JP2002526516A - レチノイドｘ（ｒｘｒ）受容体に選択的な活性を有する２，４−ペンタジエン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式１、式２または式３： 【化１】 【化２】 【化３】 [式中、ＸはＯ、Ｓ、または(ＣＲ_１Ｒ_１)_ｎであり、ｎは０、１または２であり；Ｙは式４： 【化４】 （式中、ｏは１〜４の整数である。）または式５： 【化５】 で示される２価基であるか、あるいはＹは２価のアリール基、またはＮ、ＳおよびＯから選択するヘテロ原子１〜３個を有する５もしくは６員ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は不置換であるか、またはＣ_１−６アルキル基１〜３個もしくはＣ_１−６フルオロアルキル基１〜３個で置換されており；他の記号は明細書に記載の意義を有する。］で示される化合物は、ＲＸＲ選択的レチノイド作動剤様活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、レチノイド様生物学的活性を有する新規化合物に関する。本発明は
とりわけ、レチノイドＸ（ＲＸＲ）受容体に選択的な活性を示す２,４−ペンタ
ジエン酸誘導体に関する。

【０００２】 （背景技術） レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他
の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイ
ド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の
徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識され
ている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物
は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角
化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化
および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬
の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤
として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化お
よび光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識さ
れている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪
性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃
、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白
斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更
に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥
離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤と
して、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血
症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防
、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し
得る。

【０００３】 レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(
ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎
症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Ｋrohn)病、神経変
性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常
(成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(ア
ポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長
の回復［本発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置
を包含する］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤およ
び免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒
の促進[ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。

【０００４】 レチノイドを含有する薬剤組成物は、充分確立された用途を有するが、レチノ
イドは、処置用量レベルで多くの望ましくない副作用（頭痛、催奇、粘膜皮膚毒
性、筋骨格毒性、脂血症、皮膚刺激、頭痛、肝毒性を包含する）をも起こす。こ
のような副作用の故に、疾病処置のためのレチノイドの受容性および有用性が制
限されている。

【０００５】 哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体
が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容
体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイ
プにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、
ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸ
Ｒα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと称される。また、この二つの主要レチノイド受
容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によっ
て一様でないことも、当分野で確立されている。更に、１種またはそれ以上のＲ
ＡＲ受容体サブタイプが、多くの望ましくないレチノイド副作用を仲介すること
が、当分野で一般に認識されている。すなわち、レチノイド受容体において作動
剤様活性を示す化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特
異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイ
プに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。

【０００６】 いくつかの化合物は、１種またはそれ以上のＲＡＲ受容体サブタイプに結合す
るが、その受容体の作動剤によって引き起こされる応答は引き起こさない。生物
学的受容体に結合するが、作動剤様応答を引き起こさない化合物は、通常、拮抗
剤と称される。すなわち、レチノイド受容体における化合物の「活性」は、全く
活性を示さないという範囲に含まれ得るか（作動剤でも拮抗剤でもない不活性化
合物）、化合物が全ての受容体サブタイプにおいて作動剤様応答を引き起こし得
るか（汎作動剤；pan-agonist）、または化合物は、ある受容体サブタイプの部
分作動剤および／または部分拮抗剤であり得る（化合物が、ある受容体サブタイ
プに結合するが、それを活性化せず、他の受容体サブタイプにおいて作動剤様応
答を引き起こす場合）。汎拮抗剤は、既知のレチノイド受容体すべてに結合する
が、いずれの受容体においても作動剤様応答は引き起こさない化合物である。

【０００７】 最近、ある種の受容体（上記レチノイド受容体を包含する）の二状態モデルが
見出された。このモデルにおいては、不活性受容体および自然に活性な受容体（
Ｇタンパク質を結合し得る）の間に、リガンド（作動剤）不存在下に平衡が存在
すると仮定される。このモデルにおいて、いわゆる「逆作動剤（inverse agonis
t）」は、この平衡を不活性受容体側にシフトさせ、それにより全体的に抑制的
な作用をもたらす。中性（neutral）拮抗剤は、この受容体平衡に影響しないが
、受容体において作動剤（リガンド）および逆作動剤のいずれとも競合し得る。

【０００８】 本願と同じ譲受人に譲渡されたＰＣＴ出願公開ＷＯ９７／０９２９７には、レ
チノイド拮抗剤およびレチノイド逆作動剤型の生物学的活性を有するいくつかの
化合物が記載されており、そのようなレチノイド拮抗剤または逆作動剤様化合物
はレチノイドのある種の望ましくない副作用を抑制し、レチノイド過量または中
毒に対する解毒剤として作用させるために使用でき、他の医療用途にも使用でき
るので、レチノイド拮抗剤および／または逆作動剤様活性が有用であることも開
示されている。

【０００９】 ＲＸＲレチノイド受容体に選択的な作動剤様活性を有する多くの化合物が、Ｐ
ＣＴ出願公開ＷＯ９３／２１１４６、ＷＯ９５／０４０３６およびＷＯ９７／１
２８５３に記載されている。それらＰＣＴ公報に記載された、本発明の背景技術
として特に関連のある化合物を次に挙げる： ＷＯ９３／２１１４６：４−[１−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７
,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)エポキシ]安息香酸、４−[１−(３,５,５,８
,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)シクロプロピ
ル]安息香酸、２−[１−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−５−カルボン酸、およびメチ
ル２−[１−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−５−カルボキシレート（ＷＯ９３／２１
１４６の第１５〜１７頁の化合物４７、４８、６２およびＭｅ−６２）； ＷＯ９５／０４０３６：(２Ｅ,４Ｅ)−３−メチル−５−[１−(３,５,５,８,
８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)シクロプロピル
]ペンタ−２,４−ジエン酸（ＷＯ９５／０４０３６の第２３頁の化合物１０４）
；

【００１０】 ＷＯ９７／１２８５３：テトラメチル−３−プロピルオキシ−５,６,７,８−
テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロプロパン−１−イル]−３−メチルヘ
キサジエン酸（化合物１５２）；(２Ｅ,４Ｅ)−６−[２−(５,５,８,８−テトラ
メチル−３−ヘプチルオキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル)シクロプロパン−１−イル]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物１５３）；
(２Ｅ,４Ｅ)−６−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−３−ベンジルオキシ−５
,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロプロパン−１−イル]−
３−メチルヘキサジエン酸（化合物１５４）；(２Ｅ,４Ｅ)−７−[(５,５,８,８
−テトラメチル−３−プロピルオキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン
−２−イル)シクロプロパン−１−イル]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物１
５５）；(２Ｅ,４Ｅ)−７−[(５,５,８,８−テトラメチル−３−ヘプチルオキシ
−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロプロパン−１−イル
]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物１５６）；(２Ｅ,４Ｅ)−７−[(５,５,８
,８−テトラメチル−３−ベンジルオキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル)シクロプロパン−１−イル]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物
１５７）；(２Ｅ,４Ｅ)−５−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−３−プロピル
オキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタ−１−
エン−１−イル]−３−メチルペンタジエン酸（化合物１５８）；シス(２Ｅ,４
Ｅ)−５−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−３−プロピルオキシ−５,６,７,
８−テトラヒドロ−２−ナフチル)シクロペンタン−１−イル]−３−メチルペン
タジエン酸（化合物１５９）。

【００１１】 次に挙げる従来の化合物も本発明に関連がある： (２Ｅ,４Ｅ)−６−[１−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル)シクロプロパン−１−イル]−３−メチルヘキサジ
エン酸（化合物１０１）；(２Ｅ,４Ｅ)−６−[(３,５,５,８,８−テトラメチル
−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロプロパン−１−イル
]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物１０２）；(２Ｅ,４Ｅ)−６−[(５,５,８
,８−テトラメチル−３−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２
−イル)シクロプロパン−１−イル]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物１０３
）；(２Ｅ,４Ｅ)−６−[(５,５,８,８−テトラメチル−３−エトキシ−５,６,７
,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロプロパン−１−イル]−３−メ
チルヘキサジエン酸（化合物１０４）；(２Ｅ,４Ｅ)−６−[(３,５−ジ−ｔ−ブ
チルフェニル)シクロプロパン−１−イル]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物
１０５）；(２Ｅ,４Ｅ)−６−[(３,４−ジエチルフェニル)シクロプロパン−１
−イル]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物１０６）；(２Ｅ,４Ｅ)−６−[１
−(６−ｔ−ブチル−１,１−ジメチルインダン−４−イル)シクロプロピル]−３
−メチルヘキサジエン酸（化合物１０７）；および(２Ｅ,４Ｅ)−６−[(５,５,
８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シク
ロペンタン−１−イル]−３−メチルヘキサジエン酸（化合物１０８）。

【００１２】 １９９６年１２月１２日公開のＷＯ９６／３９３７４（米国特許第５６６３３
６７号および第５６７５０３３号に対応）には、レチノイドＲＸＲ受容体に選択
的な活性を有する２,４−ペンタジエン酸誘導体が記載されている。該文献に記
載の化合物は、縮合環（テトラヒドロナフチル、クロマニルまたはチオクロマニ
ル）の部分と、該縮合環部分とペンタジエン酸部分との間のシクロアルキル（主
にシクロプロピル）またはフェニルもしくはヘテロアリール部分とを有する。

【００１３】 米国特許第５６４８５１４号には、フェニルエチニルまたはヘテロアリールエ
チニルジヒドロナフタレン誘導体が開示されており、ジヒドロナフタレン核の５
または８位（ナンバリングシステムによる）が脂環、アリールまたはヘテロアリ
ール基で置換されている。米国特許第５７２３６６６号（第９欄の式６）にも、
ジヒドロナフタレン核の５または８位（ナンバリングシステムによる）が脂環、
アリールまたはヘテロアリール基で置換されたジヒドロナフタレン誘導体が開示
されている。該文献の化合物は、レチノイド様またはレチノイド拮抗剤様の生物
学的活性を有する。

【００１４】 （発明の開示） 本発明は、式１、式２または式３で示される化合物に関する：

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【００１５】 [式中、 ＸはＯ、Ｓ、または(ＣＲ_１Ｒ_１)_ｎであり、ｎは０、１または２であり； Ｙは式４：

【化１５】 （式中、ｏは１〜４の整数である。） または式５：

【化１６】 で示される２価基であるか、あるいはＹは２価のアリール基、またはＮ、Ｓおよ
びＯから選択するヘテロ原子１〜３個を有する５もしくは６員ヘテロアリール基
であり、該アリールまたはヘテロアリール基は不置換であるか、またはＣ_１−６ アルキル基１〜３個もしくはＣ_１−６フルオロアルキル基１〜３個で置換されて
おり； Ｘ_１はＯ、Ｓ、またはＮＨであり； Ｒ_１はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、または炭素数１〜６の低
級フルオロアルキルであり； Ｒ_２はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、ＯＲ_１、１−アダマンチ
ル、または炭素数１〜６の低級フルオロアルキルであるか、あるいは２個のＲ_２ 基が共同でオキソ（＝Ｏ）基を形成し； Ｒ_３は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、ＯＲ_１、炭素数１〜６のフルオロ
置換低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ(Ｃ_１−６)アルキル、
またはＮＨＣＯ(Ｃ_１−６)アルケニルであり；

【００１６】 Ａは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ_８、 ＣＯ
ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ_１１、ＣＨ_２ＯＣＯＲ_１１、ＣＨＯ、
ＣＨ(ＯＲ_１２)_２、ＣＨ(ＯＲ_１３Ｏ)、−ＣＯＲ_７、ＣＲ_７(ＯＲ_１２)_２、ＣＲ _７ (ＯＲ_１３Ｏ)、またはＳｉ(Ｃ_１−６アルキル)_３であり、Ｒ_７は炭素数１〜５
のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ_８は炭素数１〜１０
のアルキル、(トリメチルシリル)アルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素
数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ _９ およびＲ_１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０の
シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルで
あり、Ｒ_１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ _１２ は低級アルキルであり、Ｒ_１３は炭素数２〜５の２価アルキル基であり； Ｒ_１４は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換アルキル
、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル、炭素数２〜１０／三重結合
数１〜３のアルキニル、フェニル、Ｃ_１−１０アルキルフェニル、ナフチル、Ｃ _１−１０ アルキルナフチル、フェニル−Ｃ_１−１０アルキル、ナフチル−Ｃ_{１− １０} アルキル、Ｃ_１−１０アルケニルフェニル（二重結合数１〜３）、Ｃ_{１−１ ０} アルキニルフェニル（三重結合数１〜３）、フェニル−Ｃ_１−１０アルケニル
（二重結合数１〜３）、フェニル−Ｃ_１−１０アルキニル（三重結合数１〜３）
から成る群から選択する炭素環アリール、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル
、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のヒドロキシアルケニル、炭素数２〜１０
／三重結合数１〜３のヒドロキシアルキニル、炭素数１〜１０のアシルオキシア
ルキル、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアシルオキシアルケニル、または
炭素数２〜１０／三重結合数１〜３のアシルオキシアルキニル（ここで、アシル
基はＣＯＲ_８である。）であるか、あるいはＲ_１４はＯ、ＳおよびＮから成る群
から選択するヘテロ原子１〜３個を有する５または６員ヘテロアリール基であり
、該ヘテロアリール基は不置換であるか、またはＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_{１− １０} フルオロアルキル基またはハロゲンで置換されており； 式４中の点線は結合、または結合の不存在を表す。］。

【００１７】 更に、本発明は、式１、式２および式３で示される化合物を、皮膚関連疾患、
例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬
および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ
ー病、扁平苔癬を処置するため、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)を予
防および治療するため、局所殺菌のため、皮膚の抗色素沈着のため、並びに皮膚
の老化および光傷害を処置および回復するため（これらの例に限定されない）に
使用することにも関する。本発明の化合物はまた、代謝疾患、例えばII型糖尿病
および真性糖尿病の予防および治療、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪
性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃
、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白
斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更
に、本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離
、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤とし
て、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)
(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、お
よび循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る
。

【００１８】 本発明の化合物の他の用途は、次のものを包含する: ヒト乳頭腫ウイルス(Ｈ
ＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症
性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例
えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホル
モン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス
誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復［本
発明化合物と、Ｍinoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する
］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激
剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進（ケ
ローシスの調節を包含する）。

【００１９】 また、本発明の化合物（１種またはそれ以上のレチノイド受容体サブタイプの
拮抗剤または逆作動剤として作用するもの）は、ある種の疾患または症状の治療
または予防のために投与されるレチノイドのある種の望ましくない副作用を防止
するためにも有用である。この目的のために、本発明のレチノイド拮抗剤および
／または逆作動剤化合物を、レチノイドと併せて投与し得る。本発明のレチノイ
ド拮抗剤および逆作動剤化合物は、レチノイド薬物またはビタミンＡの過量また
は中毒による急性または慢性毒性を処置するためにも有用である。

【００２０】 本発明は、式１、式２または式３で示される化合物を薬学的に許容し得る賦形
剤と共に含有する医薬製剤にも関する。本発明の製剤は、レチノイドで処置し得
る前記症状を処置または軽減するため、レチノイドと併せて投与してレチノイド
の副作用を軽減または解消するため、あるいはレチノイドまたはビタミンＡの過
量または中毒を処置するために、哺乳動物（ヒトを包含する）に投与するのに適
している。

【００２１】 生物学的活性、投与様式 レチノイド様またはレチノイド拮抗剤様および逆作動剤様生物学的活性アッセ イ レチノイン酸活性の従来の活性測定法においては、オルニチンデカルボキシラ
ーゼに対するレチノイン酸の効果を測定する。レチノイン酸と細胞増殖抑制との
相関に関する研究は、ＶermaおよびＢoutwell（Ｃancer Ｒesearch、１９７７
、３７、２１９６〜２２０１）によって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると
記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることが
わかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過剰増殖を調節する
ことができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかっていないが、１２−Ｏ−
テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導
することがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にＣancer Ｒesearch：１６６２〜１６７０、１９７５に記載の方
法に従ったアッセイにより、本発明の化合物が、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻
害することを示し得る。「ＩＣ_６０」は、ＯＤＣアッセイにおいて６０％の抑制
をもたらす試験化合物濃度である。同様に、例えば「ＩＣ_８０」は、ＯＤＣアッ
セイにおいて８０％の抑制をもたらす試験化合物濃度である。

【００２２】 以下記載する他のアッセイにおいては、本発明化合物が種々のレチノイド受容
体サブタイプに結合し、および／またはそれを活性化する作用を調べる。それら
アッセイにおいて、ある化合物がある受容体サブタイプに結合し、該サブタイプ
を介してリポーター遺伝子の転写を活性化するならば、その化合物は該受容体サ
ブタイプの作動剤であると考えられる。逆に、下記同時トランスフェクションア
ッセイにおいて、ある化合物がある受容体にＫｄ値約１μＭ未満で結合するにも
かかわらず、該受容体が調節するリポーター遺伝子の顕著な転写活性化を起こさ
ない場合は、その化合物は該受容体サブタイプの拮抗剤であると考えられる。下
記アッセイにおいて、化合物がＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸ
ＲβおよびＲＸＲγ受容体に結合する能力、並びにそれら受容体サブタイプを介
してリポーター遺伝子の転写を活性化する能力の程度を試験し得る。

【００２３】 そのようなアッセイは、本発明化合物がＲＡＲ受容体よりもＲＸＲ受容体に主
に選択的な作動剤であることを示すことが期待されるものである。しかし、本発
明化合物のいくつかは、レチノイド拮抗剤もしくは部分拮抗剤および／または逆
作動剤として挙動し得る。哺乳動物の種々の器官に種々のレチノイド受容体が複
雑に分布しているので、部分作動剤および部分拮抗剤並びに両方の性質を有する
化合物が特に有用な処置用途を有し得、また、従来のレチノイド薬物の重大な副
作用を回避し得る。

【００２４】 本発明化合物の活性を示すアッセイに関して述べると、キメラ受容体トランス
活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγおよびＲＸＲα受容体サブタ
イプにおける作動剤様活性を試験するもので、 Ｆeigner Ｐ．Ｌ．およびＨolm
Ｍ．（１９８９）Ｆocus、１１２の研究に基づくものであるが、これは米国特
許５４５５２６５に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の
一部とする。

【００２５】 ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ
複数のレチノイド受容体サブタイプにおける本発明化合物の拮抗剤／作動剤様活
性、または本発明化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日
公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５（特に第３０〜３３頁および第３７〜４
１頁）に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。ホロ受容
体トランス活性化の詳細な実験手順は、Heymanら、Cell、６８、３９７−４０６
（１９９２）；Allegrettoら、J．Biol．Chem．２６８、２６６２５-２６６３３
；およびMangelsdorfら、The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine、
第３１９−３４９頁、ニューヨークのRaven Press Ltd．に記載されている。そ
れらを特に引用により本発明の一部とする。該アッセイの結果は、キメラ受容体
トランス活性化アッセイの結果と同様、ＥＣ_５０値で示す。リガンド結合アッセ
イの結果はＫｄ値で示す（Chengら、Biochemical Pharmacology、第２２巻、第
３０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用により本発明の一部とする。）。

【００２６】 更に別のトランス活性化アッセイである「ＰＧＲアッセイ」が、Kleinら、J．
Biol．Chem．２７１，２２６９２−２２６９６（１９９６）に記載されている。
該文献を特に引用により本発明の一部とする。このアッセイの詳細な説明は、次
にも行う。ＰＧＲアッセイの結果も、ＥＣ_５０値（ｎＭ濃度）で示す。

【００２７】 ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲホロ受容体トランス活性化アッセイ 前記 Kleinら、J．Biol．Chem．２７１、２２６９２に記載されているように
、リン酸カルシウム沈殿（Ｃhenら（１９８７）Mol．Cell．Biol．７、２７４５
−２７５２）によって、１２ウェルプレート内で、ＲＸＲα発現プラスミドｐＲ
Ｓ−ｈＲＸＲα（０.１μg／ウェル）、およびＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミド
の１種（０.０５μg／ウェル）と共に、Ｒ５ＧレチノイドＤＮＡ応答エレメント
４コピーを含むルシフェラーゼリポータープラスミドＭＴＶ−４（Ｒ５Ｇ）−Ｌ
uc（０.７μg／ウェル）で、ＣＶ−１細胞（４×１０^５細胞／ウェル）を一過性
にトランスフェクトした。３種の異なるＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドである
ｐＲＳ−ＲＡＲα−Ｐ−ＧＲ、ｐｃＤＮＡ３−ＲＡＲβ−Ｐ−ＧＲおよびｐｃＤ
ＮＡ３−ＲＡＲγ−Ｐ−ＧＲはそれぞれ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ受
容体を発現し、「Ｐ−ボックス」がグルココルチコイド受容体のそれに変えられ
た修飾ＤＮＡ結合ドメインを有する。そのようなＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は、Ｒ
ＸＲとのヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。特に、ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体
は、レチノイン酸応答エレメントＲ５Ｇに結合する。Ｒ５Ｇは、５塩基対で隔て
られた２つのＲＡＲハーフサイト（ヌクレオチド配列５'−ＧＧＴＴＣＡ−３'）
から成り、３'−ハーフサイトがグルココルチコイド受容体ハーフサイトのそれ
（５'−ＡＧＡＡＣＡ−３'）に変えられている。

【００２８】 トランスフェクション効率の変動を考慮して、β−ガラクトシダーゼ発現プラ
スミド（０.０１μｇ／ウェル）を内部対照として用いた。このアッセイの別法
においては、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマット（５０００細胞
／ウェル）において、上記と同様の方法であるが、各ウェルに適用するＤＮＡ−
リン酸カルシウム沈殿剤量を１／５（１００μlの代わりに２０μl）とした。Ｄ
ＮＡ沈殿剤導入の１８時間後に、細胞をリン酸緩衝塩類塩（ＰＢＳ）で濯ぎ、１
０％活性炭抽出ウシ胎児血清（Ｇemini Ｂio−Ｐroducts）を含有するＤ−ＭＥ
Ｍ（Ｇibco−ＢＲＬ）を加えた。数値を示した化合物で、細胞を１８時間処理し
た。ＰＢＳで濯いだ後、細胞を溶解し、de Ｗet（１９８７）Ｍol．Ｃell．Ｂio
l．７、７２５−７３７に記載のようにしてルシフェラーゼ活性を測定した。ル
シフェラーゼ値は、β−ガクトシダーゼ活性に対して正規化した三測定値の平均
±ＳＥＭとして示す。

【００２９】 逆作動剤は、リガンド未結合受容体の基礎受容体活性を抑制することのできる
リガンドである。最近、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）が、基礎遺伝子転写活性
の調節に関してレチノイド逆作動剤に影響されることがわかった。更に、レチノ
イド逆作動剤に関する生物学的作用は、レチノイド作動剤または拮抗剤の作用と
は区別される。例えば、ＲＡＲ逆作動剤は、血清によって分化した培養ヒトケラ
チン細胞においてタンパク質ＭＲＰ−８を用量依存的に抑制するが、ＲＡＲ中性
拮抗剤は抑制しない。ＭＲＰ−８は、細胞分化の特異的マーカーであり、また、
乾癬表皮においてはよく発現するが、正常ヒト皮膚においては見られない。すな
わち、レチノイド逆作動剤は、乾癬のような疾患のユニークな処置方法を提供し
得る。

【００３０】 レチノイド逆作動剤の活性は、Kleinら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２
−２２６９６（１９９６）の方法によって試験し得る。該文献を特に引用により
本発明の一部とする。 該アッセイにおいては、レチノイド逆作動剤は、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６キメラ
受容体（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＶＰ−１６の構成的活性ドメインが、
ＲＡＲγのＮ−末端に融合されている）の基礎活性を抑制し得る。ＣＶ−１細胞
が、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６、ＥＲ−ＲＸＲαキメラ受容体およびＥＲＥ−ｔｋ−
Ｌｕｃキメラ受容体遺伝子で同時トランスフェクトされて、ルシフェラーゼ活性
の基礎レベルを生じる（Nagpalら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２，２３４９−２３６０（
１９３３）参照；該文献を特に引用により本発明の一部とする）。レチノイド逆
作動剤は、用量相関的に上記細胞において基礎ルシフェラーゼ活性を抑制するこ
とができ、ＩＣ_５０を測定できる。

【００３１】 表１のデータは、本発明の化合物例がＲＸＲ受容体に結合する能力およびＲＸ
Ｒ受容体を介してトランス活性化する能力を示すものである。

【表１】

【００３２】 投与様式 本発明の化合物は、症状、部位特異的処置の必要性、投与量などの多くの条件
を考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。好ましい本発明化合物は主
にＲＸＲ選択的な作動剤であるので、そのような好ましい化合物はレチノイドと
して投与する。

【００３３】 皮膚疾患の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが
、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行っても
よい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれ
を使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文
献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版（Mack Publish
ing Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の
化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの)
として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口
投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤
の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を
、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮
下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある
。

【００３４】 皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚疾患を処置し；感染を防止し
、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤
に他の薬物を加えることができる。

【００３５】 本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レ
チノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚疾患または他の
症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病
状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特
定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。

【００３６】 有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状
の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つ
の濃度が常に有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必
要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばア
クネまたは同様の皮膚疾患の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製
剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜５mg
／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。

【００３７】 本発明の部分もしくは汎レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動剤
化合物は、その拮抗剤および／または逆作動剤活性を利用して使用する場合、ヒ
トを含む哺乳動物にレチノイド作動剤と併せて投与することができ、薬理学的選
択的または部位特異的デリバリーによって、ある種のレチノイド作動剤の有害作
用を優先的に防止することができる。また、本発明の拮抗剤および／または逆作
動剤化合物は、急性または慢性のビタミンＡ過量（ビタミンＡ剤の過剰服用また
は高レベルのビタミンＡを含有するある種の魚と動物の肝臓の摂取が原因）を処
置するのにも使用できる。さらに、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合
物は、レチノイド薬物によって起こる急性または慢性の毒性を処置するのにも使
用できる。ビタミンＡ過剰症候群に見られる毒性（頭痛、皮膚剥離、骨毒性、異
常脂肪血症）は、他のレチノイド類にみられる毒性と類似しているかまたは同一
であり、このことは共通の生物学的原因（すなわちＲＡＲ活性化）を示唆してい
ることは当分野で知られている。本発明の拮抗剤または逆作動剤化合物は、ＲＡ
Ｒの活性化を遮断または抑制するので前記毒性を処置するのに適している。

【００３８】 哺乳動物の処置のために用いる場合、通例、本発明の拮抗剤および／または逆
作動剤化合物は、ビタミンＡに対する解毒剤として、または過量もしくは長期間
の暴露が原因のレチノイド毒性に対する解毒剤として、原因因子（ビタミンＡ、
ビタミンＡ前駆体または他のレチノイド）の摂取を停止した後、経腸でまたは局
所に投与することができる。あるいは、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤
化合物は、レチノイド薬物と併せて投与され、この場合、レチノイドが処置面で
利点を提供し、併せて投与されている拮抗剤および／または逆作動剤化合物がレ
チノイドの１種またはそれ以上の望ましくない副作用を改善もしくは除く。この
種の利用の場合、拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイドを経腸投
与しながら、例えば局所に塗布されるクリーム剤またはローション剤として、部
位特異的な方法で投与することができる。本発明の拮抗剤化合物は、医療適用す
る場合、レチノイド作動剤化合物と同様に、当分野でそれ自体公知の薬学的に許
容される賦形剤と担体を用いて、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁
剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などの医薬組成物中に
組み込まれる。局所に適用する場合、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化
合物は粉末またはスプレーとして（特にエアゾルの形態で）投与することもでき
る。薬物を全身的に投与したい場合、薬物は、散剤、丸剤、錠剤など、または経
口投与用に適したシロップ剤もしくはエリクシル剤として調製し得る。静脈内ま
たは腹腔内投与の場合、化合物は注射で投与できる液剤または懸濁剤として調製
され得る。ある場合には、化合物を、坐剤の形態で、または皮下徐放性製剤とし
て、または筋肉内注射剤として調製することが有用であり得る。

【００３９】 本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、本発明のレチノイド作動剤
と同様に、処置上有効な投与量で投与し得る。処置濃度は、特定の症状を軽減す
るかまたはその拡大を抑制する濃度であり得る。レチノイドが誘発する毒性また
は副作用を遮断するため本発明化合物を併せて投与する場合、その本発明の拮抗
剤および／または逆作動剤化合物は、皮膚刺激のようなある種の症状の発症を防
ぐため、予防用に使用される。

【００４０】 有用な治療濃度または予防濃度は、症状毎に変化し、そして場合によっては、
処置症状の重症度および処置に対する患者の感受性によって異なり得る。したが
って一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する慢性もしくは急性のレチノイ
ド毒性または関連症状に応じて変化する必要があり得る。このような濃度は、ル
ーチン試験によって決めることができる。しかし、活性化合物０.０１〜１.０mg
／mlを含有する製剤が、局所適用用に処置上有効であると考えられる。全身的に
投与する場合、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が処置効果をもたらすと考えら
れる。

【００４１】 一般的な態様および合成方法 定義 アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知
られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分
を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含す
る。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖アル
キニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。

【００４２】 低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級アルキルの場合は
炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は炭
素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直鎖低級アルケニル
の場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は炭
素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニルの
場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は炭素数４〜６のも
のと定義する。

【００４３】 本発明において「エステル」とは、有機化学における従来のエステルの定義に含
まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含
する。Ａ（式１、２または３の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基を
アルコールまたはチオール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理
して得られる生成物を包含する。Ａが−ＣＨ_２ＯＨである化合物からエステルを
誘導する場合は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸およ
びイオウ含有酸を包含する）から誘導する化合物、または式: −ＣＨ_２ＯＣＯＲ _１１ [Ｒ_１１は置換または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族
基(好ましくは、脂肪族部分の炭素数１〜６)である。]で示される化合物を包含
する。

【００４４】 本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそ
れ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしく
は飽和脂肪族環式アルコールおよび酸から誘導したものである。特に好ましい脂
肪族エステルは、低級アルキル酸およびアルコールから誘導したものである。フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。

【００４５】 アミドとは、有機化学における従来のアミドの意義を有する。アミドには、不
置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本
発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下
の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から
誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および
不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニル
または低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好
ましい。不置換アミドも好ましい。

【００４６】 アセタールおよびケタールは、式: −ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)_２で、Ｒは低級アル
キルであるか、Ｋは−ＯＲ_７Ｏ−であり、Ｒ_７は炭素数２〜５の直鎖または分枝
状低級アルキルである。]で示される基を有する。

【００４７】 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基)を有する、
本発明のいずれの化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作
用を及ぼさない塩である。

【００４８】 薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩
は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は
、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのよ
うなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミン
などの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩
基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤
(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基
性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。

【００４９】 多くの本発明化合物は、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有する。二
重結合に対する置換基の位置は、各化合物の名称において、および／または構造
式において特定する。 本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチ
オマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、すべての
異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステレオマー混合物、お
よびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれをも包含することを意
図する。

【００５０】

【化１７】

【００５１】 本発明の化合物を得る一般的な方法を反応式1に示す。この反応式のセクショ
ン（a）に示されるように、ハロゲン原子、好ましくは臭素が、ジヒドロナフタ
レン、インデン、クロマ−3−エン、チオクロマ−3−エン（式1）、2,3−ベンゾ
ビシクロオクタン成分（式3）の芳香核に位置するか、またはフェニル基（式2の
化合物）に位置するハロゲン置換化合物（式6）の多段階合成を先ず行う一連の
反応によって、式1、2、および3に定義されるZがシクロプロピル官能基である本
発明の化合物が一般に得られる。式1の化合物において、ジヒドロナフタレン核
の8位、あるいはクロマ−3−エンまたはチオクロマ−3−エン核の4位が、R₁₄で
示される置換基を有する。一般的に言えば、対応するテトラヒドロナフタレン−
8−オンあるいは対応するクロマン−4−オンまたはチオクロマン−4−オンを、
グリニャール（R₁₄−Mg−Br）または同様の有機金属試薬と反応させ、次に、中
間体第三級アルコールを脱水することによって、基R₁₄および7,8または3,4二重
結合が、これらの化合物において得られる。基R₁₄の導入および二重結合の形成
は、反応式1に示されていない。

【００５２】 一般的な合成法によれば、式6の前記ハロゲン（好ましくは臭素）置換化合物
を、t−ブチルリチウムの存在下にトリメトキシボロン（(CH₃O)₃B）と反応させ
る。次に、得られるジヒドロナフタレン−2−イル、クロメン−6−イル、チオク
ロメン−6−イル、［2,3］ベンゾ−4−イルビシクロオクタン、またはフェニル
ボロン酸（式7）を、パラジウム触媒（Pd(0)）の存在下に、3−ヨード−アリル
アルコール誘導体（式8）と反応させて、プロペン成分の3位においてジヒドロロ
ナフタレン−2−イル、クロマ−3−エン−イル、チオクロマ−3−エン−6−イル
、［2,3］ベンゾ−4−イルビシクロオクタン、またはフェニル誘導体で置換され
ているプロパ−2−エン−1−オール誘導体（式9）を得る。適切な触媒の存在下
にジヨードメタンによるシクロプロピル化反応を行って、式9のプロパ−2−エン
−1−オール誘導体にシクロプロパン環を導入して、式10のシクロプロピル誘導
体を得る。

【００５３】 次に、式10の化合物の第一級アルコール官能基をアルデヒド段階（式11）に酸
化し、式11のアルデヒド化合物を、Horner Emmons反応において、ジエチルホス
ホノ基を有する炭素に隣接する炭素上に二重結合を有するジエチルホスホノ試薬
（式12）と反応させる。次に、Horner Emmons反応の結果として、本発明の化合
物（式13）の共役ジエン成分が得られる。ジエチルホスホノ試薬（式12）が本発
明の化合物の官能基Ａ（前記に定義）、または当分野で既知の反応によって容易
に基Ａに変換しうる官能基Ａの先駆体も有する場合に、前記Horner-Emmons反応
は、式1、2、および3の基Yがシクロプロピルを表す本発明の化合物を与える。

【００５４】 反応式1のセクション（b）は、シクロプロピル化の代わりに、当分野で既知の
試薬、例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸を使用して式9の化合物をエポキ
シ化して、前記と同様の方法によって、Yがシクロプロピルの代わりにオキシラ
ニル（エポキシド）環を表す本発明の化合物を製造しうることを示す。第一級ア
ルコールを有する得られるオキシラニル（エポキシド）化合物を、現在の技術の
試薬を使用してアルデヒド段階（式14）に酸化し、アルデヒドを前記のHorner E
mmons反応にかけて、本発明のオキシラニル（エポキシド）化合物を得る。式14
のオキシラニル化合物に関して行われるHorner Emmons反応は該反応式に示され
ていない。

【００５５】 基Yが、アリール、ヘテロアリール、またはシクロプロピル以外のシクロアル
キルである本発明の化合物は一般に、反応式1のセクション（c）に示されるボロ
ン酸誘導体から得られる。この反応式において、R^**は、二価のアリール、ヘテ
ロアリール、またはシクロプロピル以外のシクロアルキルを表し、これらの基は
、式1、2、および3に関して定義される。この一般化した反応式によって、式7の
ボロン酸誘導体を、パラジウム（Pd(0)）触媒の存在下に、ハロゲン化（好まし
くは臭素化）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールカルボン酸エス
テルと結合させる。得られる化合物（式15）のカルボン酸エステル官能基を還元
して、第一級アルコール（式16）を得る。次に、式16の第一級アルコールを前記
と同様の反応手順（酸化、次に、Horner Emmons反応）によって処理して、本発
明の化合物を得る。

【００５６】 上述の一般合成法の詳細は、後の特定実施態様に関して説明する。 本発明化合物の合成方法は、式１、式２および式３の基Ａの変更をも包含し得
る。そのような変更は通例、有機合成化学者の技術範囲内の反応を伴う。これに
関連して、下記のよく知られ、文献に記載された一般原則および合成法を、簡単
に説明する。

【００５７】 カルボン酸は通例、適当なアルコールの溶液中で塩化水素または塩化チオニル
のような酸触媒の存在下に還流させることによってエステル化することができる
。別の方法として、カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）お
よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に適当なアルコール
と縮合することができる。エステルは常法によって回収し、精製する。アセター
ルとケタールは、March、“Advanced Organic Chemistry”第２版、McGraw-Hill
Book Company、第810頁に記載されている方法によって容易に製造される。アル
コール、アルデヒドおよびケトンはすべて、たとえばMcOmie、Plenum Publishin
g Press, 1973 および Protecting Groups、Greene編、 John Wiley & Sons, 19
81に記載されているような公知の方法によって、それぞれエーテルおよびエステ
ル、アセタールまたはケタールを形成することにより保護し得る。

【００５８】 本発明化合物から誘導される酸および塩は対応するエステルから容易に得るこ
とができる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化すれば酸が得られる。たとえば、
本発明のエステルをアルカノールのような極性溶媒に、好ましくは不活性雰囲気
下、室温で約３モル過剰の塩基（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化カリウム
）と共に溶解し得る。溶液を、１５〜２０時間攪拌し、冷却し、酸性化し、常法
によって加水分解物を回収する。

【００５９】 アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から当分野で既知の適当なアミ
ド化法によって生成することができる。このような化合物を作る１つの方法は、
酸を酸塩化物に変換し、それからその化合物を水酸化アンモニウムまたは適当な
アミンで処理することである。例えば、エステルを、塩基のアルコール溶液（例
えばＫＯＨのエタノール溶液）（約１０モル％過剰）で、室温で約３０分間処理
する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジア
ルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。
これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜
４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性有
機溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処
理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。生成物を従来の方法で回収す
る。

【００６０】 アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたはその他の方法で酸塩化物に変
換し(J．March、“Advanced Organic Chemistry”、第２版、McGraw-Hill Book
Company)、それからその酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して(March、
前掲書、第1124頁)対応するアルコールとすることにより得られる。別の方法と
して、エステルを低温で水素化アルミニウムリチウムで還元しても良い。これら
のアルコールをウィリアムソンの反応条件下で適当なハロゲン化アルキルでアル
キル化すると対応するエーテルが得られる(March、前掲書、第357頁)。これらの
アルコールは、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルア
ミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることにより、エステルに変換する
ことができる。

【００６１】 アルデヒドは、対応する第一級アルコールから、塩化メチレン中のピリジニウ
ム ジクロメート（Corey, E．J.，Schmidt, G., Tet. Lett. 399, 1979）、また
は塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル（Omura，K., Swern
, D.，Tetrahedron，1978 34, 1651)のような穏和な酸化剤を使って合成するこ
とができる。 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニャール試薬で処理するかまたは
類似の試薬で処理した後、酸化することによって調製することができる。 アセタールまたはケタールは対応するアルデヒドまたはケトンから文献(March
、前掲書、第810頁)に記載の方法によって調製することができる。

【００６２】 特定実施態様 式1における記号Xに関して、本発明の好ましい化合物は、Xが、O（クロメン誘
導体）、S（チオクロメン誘導体）である化合物、およびXが(CR₁R₁)_nであり、n
が1（ジヒドロナフタレン誘導体）である化合物である。CR₁R₁のR₁がCH₃である5
,5−ジメチルジヒドロナフタレン誘導体が特に好ましい。式1および式3の化合物
の基R₂は、好ましくは、互いに独立して、Hまたは低級アルキルであり、より好
ましくは、互いに独立して、Hおよびメチルである。XがSまたはOである場合に、
クロメンまたはチオクロメン核の2位の基R₂がCH₃であるのが好ましい。本発明の
好ましい化合物の基R₃は、Hまたは低級アルキルであり、低級アルキルがメチル
であるのが好ましい。

【００６３】 式2の好ましい化合物の基R₂は、Hまたは低級アルキルである。式2の化合物の
基Yに対してメタ位にある基R₂は、低級分岐鎖アルキルであるのが好ましい。式4
および5に示されるように、シクロアルキルおよびオキシラニル環の基R₁は、好
ましくはHまたは低級アルキルであり、より好ましくはH、メチル、エチル、また
はn−プロピルである。ジエン成分に結合している基R₁も、好ましくはHまたは低
級アルキルであり、より好ましくはHまたはメチルである。

【００６４】 oが1であり、点線が結合の不存在を表す式4に示されるように、基Yは好ましく
はシクロプロピルであるか、または式5に示されるようにYはオキシラニルである
。あるいは、基Yが、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、
チエニル、フリル、またはチアゾリルであるのが好ましい。

【００６５】 式4に使用されるように基Yがシクロアルキルである場合に、縮合環基の芳香族
基またはフェニル基とジエン成分とは、シクロアルキル環に対してシス位にある
のが好ましい。基Yがアリールまたはヘテロアリールである場合は、縮合環基の
芳香族基またはフェニル基とジエン成分とは、アリールまたはヘテロアリール環
に対してオルト位または1,2位にあるのが好ましい。 基Aは、COOH、カルボン酸の医薬的に許容される塩、COOR₈またはCONR₉R₁₀（R₈ は好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルである）である
のが好ましい。

【００６６】 ジエン成分の二重結合は、トランス位にあるのが好ましい。 縮合環基の芳香族基への成分Yの結合は、ジヒドロナフタレンの2位または3位
、クロメンまたはチオクロメンの6位または7位、およびビシクロオクタン成分の
4位または5位であるのが好ましい。ジヒドロナフタレンの2位、およびクロメン
またはチオクロメンの6位への基Yの結合がより好ましい。 好ましい基R₁₄は、低級アルキル、特にメチルおよびエチル、ならびに分岐鎖
低級アルキル、特にi−プロピルおよびt−ブチル基である。

【００６７】 極めて好ましい種類の本発明の化合物において、式1および3に示される縮合環
基、または式2に示されるフェニル基に結合している成分は、式17で示される基
である。R₁ ^*は、メチル、エチル、またはn−プロピルである。この成分において
、シクロプロパン環の配置はシスであり、ジエン成分の2つの二重結合の配置は
トランスであることが分かる。式17は、シクロプロパン環およびペンタジエン酸
成分の番号付けも示している。

【化１８】

【００６８】 最も好ましい種類の本発明の化合物を下記式18、19、20、および21に示し、式
中、基R₁₄ ^*は低級アルキルを表し、X^*はOまたはSを表し、R₈ ^*はH、カルボン酸の
塩、または低級アルキルを表し、R₁ ^*はメチル、エチル、またはn−プロピルを表
す。式18、19、および21は、本発明の化合物の説明に一貫して使用されるこれら
の式の縮合環成分の番号付けも示す。

【００６９】

【化１９】

【化２０】

【００７０】 現在の最も好ましい本発明の例示化合物は、化合物6、7、13、14、21、22、27
、28、33、34、43、および44である。それらの化学名およびそれぞれの構造は、
実施例部分に示されている。

【００７１】 本発明の化合物は、「一般的な態様および合成方法」と題して前記に概説した
一般法によって製造することができる。下記の化学経路は、ある種類の本発明の
化合物、およびある特定の例示化合物を得る現在の好ましい合成経路を示す。し
かし、合成化学者は、これらの特定の実施態様に関してここに記載されている条
件を、いずれかのおよび全ての本発明化合物に一般化しうることを容易に理解す
るであろう。

【００７２】

【化２１】

【００７３】 次に、反応式2を参照すると、式1の一般定義に含まれ、式19の基X^*がOまたはS
を表し、R₂およびR₃が前記式1と同様に定義され、R₁₄'がアルキル、アリール、
またはヘテロアリールである、好ましい種類の本発明化合物の合成が示されてい
る。この反応式における出発化合物（式22）は一般に、化学技術および特許文献
によって得ることができ、および/または有機化学の技術範囲の合成法によって
得ることができる。式22の出発化合物の例は、2,2−ジメチル−6−ブロモクロマ
ン−4−オンおよび2,2−ジメチル−6−ブロモチオクロマン−4−オンまたはそれ
らの7−ブロモ位置異性体である。その出発化合物は、化学技術および特許文献
、特にそれに開示の内容が本発明の開示の一部を構成する米国特許第5728846号
の開示によって得ることができる。式22の出発化合物の他の例は、6−ブロモク
ロマン−4−オンおよび6−ブロモチオクロマン−4−オンである。

【００７４】 反応式2に従って、式22の化合物を式R₁₄'−MgBrのグリニャール試薬と反応さ
せて、該反応式に示されていない中間体第三級アルコールを得る。米国特許第57
28846号に開示されているように、t−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウム
のような強塩基の存在下に、式22の化合物を式R₁₄'−X₂［X₂はハロゲン、好まし
くは臭素である］の試薬と反応させることによっても、第三級アルコールを得る
ことができる。ここに記載される例における基R₁₄'は、低級アルキル、アリール
、またはヘテロアリールであるが、他の例においては、式1の基R₁₄の定義と同様
である。グリニャール反応または試薬R₁₄'−X₂との反応は一般に、ジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフラン（THF）のような非プロトン不活性溶媒中で行わ
れる。好ましい本発明の化合物を得る試薬R₁₄'−MgBrの特定の例は、ヨードメタ
ンまたはブロモエタン、ヨードエタンまたはブロモエタン、t−ブチルクロリド
およびｉ−プロピルクロリドから得られるグリニャール試薬である。

【００７５】 次に、第三級アルコールを、一般に初めに単離せず、パラトルエンスルホン酸
（p−TsA）のような酸を使用して加熱することによって脱水して、4−アルキル
または4−アリール−6−ブロモ−クロマ−3−エン誘導体あるいはそのチオクロ
マ−3−エン類似体（式23）を得る。

【００７６】 テトラヒドロフランのような不活性エーテル型溶媒中で低温（−78℃および0
℃）において式22のケトン化合物をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
および2−［Ｎ,Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−5−クロ
ロピリジンと反応させることによって、式22のケトン化合物から得られる4−ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート）誘導体からも、式23の化合
物を得ることができる。この反応の後に、米国特許第5648514号に開示されるよ
うに、得られるトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート）誘導体を
、アルキル、アリールまたはヘテロアリール化合物R₁₄'−X₂（X₂はハロゲンであ
る）またはR₁₄'Hから得られる有機金属誘導体、例えば、式R₁₄'−Met（Metは金
属、好ましくはLiを表す）で示される有機金属誘導体で処理する。米国特許第56
48514号に開示の内容は、本発明の開示の一部を構成するものとする。トリフレ
ート誘導体を経て、式22の化合物から式23の化合物を得る反応は、反応式2に示
されていない。

【００７７】 次に、式23の化合物を、トリメトキシボロン（(CH₃O)₃B）と反応させて、式24
の（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロアリール−2H−クロ
メン−6−イル）ボロン酸化合物を得る。あるいは、式22の出発化合物がチオク
ロマン−4−オンである場合に、式24の類似体チオクロメン化合物が得られる。
以下の記載において、この反応式および適用しうる他の反応式において、その記
載は主としてクロメン誘導体の合成に関する。しかし、これらの反応段階はチオ
クロマン類似体にも適用しうると理解すべきものとする。トリメトキシボロンと
の反応は一般に、非プロトンエーテル型溶媒、好ましくはジエチルエーテルまた
はTHF中で、低温（−78℃）において行われる。

【００７８】 次に、不活性溶媒、またはトルエンとメタノールとの10：1の混合物のような
溶媒混合物中で、パラジウム（Pd(0)）触媒の存在下に、高温（約95℃）におい
て、いくらかの水および酸受容体の存在下に、式24のボロン酸誘導体を3−ヨー
ド−アリルアルコール誘導体と反応させる。反応式2は、3−ヨードアリルアルコ
ール誘導体が3−ヨード−ブタ−2−エン−1−オールである特定の例を示し、こ
の反応式に続く記載は、この特定の試薬の使用に関するが、この試薬の同族体お
よび類似体を、本発明の開示に照らして当業者に明らかな反応に使用することが
できる。3−ヨード−ブタ−2−エン−1−オールとのカップリング反応の生成物
は、式25の3−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル−2H−クロメン−6−イル）−ブタ−2（Z）−エン−1−オールである。3−ヨ
ードアリルアルコール誘導体が反応式に示されるようなシス配置を有する場合に
、ブテン成分における二重結合はシス配置である。3−ヨードアリルアルコール
試薬がトランス配置であれば、トランス配置の化合物が得られる。

【００７９】 次に、式25の3−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロア
リール−2H−クロメン−6−イル）−ブタ−2（Z）−エン−1−オール誘導体を、
式26の対応するシクロプロピル誘導体、［2−メチル−2−（2,2−ジアルキル−4
−アルキル、アリールまたはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）−シク
ロプロピル］メタノールに変換する。この「シクロプロピル化」反応は、好適な
触媒の存在下に、ジヨードメタン試薬を使用する。シクロプロピル化反応は一般
に、低温（−25℃）において、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、不
活性（アルゴン）ガス雰囲気中で行われる。シクロプロピル化反応において、メ
チレン基に結合している二重結合の配置（シスまたはトランス）を維持して、式
25のシスアリルアルコールから式26のシスシクロプロピル誘導体を得、一方、式
25のトランスアリルアルコールからトランスシクロプロピル誘導体を得る。シク
ロプロピル化反応の好適な触媒は、塩化水銀（II）およびサマリウムの両方の存
在である。しかし、この触媒混合物の存在は、得られるシクロプロピル誘導体の
鏡像選択性（enantio selectivity）を与えない。鏡像選択性が要求される場合
に、光学活性酒石酸触媒、特に反応式2に示されるＮ,Ｎ−テトラメチル−タルト
ラミドボロリジン、およびジエチル亜鉛（Et₂Zn）が触媒として使用される。光
学活性酒石酸触媒を使用するこのシクロプロピル化反応は、Journal of Organic
Chemistry (1995)60 1081-1083に記載されている反応（種々の物質において行
われる）に類似している。

【００８０】 次の反応段階において、式26の［2−メチル−2−（2,2−ジアルキル−4−アル
キル、アリールまたはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）−シクロプロ
ピル］メタノール誘導体を「アルデヒド段階」に酸化して、式27の［2−メチル
−2−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロアリール−2H−
クロメン−6−イル）−シクロプロピル］カルバルデヒド誘導体を得る。いくつ
かの試薬がこの酸化段階に適していることを当業者は理解するであろう。この反
応について、現在の好ましい試薬および条件は、溶媒としての塩化メチレンの使
用、ならびに試薬および触媒としてのテトラプロピルアンモニウムペルルテネー
トおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの使用を含む。酸化反応は一般に室
温で行われる。当業者に容易に理解されるように、この酸化反応の好適な他の試
薬は、ピリジニウムジクロメート、オキサリルクロリド、およびジメチルスルホ
キシドまたはトリフルオロ酢酸無水物、およびジメチルスルホキシドを包含する
。

【００８１】 次に、式27の［2−メチル−2−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールま
たはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）−シクロプロピル］カルバルデ
ヒド誘導体を、ジエチルホスホノ試薬と反応させる。この例の反応式に示される
ジエチルホスホノ試薬は、化学文献（J. Org. Chem. 1974 Volume 39p. 821）に
よって得られるエチルジエチルホスホノ−3−メチル−2（E）−ブテノエートで
ある。ジエチルホスホノ試薬との反応は、当分野においてHorner Emmons反応と
して既知である。その反応は、強塩基（例えばｎ−ブチルリチウム）の存在下に
、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、一般に低温（一般に−78℃）に
おいて行われ、式27の試薬のオキソ官能基と置き換わる二重結合を形成する。こ
の例において得られる生成物は、式28の3−メチル−5−［2−メチル−2−（2,2
−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロアリール）−2H−クロメン
−6−イル）−シクロプロピル］−2,4−ジエン酸エステル誘導体である。ジエチ
ルホスホノHorner Emmons試薬の代わりに、類似のWittig試薬をカップリング反
応に使用することができる。そのようなWittig試薬の構造は、本発明に照らして
当業者に明らかである。

【００８２】 ここに記載されるHorner Emmonsカップリング試薬は一般に、新しく形成され
た二重結合（ペンタジエン酸の▲⁴）の配置がトランスである異性体を主生成物
として与え、一般にこのトランス異性体だけ、または主としてトランス異性体を
、反応混合物から単離する。しかし、Horner Emmons反応条件を調節することに
よって、対応するシス異性体の割合をより多くすることもできる。式28のエステ
ル化合物を容易に鹸化することができ、それによって式29の遊離カルボン酸誘導
体を得る。本発明の開示に照らして当業者に明らかな他の変換を、反応式1の式1
3に関して記載したように、式28および式29の化合物のカルボン酸エステルまた
はカルボン酸官能基において行うことができる。

【００８３】

【化２２】

【００８４】 次に、反応式3を参照すると、本発明の化合物のオキシラニル誘導体の製造に
重要な反応段階が、クロメンまたはチオクロメン誘導体である例示化合物に関し
て示されている。この反応において、3−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、ア
リールまたはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）−ブタ−2（Z）−エン
−1−オール誘導体、または式25の対応するチオクロメン類似体を、エポキシ化
反応にかけて、［2−メチル−2−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールま
たはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）−オキシラニル］メタノール誘
導体、または式30のそれらのチオクロメン類似体を得る。式25のアリルアルコー
ル化合物を、反応式2に関して記載したように得ることができる。当分野におい
てこの目的に一般に使用される試薬および条件、例えば塩化メチレン溶液中のメ
タ−クロロペルオキシ安息香酸を使用して、エポキシ化反応を行うことができる
。当分野で既知であり、有機化学者が使用することができ、本発明のエポキシ化
反応に充分に適している、他のエポキシ化試薬が存在する。既知のエポキシ化試
薬のいくつかは鏡像選択性である。

【００８５】 次に、得られる式30のエポキシ化第一級アルコールを、反応式2の式26のシク
ロプロピルメタノール誘導体と同じ反応手順にかけて、式31の3−メチル−5−［
2−メチル−2−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル−2H−クロメン−6−イル）−オキシラニル］−2,4−ジエン酸誘導体を得る。

【００８６】

【化２３】

【００８７】 反応式4は、8−アルキル、アリールまたはヘテロアリール5,5−ジメチル−5,6
−ジヒドロナフタレン誘導体である好ましい種類の本発明の化合物の、現在の好
ましい合成法を示している。この反応手順の出発化合物は、6または7−ブロモ（
または同様のハロゲノ）置換1−（2H）−ナフタレノンである。これらの中で7−
ブロモ誘導体だけが、式32として反応式に示されている。これに関して、ブロモ
置換基が1−（2H）−ナフタレノンの6位にある、この反応式における出発物質と
して使用される化合物が、本発明の現在の好ましい化合物の位置異性体を生じる
ことが当業者に容易に理解される。

【００８８】 反応式4に示される例示的合成経路において、式32の好ましい出発物質は3,4−
ジヒドロ−4,4−ジメチル−7−ブロモ−1（2H）−ナフタレノンである。この物
質は、化学技術文献（Johnsonら、J. Med. Chem. 1995, 38,4764-4767）および
特許文献（米国特許第5543534号）によって得ることができる。Johnsonらの文献
および米国特許第5543534号に開示の内容は、本発明の開示の一部を構成するも
のとする。異性体化合物3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−6−ブロモ−1（2H）−
ナフタレノンも、化学技術文献（Mathurら、Tetrahedron, 41, 1509 1516(1985)
）および特許文献（米国特許第5543534号）によって得ることができる。これら
の単純なナフタレノン誘導体に使用される番号付けが、式32に示されている。

【００８９】 反応式4に示されるように、式32のブロモナフタレノン化合物を、反応式2のク
ロマン−4−オンまたはチオクロマン−4−オン誘導体と実質的に同じ条件におい
て、実質的に同じ反応手順にかける。反応式2に関して記載した反応手順を、反
応式4に示される化合物に応用することは、有機化学合成の精通者の技術の範囲
である。これらの理由から、反応式4に示される反応手順を簡単に記載する。従
って、中間体7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−1−アルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール）−ナフタレン（式33）および（3,4−ジヒドロ−4,4−
ジメチル−1−アルキル、アリールまたはヘテロアリール）−ナフタレン−7−イ
ル）ボロン酸（式34）誘導体を経て、式35の3−（5,5−ジメチル−8−アルキル
、アリールまたはヘテロアリール−5,6−ジヒドロナフタレン−2−イル）−ブタ
−2（Z）−エン−1−オール化合物を得る。

【００９０】 式35のアリルアルコール誘導体を、反応式2のようにシクロプロピル化反応に
かけて、式36の［2−メチル−2−（5,5−ジメチル−8−アルキル、アリールまた
はヘテロアリール−5,6−ジヒドロナフタレン−2−イル）−シクロプロピル］−
メタノール誘導体を得る。次に、式36のメタノール化合物をアルデヒド段階（式
37）に酸化し、次に、Horner Emmons反応においてエチルジエチルホスホノ−3−
メチル−2（Ｅ）−ブテノエート試薬と反応させて、式38の3−メチル−5−［2−
メチル−2−（5,5−ジメチル−8−アルキル、アリールまたはヘテロアリール−5
,6−ジヒドロナフタレン−2−イル）−シクロプロピル］−ペンタジエン酸エス
テル誘導体を得る。前記のように、式38のエステルを、本発明の範囲のアミドま
たはアルコールのような他の誘導体に鹸化するかまたは変換することができる。

【００９１】 反応式4にさらに示されるように、式35の中間体3−（5,5−ジメチル−8−アル
キル、アリールまたはヘテロアリールー5,6−ジヒドロナフタレン−2−イル）−
ブタ−2（Z）−エン−1−オールを本発明によってエポキシ化して、式39の［2−
メチル−2−（5,5−ジメチル−8−アルキル、アリールまたはヘテロアリ−ル−5
,6−ジヒドロナフタレン−2−イル）−オキシラニル］−メタノール誘導体を得
る。反応式3に示されるように、前記誘導体が数段階で式40の3−メチル−5−［2
−メチル−2−（5,5−ジメチル−8−アルキル、アリールまたはヘテロアリ−ル
−5,6−ジヒドロナフタレン−2−イル）−オキシラニル］−ペンタジエン酸誘導
体に変換される。

【００９２】

【化２４】

【００９３】 反応式5は、［2,3］ベンゾビシクロオクタン誘導体である好ましい種類の本発
明化合物の合成経路を示す。これらの好ましい種類の例示的本発明化合物を合成
する出発化合物は、飽和環の1位および4位が非置換であるかまたは低級アルキル
基で置換されている［2,3］ベンゾビシクロオクタン誘導体である。さらに、こ
れらの2つの位置の1つが、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていても
よい。これは反応式において低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールに指
定されるR₁₄'で示される。しかし、より好ましい例においては、1位および4位の
両方が、低級アルキル基、好ましくはメチル基で置換されている。式41の出発物
質の例は、1,4−ジメチル−［2,3］ベンゾビシクロオクタンである。これは、化
学文献、例えばKagechikaらのJ. Med. Chem. 1988, 31,2182に記載のように製造
することができ、該文献において、それは1,4−エタノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,4−ジメチルナフタレン（Kagechikaらの文献の第2190頁を参照）と称される
。

【００９４】 式41の二置換［2,3］ベンゾビシクロオクタン化合物は、反応式5によって臭素
化される。臭素化は、芳香族化合物の臭素化に好適な溶媒、例えば、酢酸中で行
うことができる。置換基R₁₄'、R₂'、およびR₃の種類に依存して、臭素化反応は
、1つだけが式42に示されている位置異性体の混合物を生じることができる。こ
れらの反応式および本明細書に開示されている他の反応式において、クロメン、
チオクロメン、ジヒドロナフタレン、およびベンゾビシクロオクタン化合物の、
芳香族（ベンゼン環）成分における位置異性体が、本明細書に開示されている好
ましい本発明化合物の対応する位置異性体を生じることが、当業者に容易に理解
される。式1、2、および3に示されるように、これらの異性体は本発明に含まれ
る。

【００９５】 次に、式42の1,4−二置換−4−ブロモ−［2,3］ベンゾビシクロオクタン化合
物を、反応式2および4に関して記載したのと実質的に同じ反応手順にかけて、そ
れぞれ式47および49の、1,4−二置換［2,3］[（ベンゾ−4−イル）−2−メチル
−シクロプロピル]ペンタジエン酸］ビシクロオクタンおよび1,4−二置換［2,3
］[（ベンゾ−4−イル）−2−メチル−オキシラニル−ペンタジエン酸]ビシクロ
オクタン誘導体を得る。

【００９６】

【化２５】

【００９７】 反応式6は、二置換フェニル−シクロプロピル−ペンタジエン酸誘導体である
、好ましい種類の本発明化合物の現在の好ましい合成経路を示す。この合成に好
適な出発物質は、反応式において式50［式中、基R₂ ^*は、式2においてR₂として示
されるどのような基も表すことができるが、好ましくはアルキル基、最も好まし
くはｔ−ブチル、イソ−プロピル、または1−アダマンチルである］で示される3
,5−二置換安息香酸誘導体である。式50の化合物は一般に化学文献によって得ら
れる。3,5−ジ−t−ブチル安息香酸および3,5−ジ−i−プロピル安息香酸が好ま
しい例であり、これらの化合物はAldrich Chemical Companyから商業的に入手で
きる。

【００９８】 反応式6に示されるように、式50の3,5−二置換安息香酸をHunsdiecker反応ま
たはそれと同様の反応にかけ、カルボン酸官能基をハロゲン、好ましくは臭素で
置き換える。Hunsdiecker反応（または同様の反応）は本質的に当分野において
既知である。Hunsdieckerまたは同様の反応の生成物は、式51の3,5−二置換ブロ
モベンゼンである。当分野で既知であるように、式51の3,5−二置換ブロモベン
ゼンは、ここに記載されている化学反応以外の反応によって得ることができ、そ
のいくつかは商業的に入手できる。式51の3,5−二置換ブロモベンゼンを、前記
の反応式のように、式52の対応するボロン酸誘導体に変換する。

【００９９】 式52のボロン酸誘導体を、反応式2、4、および5に関して記載したのと同じ反
応手順にかける。反応式6において式56および58で示されるこれらの反応の最終
生成物は、それぞれ5−［2−（3,5−ジアルキル−フェニル）−2−メチル−シク
ロプロピル）−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸］および5−［2−（3,5−ジ
アルキル−フェニル）−2−メチル−オキシラニル）−3−メチル−ペンタ−2,4
−ジエン酸］誘導体である。前記のように、この反応式による好ましい化合物は
、両方の基R₂ ^*がｔ−ブチルであるか、または両方の基R₂ ^*がイソ−プロピルであ
るか、あるいは2つの基R₂ ^*の1つがHであり、他方が1−アダマンチルである化合
物である。アダマンチル誘導体は、4−（1−アダマンチル）フェニルトリフルオ
ロメタンスルホネートと3−ヨード−O−トリイソプロピルシリル−ブタ−2（Z）
−エン−オール−3−ボロン酸とのカップリング反応を含む類似しているが幾分
異なる反応手順によって製造するのが現在のところ好ましい。この反応手順は実
施例において詳しく説明する。

【０１００】

【化２６】

【０１０１】 反応式7は、ペンタジエン酸成分に共有結合しているアリール、ヘテロアリー
ル、またはシクロアルキル基（シクロプロピル以外）を有する好ましい種類の本
発明化合物の現在の好ましい合成経路を示す。この反応式は特に、アリール基が
1,2−置換フェニルである場合に、クロマ−3−エンおよびチオクロマ−3−エン
誘導体に適用されるものとして、この合成経路を示している。しかし、この合成
法を、他の多くの本発明化合物の合成に同様に適用しうることを当業者は容易に
理解するであろう。

【０１０２】 反応式に示されるように、式24の（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリール
、またはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）ボロン酸化合物（または対
応するそれらのチオクロマ−3−エン類似体）を、Pd(0)触媒の存在下に、トルエ
ンおよびメタノールのような不活性溶媒または溶媒混合物中でエチル2−ブロモ
ベンゾエートと反応させて、式60の2−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）安息香酸エチルエステル
化合物を得る。エチル2−ブロモベンゾエート試薬は、化学文献、例えばJ. Org.
Chem. 14(1949)509, 512およびHelv. Chim. Acta 39(1956)505-511によって入
手できる。エチル2−ブロモベンゾエートに代わって、この反応に使用できる他
の試薬の例は、エチル2−ブロモピリジン−3−カルボキシレート、エチル4−ブ
ロモピリジン−3−カルボキシレート、エチル3−ブロモチオフェン−2−カルボ
キシレート、エチル2−ブロモチオフェン−3−カルボキシレート、エチル3−ブ
ロモフラン−2−カルボキシレート、エチル2−ブロモフラン−3−カルボキシレ
ート、エチルシス2−ブロモ−シクロペンタンカルボキシレート、およびエチル
シス2−ブロモ−シクロヘキサンカルボキシレートである。しかし、以下の記載
において、主として重要視されるのは、反応式に実際に示されている1,2置換フ
ェニレン誘導体である。

【０１０３】 次に、式60の2−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロア
リール−2H−クロメン−6−イル）安息香酸エチルエステル化合物のカルボン酸
エステル官能基を、エーテル様溶媒中で、ジ−イソ−ブチルアルミニウムハイド
ライド（diBAlH）のような好適な還元剤を使用して還元して、式61の対応する2
−（2,2−ジアルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロアリール−2H−クロ
メン−6−イル）−フェニルメタノール（第一級アルコール）を得る。次に、反
応式2における式26のメタノール誘導体の酸化と同様の酸化反応において、式61
の第一級アルコールを酸化して、式62の対応する2−（2,2−ジアルキル−4−ア
ルキル、アリールまたはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル）ベンズアル
デヒドを得る。

【０１０４】 次に、式62のベンズアルデヒド誘導体を、反応式2に示される関連する反応と
同様に、エチルジエチルホスホノ−3−メチル−2（E）−ブテノエート試薬を使
用してHorner Emmons反応にかける。得られる3−メチル−5−［2−（2,2−ジア
ルキル−4−アルキル、アリールまたはヘテロアリール−2H−クロメン−6−イル
）−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステルは、好ましい種類の本発明化合物で
ある。これらの化合物のエステル官能基を鹸化して、対応するカルボン酸または
それらの塩を得る。カルボン酸エステルまたは酸官能基を、当分野で既知の他の
変換にかけて、さらに他の本発明化合物を得ることができる。

【０１０５】 式34の（3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−8−アルキル、アリールまたはヘテ
ロアリール）−ナフタレン−7−イル）ボロン酸誘導体、式43の［2,3］ベンゾビ
シクロオクタンボロン酸誘導体、および式52の3,5−二置換−フェニルボロン酸
誘導体で開始して、反応式7に関して記載した反応を実施して、対応する好まし
い本発明化合物が得られることを、当業者は容易に理解するであろう。

【０１０６】

【化２７】

【０１０７】 反応式8は、式1において、2つの基R₂が一緒になってオキソ（O＝）基を形成し
、XがOまたはSである（クロメンまたはチオクロメン誘導体）本発明の化合物を
製造する例を示している。この反応式における例示的出発物質は、4−メチル−6
−ブロモ−3−クロメン−2−オンまたはそれのチオ類似体である式64の化合物で
ある。これらの両方の化合物は化学文献によって得られ、4−メチル−6−ブロモ
−3−クロメン−2−オンに関してはJ. Ind. Chem. Soc.(1940)17 65-67を参照す
ることができ、それのチオ類似体に関しては、Bull. Chem. Soc. Jap.(1986)53
2046-2049を参照することができる。これらの2つの文献の内容は、本発明の開示
の一部を構成するものとする。

【０１０８】 反応式に示される最初の反応において、式64の化合物のケトン官能基を好適な
還元剤（例えばDIBAL−H）で還元し、パラ−トルエンスルホン酸のような酸の存
在下にメタノールを使用してメチルエーテルを形成する。得られる式65のメチル
エーテルをトリメトキシボロンと反応させ、得られるボロン酸化合物（反応式2
における式24の化合物の類似体）を、反応式2における式24のボロン酸化合物と
同様の反応手順にかける。クロメン核が2位にメトキシ保護基をまだ有している
得られる2,4−ジエン酸誘導体が、式66で示されている。式66の化合物をピリジ
ニウムクロロクロメート（PCC）で酸化して、式67の対応するクロメン−2−オン
誘導体またはそれらのチオ類似体を得る。

【０１０９】 前記反応手順は、有機化学合成の精通者に明らかな変更を加えて、2つの基R₂
が一緒になってオキソ基を形成する式1の本発明の類似ジヒドロナフタレン化合
物の合成にも使用することができる。

【０１１０】 実施例 3−ヨード−ペンタ−2（Z）−エン−1−オール（化合物1） エチルペンタ−2−イノエート（2.0g、15.9ミリモル）、酢酸（15mL）、およ
び沃化ナトリウム（3.1g、20.7ミリモル）の溶液を、95℃で36時間加熱した。そ
の反応物を周囲温度に冷却し、溶媒の大部分を減圧下に除去した。粗混合物をエ
ーテル（100mL）で稀釈し、水（20mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（20mL）、
ブライン（20mL）で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、エチル3−ヨー
ド−ペンタ−2（Z）エノエートを得た。ジクロロメタン（15mL）中のエチル3−
ヨード−ペンタ−2（Z）エノエート（3.1g、前記のように製造）の冷却（−78℃
）溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ジクロロメタン中の1Ｍ溶
液、27mL、27ミリモル）を加えた。得られる混合物を−10℃に徐々に温め、メタ
ノール（2mL）、水（10mL）、および10％HCl（10mL）を加えて反応停止した。そ
の混合物を、水、10％炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、溶媒を蒸留によって除去して、標記化合物を無色油状物として得た。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.10(t,J=7.3Hz,3H)、2.55(q, J=7.3Hz,2H)、4.21(d,J
=5.5Hz,2H)、5.84(t,J=5.5Hz,1H)。

【０１１１】（3,5−ジイソプロピルフェニル）ボロン酸（化合物2） Le Noble, W.J.ら、J. Org. Chem. 36,(1971)193-196に記載されている手順に
よって、3,5−ジイソプロピルブルモベンゼンを製造した。テトラヒドロフラン
（THF）（20mL）中の3,5−ジイソプロピルブロモベンゼン（2.4g、10ミリモル）
の冷却溶液（−78℃）に、t−BuLi（ペンタン中1.7M溶液、12.9mL、22ミリモル
）を滴下した。その混合物を−78℃〜−20℃で1時間攪拌した。次に、その反応
混合物を−78℃に冷却し、トリメチルボレート（2.3g、22ミリモル）をシリンジ
で滴下した。その混合物を攪拌し、1時間で周囲温度に徐々に温め、塩化アンモ
ニウム水溶液で反応停止した。その混合物を酢酸エチル（3 x 30mL）で抽出し、
合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発によって除去した。得
られる残渣の粗生成物を、さらに精製せず次の段階に使用した。

【０１１２】3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペンタ−2（Z）−エン−1−オール（化
合物3） 3,5−ジイソプロピルフェニルボロネート（化合物2、2.4g粗生成物）、トルエ
ン（80mL）、メタノール（8mL）、水（10mL）中のK₂CO₃（3g）、および3−ヨー
ド−ペンタ−2（Z）−エン−1−オール（化合物1）の溶液に、アルゴンを5分間
泡立たせた。次に、Pd(PPh₃)₄（66mg）を加え、混合物を16時間で95℃に加熱し
た。次に、その反応混合物を周囲温度に冷却し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾
燥し、溶媒を蒸発によって除去した。残留生成物をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ヘキサン：EtAc 9：1）によって精製して、標記化合物を淡黄色油
状物として得た。¹ H NMR(CDCl₃): 1.03(t,J=7.1Hz,3H)、1.25(d,J=7.0Hz,12H)、2.40(q, J=7.1Hz,
2H)、2.88(s,J=7.0Hz,2H)、4.08(d,J=6.6Hz,2H)、5.65(t,J=6.6Hz,1H)、6.79(d,
J=1.5Hz,2H)、6.99(brs,1H)。

【０１１３】（−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペン
タン−1−オール（化合物4） 3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペンタ−2（Z）−エン−1−オール（
化合物3、600mg、2.4ミリモル）、1,3−ジオキサ−2−ブチル−4,5−ジカルボ−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド−2−ボロラン（1.75g、6.4ミリモル）（D−（−）−Ｎ,
Ｎ−テトラメチルタルタラミドおよびn−ブチルボロン酸から誘導、この試薬の
製造についてはJ. Org. Chem. 1995, 60, 1081を参照）、分子篩（1.8g）、ジク
ロロメタン（15mL）の冷却（−50℃）混合物に、ジクロロメタン中の新しく製造
したZn（CH₂I）2.DME錯体（1.8M溶液、64ミリモル、製造についてはJ. Org. Che
m. 1995, 60, 1081参照）をカニューレで滴下した（15分間）。その混合物を20
℃で16時間攪拌し、次に、塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止した。その混
合物をジクロロメタンで抽出し、合わした有機相を塩化アンモニウムおよびブラ
インで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発によって除去した。クロマトグラフィーによ
って精製して、標記化合物を無色油状物として得た。 [a]_D ^20℃=−9.9゜、c＝0.9g/100mL、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(CDCl₃):d 0.72−0.82(m,5H)、1.23(d,J=7.0Hz,12H)、1.88-2.00(m,1H)、
2.66(s,J=7.0Hz,2H)、3.26(d,J=7.1Hz,2H)、6.91(brs，1H)、6.95(d,J=1.9Hz,2H
)。

【０１１４】（−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペン
タナール（化合物5） ジクロロメタン（8mL）およびアセトニトリル（0.5mL）中の（−）−2（R）,3
（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペンタン−1−オール（
化合物4、180ｍg、0.7ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド（234mg、2ミリモル）、分子篩（500mg）、およびテトラプロピルアンモニウ
ムペルルテネート（5mg）を加えた。その混合物を1時間攪拌し、次に、シリカゲ
ルのカラムに通し、ヘキサンおよび酢酸エチル（9：1）で溶離した。採集した生
成物を含有する画分を合わし、溶媒を蒸留によって除去して、標記化合物を無色
油状物として得た。その生成物を、さらに精製せず次の段階に使用した。¹ H NMR(CDCl₃):d 0.82(t,J=7.1Hz,3H)、1.23(d,J=7.0Hz,12H)、1.35-1.45(m,2H)
、1.75-1.97(m,3H)、2.83(s,J=7.0Hz,2H)、6.91(brs,３Ｈ）、8.38(d,J=7.4Hz,1
H)。

【０１１５】エチル−7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メ チル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエノエート（化合物6）

【化２８】

【０１１６】 −78℃のTHF（12mL）および1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2（1H）
−ピリミジノン（2.7mL）中のジエチル（E）−3−エトキシカルボニル−2−メチ
ルアリルホスホネート（950mg、3.6ミリモル）の溶液に、n−BuLi（2.3mL、3.6
ミリモル）を滴下した。その混合物を5分間攪拌した。次に、THF（2＋2mL）中の
（−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペン
タナール（化合物5、187mg、0.72ミリモル）を滴下した。その混合物を攪拌し、
反応温度を−10℃に徐々に上げた。薄層クロマトグラフィーによって反応の終了
を確認し、反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わし
た有機相を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥し（MgSO₄）、溶媒を蒸発によ
って除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中3％酢酸エチ
ル）によって、2つの異性体、標記化合物および13−シス異性体の混合物を得た
。高圧液体クロマトグラフィー（HPLC、Partisil-10 semi preparative column
、ヘキサン中1％酢酸エチル）によって、標記化合物を無色油状物として単離し
た。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 0.83(t,J=7.5Hz,3H)、1.03(t,J=4.9Hz,1H)、1.15-1.20(m
,1H)、1.21(d,J=7.5Hz,12H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.30-1.42(m,1H)、1.65-1.80(m,
2H)、1.98(s,3H)、2.84(m,2H)、4.13(q,J=7.2Hz,2H)、5.24(dd,J=9.9Hz,15.6Hz,1H)、
5.62(s,1H)、6.19(d,J=15.6Hz,1H)、6.86(s,2H)、6.89(s,H)。

【０１１７】（＋）7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メチ ル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエン酸（化合物7）

【化２９】

【０１１８】 THF（4.1mL）およびメタノール（8.2mL）中のエチル−7−［3,5−ジイソプロ
ピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メチル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナ
ジエノエート（化合物6、235mg、0.64ミリモル）の溶液に、NaOH（1M溶液、3.4m
L）を加えた。その混合物を15時間75℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーに
よって反応の終了を確認した。溶媒、THFおよびメタノールを、減圧下に除去し
、残渣を酢酸エチルで稀釈した。10％HClを使用してその混合物をpH2に酸性化し
た。水性相および有機相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、次に、
MgSO₄で乾燥した。溶媒を蒸発によって除去した。シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって標記化合物（白色固形物）を残渣から単離した。 旋光[a]^20℃ _D＝＋25.7°、溶媒：ジクロロメタン、c＝0.0025g/mL、l＝1。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 0.86(t,J=7.2Hz,3H)、1.07(t,J=5.0Hz,1H)、1.15-1.23(m
,1H)、1.21(d,J=7.2Hz,12H)、1.35-1.45(m,1H)、1.68-1.80(m,2H)、1.98(s,3H)、2.75
-2.90(m,2H)、5.33(dd,J=10.0、15.5Hz,1H)、5.65(s,1H)、6.21(d,J=15.5Hz,1H)、6.8
6(s,2H)、6.89(s,1H)。

【０１１９】3,5−ジ−t−ブチルフェニルボロン酸（化合物9） テトラヒドロフラン（THF）（20mL）中の3,5−t−ブチルブロモベンゼン（Lan
caster Co.から入手、2.1g、8.2ミリモル）の冷却（−78℃）溶液に、t−BuLi（
ペンタン中1.7M、9.7mL、16.4ミリモル）を滴下した。その混合物を−78℃〜−2
0℃で1時間攪拌した。その反応物を−78℃に冷却し、トリメチルボレート（1.7g
、16.4ミリモル）をシリンジで滴下した。。その混合物を攪拌し、1時間で周囲
温度に徐々に温め、塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。その混合物を酢酸
エチル（3 x 30mL）で抽出し、合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、溶
媒を除去した。粗生成物を、さらに精製せず次の段階に使用した。

【０１２０】3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル）−ヘキサ−2（Z）−エン−1−オール（化合 物10） 3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペンタ−2（Z）−エン−1−オール（
化合物3）の製造に使用した手順によって、3−ヨード−ヘキサ−2（Z）−エン−
オール（化合物15）をカップリング試薬として使用して、3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルボロン酸（化合物9）を標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.90(t,J=7.1Hz,3H)、1.33(s,18H)、1.33-1.45(m,2H)、2.37(t,J
=7.1Hz,2H)、4.08(d,J=6.7Hz,2H)、5.66(t,J=6.6,1H)、6.94(d,J=1.5Hz,2H)、7.32(b
rs,1H)。

【０１２１】（−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル）−ヘキサ ン−1−オール（化合物11） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタン−1−オール（化合物4）の製造に使用した手順によって、3−（3,5−ジ−
t−ブチルフェニル）−ヘキサ−2（Z）−エン−１−オール（化合物10）を標記
化合物に変換した。 [α]_D ^20℃＝−48.5°、c＝0.55g/100mL、溶媒：ジクロロメタン。 ％収率は＞95％であった。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.78-0.90(m,5H)、1.32(s,18H)、1.20-1.34(m,6H)、1.85(m,1H)、
3.35(brs,2H)、7.12(d,J=1.8Hz,2H)、7.24(d,J=1.8Hz,1H)。

【０１２２】（−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル）−ヘキサ ナール（化合物12） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタナール（化合物5）の製造に使用した手順によって、（−）−2（R）,3（S）
−メタノ−3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル）−ヘキサン−1−オール（化合物
11）を標記化合物に変換した。 [α]_D ^20℃＝−20.5°、c＝0.42g/100mL、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.84(t,J=7.1Hz,3H)、1.23(s,18H)、1.25-1.45(m,4H)、1.75-1.9
7(m,3H)、7.00(d,J=1.7Hz,2H)、7.27(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=7.4Hz,1H)。

【０１２３】（＋）エチル−7−［3,5−ジ−t−ブチルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ− 3−メチル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−デカジエノエート（化合物13）

【化３０】

【０１２４】 エチル−7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−
メチル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエノエート（化合物6）の製造に使用した手順
によって、（−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル
）−ヘキサナール（化合物12）を標記化合物に変換した。 [α]_D ^20℃＝＋70.5°、c＝0.24g/100mL、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):δ 0.84(t,J=7.5Hz,3H)、1.05(t,J=4.9Hz,1H)、1.21(dd,J=
4.5,8.3Hz,1H)、1.28(t,J=7.5Hz,3H)、1.30(s,18H)、1.30-1.40(m,3H)、1.64-1.76(m
,2H)、2.00(s,3H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H)、5.24(dd,J=9.9Hz,15.6Hz,1H)、5.64(s,1H)
、6.20(d,J=15.6Hz,1H)、7.03(d,J=1.8Hz,2H)、7.23(d,J=1.8Hz,1H)。

【０１２５】（＋）7−［3,5−ジ−t−ブチルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メチ
ル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−デカジエン酸（化合物14）

【化３１】

【０１２６】 （＋）7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メ
チル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエン酸（化合物7）の製造に使用した手順によっ
て、（＋）エチル−7−［3,5−ジ−t−ブチルフェニル］−6（S）,7（S）−メタ
ノ−3−メチル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−デカジエノエート（化合物13）を標記化合物
に変換した。 旋光[α]^20℃ _D＝＋80.4°、溶媒：ジクロロメタン、c＝0.0035g/mL、l＝1。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):δ 0.87(t,J=7.2Hz,3H)、1.23(t,J=5.0Hz,1H)、1.20-1.45(
m,4H)、1.31(s,18H)、1.65-1.80(m,2H)、2.00(s,3H)、5.31(dd,J=10.0Hz,15.5Hz,1H)
、5.66(s,1H)、6.23(d,J=15.5Hz,1H)、7.03(d,J=1.7Hz,2H)、7.24(d,J=1.7Hz,1H)。

【０１２７】3−ヨード−ヘキサ−2（Z）−エン−1−オール（化合物15） 3−ヨード−ペンタ−2（Z）−エン−1−オール（化合物1）の製造に使用した
手順によって、エチル−ヘキサ−2−イノエートを3−ヨード−ヘキサ−2（Z）−
エン−1−オールに変換した。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):δ 1.10(t,J=7.3Hz,3H)、2.55(q,J=7.3Hz,2H)、4.21(d,J=5
.5Hz,2H)、5.84(t,J=5.5Hz,1H)。

【０１２８】1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−7−ボロン酸（化
合物17） 3,5−ジイソプロピルフェニルボロン酸（化合物2）の製造に使用した手順によ
って、1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−7−ブロモナフタレン（
化合物16）を標記化合物に変換した。得られた粗生成物を、精製せず次の段階に
使用した。1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−7−ブロモナフタレ
ン（化合物16）は、本発明の開示の一部を構成する米国特許第5741896号の記載
に従って得ることができる。

【０１２９】3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）− ヘキサ−2（Z）−エン−1−オール（化合物18） 3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル）−ヘキサ−2（Z）−エン−1−オール（化
合物10）の製造に使用した手順によって、1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−
ジヒドロ−ナフタレン−7−ボロン酸（化合物17）を標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.88(t,J=8.0Hz,3H)、1.21(s,6H)、1.33(s,9H)、1.39(m,2H)、2.1
4(d,J=5.0Hz,2H)、2.36(t、J=6.8Hz,2H)、4.11(t,J=6.6Hz,2H)、5.66(t,J=6.6Hz,1H)
、5.95(t,J=5.0Hz,1H)、6.93(dd,J=1.8,7.9Hz,1H)、7.25(d,J=7.9Hz,1H)、7.39(d,J=
1.8Hz,1H)。

【０１３０】（−）2（R）,3（S）−メタノ−3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒ ドロ−ナフタレン−7−イル）−ヘキサン−1−オール（化合物19） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタン−1−オール（化合物4）の製造に使用した手順によって、3−（1−t−ブ
チル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−ヘキサ−2（Z
）−エン−1−オール（化合物18）を標記化合物に変換した。 旋光[α]^20℃ _D＝−26.25°、溶媒：ジクロロメタン、c＝0.0045g/mL、l＝1。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.82(t,J=7.0Hz,3H)、0.77-0.84(m,2H)、1.19(s,6H)、1.34(s,9H
)、1.18-1.38(m,4H)、1.84-1.95(m,1H)、2.11(d,J=7.0Hz,2H)、3.28(brq,2H)、5.93(t
,J=7.0Hz,1H)、7.06(dd,J=1.8,8.0Hz,1H)、7.20(d,J=8.0Hz,1H)、7.53(d,J=1.8Hz,1
H)。

【０１３１】2（R）,3（S）−メタノ−3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ− ナフタレン−7−イル）−ヘキサナール（化合物20） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタナール（化合物5）の製造に使用した手順によって、（−）2（R）,3（S）−
メタノ−3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−7−
イル）−ヘキサン−1−オール（化合物19）を標記化合物に変換した。

【０１３２】エチル−6（S）,7（S）−メタノ−3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジ ヒドロ−ナフタレン−7−イル）−デカ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエノエート（化合 物21）

【化３２】

【０１３３】 エチル−7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−
メチル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエノエート（化合物6）の製造に使用した手順
によって、2（R）,3（S）−メタノ−3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−
ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−ヘキサナール（化合物20）を標記化合物に
変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.84(t,J=6.9Hz,3H)、1.06(t,J=5.0Hz,1H)、1.17(s,3H)、1.21(s
,3H)、1.27(t,J=7.1Hz,3H)、1.29(s,9H)、1.24-1.39(m,4H)、1.62-1.78(m,2H)、1.94(
d,J=1.2Hz,3H)、2.04(s,3H)、2.05-2.15(m,2H)、4.15(q,J=7.1Hz,2H)、5.23(dd,J=10
.0,15.5Hz,1H)、5.60(s,1H)、5.91(t,J=5.0Hz,1H)、6.18(d,J=15.5Hz,1H)、7.00(dd,
J=1.8,8.1Hz,1H)、7.21(d,J=8.1Hz,1H)、7.45(d,J=1.8Hz,1H)。

【０１３４】（＋）6（S）,7（S）−メタノ−3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒ ドロ−ナフタレン−7−イル）−デカ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエン酸（化合物22）

【化３３】

【０１３５】 （＋）7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メ
チル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエン酸（化合物7）の製造に使用した手順によっ
て、エチル−6（S）,7（S）−メタノ−3−（1−t−ブチル−4,4−ジメチル−3,4
−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−デカ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエノエート（
化合物21）を標記化合物に変換した。 旋光[α]^20℃ _D＝＋14.2°、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.86(t,J=6.9Hz,3H)、1.10(t,J=4.4Hz,1H)、1.18(s,3H)、1.23(s
,3H)、1.21-1.40(m,4H)、1.30(s,9H)、1.70-1.81(m,2H)、1.96(s,3H)、2.11-2.15(m,2
H)、5.30(dd,J=10.0,15.5Hz,1H)、5.65(s,1H)、5.93(t,J=4.8Hz,1H)、6.23(d,J=15.5
Hz,1H)、7.03(dd,J=1.5,7.8Hz,1H)、7.44(d,J=1.5Hz,1H)。

【０１３６】7−ブロモ−2,2,4−トリメチル−2H−クロメン（化合物23） エーテル中のMeMgBrの3.0Ｍ溶液（14mL、42.9ミリモル）を、0℃の無水THF(30
mL）中の塩化セリウム（10.6g、42.9ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。その
混合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を0℃に冷却し、THF（20mL）中の7−
ブロモ−2,2−ジメチル−クロマン−4−オン（本発明の開示の一部を構成するJ.
Med. Chem.33 1990, 3028-3034によって得られる）の溶液を加えた。その反応
混合物を室温で20時間攪拌した。その反応を0℃の1％H₂SO₄で停止し、エーテル
（3 x 50mL）で抽出した。有機相を水（2 x 100mL）およびブライン（2 x 100mL
）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸留によって除去した。次に、残渣を20mL
の20％H₂SO₄で14時間にわたって還流した。その反応混合物をエーテル（3 x 20m
L）で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸留によっ
て除去した。クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を油状物として単離した
。¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.38(s,6H)、1.97(d,J=1.5Hz,3H)、5.41(d,J=1.5Hz,1H)、6.94-6
.99(m,3H)。

【０１３７】3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン−7−イル）−ブタ−2（Z）−エン−1− オール（化合物24） 3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル）−ヘキサ−2（Z）−エン−1−オール（化
合物10）の製造に使用した手順によって、7−ブロモ−2,2,4−トリメチル−2H−
クロメン（化合物23）を標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.38(s,6H)、1.97(s,3H)、2.05(s,3H)、4.11(t,J=4.5Hz,2H)、5.4
8(s,1H)、5.67(t,J=4.5Hz,1H)、6.50(s,1H)、6.58(d,J=7.8Hz,1H)、7.09(d,J=7.8Hz,
1H)。

【０１３８】2（R）,3（S）−メタノ−3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン−7−イル）− ブタン−1−オール（化合物25） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタン−1−オール（化合物4）の製造に使用した手順によって、3−（2,2,4−ト
リメチル−2H−クロメン−7−イル）−ブタ−2（Z）−エン−1−オール（化合物
24）を標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.73(dd,J=4.9,8.4Hz,1H)、0.87(t,J=5.1Hz,1H)、1.37(s,6H)、1
.38(s,3H)、1.97(d,J=1.6Hz,1H)、3.15-3.34(m,2H)、5.35(s,1H)、6.73(d,J=1.8Hz,1
H)、6.82(dd,J=1.8,7.8Hz,1H)、7.05(d,J=7.8Hz,1H)。

【０１３９】2（R）,3（S）−メタノ−3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン−7−イル）− ブタナール（化合物26） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタナール（化合物5）の製造に使用した手順によって、2（R）,3（S）−メタノ
−3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン−7−イル）−ブタン−1−オール（化
合物25）を標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.36(s,3H)、1.38(s,3H)、1.43(s,3H)、1.75-1.93(m,3H)、1.95(d
,J=1.5Hz,3H)、5.37(d,J=1.5Hz,1H)、6.74(d,J=1.8Hz,1H)、6.80(dd,J=1.8,7.8Hz,1
H)、7.04(d,J=7.8Hz,1H)、8.42(d,J=6.8Hz,1H)。

【０１４０】エチル−6（S）,7（S）−メタノ−3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン−7− イル）−オクタ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエノエート（化合物27）

【化３４】

【０１４１】 エチル−7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−
メチル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエノエート（化合物6）の製造に使用した手順
によって、2（R）,3（S）−メタノ−3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン−7
−イル）−ブタナール（化合物26）を標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.14-1.17(m,2H)、1.26(t,J=7.0Hz,3H)、1.35(s,3H)、1.40(s,3H
)、1.41(s,3H)、1.68-1.78(m,1H)、1.99(brs,6H)、4.10(q,J=7.0Hz,2H)、5.23(dd,J=1
1.0,15.5Hz,1H)、5.38(d,J=2.0Hz,1H)、5.62(s,1H)、6.18(d,J=15.5Hz,1H)、6.70(d,
J=1.8Hz,1H)、6.76(dd,J=1.8,7.8Hz,1H)、7.05(d,J=7.8Hz,1H)。

【０１４２】6（S）,7（S）−メタノ−3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン−7−イル）− オクタ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエン酸（化合物28）

【化３５】

【０１４３】 （＋）7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メ
チル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエン酸（化合物7）の製造に使用した手順によっ
て、エチル−6（S）,7（S）−メタノ−3−（2,2,4−トリメチル−2H−クロメン
−7−イル）−オクタ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエノエート（化合物27）を標記化合
物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.12(brs,1H)、1.14(brs,1H)、1.33(s,3H)、1.39(s、6H)、1.65-1.
74(m,1H)、1.97(s,6H),5.24(dd,J=11.0,15.5Hz,1H)、5.36(s,1H)、5.62(s,1H)、6.18
(d,J=15.5Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.73(dd,J=1.5,8.0Hz,1H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)。

【０１４４】4,4−ジメチル−1−イソプロピル−7−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン（化合 物29） 7−ブロモ−2,2,4−トリメチル−2H−クロメン（化合物23）の製造に使用した
手順によって、4,4−ジメチル−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2（H）−ナフタレ
ン−1−オンを標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.15(d,J=6.7Hz,6H)、1.21(s,6H)、2.17(d,J=4.6Hz,2H)、2.89(s
ept,J=6.7Hz,1H)、5.82(t,J=4.6Hz,1H)、7.17(d,J=8.3Hz,1H)、7.30(dd,J=2.1,8.3H
z,1H)、7.43(d,J=2.1Hz,1H)。

【０１４５】3−（1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル
）−ヘキサ−2（Z）−エン−1−オール（化合物30） 3−（3,5−ジ−t−ブチルフェニル）−ヘキサ−2（Z）−エン−1−オール（化
合物10）の製造に使用した手順によって、4,4−ジメチル−1−イソプロピル−7
−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン（化合物29）を標記化合物に変換した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.88(t,J=7.5Hz,3H)、1.15(d,J=6.9Hz,6H)、1.23(s,6H)、1.31-1
.45(m,2H)、2.17(d,J=4.4Hz,2H)、2.35(t,J=6.9Hz,2H)、2.92(sept,J=6.9Hz,1H)、4.
08(t,J=6.0Hz,2H)、5.66(t,J=6.0Hz,1H)、5.78(t,J=4.4Hz,1H)、6.95(dd,J=1.7,7.8
Hz,1H)、7.06(d,J=1.7Hz,1H)、7.26(d,J=7.8Hz,1H)。

【０１４６】（−）2（R）,3（S）−メタノ−3−（1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−
ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−ヘキサン−1−オール（化合物31） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタン−1−オール（化合物4）の製造に使用した手順によって、3−（1−イソプ
ロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−ヘキサ−2（
Z）−エン−1−オール（化合物30）を標記化合物に変換した。 旋光[α]^20℃ _D＝−26.67°、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.75-0.85(m,5H)、1.12-1.34(m,13H)、1.85-1.94(m,1H)、2.15(d
,J=4.4Hz,2H)、2.96(sept,J=6.9Hz,1H)、3.26(t,J=7.1Hz,2H)、5.72(t,J=4.4Hz,1H)
、7.09(dd,J=1.7,7.9Hz,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,1H)、7.26(d,J=1.7Hz,1H)。

【０１４７】（＋）2（R）,3（S）−メタノ−3−（1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−
ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−ヘキサナール（化合物32） （−）−2（R）,3（S）−メタノ−3−（3,5−ジイソプロピルフェニル）−ペ
ンタナール（化合物5）の製造に使用した手順によって、（−）2（R）,3（S）−
メタノ−3−（1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−
7−イル）−ヘキサン−1−オール（化合物31）を標記化合物に変換した。 旋光[α]^20℃ _D＝＋8.7°、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.80-0.90(m,5H)、1.15-1.40(m,14H)、1.43-1.47(m,1H)、1.80-1
.95(m,3H)、2.17(d,J=4.4Hz,2H)、2.94(sept.J=6.9Hz,1H)、5.78(t,J=4.4Hz,1H)、7.
10(dd,J=1.8,8.0Hz,1H)、7.23(d,J=8.0Hz,1H)、7.27(brs,1H)、8.44(d,J=7.6Hz,1H)
。

【０１４８】エチル−6（S）,7（S）−メタノ−3−（1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4
−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−デカ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエノエート（ 化合物33）

【化３６】

【０１４９】 エチル−7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−
メチル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエノエート（化合物6）の製造に使用した手順
によって、2（R）,3（S）−メタノ−3−（1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,
4−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−ヘキサナール（化合物32）を標記化合物
に変換した。 旋光[α]^20℃ _D＝＋96.30°、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.84(t,J=6.9Hz,3H)、1.08(d,J=6.9Hz、3H)、1.15(d,J=6.9Hz,3H
)、1.09(s,3H)、1.18-1.32(m,5H)、1.25(s,3H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)、1.70-1.82(m,2
H)、1.95(s,3H),2.15(t,J=4.4Hz,2H)、2.90(sept.J=6.9Hz,1H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H
)、5.21(dd,J=11.0,15.5Hz,1H)、5.61(s,1H)、5.74(t,J=4.4Hz,1H)、6.17(d,J=15.5H
z,1H)、7.00(dd,J=1.8,7.9Hz,1H)、7.16(d,J=1.8Hz,1H)、7.19(d,J=7.9Hz,1H)。

【０１５０】（＋）6（S）,7（S）−メタノ−3−（1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−
ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−デカ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエン酸（化合物 34）

【化３７】

【０１５１】 （＋）7−［3,5−ジイソプロピルフェニル］−6（S）,7（S）−メタノ−3−メ
チル−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ノナジエン酸（化合物7）の製造に使用した手順によっ
て、（＋）エチル−6（S）,7（S）−メタノ−3−（1−イソプロピル−4,4−ジメ
チル−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−7−イル）−デカ−2（Ｅ）,4（Ｅ）−ジエ
ノエート（化合物33）を標記化合物に変換した。 旋光[α]^20℃ _D＝＋46.24°、溶媒：ジクロロメタン。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.84(t,J=6.9Hz,3H)、1.08(d,J=6.9Hz、3H)、1.15(d,J=6.9Hz,3H
)、1.09(s,3H)、1.18-1.32(m,5H)、1.25(s,3H)、1.70-1.82(m,2H)、1.95(s,3H)、2.15(
t,J=4.4Hz,2H)、2.90(sept.J=6.9Hz,1H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H)、5.21(dd,J=11.0,15
.5Hz,1H)、5.61(s,1H)、5.74(t,J=4.4Hz,1H)、6.17(d,J=15.5Hz,1H)、7.00(dd,J=1.8
,7.9Hz,1H)、7.16(d,J=1.8Hz,1H)、7.19(d,J=7.9Hz,1H)。

【０１５２】3−ヨード−O−トリイソプロピルシリル−ブタ−2（Z）−エン−オール（化合物 36） 10mLの無水ジクロロメタン中の3−ヨード−ブタ−2（Z）−エン−オール（化
合物35、1.0g、5ミリモル）の攪拌し、冷却（氷浴）した溶液を、アルゴン下で
、2,6−ルチジン（0.88mL、7.5ミリモル）およびトリ−イソプロピルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート（1.36mL、5ミリモル）で順に処理した（化合物35
は、3−ヨード−ペンタ−2（Z）−エン−1−オール（化合物1）の合成と同様の
方法で得られる）。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を10mLのヘキサン
で稀釈し、ヘキサン中2.5％の酢酸エチルを溶離剤として使用して、シリカゲル
（230〜400メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標記化合物を無色油状物（1.62g、91％）として得た。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.05-1.15(m,21H)、2.51(d,J=1.5Hz,3H)、4.25(dd,J=3.6
,5.2Hz,2H)、5.73(dt,J=1.7,5.0Hz、1H)。

【０１５３】4−（1−アダマンチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（化合物37） 40mLの無水ジクロロメタン中の4−（1−アダマンチル）フェノール（3.2g、14
ミリモル、化学文献によって得られる）およびトリエチルアミン（3.3mL、22.4
ミリモル）の、攪拌し、冷却（0℃）した溶液を、2−［Ｎ,Ｎ−ビス（トリフル
オロメタンスルホニル）アミノ］−5−クロロピリジン（5.6g、14.2ミリモル）
で処理した。得られた溶液を、0.5時間で室温に温め、次に、20mLのジクロロメ
タンで稀釈し、30mLの3M HCl、次に30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発して、橙色固形物を得、ヘキサン中5％の酢酸
エチルを溶離剤として使用して、シリカゲル（230〜400メッシュ）でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を白色固形物（3.72g、73％
）として得た。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.78(dd,J=10.0,19.9Hz,6H)、1.91(d,J=2.4Hz,6H)、2.12
(s,3H)、7.21(dd,J=2.3,8.9Hz,2H)、7.43(dd,J=8.9,2.2Hz,2H)。

【０１５４】3−（4−アダマンタン−1−イル−フェニル）−1−O−トリイソプロピルシリル
−ブタ−2（Z）−エン−オール（化合物38） 3−ヨード−O−トリイソプロピルシリル−ブタ−2（Z）−エン−オール（化合
物36、1.22g、3.44ミリモル）を、前記のボロン酸誘導体の製造と同様の方法に
よって、O−トリイソプロピルシリル−ブタ−2（Z）−エン−オール−3−ボロン
酸に変換し、精製せず使用した。それのプロトン核磁気共鳴スペクトルは、かな
りの量（〜60％）の転位生成物が存在し、目的とする生成物が少量で形成された
ことを示した。2mLの水、5mLのメタノール、および10mLのトルエンの組み合わせ
中の、粗ボロン酸誘導体、4−（1−アダマンチル）フェニルトリフルオロメタン
スルホネート（化合物37、0.36g、1ミリモル）、塩化リチウム（0.29g、7ミリモ
ル）、炭酸ナトリウム（0.42g、4ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（0）（0.078g）の混合物の溶液を、10分間にわたって
アルゴンで脱気し、24時間にわたってアルゴン下で還流した。揮発性溶媒を真空
蒸発によって除去し、残渣を水20mLで稀釈し、ジエチルエーテル（2 x 25mL）で
抽出した。合わした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、残留黄色油状物を得、ヘキサン中3％の酢酸エチルを溶離剤として使用して
、シリカゲル（230〜400メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
かけて、標記化合物（0.275g、化合物37に基づく収率62％）を黄色油状物として
得た。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.02-1.13(m,21H)、1.75-1.82(m,6H)、1.91-1.93(m,6H)、
2.08(s,6H)、4.18(d,J=5.5Hz,2H)、5.66(unresolved t,1H)、7.14(d,J=8.0Hz,2H)、7
.31(d,J=8.2Hz,1H)。

【０１５５】3−（4−アダマンタン−1−イル−フェニル）−ブタ−2（Z）−エン−オール（
化合物39） 3−（4−アダマンタン−1−イル−フェニル）−1−O−トリイソプロピルシリ
ル−ブタ−2（Z）−エン−オール（化合物38、0.27g、0.62ミリモル）を、10mL
の1：1のメタノール/テトラヒドロフランに溶解し、3mLの1N HClで処理した。室
温で0.5時間攪拌した後、揮発性溶媒を真空蒸発によって除去し、残渣を水（15m
L）で稀釈し、ジエチルエーテル（2 x 20mL）で抽出した。合わした有機抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて、残留油状物を得た。ヘキサン
中20％の酢酸エチルを溶離剤として使用して、シリカゲル（230〜400メッシュ）
でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（0.082g、49％
）を灰色がかった白色の固形物として得た。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.59(s,1H)、1.74-1.84(m,6H)、1.94(d,J=2.8Hz,6H)、2.0
9-2.12(m,6H)、4.10(d,J=7.0Hz,2H)、5.69(dt,J=1.4,7.0Hz,1H)、7.14(dd,J=8.3,2.
0Hz,2H)、7.34(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)。

【０１５６】3−［4−（1−アダマンタン−1−イル−フェニル）］−2,3−メタノ−ブチルア
ルコール（化合物40） 3−（4−アダマンタン−1−イル−フェニル）−ブタ−2（Z）−エン−オール
（化合物39、0.32g、1.2ミリモル）を、前記のシクロプロピル化反応と同様に、
2S,3S異性体が多い標記化合物（粘性油状物、0.32g、94％）に変換した。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 0.78(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)、0.89(t,J=5.0Hz,1H)、1.25-1
.38(m,1H)、1.40(s,3H)、1.72-1.82(m,6H)、1.90(d,J=2.6Hz,6H)、2.09(s,3H)、3.17-
3.26(m,1H)、3.28-3.32(m,1H)、7.24-7.31(m,4H)。

【０１５７】（2S,3S）−3−［4−（1−アダマンタン−1−イル−フェニル）］−2,3−メタノ −ブチルアルコールの（1S）−カンファン酸エステル（化合物41） （1S）−カンファン酸塩化物を使用して、無水ジクロロメタン中で、トリエチ
ルアミンの存在下に、保護アルゴンガスシール下で室温において一晩にわたって
攪拌することによって、3−［4−（1−アダマンタン−1−イル−フェニル）］−
2,3−メタノ−ブチルアルコール（2S,3S異性体が多い）（化合物40、0.32g、1.1
ミリモル）を、標記化合物に変換した。溶媒を蒸発し、残渣を抽出して得た生成
物を、加熱した1：1の酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した（0.35g、65％）。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 0.87(dd,J=5.0,8.4Hz,1H)、0.93-0.99(m,1H)、0.95(s,3H
)、1.04(s,3H)、1.12(s,3H)、1.30-1.41(m,1H)、1.39(s,3H)、1.65-1.82(m,7H)、1.85-
2.10(m,2H)、1.89(d,J=2.44Hz,6H)、2.09(s,3H)、2.33-2.42(m,1H)、3.77(dd,J=7.5,
11.5Hz,1H)、3.91(dd,J=7.6,11.5Hz,1H)、7.21-7.29(m,4H)。

【０１５８】（2S,3S）−3−［4−（1−アダマンタン−1−イル−フェニル）］−2,3−メタノ −ブチルアルコール（化合物40） メタノールとテトラヒドロフランとの混合物中の水酸化リチウムを使用してエ
ステルを鹸化することによって、（2S,3S）−3−［4−（1−アダマンタン−1−
イル−フェニル）］−2,3−メタノ−ブチルアルコールの（1S）−カンファン酸
エステル（化合物41、0.35g、0.75ミリモル）を、光学的に純粋な標記化合物に
変換し、次に、揮発性溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで抽出し、洗浄
し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を蒸発させて、生成物を粘性油状物（0.2g、94％）
として得た。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 0.78(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)、0.89(t,J=5.0Hz,1H)、1.25-1
.38(m,1H)、1.40(s,3H)、1.72-1.82(m,6H)、1.90(d,J=2.6Hz,6H)、2.09(s,3H)、3.17-
3.26(m,1H)、3.28-3.32(m,1H)、7.24-7.31(m,4H)。

【０１５９】（2S,3S）−3−［4−（1−アダマンタン−1−イル−フェニル）］−2,3−メタノ −1−オキソ−ブタン（化合物42） （2S,3S）−3−［4−（1−アダマンタン−1−イル−フェニル）］−2,3−メタ
ノ−ブチルアルコール（化合物40、0.2g、0.7ミリモル）を、前記の酸化反応と
同様にして、標記化合物（0.19g、97％）に変換した。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.41(dd,J=4.8,7.6Hz,1H)、1.46(s,3H)、1.68-1.84(m,7H
)、1.85-1.98(m,7H)、2.09(s,3H)、7.28(ABq,J=12Hz,4H)、8.41(d,J=7.1Hz,1H)。

【０１６０】（6S,7S）−7−［4−（アダマンタン−1−イル−フェニル）］−6,7−メタノ−3 −メチル−オクタ−2Ｅ,4Ｅ−ジエン酸エチルエステル（化合物43）

【化３８】

【０１６１】 （2S,3S）−3−［4−（1−アダマンタン−1−イル−フェニル）］−2,3−メタ
ノ−1−オキソ−ブタン（化合物42、0.19g、0.68ミリモル）を、前記のHorner E
mmons反応と同様にして、標記化合物（0.25g、91％）に変換した。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.16-1.19(m,2H)、1.27(t,J=7.1Hz,3H)、1.42(s,3H)、1.6
8-1.84(m,8H)、1.91(d,J=2.8Hz,6H)、1.96(s,3H)、2.09(s,3H)、4.14(q,J=7.1Hz,2H)
、5.11(dd,J=10.0,15.4Hz,1H)、5.62(s,1H)、6.17(d,J=15.5Hz,1H)、7.19(dd,J=2.0,
8.4Hz,2H)、7.27(dd,J=1.9,8.4Hz,2H)。

【０１６２】（6S,7S）−7−［4−（アダマンタン−1−イル−フェニル）］−6,7−メタノ−3 −メチル−オクタ−2Ｅ,4Ｅ−ジエン酸（化合物44）

【化３９】

【０１６３】 （6S,7S）−7−［4−（アダマンタン−1−イル−フェニル）］−6,7−メタノ
−3−メチル−オクタ−2Ｅ,4Ｅ−ジエン酸エチルエステル（化合物43、0.18g、0
.44ミリモル）を、前記のように鹸化して、標記化合物に変換した（加熱した1：
7のイソプロパノール/ヘキサンから再結晶、0.038g、22％）。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃):d 1.20(d,J=7.0Hz,2H)、1.44(s,3H)、1.68-1.84(m,8H)、1.9
1(d,J=2.48Hz,6H)、1.97(s,3H)、2.10(s,3H)、5.23(dd,J=10.1,15.5Hz,1H)、5.64(s,
1H)、6.44(d,J=15.6Hz,1H)、7.19(dd,J=2.0,8.4Hz,2H)、7.29(dd,J=2.0,8.4Hz,2H)
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/02 １０２ Ａ６１Ｐ 3/02 １０２ 3/06 3/06 5/06 5/06 9/00 9/00 11/00 11/00 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 17/14 17/14 17/16 17/16 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 57/50 Ｃ０７Ｃ 57/50 69/618 69/618 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 ジャイアスリー・バスデバン アメリカ合衆国92614カリフォルニア州ア ーヴィン、ベネト753番 (72)発明者 ロシャンサ・エイ・チャンドララトナ アメリカ合衆国92691カリフォルニア州ミ ッション・ビエホ、エンプレサ25841番 Ｆターム(参考） 4C062 FF03 FF13 4C086 AA03 BA08 NA07 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZA92 ZB07 ZB11 ZB21 ZB26 ZB33 ZC04 ZC23 ZC33 ZC41 ZC75 4C206 AA03 DA21 DB20 DB43 KA01 KA09 NA07 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZA92 ZB07 ZB11 ZB21 ZB26 ZB33 ZC04 ZC23 ZC33 ZC41 ZC75 4H006 AA01 AB20 AB23 AB27 AB28 BJ20 BJ30 BJ50 BS10 【要約の続き】 で示される２価基であるか、あるいはＹは２価のアリー ル基、またはＮ、ＳおよびＯから選択するヘテロ原子１ 〜３個を有する５もしくは６員ヘテロアリール基であ り、該アリールまたはヘテロアリール基は不置換である か、またはＣ_１−６アルキル基１〜３個もしくはＣ_１−６ フルオロアルキル基１〜３個で置換されており； 他の記号は明細書に記載の意義を有する。］で示される 化合物は、ＲＸＲ選択的レチノイド作動剤様活性を有す る。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１、式２または式３で示される化合物： 【化１】 【化２】 【化３】 [式中、 ＸはＯ、Ｓ、または(ＣＲ_１Ｒ_１)_ｎであり、ｎは０、１または２であり； Ｙは式４： 【化４】 （式中、ｏは１〜４の整数である。） または式５： 【化５】 で示される２価基であるか、あるいはＹは２価のアリール基、またはＮ、Ｓおよ
   びＯから選択するヘテロ原子１〜３個を有する５もしくは６員ヘテロアリール基
   であり、該アリールまたはヘテロアリール基は不置換であるか、またはＣ_１−６ アルキル基１〜３個もしくはＣ_１−６フルオロアルキル基１〜３個で置換されて
   おり； Ｘ_１はＯ、Ｓ、またはＮＨであり； Ｒ_１はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、または炭素数１〜６の低
   級フルオロアルキルであり； Ｒ_２はそれぞれ、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキル、ＯＲ_１、２−アダマンチ
   ル、または炭素数１〜６の低級フルオロアルキルであるか、あるいは２個のＲ_２ 基が共同でオキソ（＝Ｏ）基を形成し； Ｒ_３は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、ＯＲ_１、炭素数１〜６のフルオロ
   置換低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ(Ｃ_１−６)アルキル、
   またはＮＨＣＯ(Ｃ_１−６)アルケニルであり； Ａは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ_８、 ＣＯ
   ＮＲ_９Ｒ_１０、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ_１１、ＣＨ_２ＯＣＯＲ_１１、ＣＨＯ、
   ＣＨ(ＯＲ_１２)_２、ＣＨ(ＯＲ_１３Ｏ)、−ＣＯＲ_７、ＣＲ_７(ＯＲ_１２)_２、ＣＲ _７ (ＯＲ_１３Ｏ)、またはＳｉ(Ｃ_１−６アルキル)_３であり、Ｒ_７は炭素数１〜５
   のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ_８は炭素数１〜１０
   のアルキル、(トリメチルシリル)アルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素
   数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ _９ およびＲ_１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０の
   シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルで
   あり、Ｒ_１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ _１２ は低級アルキルであり、Ｒ_１３は炭素数２〜５の２価アルキル基であり； Ｒ_１４は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のフルオロ置換アルキル
   、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル、炭素数２〜１０／三重結合
   数１〜３のアルキニル、フェニル、Ｃ_１−１０アルキルフェニル、ナフチル、Ｃ _１−１０ アルキルナフチル、フェニル−Ｃ_１−１０アルキル、ナフチル−Ｃ_{１− １０} アルキル、Ｃ_１−１０アルケニルフェニル（二重結合数１〜３）、Ｃ_{１−１ ０} アルキニルフェニル（三重結合数１〜３）、フェニル−Ｃ_１−１０アルケニル
   （二重結合数１〜３）、フェニル−Ｃ_１−１０アルキニル（三重結合数１〜３）
   から成る群から選択する炭素環アリール、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル
   、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のヒドロキシアルケニル、炭素数２〜１０
   ／三重結合数１〜３のヒドロキシアルキニル、炭素数１〜１０のアシルオキシア
   ルキル、炭素数２〜１０／二重結合数１〜３のアシルオキシアルケニル、または
   炭素数２〜１０／三重結合数１〜３のアシルオキシアルキニル（ここで、アシル
   基はＣＯＲ_８である。）であるか、あるいはＲ_１４はＯ、ＳおよびＮから成る群
   から選択するヘテロ原子１〜３個を有する５または６員ヘテロアリール基であり
   、該ヘテロアリール基は不置換であるか、またはＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_{１− １０} フルオロアルキル基またはハロゲンで置換されており； 式４中の点線は結合、または結合の不存在を表す。］。
2. 【請求項２】 式１で示される請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式２で示される請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 式３で示される請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 基Ｙが式４で示される請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 基Ｙが式５で示される請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｏが１である請求項５に記載の化合物。
8. 【請求項８】 式１で示される請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 式２で示される請求項７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 式３で示される請求項７に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ_１４が低級アルキルである請求項２に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ_１４が炭素環アリールまたはヘテロアリールである請求
    項２に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式： 【化６】 ［式中、 Ｒは式（ｉ）、式（ii）または式（iii）： 【化７】 で示される１価基であり； ＊はシクロプロピル環に共有結合する芳香環炭素を示し； ＸはＯ、Ｓ、またはＣＲ_１Ｒ_１であり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_１４はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６の低級アル
    キルであり； ＡはＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ_８、またはＣＯＮＲ_９Ｒ _１０ であり、Ｒ_８は炭素数１〜６の低級アルキルである。］ で示される化合物。
14. 【請求項１４】 式（ｉ）で示される請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ＸがＯまたはＳである請求項１４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ＸがＣ(ＣＨ_３)_２である請求項１４に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 式（ii）で示される請求項１３に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_２が分枝鎖アルキルである請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 式（iii）で示される請求項１３に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 式： 【化８】 ［式中、 Ｒ^＊はＨまたはＣＨ_３であり； Ｒ_１ ^＊はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり； Ｒ_８ ^＊はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルである。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
21. 【請求項２１】 Ｒ_８ ^＊がＨまたはエチルである請求項２０に記載の化合物
    または薬学的に許容し得るその塩。
22. 【請求項２２】 式： 【化９】 ［式中、 Ｒ^＊はＨまたはＣＨ_３であり； Ｒ_１ ^＊はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり； Ｒ_８ ^＊はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルである。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
23. 【請求項２３】 Ｒ_８ ^＊がＨまたはエチルである請求項２２に記載の化合物
    または薬学的に許容し得るその塩。
24. 【請求項２４】 式： 【化１０】 ［式中、 Ｒ^＊はＨまたはＣＨ_３であり； Ｒ_１ ^＊はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり； Ｒ_８ ^＊はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルである。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
25. 【請求項２５】 Ｒ_８ ^＊がＨまたはエチルである請求項２４に記載の化合物
    または薬学的に許容し得るその塩。
26. 【請求項２６】 式： 【化１１】 ［式中、 Ｒ_１ ^＊はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり； Ｒ_８ ^＊はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルである。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
27. 【請求項２７】 Ｒ_８ ^＊がＨまたはエチルである請求項２５に記載の化合物
    または薬学的に許容し得るその塩。