酸ではない誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエステル化し得る。Ｂが酸基または他の基である式１〜５の化合物を、前記のようなアルント−アイシュテルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても、Ａが（ＣＨ₂）nでnが１〜５の化合物を得ることができる。Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である式１〜５の化合物は、例えば、式１１のケトンとカップリングするホスホネート中間体に必要な数の二重結合を組み込むことによって合成し得る。Ａが不飽和炭素鎖であるそのような化合物は通例、有機化学分野においてよく知られた合成経路によって、例えばヴィッティッヒ反応などの反応によって、またはα−ハロ−アリールアルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することによって得ることができる。Ａが三重（アセチレン）結合を有する式１〜５の化合物は、対応するホスホネート中間体を用いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよく知られた反応、例えば対応する芳香族− メチルケトンと強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）との反応によって得ることができる。式１〜５の化合物から誘導する酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基（例えば水酸化カリウム）と共に、エステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解し得る。この溶液を１５〜２０時間攪拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒（例えばベンゼン）に溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。生成物を従来の方法で回収する。アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに変換し［ジェイ・マーチ、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マッグロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する［マーチ、前掲書、１１２４頁］ことによって得られる。また、低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するエーテルが得られる［マーチ、前掲書、３５７頁］。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、エステルに変換し得る。アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメート［コレイ、イー・ジェイ（Corey，E．J．）、シュミット、ジー（Schmidt ，G．）、テトラヘドロン・レターズ（Tet．Ｌett．）、３９９、１９７９］または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ、ケイ（ Omura，K．）、スワーン、ディ（Swern，D．）、テトラヘドロン（Tetrahedron ）、１９７８、３４、１６５１］を用いて、対応する１級アルコールから調製することができる。ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。反応式１および反応式２に関して更に説明すると、当業者は容易に認識するであろうが、それらの反応式中に示すヴィッティッヒ反応およびヴィッティッヒ・ホルナー反応を更に変更を加えて、本発明の化合物を得ることも可能である。例えば、反応式１に示すヴィッティッヒ反応を行うのに、ケト基を有するテトラヒドロナフタレン誘導体（式１３に相当）、およびトリフェニルホスホニウム基を有する複素環化合物（式１４に相当）を使用することができる。反応式２に示すヴィッティッヒ・ホルナー反応を行うのに、ジアルキルホスホネート基を有するテトラヒドロナフタレン誘導体（式１１に相当）、およびケトまたはアルデヒド基を有する複素環化合物（式１７に相当）を使用することができる。反応式３は、式２および式３の化合物を合成する一般経路を示す。式１１のケトンをビニルマグネシウムブロミドと反応させて、式２０の第三級アルコールを得る。式２０のアルコールを、トリフェニルホスフィンヒドロブロミドと反応させる。この反応により、二重結合が移動し、トリフェニルホスホニウム基が第一級炭素に結合した式２１のトリフェニルホスホニウム塩が生成する。この工程において生じる二重結合は通例、主としてトランス（Ｅ）配置である。式２１のトリフェニルホスホニウム塩はヴィッティッヒ試薬であり、これを式２２（ＸはＳまたはＯ）のヘテロアリールアルデヒドと反応させて、式２３の共役ジエン化合物を生成する。このヴィッティッヒ反応において生じる二重結合は通例、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の混合物である。しかし、これをトルエン中でヨウ素で処理することにより異性化して、主にトランス（Ｅ）の異性体を得る。いずれにせよ、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような適当な方法で分離し得る。式２３の化合物は、反応式１および２に関して説明したのと同様に、更に同族体および誘導体（例えば式２および３の化合物）に変換し得る。前記反応式３の合成経路は、ＸがＯである式２および式３の本発明化合物の製法として好ましく、化合物２（ＡＧＮ１９２１９８）および化合物３（ＡＧＮ１９１９８５）の製法として好ましい。反応式４反応式４には、式５の化合物の合成経路を示す。式２１のトリフェニルホスホニウム塩を、式３０のシクロプロパンアルデヒド誘導体と反応させて、式３１のジエン化合物を得る。この反応において生じる二重結合は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の混合物であるが、ヨウ素で異性化することにより、トランス（Ｅ）異性体の割合を増すことができる。この場合も、シスおよびトランス異性体は通例、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような適当な方法で分離することができる。式３１の化合物は、前記と同様に、更に同族体および誘導体（例えば式２および３の化合物）に変換し得る。反応式４の合成経路は、化合物５（ＡＧＮ１９１７５８）の合成法として好ましい。実施例メチル［３,５,５,８,８−ペンタメチル（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合物１０）アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン中の塩化アルミニウム６．７１g（５０．３ミリモル）の懸濁液に、塩化メチレン中の塩化アセチル３．９５g（３．５８ml、５０．３ミリモル）および３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフタレン１０．２１g（４１．９ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を攪拌しながら、３時間にわたって室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却し、１Ｎ−ＨＣlを滴下した。次いで、混合物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を１Ｎ−ＨＣl、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、象牙色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２８（６Ｈ、s）、１．３０（６Ｈ、s）、１．６９（４Ｈ、s）、２．４９（３Ｈ、s）、２．５７（３Ｈ、s）、７．１５（１Ｈ、s）、７．６７（１Ｈ、s）。（±）−１−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）エタノール（化合物１１）０℃で、メタノール中のメチル［３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７, ８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ケトン（化合物１０）４．１７g（１７．１ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．７７g（２０．４ミリモル）を少しずつ加え、得られた懸濁液を０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物（単一の異性体）を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．２８（１２Ｈ、m）、１．４７（３Ｈ、d、J＝６．５Hz）、１．６７（４Ｈ、s）、２．４９（３Ｈ、s）、５．０８（１Ｈ、m）、７．１０（１Ｈ、s）、７．４５（１Ｈ、s）。［（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８-ペンタメチルナフタレン− ２−イル）エタン−１−イル］トリフェニルホスホニウムブロミド（化合物１２）アルゴン雰囲気中、０℃で、エーテルおよびヘキサン中の（±）−１−（５, ６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）エタノール（化合物１１）３．８７g（１５．７ミリモル）の溶液に、三臭化リン４２．４g（１４．９ml、１５７ミリモル）を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。次いで、水を３０分間にわたって滴下し、相を分離した。水相をエーテルで３回抽出した。エーテル相を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をベンゼンに溶解した。トリフェニルホスフィンを加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた固体をアセトニトリル、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．６１（３Ｈ、s）、０．８９（３Ｈ、s）、１．２７（６Ｈ、s）、１．６２（４Ｈ、m）、１．８５（６Ｈ、d）、２．０４（３Ｈ、dd）、５．１９（２Ｈ、m）、６．６２（１Ｈ、d）、７．０２（１Ｈ、s）、７．４３（６Ｈ、m）、７．６８（６Ｈ、m）、７．８７（３Ｈ、m）。２−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］−４−ブロモチオフェン（化合物１３）アルゴン雰囲気中、−７８℃で、テトラヒドロフラン１１ml中の１−（３,５, ５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタン−１−イルトリフェニルホスホニウムブロミド（化合物１２）０．５６g （０．９８ミリモル）の溶液に、n−ＢuＬi（０．４１g、０．６１ml、０．９８ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。得られた懸濁液を室温に昇温した後、テトラヒドロフラン２ml中の４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド０．２８g（１．４７ミリモル）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、０．５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２７（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．６８（４Ｈ、s）、２．２６（６Ｈ、m）、６．４５（１Ｈ、s）、６．７５（１Ｈ、s）、６．９５（１Ｈ、s）、７．０７（１Ｈ、s）、７．１１（１Ｈ、s）、７．１７（１Ｈ、s）。２−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］チオフェン−４−カルボン酸（化合物１）アルゴン雰囲気中、−１００℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン１５ml中の２−［２−（Ｅ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］−４−ブロモチオフェン（化合物１３）５００mg（１．２４ミリモル）の溶液に、n-ＢuＬi（０．５２７g、０．７７５ml、１．２４ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。反応混合物を２分間攪拌し、二酸化炭素で２０分間パージした。次いで、反応混合物を室温に昇温し、酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗った。水相を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル相を水および塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（d⁶−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（１２Ｈ、s）、１．６２（４Ｈ、s）、２．２１（３Ｈ、s）、２．２３（３Ｈ、s）、６．５６（１Ｈ、s）、７．０７（１Ｈ、s）、７．１３（１Ｈ、s）、７．４５（２Ｈ、s）、８．２４（２Ｈ、s ）。エチル２−（５−ブロモメチル）フランカルボキシレート（化合物２０）四塩化炭素８ml中のＮ−ブロモスクシンイミド１．３２g（７．４ミリモル）およびベンゾイルパーオキシド１０．９mgの懸濁液に、四塩化炭素８ml中のエチル２−（５−メチル）フランカルボキシレートの溶液を加え、得られた混合物を５５℃ で８時間攪拌した。混合物を次いで濾過し、濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、透明油状物として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．３８（３Ｈ、t、J＝７．１Ｈz）、４．３７（２Ｈ、q、J＝７．１Ｈz）、６．５１（１Ｈ、d、J＝３．５Ｈz）、７．１５（１Ｈ、d、J＝３．４Ｈz）。エチル２−［５−（ジエトキシホスフィニル）メチル］フランカルボキシレート（化合物２１）亜リン酸トリエチル１．８４g（１．３０ml、１４．８ミリモル）およびエチル２−（５−ブロモメチル）フランカルボキシレート（化合物２０）０．８４g （３．６ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気中で１２５℃に３０時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、球管（kuegelrohr）蒸留（１６５〜１８０℃、１mmＨ g）により精製して、透明油状物として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．３６（９Ｈ、m）、３．３０（２Ｈ、d、J＝２１．４Ｈz）、４．１２（４Ｈ、p、J＝７．１Ｈz）、４．３４（２Ｈ、q、J＝７．２Ｈz）、６．４１（１Ｈ、t、J＝３．２Ｈz）、７．１３（１Ｈ、d、J＝３．４Ｈz）。エチル５−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８− ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］−２−フランカルボキシレート（化合物２２）ジメチルスルホキシド１０ml中の水素化ナトリウムの混合物を５５℃に１時間加熱し、エチル２−［５−（ジエトキシホスフィニル）メチル］フラノエート（化合物２１）１．１５９g（４．００ミリモル）に加えた。得られた深赤色溶液を室温で４５分間撹拌し、メチル［３,５,５,８,８−ペンタメチル（５,６,７, ８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合物１０）０．５０１g （２．０５ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。ＨＰＬＣにより、異性体を分離した。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．２７（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．３９（３Ｈ、t、J＝７．１Ｈz）、１．６８（４Ｈ、s）、２．２７（３Ｈ、s）、２．３５（３Ｈ、s）、４．３７（２Ｈ、q、J＝７．１Ｈz）、６．３１（１Ｈ、 s）、６．４３（１Ｈ、d、J＝３．６Ｈz）、７．０７（１Ｈ、s）、７．１０（１Ｈ、s）、７．２２（１Ｈ、d、J＝３．６Ｈz）。５−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］フラン−２−カルボン酸（化合物４）水０．５ml、エタノール１．０mlおよびメタノール１．５ml中の、水酸化リチウム一水和物６１mg（１．４ミリモル）の溶液に、エチル５−［２−（Ｅ）−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２− イル）プロペン−１−イル］−２−フランカルボキシレート（化合物２２）４９ mg（０．１３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、２Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水および塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．２８（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．６８（４Ｈ、s）、２．２８（３Ｈ、s）、２．３７（３Ｈ、s）、６．３３（１Ｈ、s）、６．４８（１Ｈ、d、J〜３．４Ｈz）、７．０８（１Ｈ、s）、７．１１（１Ｈ、s）、７．３８（１Ｈ、d、J＝３．４Ｈz）。２−［３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−ブタ−３−エン−２−オール（化合物３０）新たに蒸留したテトラヒドロフラン３８ml中のメチル［３,５,５,８,８−ペンタメチル−（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合物１０）５．３６g（２１．９ミリモル）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気中、０℃で、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍビニルマグネシウムブロミド溶液３７．４mlを、シリンジから滴下した。得られた混合物を、２時間にわたって撹拌しながら室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下した。次いで、混合物をエーテルで抽出し、エーテル相を水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２６（６Ｈ、s）、１．２７（６Ｈ、s）、１．６６（４Ｈ、s）、１．７０（３Ｈ、s）、２．４０（３Ｈ、s）、５．１４（１Ｈ、dd、J〜１１Ｈz、J〜１．２Ｈz）、５．２３（１Ｈ、dd、J〜１７Ｈz、J〜１．２Ｈz）、６．１６（１Ｈ、dd、J〜１１Ｈz、J〜１７Ｈz）、７．０４（１Ｈ、s）、７．４０（１Ｈ、s）。トリフェニル［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−２−ブテニル］ホスホニウムブロミド（Ｅ）（化合物３１）メタノール５０ml中のトリフェニルホスホニウムブロミド６．３０g（１８．４ミリモル）の溶液に、メタノール５０ml中の２−［３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−ブタ−３−エン −２−オール（化合物３０）５．０２g（１８．４ミリモル）を、アルゴン雰囲気中、室温で、滴下漏斗から滴下した。１６時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、白色泡状物として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：１．２１（６Ｈ、s）、１．２３（６Ｈ、s）、１．６３（４Ｈ、s）、１．８０（３Ｈ、d、J〜６Ｈz）、２．０６（３Ｈ、m）、４．８４（２Ｈ、m）、５．３１（１Ｈ、s）、６．７８（１Ｈ、s）、７．０（１Ｈ、s ）、７．６５−７．９７（１５Ｈ、m）。メチル［２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］−３−フラノエート（化合物３２）およびメチル［２−［４−メチル−４− （３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）− ２−イル］−１Ｚ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］−３−フラノエート（化合物３３）トリフェニル［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−２−ブテニル］ホスホニウムブロミド（Ｅ）（１．５g、２．５１ミリモル、化合物３１）、３−カルボメトキシ−２−フルアルデヒド［３８７mg、２．５１ミリモル、エム・ヴァレンタ（M．Valenta）、コレクションズ・オブ・チェコスロヴァク・ケミカル・コミュニケーションズ（Collect．Cze ch．Chem．Commun．）、１９６９、（６）、１８１４−１８）］および１,２− エポキシブタン（７ml）をアルゴン雰囲気中で合した懸濁液を、２４時間加熱還流した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ iＯ₂、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、幾何異性体の混合物を得た。ジ置換二重結合に関してトランス異性体の収量を高めるために、トルエン３０mlおよびエーテル４０ml中の異性体混合物の溶液を、ヨウ素３０mg（０．０１ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気中で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。幾何異性体を、逆相ＨＰＬＣ［パーティシル（Part isil）ＯＤＳ−２；１１％Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル］により分離して、淡黄色透明油状物として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：１Ｅ,３Ｅ（トランス，トランス）標記化合物：δ１．２６（１２Ｈ、s）、１．６７（４Ｈ、s）、２．２０（３Ｈ、d、J＝１．０Ｈ z）、２．２６（３Ｈ、s）、３．８４（３Ｈ、s）、６．２０（１Ｈ、dd、J＝１１．５１Ｈz）、６．７２（１Ｈ、d、J＝１．９Ｈz）、７．０６（１Ｈ、s）、７．０７（１Ｈ、d、J＝１５．６Ｈz）、７．１０（１Ｈ、s）、７．３０（１Ｈ、d、J＝１．９Ｈz）、７．３５（１Ｈ、dd、J＝１１．５、１５．６Ｈz）。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：１Ｚ,３Ｅ（シス，トランス）標記化合物：δ１．２５（３Ｈ、s）、１．３０（３Ｈ、s）、１．６９（４Ｈ、s）、２．１２（３Ｈ、s ）、２．１６（３Ｈ、s）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、d、J＝１１Ｈz）、６．６４（１Ｈ、d、J＝２Ｈz）、６．６５（１Ｈ、dd、J＝１１、１６Ｈz）、６．９７（１Ｈ、s）、７．００（１Ｈ、d、J＝１６Ｈz）、７．１１（１Ｈ、s）、７．１６（１Ｈ、d、２Ｈz）。２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル）−１Ｚ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］フラン−３−カルボン酸（化合物３）メチル［２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｚ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］−３−フラノエート（化合物３３）２６６mg（０．６９ミリモル）を、テトラヒドロフラン５．５ml、および０．５ＭＬiＯＨ溶液２．７５ml（１．４ミリモル、３３．６mg）に懸濁した。懸濁液を、１８時間加熱還流した。溶液を蒸発乾固した。残渣をＨ₂Ｏ（２５０ml）に溶解し、エチルエーテル１００mlで洗った。この水相を、エチルエーテル１００mlの相と重ね、１２ＭＨＣlでpH＝１とした。水相をエチルエーテル（３×１００ml）で洗った。有機フラクションを合し、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（d６−ＤＭＳＯ）；δ１．２３（１２Ｈ、s）、１．６２（４Ｈ、s）、２．１５（３Ｈ、s）、２．２０（３Ｈ、s）、６．０８（１Ｈ、dd、J＝１０．４、１．３Ｈz）、７．０３（１Ｈ、s）、７．１１（１Ｈ、s）、７．１８（１Ｈ、dd、J＝１６．６、１０．４Ｈz）、７．３１（１Ｈ、d、J＝１６．６Ｈz ）、７．３２−７．３６（１Ｈ、m）、７．５１−７．５７（１Ｈ、m）、７．７７（１Ｈ、dd、J＝７．８、１．２Ｈz）、７．８８（１Ｈ、d、J＝７．９Ｈz）。２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］フラン−３−カルボン酸（化合物２）メチル［２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］−３−フラノエート（化合物３２）４８０mg（１．２７ミリモル）、テトラヒドロフラン１０ml、および０．５ＭＬiＯＨ（５．０ml、２．５０ミリモル、６０mg）を出発物質とし、前実施例と同様の方法で、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２８（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．６８（４Ｈ、s）、２．２１（３Ｈ、s）、２．２５（３Ｈ、s）、６．２０（１Ｈ、d、J＝１２．０Ｈz）、６．７７（１Ｈ、d、J＝１．９Ｈz）、７．０５（１Ｈ、s）、７．０８（１Ｈ、d、J＝１５．０Ｈz）、７．０９（１Ｈ、s）、７．３３（１Ｈ、d、J＝１．９Ｈz）、７．３８（１Ｈ、dd、J＝１５．０、１２．０Ｈz）。エチルシス−［２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５ ,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ−ブタジエン− １−イル］−１−シクロプロパンカルボキシレート（化合物４０）テトラヒドロフラン２ml中のトリフェニル［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−２−ブテニル］ホスホニウムブロミド（Ｅ）（１．０g、１．７ミリモル、化合物３１）の懸濁液、エチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート（０．２４２g、０．２２５ml、１．７ミリモル、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical C o．）から入手可能）、および１,２−エポキシブタン（５．８６g、７ml、８１．３ミリモル）を、アルゴン雰囲気中で合し、６５℃に７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、異性体混合物を得た。シクロプロパン環に結合する二重結合に関してトランス異性体の収量を高めるために、乾燥エーテル１０ml中の異性体混合物に、室温でヨウ素３０mg（０．０１ミリモル）を加え、撹拌しながら４０時間光を照射した。その後、ＨＰＬＣ（１％酢酸エチル／ヘキサン）により異性体を分離して、透明油状物として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：０．８７−０．９５（１Ｈ、m）、１．２０−１．３８（１６Ｈ、m）、１．５４−１．６２（１Ｈ、m）、１．６８（４Ｈ、s）、１．８６−１．９４（１Ｈ、m）、２．００（３Ｈ、s）、２．１４（３Ｈ、s）、４．０９（２Ｈ、q）、５．１０（１Ｈ、dd、J＝１５．３Ｈz、J＝９．２Ｈz）、５．８５（１Ｈ、dd、J＝１５．３Ｈz、J＝１１．０Ｈz）、６．０３（１Ｈ、d 、J＝１１．０Ｈz）、６．９２（１Ｈ、s）、７．０９（１Ｈ、s）。シス−［２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］−１−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）メタノール１mlおよび２Ｎ水酸化カリウム／メタノール溶液５．６mg（０．０５ml、０．１０ミリモル）中の、エチルシス−［２−［４−メチル−４−（３, ５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］−１−シクロプロパンカルボキシレート（０．０２４g、０．０６３２ミリモル、化合物４０）の溶液を、アルゴン雰囲気中、還流下に４８時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム／メタノール溶液を更に５．６mg（０．０５ml、０．１０ミリモル）、混合物に加え、再び１０時間還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。次いで、得られた混合物を水に溶解し、水相を８０：２０ＥtＯＡc／ＨＣlでpH４に酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）０．９４−１．００（１Ｈ、m）、１．２２−１．３３（１３Ｈ、m）、１．５８−１．６２（１Ｈ、m）、１．７０（４Ｈ、s）、１．７５−１．８５（１Ｈ、m）、１．９９（３Ｈ、s）、２．１４（３Ｈ、s）、５．２５（１Ｈ、dd、J＝１５．１Ｈz、Ｊ＝９．３Ｈz）、５．８４（１Ｈ、dd、J＝１５．１Ｈz、J＝１０．８Ｈz）、６．１０（１Ｈ、d、J＝１０．８Ｈz）、６．９８（１Ｈ、s）、７．１９（１Ｈ、s）。４−カルボエトキシ−ベンジルブロミド（化合物５０）塩化メチレン１００ml中の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド［アルドリッチ（Aldrich）］１６．０９g（７８ミリモル）の溶液に、塩化メチレン１００ml中の４−カルボキシベンジルブロミド１５．４g（７１ミリモル）の懸濁液、次いで無水エタノール４．９g（１０６．５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン０．８１g（７．１ミリモル）を攪拌しながら加えた。反応混合物に更に５０mlの塩化メチレンを加え、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、生成した白色沈澱を濾去した。濾液を水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、無色油状物（静置すると結晶化）として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．３９（３Ｈ、t、J＝７．２Ｈz）、４．３８（２Ｈ、q、J＝７．２Ｈz）、４．５０（２Ｈ、s）、７．４５（２Ｈ、d、J＝７．７Ｈz）、８．０３（２Ｈ、ｄ、J＝７．７Ｈz）。エチル［４−（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物５１）アルゴン導入管とドライアイスで冷却したトラップとを取り付けたフラスコに、４−カルボエトキシベンジルブロミド（化合物５０）１１．８g（４８ミリモル）および新たに蒸留した亜リン酸トリエチル１２．０g（７２ミリモル）の混合物を入れた。アルゴン気流を反応混合物に攪拌しながら連続的に通し、混合物をエチルブロミドの生成を止むまで１２０＝℃で３時間加熱した。残渣を減圧蒸留により精製して、無色油状物（bp＝１７０゜／０．３５mm）として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．２３（６Ｈ、t、J＝７．１Ｈz）、１．３９（３Ｈ、t、J＝６．９Ｈz）、３．２１（２Ｈ、d、J＝２２．１Ｈz）、４．０２（４Ｈ、m）、４．３７（２Ｈ、q、J＝７．５Ｈz）、７．３８（２Ｈ、d、J＝７．９Ｈz）、８．００（２Ｈ、d、J＝７．９Ｈz）。エチル４−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８− ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物５２）アルゴン雰囲気中、０℃で、テトラヒドロフラン２５ml中のメチル［３,５,５ ,８,８−ペンタメチル（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］ケトン（化合物１０）５．０g（２１．５ミリモル）およびエチル［４−（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベンゾエート（化合物５１）３．３９g（１１．３ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン２５ml中の水素化ナトリウム０．５２g（２１．５ミリモル）の懸濁液に、カニューレから加えた。得られた懸濁液を室温に昇温し、１６時間攪拌した。得られたスラッジを、水および１Ｎ−ＨＣ lに溶解し、エーテルで抽出した。エーテル相を、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ₂、１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して異性体混合物を得、それをＨＰＬＣ（０．５％酢酸エチル／ヘキサン）により分離して、白色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．３０（１２Ｈ、s）、１．３８（３Ｈ、t、J＝７．０Ｈz）、１．６９（４Ｈ、s）、２．２１（３Ｈ、s）、２．３０（３Ｈ、s）、４．３９（２Ｈ、q、Ｊ＝７．１Ｈz）、６．４２（１Ｈ、s）、７．１２（２Ｈ、overl．s）、７．４３（２Ｈ、d、J＝８．３Ｈz）、８．０５（２Ｈ、d、J ＝８．３Ｈz）。４−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］安息香酸（化合物６）エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−［（Ｅ）−２−（５,６, ７, ８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］ベンゾエート（化合物５２）９５mg（０．２５ミリモル）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧除去して、橙色固体として標記化合物を得た。ＰＭＲ（d⁶−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（１２Ｈ、s）、１．６２（４Ｈ、s）、２．１５（３Ｈ、s）、２．２３（３Ｈ、s）、６．３７（１Ｈ、s）、７．０８（１Ｈ、s）、７．１３（１Ｈ、s）、７．５１（２Ｈ、d、J＝８．３Ｈz）、７．９４（２Ｈ、d、J＝８．３Ｈz）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 33/38 33/50 35/21 35/52 47/238 47/24 47/277 49/225 49/237 49/255 Ｂ 9049−4Ｈ 61/39 9450−4Ｈ 69/618 69/753 Ａ 9546−4Ｈ 69/76 Ａ 9546−4Ｈ 233/02 9547−4Ｈ 233/58 9547−4ＨＣ０７Ｄ 307/68 8217−4Ｃ 333/38 9455−4Ｃ // Ｃ０７Ｆ 9/54 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．活性化合物の有効量を含有する薬剤組成物を、ヒトを包含する哺乳動物に投与することによって、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症性疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾病および症状を治療または予防し、創傷治癒を促進し、日光による皮膚損傷を治療および予防する方法であって、活性化合物は、レチノイド様活性であり、ＲＡＲレチノイドレセプター部位よりもＲＸＲレチノイドレセプター部位に選択的な作働剤である方法。２．活性化合物は、ＲＡＲレチノイドレセプター部位よりもＲＸＲレチノイドレセプター部位に、少なくとも約１０倍強力に結合する請求項１記載の方法。３．哺乳動物に、１日当たり約０．０１〜１００mg／kg体重の活性化合物を全身的に投与する請求項２記載の方法。４．哺乳動物に、１日当たり約０．１〜１０mg／kg体重の活性化合物を全身的に投与する請求項３記載の方法。５．薬剤組成物を、妊娠可能年齢または妊娠中の、ヒトを包含する雌哺乳動物に投与する請求項３記載の方法。６．活性化合物を、約０．００１〜５．０重量％の濃度で含有する薬剤組成物として局所的に投与する請求項２記載の方法。７．活性化合物を、約０．０１〜１．０重量％の濃度で含有する薬剤組成物として局所的に投与する請求項６記載の方法。８．薬剤組成物を、妊娠可能年齢または妊娠中の、ヒトを包含する雌哺乳動物に投与する請求項６記載の方法。９．レチノイド様生物学的活性を有する活性化合物の有効量を含有する薬剤組成物を、ヒトを包含する啼乳動物に投与することによって、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症性疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾病および症状を治療または予防し、創傷治癒を促進し、日光による皮膚損傷を治療および予防する方法であって、活性化合物は、ＲＡＲレチノイドレセプター部位よりもＲＸＲレチノイドレセプター部位に選択的な作働剤であるという生物学的活性を有し、ＲＡＲおよびＲＸＲレセプター部位への活性化合物の作働剤様結合活性を測定するアッセイにおいて（このアッセイにおいて、試験化合物のＲＡＲレセプター部位への結合はトランスレチノイン酸と比較し、試験化合物のＲＸＲレセプター部位への結合は４−（Ｅ）−２− （５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２ −イル）プロペン−１−イル］安息香酸と比較する）、少なくとも、ＲＸＲレセプター部位における活性化合物のＥＣ₅₀濃度は、ＲＡＲレセプター部位における活性化合物のＥＣ₅₀の１０分の１である方法。１０．哺乳動物に、１日当たり約０．０１〜１００mg／kg体重の活性化合物を全身的に投与する請求項９記載の方法。１１．哺乳動物に、１日当たり約０．１〜１０mg／kg体重の活性化合物を全身的に投与する請求項１０記載の方法。１２．薬剤組成物を、妊娠可能年齢または妊娠中の、ヒトを包含する雌哺乳動物に投与する請求項１０記載の方法。１３．活性化合物を、約０．００１〜５．０重量％の濃度で含有する薬剤組成物として局所的に投与する請求項９記載の方法。１4．活性化合物を、約０．０１〜１．０重量％の濃度で含有する薬剤組成物として局所的に投与する請求項１３記載の方法。１５．薬剤組成物を、妊娠可能年齢または妊娠中の、ヒトを包含する雌哺乳動物に投与する請求項１０記載の方法。１６．活性化合物は、下記式１、式２、式３、式４および式５で示される化合物から成る群から選択する請求項９記載の方法：［式中、Ｒ₁は低級アルキル、Ｃｌ、ＢrまたはＩであり；Ｒ₂はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり；Ｒ₃は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ₁₁、ＳＲ₁₁、ＯＣＯＲ₁₁、ＳＣＯＲ₁ ₁ 、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₁、Ｎ（Ｒ₁₁）₂、ＮＨＣＯＲ₁₁またはＮＲ₁₁−ＣＯＲ₁₁であり；Ｒ₅はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であり；Ｒ₆はそれそれ、Ｈまたは低級アルキルであり；Ａは（ＣＨ₂）n（nは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ₁₂ ）₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇（ＯＲ₁₂）₂、またはＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏであり、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキルであり；Ｒ₁₄はそれぞれ、Ｈまたは低級アルキルである。］。１７．活性化合物は、式１で示される化合物から成る群から選択する請求項１６記載の方法。１８．活性化合物は、式２で示される化合物から成る群から選択する請求項１６記載の方法。１９．活性化合物は、式３で示される化合物から成る群から選択する請求項１６記載の方法。２０．活性化合物は、式４で示される化合物から成る群から選択する請求項１６記載の方法。２１．活性化合物は、式５で示される化合物から成る群から選択する請求項１６記載の方法。２２．活性化合物は、２−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３, ５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］チオフェン−４−カルボン酸である請求項１７記載の方法。２３．活性化合物は、２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］フラン−３−カルボン酸である請求項１８記載の方法。２４．活性化合物は、２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル −５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｚ,３Ｅ−ブタジエン−１−イル］フラン−３−カルボン酸である請求項１９記載の方法。２５．活性化合物は、５−［（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３, ５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］フラン−２−カルボン酸である請求項２０記載の方法。２６．活性化合物は、シス−［２−［４−メチル−４−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−１Ｅ,３Ｅ −ブタジエン−１−イル］−１−シクロプロパンカルボン酸である請求項２１記載の方法。２７．レチノイド様生物学的活性を有する活性化合物の有効量を含有する薬剤組成物を、ヒトを包含する哺乳動物に投与することによって、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症性疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾病および症状を治療または予防し、創傷治癒を促進し、日光による皮膚損傷を治療および予防する方法であって、活性化合物は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲレチノイドレセプター部位よりもＲＸＲレチノイドレセプター部位に選択的な作働剤であるという生物学的活性を有し、この選択性は、アッセイ（このアッセイにおいて、試験化合物のＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲレセプター部位への結合はトランスレチノイン酸と比較し、試験化合物のＲＸＲレセプター部位への結合は４−（Ｅ）−２−（５,６,７,８− テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン −１−イル］安息香酸と比較し、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲおよびＲＸＲレセプターは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲおよびＲＸＲレセプターの各々をコードするプラスミドをトランスフェクトしたヒーラ細胞において発現する）において測定するものであり、そのアッセイにおいて、少なくとも、ＲＸＲレセプター部位における活性化合物のＥＣ₅₀濃度は、ＲＡＲレセプター部位における活性化合物のＥＣ₅₀の１０分の１である方法。２８．哺乳動物に、１日当たり約０．０１〜１００mg／kg体重の活性化合物を全身的に投与する請求項２７記載の方法。２９．哺乳動物に、１日当たり約０．１〜１０mg／kg体重の活性化合物を全身的に投与する請求項２８記載の方法。３０．薬剤組成物を、妊娠可能年齢または妊娠中の、ヒトを包含する雌哺乳動物に投与する請求項２７記載の方法。３１．活性化合物を、約０．００１〜５．０重量％の濃度で含有する薬剤組成物として局所的に投与する請求項２７記載の方法。３２．活性化合物を、約０．０１〜１．０重量％の濃度で含有する薬剤組成物として局所的に投与する請求項３１記載の方法。３３．ＲＡＲレチノイドレセプター部位よりもＲＸＲレチノイドレセプター部位に選択的な作働剤であるという生物学的活性によって特徴付けられる化合物であって、ＲＡＲおよびＲＸＲレセプター部位への活性化合物の作働剤様結合活性を測定するアッセイにおいて（このアッセイにおいて、試験化合物のＲＡＲレセプター部位への結合はトランスレチノイン酸と比較し、試験化合物のＲＸＲレセプター部位への結合は４−（Ｅ）−２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５, ５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル）プロペン−１−イル］安息香酸と比較する）、少なくとも、ＲＸＲレセプター部位における活性化合物のＥＣ₅₀ 濃度は、ＲＡＲレセプター部位における活性化合物のＥＣ₅₀の１０分の１である化合物。３４．下記式１、式２、式３、式４および式５で示される化合物から成る群から選択する請求項３３記載の化合物：［式中、Ｒ₁は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり；Ｒ₂はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり；Ｒ₃は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ₁₁、ＳＲ₁₁、ＯＣＯＲ₁₁、ＳＣＯＲ₁ ₁ 、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₁、Ｎ（Ｒ₁₁）₂、ＮＨＣＯＲ₁₁またはＮＲ₁₁−ＣＯＲ₁₁であり；Ｒ₅はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl，Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ（炭素数１〜６）であり；Ｒ₆はそれぞれ、Ｈまたは低級アルキルであり；Ａは（ＣＨ₂）n（nは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ₁₂ ）₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ）−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇（ＯＲ₁₂）₂、またはＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏであり、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキルであり；Ｒ₁₄はそれぞれ、Ｈまたは低級アルキルである。］。