JP2009510114A - 特定のｒｘｒアゴニストによる癌治療 - Google Patents

特定のｒｘｒアゴニストによる癌治療 Download PDF

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Abstract

そのような治療を必要とする患者への、ＲＸＲ活性化閾値以下のレベルおよびＲＸＲ有効量またはそれ以上でのＲＸＲアゴニストの投与を含む癌の治療方法が開示される。もう１つの実施例において、本発明はそのような治療が必要な患者へ、増加した濃度のＲＸＲアゴニストを投与して、前記患者への前記ＲＡＲ活性化閾値および前記ＲＸＲ有効量を決定すること、および前記患者への前記ＲＡＲ活性化閾値以下のレベルおよび前記ＲＸＲ有効量でまたはそれ以上で前記ＲＸＲアゴニストの投与をすることを含む癌の治療方法を提供する。

Description

（優先権）
本出願は、２００５年９月３０日出願の米国仮特許出願第６０／７２２，２６４号へ優先権を主張し、それらの内容を参照することにより本願に組み込まれる。
（１．技術分野）
本発明は、概して、癌治療に関する。
（２．関連技術の説明）
レチノイド様生物活性を有する化合物は当技術分野で周知であり、特許文献１；特許文献２および特許文献３を含むがそれらに限らない、多数の米国特許に記載され、それらのすべては参照することにより本願に組み込まれる。レチノイドを用いての前臨床試験は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の選択的活性化は、分化、細胞増殖阻害、細胞自然死および転移に関連する機能を調節し、ＲＸＲによって調節される生化学的機能に関連する多様な病気の治療において役立つかもしれないということを示唆する。
例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）（ベキサロテン）は、ＲＡＲアゴニスト活性も伴うＲＸＲアゴニストであるが、少なくともひとつの従来の全身治療では効果のない患者における皮膚Ｔ細胞性リンパ腫の皮膚症状の経口治療および局所的治療のために、米国食品医薬品局により認可された。さらに、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）（ベキサロテン）を使用して行われた最近の臨床研究は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療においてＲＸＲアゴニストの可能性があるということを示唆する。有望な結果が、ＮＳＣＬＣにおけるいくつかの前記第２相研究においてＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）で得られた。
以下の６つの要約はＮＳＣＬＣにおけるＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）臨床試験に関連し、２００５年度米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）総会の一部として開示された。
ＡＳＣＯ２００５年度総会要約第７１１６号
少なくとも２つの事前のＩＩＩＢ／ＩＶ期疾患に対する全身治療に効果がなかった非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を伴う患者でのベキサロテンカプセル剤の第２相研究
著者（ら）：Ｒ．Ｇｏｖｉｎｄａｎ、Ｊ．Ｃｒｏｗｌｅｙ、Ｌ．Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｐ．Ｋｅｎｎｅｄｙ、Ｂ．Ｃ．Ｅｋｓｔｒａｎｄ、Ａ．Ｓａｎｄｌｅｒ、Ｄ．Ｊａｕｎａｋａｉｓ、Ｒ．Ｇｈａｌｉｅ。
本要約は進行したＮＳＣＬＣのための第１治療としてベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標））を加えた化学治療の第２相研究を開示し、生存率の改善の可能性を示した。本多施設、単一アーム研究の目的は、２つ以上の、進行したＮＳＣＬＣのための事前の全身治療に効果がなかった患者において、生存、生活の質（ＱＯＬ）および忍容性でのベキサロテンの効果を評価することである。方法：適格者としては、患者はＮＳＣＬＣステージＩＶまたはＩＩＩＢ（胸水を伴う）であり、２つ以上の事前のタキサンおよびプラチナ化合物を含む治療に効果がなく、ＥＣＯＧパフォーマンスステイタス（ＰＳ）０−２であり、適切な臓器機能を持っていなければならない。治療は、毎日のレボチロキシンおよび脂質異常症治療薬を添加した経口ベキサロテン４００ｍｇ／ｍ２投与にからなる。腫瘍評価は治療中の間に８週間ごとに実施される。ベキサロテン治療は疾患の進行または好ましくない毒性がない場合に継続される。結果：今まで、１５０名の計画患者のうち１１２名が、３１の場所で参加した。患者の特徴：年齢中央値＝６６（範囲、４３−８７）、５２％は男性、２２％はＰＳ２であり、５２％は腺癌を有し、事前の全身治療数中央値＝３（２−６の範囲）でありおよび４９％は実施前にグリフィチニブ治療を受けた。ベキサロテン治療期間の中央値＝２９日間（１−２１１超の範囲）。全ての患者について、生存期間の中央値は５ヶ月であり、推定の１年生存率は１３％である。ＰＳ ０−１を伴う患者にとって、生存期間の中央値は６ヶ月間であり、推定の１年生存率は３０％である。他覚的反応は報告されていない。１２人の患者（１１％）安定疾患を有し、その期間は、は中央値が５．３ヶ月間（範囲１．３−５．６超）である。ＦＡＣＴ−Ｇ ＱＯＬは患者の６７％はＱＯＬにおいて改善されまたは減退はないことを示すということを表す。１１名の患者（１０％）は高トリグリセリド血症、けん怠感、発疹、呼吸困難、胸焼け、手足の浮腫、認知障害、アレルギ反応、および嚥下障害を含む有害反応により、ベキサロテンの服用を中止した。肺浸潤に起因する１名の死亡はベキサロテンに関連する可能性があると考えられた。結論：本中間分析は、ベキサロテンは耐要性が良好であり、再発性の進行したＮＳＣＬＣにおいて多くの事前治療を受けた患者においてでさえも有望な活性を有するということ示す。登録は継続し、結果すべての１５０名の患者が参加されることとなる。
（２）ＡＳＣＯ２００５年度総会要約第７３０８号
新たに診断された、局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を伴う患者におけるゲムシタビン（Ｇ）、カルボプラチン（Ｃ）およびベキサロテン（Ｂ）の第２相研究
著者（ら）：Ｆ．Ｆ．Ｅｓｔｅｐｈａｎ、Ｎ．Ｈａｓｈａｍ−Ｊｉｗａ、Ｆ．Ｋｌｅｍｅｎｔｉｃｈ、Ｒ．Ｌｏｇｒｏｎｏ、Ｍ．Ｅｌｔｏｒｋｙ、Ｍ．Ｂｈｕｔａｎｉ、Ｅ．Ｗａｌｓｅｒ、Ｊ．Ｚｗｉｓｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｉ．Ｋｅｓｓｅｌ、Ｄ．Ｖ．Ｊｏｎｅｓ。
本要約は切除不能ＮＳＣＬＣへの治療の現在の標準はプラチナを用いた化学療法であるということを開示する。本要約はさらに、３つまたはそれ以上の細胞毒性薬を一緒に加えることには全く効用がないが、しかし生物学的薬剤の追加は反応率および生存率を改善するかもしれないということを開示する。Ｂ、すなわちレチノイン酸Ｘ−受容体アゴニストは抗腫瘍作用を伴う分化誘導薬である。最近のデータは、プラチナを用いた治療へのＢの追加はＮＳＣＬＣにおける反応率および生存率を増加させるかもしれないということを示唆する。本疾患の予後不良によって、我々は、第１治療としてのＧ、Ｃ、およびＢの併用を研究している。方法：適格基準は組織学的なＮＳＣＬＣ期ＩＩＩＢ／ＩＶ診断、カルノフスキＰＳ７０−１００％；年齢＞１８、適正な骨髄、腎機能および肝機能、および書面による同意書を含む。患者はＧを１ｇ／ｍ２一日目および８日目に受け、Ｃ、ＡＵＣ５（カルバート式）を８日目に受ける。Ｂ、４００ｍｇ／ｍ２ＰＯ ＱＤはそれぞれの治療サイクルの１から２８日で分割投与される。患者は、６回までの化学療法またはＣＲに達した後２回までの化学療法を受けてもよい。腫瘍再現は明らかな急速な疾患の進行がない場合に２回の治療ごと行われる。結果：１９名の患者が参加し；１０名の男性、９名の女性；年齢中央値は６３．５才（３０−８５才の範囲）である。２名の患者はプロトコル違反（事前化学療法（１）；さらなる病理学的評価（１）での小細胞癌）があった。中央値で２サイクルがもたらされた。（１−６の範囲）。今まで、全体のＰＲ率は２３．５％（４／１７）であり；２名がＳＤ（１名がサイクル４までに進行した）を有し、全体の臨床的有益性率は３５％である。１名は評価できる段階ではない。これまで１８人の患者が毒性に対して評価が可能である。ここまでは、平均ＴＴＰは６８日間、および平均ＯＳは１４２日間である。本治療は悪性度２−３の骨髄抑制（発熱性好中球減少症なし）の症状がある７名の患者、および悪性度３−４の吐き気および嘔吐の症状のある３名の患者で良好な耐用性を示した。これまで重要なＢ関連の有害反応はない。結論：ＧおよびＣの投与計画への分化誘導薬Ｂの追加は耐容可能および活性である。他の研究とは対照的に、我々の初期の結果は、本投与量および投与計画でのＢの追加は、本投与方法でみられる臨床的有益性への追加はほとんどないということを示唆する。反応率および期間をよりよく定める目的で増加は継続する。
（３）ＡＳＣＯ２００５年度総会要約第７２７０号
カルボプラチン／パクリタキセルとともに投与されるとき、ベキサロテンは未治療の、進行したＮＳＣＬＣのＴＴＰを改善する
著者（ら）：Ｒ．Ｂｏｒｄｏｎｉ、Ｓ．Ｋｈａｎｗａｎｉ、Ｍ．Ｓａｌｅｈ、Ｍ．Ａｕｅｒｂａｃｈ、Ｆ．Ｓｔｅｉｎｂａｕｍ、Ｊ．Ｃｕｅｖａｓ、Ｓ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｂ．Ｈｏｗｅｌｌ。
本要約は、ＲＸＲ発現腫瘍を伴う患者において治療の特異性および減少した毒性を提供する、ＲＸＲのα、βおよびγ亜綱に結合する特異的合成レチノイド類似体であるベキサロテンを開示する。ＮＳＣＬＣにおける初期第１／２相臨床試験は、化学療法に追加されたベキサロテンは疾患（ＴＴＰ）の安定性および１年、２年および３年の生存を延長させたということを示した。方法：胸水を伴うＩＩＩＢ期およびＩＶ期の化学療法の処置未経験患者は、ＥＣＯＧのＰＳ ０−２であり、研究に登録され、２８日ごとに４サイクルで、一日目にカルボプラチンＩＶＡＵＣ−６および１日目、８日目および１５日目にパクリタキセルＩＶ１００ｍｇ／ｍ２で治療された。患者は、１年間までの期間で、ベキサロテンＰＯ４００ｍｇ／ｍ２／日の一日目からの併用（Ｃ）または化学治療の完了時の遂次的使用（Ｓ）に設定されるよう１：１で無作為化された。結果：合計６０名の計画患者から、４８名がこれまで参加し；年齢中央値６２．３歳（範囲４１歳−８６歳）、４３名の白色人、４１名のＴＮＭ期ＩＶ、３３名の男性、３４名のＥＣＯＧのＰＳ１であった。これまで、４４名の患者がＩＴＴ（包括分析）に基づく有効性および毒性に診断可能であり；最初の１１２日間（Ｃ１−４化学療法）で、３５名はＲＲを評価され、１５名（４２．８％）はＰＲ（Ｃ：７およびＳ：８）に達し、１５名（４２．８％）はＳＤ（Ｃ：８およびＳ：７）を示し、および５名（１４．３％）はＰＤ（Ｃ：２およびＳ：３）を有した。ＴＴＰ分析は４２名の患者において行われ：１９名の患者は全体で１５２日間のＴＴＰ（５．０６ヶ月）（Ｃ＝１０：１４８．３日間よび Ｓ＝９：１５５．５日間）を示し；２３名の患者において前記ＴＴＰはＦ／Ｕの中央値７９日間（範囲１０日間−２０３日間）後に、達していない。全体的な１年Ｓは治療群（ｐ＝０．７）間で大差はなく、５８．８％であった。前記治療は耐用性良好であり；全体として、ＡＥはＳ治療群において４８％の患者、それに対して、Ｃ治療群において５１％の患者で報告された。３−４度のＡＥの発生率は、治療群に関わらず、＜５％であった。治療関連死はなかった。結論：これまで、データはベキサロテンがカルボプラチン／パクリタキセルへ追加される時、化学療法単独と比較して、同等のＯＲＲおよびＴＴＰにおいての改善の可能性を示す。毒性は容易に抑制される。
（４）ＡＳＣＯ２００５年度総会要約第７２４３号
進行した非小細胞肺癌を持つ患者の治療のための週一回のパクリタキセル（タクソール（登録商標））、カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、およびベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標））投与：第１／２相研究からの有効性結果
著者（ら）：Ｗ．Ｊ．Ｐｅｔｔｙ、Ｋ．Ｈ．Ｄｒａｇｎｅｖ、Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋ、Ｂ．Ｆ．Ｃｏｌｅ、Ｓ．Ｈａｍｍｏｎｄ、Ｉ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｅ．Ｄｍｉｔｒｏｖｓｋｙ、Ｊ．Ｒ．Ｒｉｇａｓ。
本要約は進行した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のための第１治療としての週一回のパクリタキセル（タクソール）と４週に１回のカルボプラチン（パラプラチン）の併用投与が報告されたことを開示する。本研究は生存期間の中央値が８．８ヶ月であることと３９．５％の１年生存率を示す。前記第１／２相研究はレチノイド、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標））の忍容性および活性を毎週のパクリタキセルおよび４週に１回のカルボプラチンとの併用療法においてを評価することを目的としデザインされた。方法：確定されるＮＳＣＬＣ期ＩＩＩＢまたはＩＶ、および適切な臓器機能を有する患者が登録された。本研究の第１相部では事前の化学療法が、 許された。全ての患者はパクリタキセル４週ごとに毎週１００ｍｇ／ｍ２３回および６ヵ月ごとにカルボプラチンＡＵＣが投与されるように計画された。ベキサロテン経口カプセル剤は化学療法の初日から毎日投与された。２つのベキサロテン投与レベルが評価された（３００ｍｇ／ｍ２／日および４００ｍｇ／ｍ２／日）。ベキサロテンの推奨第２相投与は４００ｍｇ／ｍ２／日であった。結果：２００４年１２月時点で、３３名の患者が登録され、ベキサロテンを１３名の患者は３００ｍｇ／ｍ２／日を受け、２０名の患者は４００ｍｇ／ｍ２／日を受けた。患者の特徴は以下を含む：年齢（中央値５９歳）、性別（女性４３％）、ステージ（９３％がＩＶ期）、カルノフスキパフォーマンスステイタス（ＫＰＳ６０−７０％で３７％）、事前化学療法（３０％）、事前放射（３３％）、および事前外科手術（３３％）。血液学的毒性は３名の患者において軽度の貧血度３であり、４名の患者において好中球減少症悪性度３であった。非血液学的毒性は主として、医学的に抑制可能な脂質異常症および甲状腺機能低下症からなった。膵炎の症例は見られなかった。フォローアップ中央値１５．１ヶ月で、すべての患者の生存期間中央値は６．９ヶ月であり１年生存率は４３％であった。化学療法処置未経験患者の生存期間の中央値（ｎ＝２４）は８．３ヶ月であり、１年生存率は４７％であった。結論：週１回のパクリタキセルおよび４週間に１回のカルボプラチンを併用投与してベキサロテンで治療された化学療法の処置未経験患者の１年生存率は有望な結果である。継続第３相臨床試験はベキサロテンの従来の化学療法への追加がＮＳＣＬＣの第１療法として生存率を改善するかどうかを決定するだろう。
（５）ＡＳＣＯ２００５年度総会要約第７０２４号：
進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を伴う化学療法の処置未経験患者におけるベキサロテン／シスプラチン／酒石酸ビノレルビンとシスプラチン／酒石酸ビノレルビンを比較する無作為化第３相臨床試験
著者（ら）：Ｊ．Ｊａｓｓｅｍ、Ｐ．Ｚａｔｌｏｕｋａｌ、Ｒ．Ｒａｍｌａｕ、Ｐ．Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｓ．Ｏｒｌｏｖ、Ｊ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ−Ｐｅｒｅｉｒａ、Ｇ．Ｔｅｍｐｅｒｌｅｙ、Ｍ．Ｍａｂｒｙ、Ａ．Ｎｅｇｒｏ−Ｖｉｌａｒ、Ｚ．Ｄｚｉｅｗａｎｏｗｓｋａ、ＳＰＩＲＩＴＩ肺癌研究グループ。
本要約は前記レチノイドＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）（ベキサロテン）が分化、細胞増殖阻害、細胞自然死および転移に関連する機能を調節するＲＸＲ受容体を選択的に活性化するということを開示する。本臨床試験は第１相および第２相研究のデータに基づいてベキサロテンのシスプラチン／酒石酸ビノレルビン化学療法への追加の延命効果を決定するために行われた。方法：ステージ（ＩＩＩｂおよびＩＶ）および性別によって階層化された患者はベキサロテン（４００ｍｇ／ｍ２／ｄおよびシスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２Ｑ４ ｗｋｓ）および酒石酸ビノレルビン（２５ｍｇ／ｍ２ Ｑｗｋ）ｉｖ、またはシスプラチン／酒石酸ビノレルビン単独へ無作為に割り付けられた。全体の生存率（主要評価項目）は２年生存率を推定するカプラン・マイヤ法による副次的評価項目とともに階層化ログランク検査によって分析された。結果：均一なバランスの取れたグループにおいて６２３名のＮＳＣＬＣ患者（１３ヶ国）は以下の特徴を伴なった：年齢中央値６１歳、７２％男性、ＥＣＯＧが０／１ ２５％／７５％、胸水を伴うステージＩＩＩｂの疾患１８％またはステージＩＶ８２％、腺癌４０％、扁平上皮癌３７％。５２３名の患者は、１８ヶ月時点のデータ中断の時点で死亡していた。全体的な生存率は異らならず（ｐ＝０．２９）、中央値２６０日間（ＣＩ２３５−２９４）および中央値２９７日間（ＣＩ２６３−３３３）で；また２年生存率はベキサロテン治療群および抑制治療群でそれぞれ１３．２％および１５．７％であった（ｐ＝０．４０）。治験薬に関連するＳＡＥ ≧１％の頻度は、一般的には珍しく治療群の間で均衡であるが好中球減少症（３．５％対１．０％）はベキサロテン治療群においてより一般的であり、一方発熱性好中球減少症（２．６％ｖｓ６．１％）は対照治療群においてより一般的である。ＡＥの悪性度３および４の頻度≧５％、はベキサロテン治療群においてより一般的であり、高トリグリセリド血症（２６％対０％）、呼吸困難（１０％対４％）および高コレステロール血症（６％対０％）が含まれ、白血球減少症（１０％ｖｓ１６％）は、対照治療群においてより一般的であった。ベキサロテン容量強度および 生存時の生体指標反応（トリグリセリド上昇）間の関係性を示唆する初期動向分析は、その他のリスク要因分析と並行して、第１設定におけるベキサロテンの利点と危険性の決定因をよりよく特定するためにさらに評価中である。結論：本臨床試験はシスプラチン／酒石酸ビノレルビン化学療法と併用されたベキサロテンは進行したＩＴＴ患者においては全体的な生存率を改善しないということを実証する。
（６）ＡＳＣＯ２００５年度総会要約第７００１号：
進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を伴う化学療法の処置未経験患者におけるベキサロテン／カルボプラチン／パクリタキセルとカルボプラチン／パクリタキセルを比較する無作為化第３相臨床試験
著者：Ｇ．Ｒ．Ｂｌｕｍｅｎｓｃｈｅｉｎ、Ｆ．Ｋｈｕｒｉ、Ｕ．Ｇａｔｚｅｍｅｉｅｒ、Ｗ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ．ｖｏｎＰａｗｅｌ、Ｊ．Ｒ．Ｒｉｇａｓ、Ｒ．Ｓ．Ｈｅｒｂｓｔ、Ｚ．Ｄｚｉｅｗａｎｏｗｓｋａ、Ａ．Ｎｅｇｒｏ−Ｖｉｌａｒ、Ｍ．Ｍａｂｒｙ、ＳＰＩＲＩＴ ＩＩ肺癌研究グループ。
要約：背景：前記レチノイドＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）（ベキサロテン）は選択的に分化、細胞増殖阻害、細胞自然死、および転移に関連する機能を調節するＲＸＲ受容体を活性化する。前記第３相臨床試験は前記第１および前記第２相研究のデータに基づいてベキサロテンをカルボプラチン／パクリタキセル化学療法へ追加することの延命効果を決定するために実施された。方法：ステージ（ＩＩＩｂおよびＩＶ）および性別によって階層化されたＮＳＣＬＣ患者がベキサロテン（４００ｍｇ／ｍ２／日）およびカルボプラチンＡＵＣ６および毎３週のパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２ＩＶ、またはカルボプラチン／パクリタキセル単独に無作為に割り当てられた。全体的な生存率（主要評価項目）の違いは階層化ログランク検査によって分析された。前記副次的評価項目は２年生存率を推定するカプラン・マイヤ法と比較した。結果：６カ国（１７１ヶ所）６１２名の均等にバランスのとれたグループにおけるＮＳＣＬＣ患者は以下の特徴を伴う：年齢中央値６３歳、６６％男性、ＥＣＯＧ０が３４％、ＥＣＯＧ１が６５％、胸水を伴うステージＩＩＩｂ疾患１３％およびステージＩＶ８７％、腺癌５２％、扁平上皮癌２１％。４９４名の患者は１８ヶ月時点のデータ中断で死亡した。全体的な生存率は中央値２５４日間（ＣＩ２３０−２８０）および２７７日間（ＣＩ２４９−３１６）で異ならず（ｐ＝０．１９）、またベキサロテンを追加した化学療法治療群および化学療法単独治療群でそれぞれ１２．４％および１６．３％の２年生存率が推定された（ｐ＝０．２４）。治験薬関連のＳＡＥ頻度≧１％は一般的に珍しく、治療群間で均衡であった。やや重度、または重度のＡＥの頻度≧周波数５％、はベキサロテン治療群においてより一般的であるが、好中球減少症（２８％ｖｓ１３％）、高トリグリセリド血症（２５％ｖｓ０％）、無力症（７％ｖｓ２％）、白血球減少症（６％ｖｓ１％）および脱水症（５％ｖｓ１％）であった。ベキサロテン容量強度および生存時の生体指標反応（トリグリセリド上昇）間との関係性を示唆する初期動向分析は、その他のリスク要因分析と並行して、第１設定におけるベキサロテンの利点と危険性の決定因をよりよく特定するためにさらに評価中である。結論：本臨床試験は、カルボプラチン／パクリタキセル化学療法と併用して投与されるベキサロテンは、進行したＮＳＣＬＣを伴う、ＩＴＴ患者において全体的な生存率を改善しなかったということを実証した。追加データ分析は学会において発表されるだろう。
前記極めて重要なＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）臨床試験のレトロスペクティブ分析は２００５ ＡＳＣＯ年度総会においても発表された。さらに具体的には、ＳＰＩＲＩＴ ＩＩ臨床試験において、患者サブグループ（約４０％）は、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）療法の開始から２−３週間以内にとても高い血清トリグリセリド上昇（グレード３−４）を有した。減少されたＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）投与量を継続されたそれらの患者は（平均４００ｍｇ／ｍ２／日から平均２２５ｍｇ／ｍ２／日まで）、対照治療群よりも極めてより良い治療成果を得た（生存期間の中央値が１２．４ヶ月対９．２ヶ月）。それとは極めて対照的に、より少ない血清トリグリセリド上昇（および、結果として、投与量中央値が３７５ｍｇ／ｍ２／日で維持された）を有する前記患者サブグループは極めてより悪い治療成果（生存期間の中央値６．６ヶ月）を得た。これらのデータは大幅なトリグリセリド上昇は（すなわち生体指標に対する）ＲＸＲ活性化に敏感な患者サブグループを特定し、およびこれらの患者はＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）療法から延命効果を受けたという仮説を導いた。それに対応して、低いトリグリセリド上昇を伴う患者はＲＸＲに反応せず、従ってＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）療法からの延命効果を得ないということが仮定された。
前記仮説は表面上利点を有するようである一方、非反応グループ（低いトリグリセリド上昇を伴うグループ）はなぜ生存率が下がったのかという説明はできていない。本データの説明がない限り、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）、またはその他のＲＸＲアゴニストを用いての癌患者治療の成功は妨げられるだろう。
米国特許第５，４６６，８６１号明細書 米国特許第５，６７５，０３３号明細書 米国特許第５，９１７，０８２号明細書
（発明の要旨）
本発明は、そのような治療が必要な患者への前記ＲＡＲ活性化閾値以下のレベルにおいておよび前記ＲＸＲ有効量でまたはそれ以上でのＲＸＲアゴニストの投与を含む癌の治療方法を提供する。
もう１つの実施例において、本発明はそのような治療が必要な患者へ、増加した濃度のＲＸＲアゴニストを投与して、前記患者への前記ＲＡＲ活性化閾値および前記ＲＸＲ有効量を決定すること、および前記患者への前記ＲＡＲ活性化閾値以下のレベルおよび前記ＲＸＲ有効量でまたはそれ以上で前記ＲＸＲアゴニストの投与をすることを含む癌の治療方法を提供する。
さらにもう１つの実施例において、本発明はそのような治療を必要とする患者へ治療に有益なＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比の範囲を有する効果的なＲＸＲアゴニストの量を投与するステップを含む癌の治療方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
定義：
ＣＹＰ２６はシトクロムＰ４５０タイプ２６を意味する。
ＣＲＢＰＩは細胞レチノール結合タンパク質を意味する。
抗癌剤はタクソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）などおよびそれらの化合物を含むがそれらに限らない、細胞毒性薬を含む。追加の抗癌剤はアドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトメタリン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシラート；バイゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルマスティン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシ；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロキンＩＩ（組み換えインターロキンＩＩ、またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロン・アルファ−２ａ；インターフェロン・アルファ−２ｂ；インターフェロン・アルファ−ｎ１；インターフェロン・アルファ−ｎ３；インターフェロン・ベータ−Ｉａ；インターフェロン・ガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸；ランレオチドアセテート；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾール塩酸；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチニド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チオゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バブレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン塩；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンを含む。
その他の抗癌薬はそれらに限られないが以下を含む：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトメタリン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン剤，前立腺癌；抗エストロゲン剤；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシネート；細胞自然死遺伝子制御剤；細胞自然死調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン脱アミノ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラミシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノリンスルホアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンセラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロダイデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ダイドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；インカドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノイド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性プラチナ化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテクサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適合二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍サプレッサ１系治療；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導体；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオル；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；プラチナ化合物；プラチナトリアミン錯体；ポルフィマナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫変調成分；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤，微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリン・ヌクレオシド・ホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；定化ヘモグロビンポリキシエチレン複合体；ＲＡＦアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ＲＡＳファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ＲＡＳ阻害剤；ＲＡＳ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチルレテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチニド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣剤；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル変換阻害剤；シグナル変換調節剤；単鎖抗原結合性タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；ナトリウムフェニルアセテート；ソルビロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニストスラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バブレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；酒石酸ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。好ましい追加の抗癌薬は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
プラチナ製薬はそれらに限らないがカルボプラチン、シスプラチンなど、およびそれらの混合物を含む。
ＲＡＲは、ＲＡＲα、β、およびγのうちの１つ以上を意味する。
ＲＸＲは、ＲＸＲα、βおよびγのうちの１つ以上を意味する。
ＲＡＲ生体指標は患者のＲＡＲ活動を示す特徴的な生物学的、生化学的または生物学的な由来の指標である。ＲＡＲ生体指標はそれらに限らないが、ＣＹＰ２６レベル、ＣＲＢＰＩレベルなど、およびそれらを組み合わせたものを含む。
ＲＡＲ活性化閾値は以下うち、１つ以上を意味する：基準を２倍上回るＣＹＰ２６レベル、および基準を２倍上回るＣＲＢＰＩレベル。
ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比は、ＲＸＲ ＥＣ９０のα、βおよびγの値（ｎＭ）の逆数を取り、対応するＲＡＲ ＥＣ１０のα、βおよびγの値（ｎＭ）で割って計算される。例えば、ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比はＲＡＲＥＣ１０をα、βおよびγのＲＸＲＥＣ９０で割ることによって決定される。すなわち、本願においては、全ての受容体に対して１つの値が得られ、α、βおよびγに対し、それぞれ（ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比）α、（ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比）βおよび（ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比）γと記載される。例えば、（ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比）αはＲＡＲ ＥＣ１０αをＲＸＲ α ＥＣ９０で割ることによって決定される。平均ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比は全ての３つの値の平均である。１つの例が下記表１Ａおよび１Ｂにおいて提供される。
Figure 2009510114
 表１ ＶＴＰ １９４２０４およびＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）の安全域の比較
（Ａ）ＶＴＰ １９４２０４およびＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）のＲＸＲ ＥＣ９０値およびＲＡＲ ＥＣ１０値。
（Ｂ）ＶＴＰ １９４２０４およびＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）に対するＲＸＲ ＥＣ９０とＲＡＲ ＥＣ１０の比。
ＲＸＲ有効量は、甲状腺刺激ホルモンレベルの減少のような薬学的な指標（ＲＸＲ生体指標）によって確認されるようＲＸＲを完全に活性化するために必要とされる投与量を意味する。
本願におけるアゴニストの使用の代表的な例およびその準備の過程は問う技術分野で周知であり、例えば、それぞれのその内容がそのまま本願に参照されることによって組み込まれる、米国特許第５，６６３，３６７号；第５，６７５，０３３号；第５，７８０，６４７号；第５，８１７，８３６号；第５，９１７，０８２号；第６，０３４，２４２号；第６，０４８，８７３号；第６，１１４，５３３号；第６，１４７，２２４号；第６，３１３，１６３号；第６，４０３，６３８号および第６，７２０，４２３号などで周知である。以下の化合物の多くはそれらの出願の１つまたはそれ以上に含まれる。
本願において使用のための化合物群は式Ｉで表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｚは式ＩＩに示される基であり、
Figure 2009510114
 Ｙはチエニルおよびフリルから選択され、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基を伴い、前記二価のＹ基はＺおよび−（ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、０ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１−５を含む、アルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は炭素、炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２−５の二価のアルキル基である。
本願において使用のためのもう１つの化合物群は式ＩＩＩに表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１−５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基、または前記アルキルは１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０アルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキルフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２−５の二価のアルキル基である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＩＶに表され：
Figure 2009510114
 式中ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４はＨ、低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２Ｏ ＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはＲ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、またはシクロアルキル基またはアルケニル基であるトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は２−５の炭素数である二価のアルキル基である。
本願における使用のための化合物群は式Ｖによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｒ４は炭素数１から６の低級アルキル基であり；ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ８であり、ここでＲ８は炭素数１から６の低級アルキル基であり、シクロプロパン環の前記構造はシスであり、前記シクロプロパン環に付けられたペンタジエン酸またはエステル鎖における二重結合の構造は、二重結合のそれぞれにおいてトランスであり、または薬学的に許容される化合物の塩である。
本願における使用のための化合物群は式ＶＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｚは式ＶＩＩに示される基であり：
Figure 2009510114
 Ｙは随意に１つまたは２つのＲ４基で置換される炭素数３から８のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｙはフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルから選択され、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＳまたはＯ；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有すトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２―５の二価のアルキル基である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＶＩＩＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５のアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または５−１０の炭素数のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は２−５の炭素数である二価のアルキルである。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＩＸによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｚは式ＸおよびＸＩに示される前記基からなる前記群から選択された基であり、
Figure 2009510114
Figure 2009510114
 Ｙはピリジル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択され、前記基は、随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または５−１０の炭素数のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキルフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である。
本願における使用のためのもうひとつの化合物は鏡像異性的に実質的に式ＸＩＩの純粋化合物であり：
Figure 2009510114
 式中、Ｒは水素、炭素数１−６の低級アルキル基、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＩＩＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｚは式ＸＩＶに示される基であり：
Figure 2009510114
 Ｙはシクロプロピルであり、前記Ｙは随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−（ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたは水素であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５のアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または５−１０の炭素数のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＶによって表され：
Figure 2009510114
 式中、ＸはＮＲ５であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ２はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ３はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素であり、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基、またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＶＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｙは式ＸＶＩＩを有する二価基であり
Figure 2009510114
 前記２つのＸ１基は結合してオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表し、またはＸ１は独立して水素または炭素数１から６のアルキルから選択され；前記２つのＸ２基は結合してオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表し、またはＸ２は独立して水素または炭素数１から６のアルキルから選択され、前記結合Ｘ１グループまたは前記結合Ｘ２グループの１つはオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表すということを条件とし；ＷはＯ、Ｃ（Ｒ１）２であり、またはＷは存在せず；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキルまたは炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、炭素数１から６の低級アルキル、ＯＲ１、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり；Ａは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨ（ＯＲ１３Ｏ）、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７（ＯＲ１３Ｏ）、またはＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３であり、そこで、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル、または（トリメチルシリル）アルキルで、前記アルキルは１から１０の炭素数を有し、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニル基または低級アルキルフェニル基であり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基であり、Ｒ１４はＨ、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、炭素数２から１０のアルケニルで１から３の二重結合を有する。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＶＩＩＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｒ１は独立して水素、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ１＊は水素またはＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２＊は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ３＊は水素、炭素数１から６の低級アルキル、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｘ１＊はオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）基であり；Ａ＊は水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキルまたは、前記アルキルは１から１０の炭素数を有する（トリメチルシリル）、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニであり、および前記シクロプロピル基は前記テトラヒドロキノリン部分の６また７位に付けられ、およびＲ１４＊は炭素数１から１０のアルキルまたは炭素数１から１０のフッ素置換アルキルである。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＩＸ、ＸＸまたはＸＸＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、ＸはＯ、Ｓ、またはｎは０、１または２である（ＣＲ１Ｒ１）ｎであり；Ｙは、ｏは１から４の間の整数であるＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩを有する二価基であり
Figure 2009510114
 またはＹは二価のアリールまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１から３のヘテロ原子を有する５あるいは６員環のヘテロアリール基であり、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、前記化合物は前記式２に準ずるときにＹは５あるいは６員環ではないということを条件として、非置換であるか、１から３のＣ１−６アルキルまたは１から３のＣ１−６フルオロアルキルで置換され；Ｘ１はＳまたはＮＨであり；Ｒ１は独立して水素、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ２は独立して水素、炭素数１から６の低級アルキル、ＯＲ１、アダマンチル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり、または前記２つのＲ２基は、前記化合物は式に準じるとき、少なくともＲ２置換基の１つは分枝鎖アルキルまたはアダマンチルであるということを条件として、結合してオキソ（＝Ｏ）基を表し；Ｒ３は水素、炭素数１から６の低級アルキル基、ＯＲ１、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり；ＡはＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨ（ＯＲ１３Ｏ）、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７（ＯＲ１３Ｏ）、またはＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３であり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または（トリメチルシリル）アルキルで、前記アルキル基は１から１０の炭素数を有し、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルである、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２−５の二価のアルキル基であり、およびＲ１４は炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、１から３の二重結合を有する炭素数２から１０のアルケニル、２から１０の炭素数および１から３の二重結合を有するアルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルフェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルナフチル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１から３の二重結合を有するＣ１−Ｃ１０-アルケニルフェニル、１から３の三重結合を有するＣ１−Ｃ１０−アルキニルフェニル、１から３の二重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、１から３の三重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、炭素数１から１０のヒドロキシルアルキル、２から１０の炭素数および１から３の二重結合を有するヒドロキシアルケニル、２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するヒドロキシアルキニル、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、２から１０の炭素数および１から３の二重結合を有するアシルオキシアルケニル、または炭素数２から１０および１から３の三重結合のアシルオキシアルキニルから成る群から選択される炭素環式アリール、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、２から１０の炭素数および１から３の二重結合を有するアシルオキシアルケニル、または２から１０の炭素数および１から３の三重結合のアシルオキシアルキニルであり、前記アシル基はＣＯＲ８によって表され、またはＲ１４は１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール基であり、前記ヘテロ原子はＯ，ＳおよびＮから成る群から選択され、前記ヘテロアリール基は非置換であるかＣ１―Ｃ１０アルキル基、Ｃ１―Ｃ１０フルオロアルキル基、またはハロゲンで置換され、および式ＸＸＩＩにおける点線は結合または結合でない状態を表す。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＸＩＶによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｒは水素、炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＸＶによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｒは水素、炭素数１から６の低級アルキルであり、およびＲ１はイソプロピルまたは第３ブチルまたは薬学的に許容しうる前記化合物の塩である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＸＶＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｒは水素、炭素数１から６の低級アルキルであり、Ｒ１はイソプロピル、ｎ−ブチまたは第３ブチルまたは薬学的に許容しうる前記化合物の塩である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＸＶＩＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｙは随意に１から４のＲ４基で置換される二価のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、前記シクロアルケニル基は５から６の炭素数および１つの二重結合を有し、またはＹは二価のアリール基またはＮ、ＳおよびＯから選択された１から３のヘテロ原子を有する５あるいは６員環のヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は随意に１から４のＲ４基で置換され、前記シクロアルキルまたは前記シクロアルケニル基は縮合環状部分およびジエン含有部分と同じ炭素では非置換であり；Ｒ１は独立して水素、炭素数１から６のアルキルまたは炭素数１から６のフルオロアルキルであり；Ｒ２は独立してＨ、または炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアルキルであり；Ｒ’２は独立して水素、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオ；ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ＮＲ１ＨまたはＮ（Ｒ１）２、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換ベンジルオキシであり、またはＲ３は下記に示される群から選択され、
Figure 2009510114
 Ｒ４は水素、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から６のフッ素置換アルキル、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオであり；ｍは０から３の値を有する整数であり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；ｔは１から５の値を有する整数であり；
Figure 2009510114
 は、Ｎ、ＳおよびＯから成る群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール環を表し、Ｂは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、そこで、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基またはアルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または５−１０の炭素数のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は２から５の炭素数である二価のアルキル基である。
本願における使用のためのもう１つの化合物群は式ＸＸＶＩＩＩによって表され：
Figure 2009510114
 式中、Ｒ１は水素またはメチルであり；Ｒ８は水素、炭素数１から６のアルキル、または薬学的に許容しうるカチオンであり、およびＲ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシであり、またはＲ３は下記に示される群から選択され
Figure 2009510114
 式中、Ｒ４はＨ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素、炭素数１から１０のアルコキシであり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；
Figure 2009510114
 は、Ｎ，ＳおよびＯから成る群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール環を表し、およびｔは１から５の値を有する整数である。
本願における使用のための好ましい化合物は３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（２）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸を意味し、下記化学構造を有するＶＴＰ １９４２０４であり：
Figure 2009510114
 薬学的に許容しうるＲＸＲアゴニストの塩は前期開示の方法においても使用されることができる。十分に酸性、十分に塩基性、または両方の官能基を有する本願に開示される化合物はいかなる多くの有機塩基または無機塩基および、有機および無機酸と反応し塩を形成することができる。
塩基性基によって、ＲＸＲアゴニストから酸付加塩を形成するために一般的に採用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸がある。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素化合物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル塩酸、ギ塩酸、イソ酪酸エステル、カプリル酸塩、ヘプタン酸、プロピオール酸、シュウ酸塩、マロン酸、コハク酸、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などを含む。
酸性基によって、ＲＸＲアゴニストから塩基付加塩を形成するために一般的に採用される塩基は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などのその他の金属の水酸化物、アンモニア、非置換またはヒドロキシ置換のモノアルキル、ジアルキル、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビス、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ、ビス、またはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、あるいはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を含む。
ＴＳＨは甲状腺刺激ホルモンを意味する。
ＴＳＨ修飾薬はそれらに限らないが、レチノイド、甲状腺ホルモンおよび同類のものおよびそれらの混合物を含む。
本発明はそのような治療を必要とする患者へのＲＡＲ活性化閾値以下のレベルでおよびＲＸＲ有効量でおよびそれ以上でＲＸＲアゴニストを投与することを含む癌の治療方法を提供する。
もう１つの実施形態において、本発明は、患者のための前記ＲＡＲ活性化閾値および前記ＲＸＲ有効量を決定するためのそのような治療を必要とする患者への増加する濃度のＲＸＲアゴニストを投与すること、前記患者へのＲＡＲ活性化閾値以下のレベルでおよびＲＸＲ有効量でまたそれ以上での、ＲＸＲアゴニストの投与を含む、癌の治療方法を提供する。
好ましい実施形態において、前記癌は非小細胞肺癌である。
もう１つの好ましい実施形態において、前記ＲＸＲ有効量は前記患者の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベルの減少によって決定されることができる。
さらにもう１つの好ましい実施形態において、前記ＲＡＲ活性化閾値は少なくとも１つの患者によって示されるＲＡＲ生体指標を計測することによって決定されることができる。
またさらにもう１つの好ましい実施形態において、前記ＲＡＲ生体指標はＣＹＰ２６レベル、ＣＲＢＰＩレベル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることができる。
さらにもう１つの好ましい実施形態において、本発明はさらに前記患者のＲＸＲアゴニストのＣｍａｘの測定および前記患者のＣｍａｘを最適水準で維持するための投与量の調整を含む。
もう１つの実施形態において、前記ＲＸＲアゴニストはＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）である。もう１つの実施形態において前記ＲＸＲアゴニストは３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（２）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸である。
望まれるならば、前記方法はさらに少なくとも１つの他の抗癌剤で前記患者を治療することを含むことができる。好ましい抗癌剤はそれらに限らないが、プラチナ製化合物、細胞毒性薬など、およびそれらの混合物を含む。
好ましい実施形態において、前記方法はさらに１つまたはそれ以上のトリグリセリド降下薬を用いて前記患者を治療することを含む。
好ましい実施形態において、前期方法はさらに１つまたはそれ以上のＴＳＨ調製薬を用いて前記患者を治療することを含む。
もう１つの実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする患者へ、少なくとも、治療に有益なＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比の範囲を有するＲＸＲアゴニストの有効量を投与するステップを含む、ＲＸＲの調製を通した癌の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、前記ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比の平均は少なくとも約４０である。さらに好ましい実施形態において、前記ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比の平均は少なくとも約２００である。もう１つの方法として、α、βおよびγのうちの１つに対する前記ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比は少なくとも約４０である。さらに好ましくは、α、βおよびγのうちの１つに対する前記ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比はすべて少なくとも約２００である。一般的には、前記（ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比）βは少なくとも約４０であり、さらに一般的には、少なくとも２００である。もう１つの代替として、α、βおよびγのすべてに対するＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比は少なくとも約４０である。さらに好ましくは、α、βおよびγのすべてに対する前記ＲＸＲ ＥＣ９０：ＲＡＲ ＥＣ１０比は約２００である。
「患者」とは哺乳類であり、好ましくは人間であるが、コンパニオンアニマル（例えば、犬、猫など）、家畜動物（例えば、ウシ、羊、ブタ、馬など）および実験動物（例えば、ねずみ、マウス、モルモットなど）などの獣医治療を必要とする動物であることもできる。
本発明の前記方法における使用のための前記ＲＸＲアゴニスト化合物は、そのまま、または医薬品に組み込まれて使用されてもよい。投与は、例えば、経口で、結直腸的に、非経口で、局所的に、または静脈、筋肉、または胸骨内部注射または皮下注射によって、または吸入に適切な形態など、全ての形態が考慮される。前記製剤は、適切な状況では、都合よく、別々の投与単位で表され、医薬の技術分野において周知であるいかなる方法によって準備されることができる。前記化合物は、通常、既知の従来の方法によって１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる成分によって処方される。要するに、前記医薬品は液体、粉末、エリキシル剤、注射剤、懸濁剤、坐薬などとして処方されることができる。
経口使用のための処方は、前記化合物は炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合された、タブレットまたはハードカプセル、または、前記活性成分はプロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールおよびエタノールのような水性または混和性溶剤、または例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油性溶剤と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供されることができる。
口内の局所性投与のため、前記医薬品は口腔錠または舌下錠、点滴剤または従来の方法で処方された錠剤の形式を取ることができる。
表皮への局所性投与のため前記化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションとしてまたは経皮的貼付として処方されることができる。そのような医薬品は、例えば、適切な濃厚剤、ゲル化剤、乳化剤、分解防止剤、分散剤、懸濁化剤、および／または着色剤の追加を伴う塩基水溶液または油性基材と共に処方されることができる。
前記化合物は持続性製剤としても処方されることができる。そのような長時間作用の製剤は、注入（例えば、皮下的または筋肉投与で）または筋肉注射によって投与されることができる。つまり、例えば、前記化合物は適切な高分子材料または疎水性材料（例えば許容されるオイルにおける乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方されることができる。
前記化合物は、注射、都合に合わせて、静脈注射、筋肉内注射または皮下注射、例えばボーラス注入法または持続的な静脈注射によって、非傾向的投与のために処方される。注射のための製剤は添加の防腐剤と共に例えば、アンプル剤または多数回使用の容器など単位容量形態で表されることができる。前記医薬品は油性のまたは水性の媒体での懸濁剤、溶液、または乳剤としての形態をとることができ、懸濁化剤、分解防止剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。代替的に、使用前の該化合物は、例えば、無菌性の無発熱物質水などの適切な賦形剤との組成のため、粉末形状であってもよい。
また該化合物は、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐薬系を含む坐薬または滞留浣腸といった、直腸投与形態で製剤することができる。
鼻腔投与に対し、該化合物は例えば、液体スプレーとして、粉末として、あるいはドロップ形状で使用することができる。
吸入による投与に対し、該化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体といった適切な推進剤の使用により、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー状の形態で、便宜的に供給されることができる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、測定された量を供給するバルブを提供することによって決定することができる。例えば、吸入器または絶縁体に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、レチノイド化合物の混合粉末、および乳糖またはでんぷんなどの適切な粉末基材を含んで安定化することができる。
水性懸濁剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容しうる賦形剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トランガカントガム、およびアカシアガム；例えばレシチンといった天然発生のリン脂質などの分散剤または湿潤剤、または例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンといった脂肪酸を有するアルキレンオキシドの縮合生成物、または例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールを有するエチレンオキシドの縮合生成物、または例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートといった脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルを有するエチレンオキシドの縮合生成物、または例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートといった脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルを有するエチレンオキシドの縮合生成物を含むことができる。また該水性懸濁剤は、例えば、エチル−または−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料、およびスクロース、サッカリン、またはナトリウム、あるいはシクラミン酸カルシウムなどの１つ以上の甘味剤を含むことができる。
該化合物は、本発明による、ＲＡＲ活性化閾値以下の量、あるいはＲＸＲ有効量以上の量で投与されるであろう。これらの量は、当業者によって決定されることができる。
以下は、本発明の限定されない実施例である。
（実施例１）
（机上の実験例）
いかなる特定の理論によってもとらわれることを意図しない一方、本発明の１つの側面は、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）は、特に大量投与で、ＲＸＲに加えてＲＡＲを活性化し、前記ＲＡＲの活性化は前記非反応群（低トリグリセリド上昇を伴う患者）が前記主要なＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）臨床試験において、生存率を下げたということを熟考する。
４００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で、血液におけるＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）Ｃｍａｘ値は、その濃度はＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）によるＲＡＲの重要な活性化になる、約８，０００ｎＭであると推測される。また、前記推測Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）Ｃｍａｘ値は、低投与量（２２５ｍｇ／ｍ２／日）で約２，０００ｎＭなので、ＲＡＲの有害な活性化は本投与量においてでも発生するかもしれない。
従って、患者は、患者のためのＲＡＲ活性化閾値およびＲＸＲ有効量を決定するＴａｒｇｒｅｔｉｎ（ターグレチン）（登録商標）を投与され；前記ＲＡＲ活性化閾値以下のレベルで、および前記ＲＸＲ有効量でまたはそれ以上での前記患者へのＲＸＲアゴニストの投与が想定される。
（実施例２）
３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（２）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＶＴＰ １９４２０４）は極めて強力な（ＥＣ５０＝０．１−０．５ｎＭ）および特異的ＲＸＲ汎アゴニストである。ＶＴＰ １９４２０４は単にＲＸＲ−活性化投与量で容易に使用されると信じられる。
（事前臨床薬理学）
ＶＴＰ １９４２０４は様々な腫瘍の種類に由来する細胞株および乳癌および肺癌の動物モデルにおける腫瘍の成長阻害作用を示す。または癌誘発悪液質において、ＶＴＰ １９４２０４は体重を維持し、筋肉および脂肪組織の減少を防ぎ、食糧消費を改善し、生存率を延長させた。前記ＶＴＰ １９４２０４の抗腫瘍作用および抗悪液性作用は図１に示される。予備研究は、前記ＶＴＰ １９４２０４の抗悪液性作用はその抗腫瘍作用から独立しているということを示す。
（前臨床安全性）
ＩＮＤ許可安全性評価およびトキシコキネティクス試験が実施された。一連の試験（エイムス試験，マウスリンパ腫ＴＫ、およびネズミ小核試験）において遺伝毒性は認められなかった。回復に伴い従われる４週間の連続経口投与試験はＶＴＰ １９４２０４の重症中毒量は、犬および猫においてそれぞれ２００ｍｇ／ｍ２／日および６０ｍｇ／ｍ２／日以上であることを示した。これらの試験は初期の第Ｉ−ＩＩａ相投与量漸増試験の開始投与量６ｍｇ／ｍ２／日を支持する。
（臨床開発計画）
該臨床計画は第４治療状況でのＮＳＣＬＣ患者の治療の新規登録承認を取得することに専念する。他の治療に効果のなかったＮＳＣＬＣ患者おける、前記初期の第Ｉ−Ｉｉａ相研究は、ＶＴＰ １９４２０４の薬理学的な有効量（薬理学的指標によって確定されるようなＲＸＲの完全活性化量）を決定するための投与量漸増試験になるだろう。予備的生存率データは、履歴対照と比較して、本研究から得られるだろう。
第４治療のＮＳＣＬＣ患者（ｎ＝〜１６０）における前記第ＩＩ／ＩＩＩ相登録研究はＶＴＰ １９４２０４と疾患の進行におけるクロスオ−バを伴う最良の支持療法を比較するだろう。承認は、無増悪生存率の主要評価項目に基づくだろう。その後に続くまたは平行した研究は、ＮＳＣＬＣ、癌関連悪疫質および乳癌において、（例えば、プラチナ製療法またはタルセバ（登録商標）との併用など）、ＶＴＰ １９４２０４に対する臨床的適応の拡大を目指すだろう。
（実施例３）
（机上の実験例）
進行性の、転移性不応性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を伴う患者における経口的なＶＴＰ １９４２０４の、安全性の第１−２ａ相研究、薬物動態学および薬理学的な有効量。
（はじめに）
ＶＴＰ １９４２０４は、第２世代レチノイドであり、３つ全ての（α、βおよびγ）レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）において、強力な、特異的な完全アゴニストである。ＶＴＰ １９４２０４は様々な腫瘍の種類に由来する細胞株および乳癌および肺癌の動物モデルにおける腫瘍の成長阻害作用を示した。また、癌誘発悪液質においてＶＴＰ １９４２０４は体重を維持し、筋肉および脂肪組織の減少を防ぎ、食糧消費を改善し、生存率を延長させた。本第Ｉ−ＩＩａ臨床試験は、ＲＸＲの活性化を通じたＮＳＣＬＣ患者のための治療のためのＶＴＰ １９４２０４の安全性、薬物動態学、および薬理学的な有効投与量を決定することを目的とする。
（研究デザイン）
研究項目
主要項目：
毎日の予定で経口的に投与されるＶＴＰ １９４２０４の安全性を決定すること。
毎日の予定で経口的に投与されるＶＴＰ １９４２０４の薬理学的な有効投与量（ＰＥＤ）を決定すること。
癌患者におけるＶＴＰ １９４２０４の薬物動態プロファイルを評価すること。
副次的項目：
ＮＳＣＬＣ患者の生存率におけるＶＴＰ １９４２０４の効果を決定すること。
標準応答基準、または腫瘍指標に見られるように、ＶＴＰ １９４２０４の抗腫瘍作用を決定すること。
患者選択：
患者の人数：患者は、各１人から３人から成るコホートの研究に参加させられる。参加患者の合計人数は、投与量増加の数によって決定される。
状態／疾患：患者は標準治療に効果のないＮＳＣＬＣを伴う患者である。
試験対象患者基準：
従来の治療に効果のない組織学的に確定されるＮＳＣＬＣ
男性もしくは女性、１８歳から７５歳まで（１８歳、７５歳を含む）。
ＥＣＯＧパフォーマンスステイタス０−２。
平均余命＞８週間。
血液学：ヘモグロビン＞８．５ｇ／ｄｌ
血小板＞１００，０００細胞／ｍｍ３
好中球＞１５００細胞／ｍｍ３
正常範囲内のＰＴおよびＰＴＴで、血栓塞栓性予防投与のためのみのクマディン（登録商標）（ワルファリンナトリウム、ブリストルマイヤーズスクウィブ）を受けた患者を除き、ＩＮＲが２以下であるものが許可される。
生物化学：総ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ
ＡＳＴ／ＡＬＴ＜３．０ｘＵＬＮ
血清クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄ
血清カルシウム＜１１．５ｍｇ／ｄｌ
空腹時血清トリグリセリド＜２．５ｘＵＬＮ
内分泌物：甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）ＷＮＬ（＞０．５ｍＵ／Ｌおよび＜５．５ｍＵ／Ｌ）。
スクリーニングでおよび０日目においての妊娠の可能性がある女性への陰性尿妊娠検査、および禁欲が選択された避妊法でない限り、療法期間および療法中止後の１ヶ月間の、２つの信頼できる避妊の形態の使用の合意。
除外基準：
前４週間以内の大手術；前４週間以内の広範囲放射線療法（＞患者の合計骨髄の２５％）または化学療法（治験薬または他の治験への参加を含む）；６週間以内のマイトマイシンＣまたはニトロソウレア。
全身レチノイド療法、または前４週間の間に、ビタミンＡ投与量＞１日つき５，０００ＩＵ。
いかなる以前のまたは現在の甲状腺疾患の病歴、下垂体疾患の病歴、またはいかなる以前のまたは現在の甲状腺ホルモン補充治療暦を伴う患者。
原発性脳腫瘍、前回の精査または脳浮腫の兆候からの進行を含む活性脳転移、または脳転移の臨床症状。脳転移の以前の病歴がある患者は脳撮像（例えば、ＣＴ、ＭＲＩなど）をとられなければならない。
ステロイドまたは抗けいれん薬物の必要性。（ＧｎＲＨ類似体またはメゲ−ス（登録商標）（メゲストロールアセテート、ブリストルマイヤーズスクウィブ）の安定した投与を、少なくとも過去３ヶ月間受けている患者は研究への参加が許可されるだろう。）
治験薬または装置研究への現在の参加、または本研究への参加の３０日以内のそのような研究への参加。
既知のＨＩＶ陽性患者。
妊娠中、療養中、または妊娠を計画中の女性。
研究薬物の吸収を妨げるかもしれない胃腸疾患（医療疾患または広範囲の手術）の経歴者。
スクリーニングＥＣＧにおいて、臨床的に重要な異常のあるもの。
（治療）
定義：
ＰＥＤ：４週間サイクルにおける全ての患者における全てのＴＳＨ測定の９０％は、本投与量の５０％で、４週間のサイクルにおける全ての患者における全てのＴＳＨ測定の最低７５％は対応する基礎ＴＳＨ値より８０％下回ることを条件として、対応する基礎ＴＳＨ値より９０％下回る値となる投与量であると定義される。ＲＸＲの有効な活性化はＰＥＤで発生するだろうと予測される。
ＤＬＴ：下記の毒性の１つとして定義される（前記ＲＡＲ生体指標を除くＮＣＩ一般毒性基準、バージョン２．０によりグレードされる全ての毒性）：
（１）少なくとも１つのＲＡＲ生体指標のレベルの（例えば、ＣＹＰ２６Ａ、ＣＤ３８など）２倍より多い増加。
（２）治験薬投与の中止または減少を必要とするすべての症候性グレード２の毒性。
（３）すべてのグレード３以上の症候性の毒性（最適な抗吐剤がない場合の吐き気／嘔吐を除く）。
（４）すべてのグレード３の無症候性生化学的（ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）またはＳＧＰＴ（ＡＬＴ）を除く）または血液学的毒性の７日間を超える持続。
（５）ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）／ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）＞１０ｘＵＬＮ（正常範囲の上限）。
（６）すべてのグレード４の生化学的または血液学的毒性。
ＭＴＤ：最低４週間の期間の間に１つの集団の患者の２名未満が用量規定毒性（ＤＬＴ）を経験する高投与量レベルとして定義される。これは、投与がＭＴＤの定義に合うためには、前記治験薬は少なくとも４週間その投与量で１つの少なくとも３名の患者集団へ投与され、１名の患者のみが１つのＤＬＴをその期間において経験することになることを意味する。これは一般的にはＤＬＴが２名の患者において発症するレベルの１投与レベル下となるだろう。ＭＴＤの決定のためのＤＬＴの場合を考慮するのに要される治験薬服用の特定の最低期間はない。
今後の研究のための推奨される投与の導出は、３名の患者が前記治療薬の忍容性を少なくとも８週間以上示すことによる。つまり、もし提案される推奨投与において、少なくとも８週間治療される患者数が３名よりも少ない場合、追加の患者がその投与レベルで参加させられるだろう。
期間：
治療サイクルは、用量規定毒性（ＤＬＴ）がない場合に４週間の毎日の経口治験薬投与（サイクル１）となる。４週間後、患者は、更なる治療は臨床的有益性の可能性があると判断された場合（サイクル２−１２）最高で１２サイクルまで、４週間単位での同様の投与レベル（または減少された投与レベル）で毎日の経口治験薬投与の研究を継続することを許可されてもよい。
投与量／投与計画：
３名の患者をそれぞれの投与レベルに対して得る。初期の毎日のＶＴＰ１９４２０４投与量は、約０．２ｍｇ／ｍ２／日で単独で、経口投与される。投与量は下記に示されるように増加される。ＮＣＩ毒性スケールにおいてグレード２以上の毒性が４週間の期間以上の間ない場合に、前記投与量は、後続集団において１名から３名の患者に対しそれぞれ１００％増加される。１つのサイクルから次のサイクルへの患者内での投与量増加は許可されない。一定のサイクルの後、治験責任医師がその研究での継続が患者の利益になると判断した場合、患者はさらに４週間単位で前サイクルと同様の投与量で研究を継続することを許可されてもよい。初期の投与量およびすべての後続の投与量増加は最も近いカプセルの大きさまでになる。
甲状腺ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベルは、ＲＸＲ活性化の生体指標であるが、全ての患者において、サイクル１の間、毎週測定される。加えて、レチノイン酸−誘導シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ２６Ａ）、細胞レチノール結合タンパク質−Ｉ（ＣＲＢＰＩ）、ＣＤ３８、およびＲＡＲβ２のようなレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）比活性度の潜在的な生体指標のレベルは、定量ＰＣＲ分析によって、メッセンジャＲＮＡレベルで血液細胞において同時に測定されるだろう。一定の投与レベルで、もし、４週間サイクルでの全ての患者における全てのＴＳＨ測定の７５％以上が対応する基礎ＴＳＨ値より８０％低い場合、およびいかなる患者もグレード２より高い毒性を示さない場合、追加された３名の患者の新しい集団において、さらに１００％の投与量増加がなされる。もし、この新しい投与量において４週間サイクルのすべての患者における全てのＴＳＨ測定の９０％が対応するＴＳＨ値より９０％低い場合、薬理学的な有効量（ＰＥＤ）に達したものとみなされるだろう。そうでなければ、さらに１００％（またはそれ以下の量）の投与量増加が３名の患者の新しい集団において、上述で定義されるように、用量規定毒性（ＤＬＴ）が先に達することを除いて、ＰＥＤに達するまでなされる。前記ＤＬＴは、ＲＡＲ生体指標の２倍以上の増加および／またはグレード３の毒性かどちらか先に達した方として定義される。もしＰＥＤがＤＬＴよりも先に達した場合、６名またはそれ以上の患者はさらにＰＥＤを検証するために、ＰＥＤに参加されることとなる。
もし、患者がＤＬＴを発症した場合、３名の追加の患者がその投与レベルで参加させられることになる。もしいかなる３名の追加患者も４週間の期間を超えてＤＬＴを発症しない場合、その投与量は、後続の集団の１から３名の患者において１００％増加して継続される。しかしながら、もし、１名、２名、または全ての３名の追加の患者がＤＬＴを発症した場合、その投与量は、新しい集団の３名の患者において５０％増加して継続される。投与量増加は、用量規定毒性（ＤＬＴ）が先に達する場合を除いて、ＰＥＤが達するのと同等の投与量まで実行される。
もしある１つの投与レベルに参加した患者の１名がＤＬＴを経験した場合、３名までの追加の患者はその投与レベルで参加せられる。もしいかなるその３名の患者もＤＬＴを経験しない場合、投与量増加は１つの投与レベルにつき少なくとも３名の患者において３３％の単位の増加を伴い進められる。しかしながら、もし、その集団における２番目の患者がＤＬＴを経験した場合、最大耐量（ＭＴＤ）は超えているとみなされる。５０％の投与量減少が以前に研究されたレベルでの投与する結果にならない限り、ＤＬＴによる投与量の減少または忍容性は５０％になり、３３％の投与量減少が研究される。
往診予定：
患者は、２８日間、７日（＋／−１日）ごとに診察される。従って、最初のサイクルが終わるまで、６回の往診予定となる（スクリーニング往診を含む）。２８日間後も治療を継続する患者は、１４日（＋／−２日間）ごとに、またはもし臨床的に必要であれば、それ以上の回数、往診される。
（机上の結果）
以下は実際のではなく、推測の結果である：
ＰＥＤは１ｍｇ／ｍ２／日である。ＰＥＤにおいてのＶＴＰ １９４２０４の血中濃度は３±１ｎｇ／ｍＬである。ＰＥＤを含むいかなるＶＴＰ １９４２０４投与においても認識できる、ＲＡＲ生体指標のレベルの増加はなかった。従って、約１ｍｇ／ｍ２／ｋｇのＶＴＰ １９４２０４の投与はＲＸＲ活性のみの投与量（例えば、ＲＡＲ活性化はなし）であると考えられる。そのような投与量は、ＮＳＣＬＣ患者の治療に最適である。本研究におけるＮＳＣＬＣ患者の平均生存期間の中央値は、過去の、対応対照患者の約４ヶ月間に比べ、８．５ヶ月である。
（実施例４）
（机上例）
進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を伴う化学療法処置未経験患者におけるＶＴＰ １９４２０４／カルボプラチン／パクリタキセルとカルボプラチン／パクリタキセルを比較する無作為化第３相臨床試験。
（はじめに）
ＶＴＰ １９４２０４は、第２世代レチノイドであるが、全ての３つのレチノイドＸ受容体での強力で特異的な全アゴニストである。ＶＴＰ １９４２０４様々な腫瘍の種類に由来する細胞株および乳癌および肺癌の動物モデルにおける腫瘍の成長阻害作用を示した。また癌誘発悪液質において、ＶＴＰ １９４２０４は体重を維持し、筋肉および脂肪組織の減少を防ぎ、食糧消費を改善し、生存率を延長させた。第ＩＩＩ相試験はカルボプラチン／パクリタキセル化学療法へのＶＴＰ １９４２０４の追加の延命効果を立証することを目的とする。
研究デザイン：
（患者選択）
患者は以下の全ての条件に合うように選択される。
胸水を伴うＮＳＣＬＣステージＩＩＩＢまたはステージＩＶ；
事前の化学療法経験なし；
ＥＣＯＧは０、１。
治療：
疾患ステージおよび性別によって階層化された患者は、ＶＴＰ １９４２０４を毎日１回、ＲＸＲ活性のみの投与量でおよびカルボプラチンＡＵＣ６およびパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２を、すなわち３週間ごとに、またはカルボプラチン／パクリタキセル単独で受けるように無作為に割り付けられる。前記ＶＴＰ １９４２０４のＲＸＲ活性化のみの投与量は、甲状腺機能低下症（ＴＳＨレベルの減少）の誘導の測定、ＲＸＲ活性に対する薬理学的生体指標によって、血中のＲＡＲ生体指標の誘導がない場合、決められる。
研究指標：
主要評価項目：全体的生存率
副次的評価項目：カプラン・マイヤ法より推定される２年生存率。
机上の結果：
Figure 2009510114
 上記の説明は多くの細目を含んでいるが、これらの細目は、本発明の限定として解釈されるべきではなく、単に好適な実施例の例証として解釈されるべきである。当業者は、本願に添付される請求項によって定義されるように、本発明の範囲と精神において、その他の多くの実施例を想定するであろう。すべての広報、本明細書で言及される特許および特許出願は、それぞれの個々の広報または特許出願が、具体的に、個別に、参照することによって組み込まれることを指定されたかのように、同程度に、参照することによって本願に組み込まれる。
図１Ａ−１ＤはヒトＨ２９２ ＮＳＣＬＣ腫瘍を異種移植されたヌードマウスでのＶＴＰ １９４２０４効果を描写する。ヌードマウスはそれぞれ体重に基づいて１０匹の４群に無作為に割りふられ、右脇腹皮下にＨ２９２細胞（２ｘ１０６細胞）を異種移植された。薬物療法は異種移植後すぐに開始され、３５日間（それぞれの群の５匹）または５５日間（残り５匹）継続された。そのマウスは賦形剤（ＶＥＨ）、タクソール５ｍｇ／ｋｇ／週を一週間に一度腹腔内に、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＶＴＰ １９４２０４、を一週間に５日間、強制経口によって、またはＶＴＰ １９４２０４＋タクソールで治療された。腫瘍の大きさは、定期的３５日間計測された（パネルＡ）。それぞれの群のマウス番号１−５は３５日間の治療後解剖され、腓腹筋が見つけられた（パネルＣ）。それぞれの群からの＃６から＃１０のマウスの体重および全体的な容貌は長期間追跡された。（パネルＢおよびＤ）。これらのマウスの全体的な健康状態を適切に示すため、５５日目にそれらマウスの腫瘍のない左脇腹からの写真が取られた（パネルＤ）。

Claims (100)

  1. 癌治療の方法であって、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストをレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）活性化閾値より低いレベルで、およびＲＸＲ有効量以上で前記治療を必要とする患者へ投与する処置を含む方法。
  2. ＲＡＲ活性化閾値と患者への前記ＲＸＲ有効量は、前記ＲＸＲ有効量と前記ＲＡＲ活性化閾値に達するまで、患者へ増加濃度のＲＸＲアゴニストを投与することによって決定される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＲＸＲ有効量は、患者のＴＳＨレベルの低下を測定することよって決定される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＲＡＲ活性化閾値は、患者によって表される少なくとも１つのＲＡＲ生体指標を測定することによって決定される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ＲＡＲ生体指標は、ＣＹＰ２６レベル、ＣＲＢＰＩレベルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. さらに、患者のＲＸＲアゴニストのＣｍａｘを測定する処置、および患者のＣｍａｘを最適水準レベルで維持するための投与を調節する処置をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  7. さらに、患者を少なくとも１つの他の抗癌剤で治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記抗癌剤は、プラチナ製剤の化合物、細胞毒性薬およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. さらに、患者を１つ以上のトリグリセリド低下薬で治療することを含む、請求項１に記載の方法。
  10. さらに、患者を１つ以上のＴＳＨ調整薬で治療することを含む、請求項１に記載の方法。
  11. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記ＲＸＲアゴニストは、約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  13. 前記ＲＸＲアゴニストは約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項１に記載の方法。
  14. 前記ＲＸＲアゴニストはベキサロテンである、請求項１に記載の方法。
  15. 前記ＲＸＲアゴニストは、約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＲＸＲアゴニストは、約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記ＲＸＲアゴニストは３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（２）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ＹＬ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸である、請求項１に記載の方法。
  18. 前記ＲＸＲアゴニストは、約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ＲＸＲアゴニストは、約０．５から約２ＭＧ／Ｍ２／ＫＧまでの量で投与される、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式２に示される基であって、
    Figure 2009510114
     Ｙはチエニルおよびフリルから選択され、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基を伴い、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−（ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して水素、低アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低アルキル、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ４は低アルキル、フルオロアルキル、またはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨ、またはそれらの医薬的に許容される塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、０ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を有するアルキル基、シクロアルキル基、またはアルケニル基であり、Ｒ８は１から１０の炭素数のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ９およびＲ１０は炭素、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニル、または低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  21. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５から１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  22. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４はＨ、低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはＲ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であるトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  23. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ４は炭素数１から６の低級アルキル基であり；ＢはＣＯＯＨまたはＲ８は炭素数１から６の低級アルキル基であるＣＯＯＲ８であり、およびシクロプロパン環の構造はシスであり、および前記ペンタジエン酸または前記シクロプロパン環に付けられたエステル鎖における前記二重結合の構造はそれぞれの前記二重結合、または前記化合物の薬学的に許容しうる塩においてトランスである、請求項１に記載の方法。
  24. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式３に示される基であって、
    Figure 2009510114
     Ｙは随意に１つまたは２つのＲ４基と置換される炭素数３から８のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、またはＹはフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択され、前記基は随意に１つのまたは２つのＲ４基と置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＳまたはＯであり；Ｒ１およびＲ２は独立して水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５から１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  25. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、ＸはＳまたはＯであり；Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  26. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式２および３に示される基からなる前記群から選択された基であり、
    Figure 2009510114
    Figure 2009510114
     Ｙはピリジル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択され、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基と置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたはそれらの薬学的に許容しうる、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキルが１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  27. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式３に示される基であって：
    Figure 2009510114
     Ｙはチエニルまたはフリルであり、前記チエニル基またはフリル基は随意に１つまたは２つのＲ４基と置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルケニルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ４はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたはそれらの薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、そこで、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  28. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、低級アルキルまたは１から６の炭素、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  29. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式３に示される基であって：
    Figure 2009510114
     Ｙはシクロプロピルであり、前記Ｙ基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−（ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたは水素であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  30. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、ＸはＮＲ５であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ２はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  31. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｙは式３に示される二価基であって：
    Figure 2009510114
     前記２つのＸ１基は結合してオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表し、またはＸ１は独立して水素または炭素数１から６のアルキル基から選択され；前記２つのＸ２基は結合してオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基、またはＸ２は独立してＨまたは炭素数１から６のアルキル基から選択され、前記結合Ｘ１グループまたは前記結合Ｘ２グループのひとつはオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表すこと条件とし；ＷはＯ、Ｃ（Ｒ１）２であり、またはＷは存在せず；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ３は水素、炭素数１から６の低級アルキル基、ＯＲ１、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり；Ａは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨ（ＯＲ１３Ｏ）、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７（ＯＲ１３Ｏ）、またはＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３であり、そこで、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または前記アルキルは１から１０の炭素を有する（トリメチルシリル）アルキル基、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基であり、およびＲ１４は水素、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル基、１から３の二重結合を有する炭素数２から１０のアルケニル基である、請求項１に記載の方法。
  32. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ１＊は水素またはＣ１−６−アルキルであり；Ｒ２＊は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ３＊は水素、炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｘ１＊はオキソ（＝Ｏ）基またはチオン（＝Ｓ）基であり；Ａ＊は水素、ＣＯＯＨまたはそれらの薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素を有する（トリメチルシリル）アルキル基、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、および前記シクロプロピル基は前記テトラヒドロキノリン部分の６または７位に付けられ、およびＲ１４＊は炭素数１から１０のアルキル基または炭素数１から１０のフッ素置換アルキル基である、請求項１に記載の方法。
  33. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式３に示される基であって、
    Figure 2009510114
     Ｙは炭素数３から８のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、またはＹはフェニルであり、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基と置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲであり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３はＨ、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  34. 前記ＲＸＲアゴニストは式１、式２または式３の化合物であって：
    Figure 2009510114
     式中、ＸはＯ、Ｓ、またはｎが０、１または２である（ＣＲ１Ｒ１）ｎであり；Ｙはｏが１から４の間の整数である式４または式５を有する二価基であり
    Figure 2009510114
     またはＹは二価のアリールまたはＮ，ＳおよびＯから選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、前記化合物は式２に一致するときＹは５または６員環ではないということを条件として非置換であるかあるいは１から３のＣ１−６アルキル基または１から３のＣ１−６フルオロアルキル基で置換され；Ｘ１はＳまたはＮＨであり；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル基、ＯＲ１、アダマンチル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキル基であり、または前記２つのＲ２基は結合して前記化合物は式２に一致するとき少なくともＲ２置換基の１つは分枝鎖アルキルまたはアダマンチルであるということを条件としてオキソ（＝Ｏ）基を表し；Ｒ３は水素、炭素数１から６の低級アルキル基、ＯＲ１、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキル基またはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり；ＡはＣＯＯＨまたはそれらの薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨ（ＯＲ１３Ｏ）、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７（ＯＲ１３Ｏ）、またはＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３であり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または（トリメチルシリル）アルキルであり、前記アルキル基は１から１０の炭素を有し、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２−５の二価アルキル基であり、およびＲ１４は炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、１から３の二重結合有する炭素数２から１０のアルケニル、炭素数２から１０および１から３の三重結合を有するアルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルフェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルナフチル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１から３の二重結合を有するＣ１−Ｃ１０-アルケニルフェニル、１から３の三重結合を有するＣ１−Ｃ１０−アルキニルフェニル、１から３の二重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、１から３の三重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、炭素数１から１０のヒドロキシルアルキル、２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するヒドロキシアルケニル、２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するヒドロキシアルキニル、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、２から１０の炭素数および１から３の二重結合を有するアシルオキシアルケニル、または２から１０の炭素数および１から３の三重結合のアシルオキシアルキニルから構成される群から選択される炭素環式アリール、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、炭素数２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するアシルオキシアルケニル、または２から１０の炭素数および１から３の三重結合のアシルオキシアルキニルであり、前記アシル基はＣＯＲ８によって表され、またはＲ１４は１から３のヘテロ原子を有する５または６員環ヘテロアリール基であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから構成される群から選択され、前記ヘテロアリール基は非置換であるかあるいはＣ１からＣ１０アルキル基、Ｃ１からＣ１０フルオロアルキル基、またはハロゲンで置換され、および式４における点線は結合あるいは結合がない状態を表す、請求項１に記載の方法。
  35. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中、Ｒは式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の一価基であり
    Figure 2009510114
     式中、前記＊は前記シクロプロピル環に共有結合的に付けられた前記芳香族炭素を示し；ＸはＯ、Ｓ、またはＣＲ１Ｒ１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１４は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキルまたはアダマンチルであり、Ｒが式（ｉｉ）に一致するとき少なくともＲ２置換基のひとつは分枝鎖アルキルまたはアダマンチルであることを条件とし、およびＡはＣＯＯＨ、それらの薬学的に許容しうる塩、Ｒ８は炭素数１から６の低級アルキルであるＣＯＯＲ８またはＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１に記載の方法。
  36. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中Ｒ＊はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ＊１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、およびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  37. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中Ｒ＊はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ＊１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、およびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  38. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ＊はＨ、またはＣＨ３であり；Ｒ＊８はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、およびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  39. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中Ｒ＊１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルでありおよびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキルまたは薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  40. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  41. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、炭素数１から６の低級アルキルであり、およびＲ１はイソプロピルあるいは第３ブチル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  42. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、炭素数１から６の低級アルキルであり、およびＲ１はイソプロピル、ｎ−ブチルあるいは第３ブチル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
  43. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｙは随意に１つから４つのＲ４基で置換される二価のシクロアルキル基あるいはシクロアルケニル基であり、前記シクロアルケニル基は５から６の炭素数と１つの二重結合を有し、またはＹは二価のアリール基あるいはＮ、ＳおよびＯから選択された１から３のヘテロ原子を有する５または６員環ヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、前記シクロアルキル基または前記シクロアルケニル基は前記縮合環状部分および前記ジエン含有部分と同じ炭素で置換されないということを条件として随意に１から４のＲ４基で置換され；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から６のフルオロアルキルであり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアルキルであり；Ｒ’２は独立してＨ、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオであり；ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ＮＲ１ＨまたはＮ（Ｒ１）２、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換ベンジルオキシ、またはＲ３は下記の基から選択され、
    Figure 2009510114
     Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から６のフッ素置換アルキル、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオであり；ｍは０から３の値を有する整数であり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；ｔは１から５の値を有する整数であり；
    Figure 2009510114
     は、Ｎ、ＳおよびＯから構成される群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５あるいは６員環のヘテロアリール環を表し；Ｂは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、そこで、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基またはアルキル基が１から１０の炭素を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルあるいは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルあるいは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項１に記載の方法。
  44. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ１はＨまたはメチルであり；Ｒ８はＨ、炭素数１から６のアルキル、または薬学的に許容しうるカチオンであり、およびＲ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシであり、またはＲ３は下記に示される前記基から選択され
    Figure 2009510114
     式中Ｒ４はＨ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素、炭素数１から１０のアルコキシであり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の整数を有する整数であり；
    Figure 2009510114
     は、Ｎ，ＳおよびＯから構成される群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール環を表し、およびｔは１から５の値を有する整数である、請求項１に記載の方法。
  45. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ１はＨまたはメチルであり；Ｒ８はＨ、炭素数１から６のアルキル、または薬学的に許容しうるカチオンであり、およびＲ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシであり、およびＲ３は下記に示される前記基ら選択され
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ４はＨ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素、炭素数１から１０のアルコキシであり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；
    Figure 2009510114
     は、Ｎ，ＳおよびＯから構成される群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール環を表し、およびｔは１から５の値を有する整数である、請求項１に記載の方法。
  46. 後記ＲＸＲアゴニストはＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０の比の値が治療に有益な範囲内である量で投与される、そのようの治療が必要な患者へＲＸＲアゴニストの有効量を投与するステップを含む癌治療方法。
  47. 前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０の比の値が少なくとも約４０である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０の比の値が少なくとも約２００である、請求項４６に記載の方法。
  49. 少なくとも１つの他の抗癌剤を用いた前記患者への治療をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
  50. 前記抗癌剤は、プラチナ製剤の化合物、細胞毒性薬およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  51. １つ以上のトリグリセリド降下薬を用いた前記患者への治療をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
  52. １つ以上のＴＳＨ調製薬を用いた前記患者への治療をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
  53. 前記癌は非小細胞肺癌である、請求項４６に記載の方法。
  54. 前記ＲＸＲアゴニストは約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項４６に記載の方法。
  55. 前記ＲＸＲアゴニストは約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項４６に記載の方法。
  56. 前記ＲＸＲアゴニストはベキサロテンである、請求項４６に記載の方法。
  57. 前記ＲＸＲアゴニストは約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記ＲＸＲアゴニストは約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項５６に記載の方法。
  59. 前記ＲＸＲアゴニストは３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（２）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸、または薬学的に許容しうるそれらの塩である、請求項４６に記載の方法。
  60. 前記ＲＸＲアゴニストは約０．１から約１０ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記ＲＸＲアゴニストは約０．５から約２ｍｇ／ｍ２／ｋｇまでの量で投与される、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式２に示される基であり、
    Figure 2009510114
     Ｙはチエニルおよびフリルから選択され、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−（ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、０ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５のアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり；またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニル、Ｒ９およびＲ１０は炭素であり、または炭素数５から１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキルである、請求項４６に記載の方法。
  63. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  64. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は、低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはＲ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であるトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素ス５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  65. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ４は炭素数１から６の低級アルキルであり；ＢはＣＯＯＨまたはＲ８は炭素数１から６の低級アルキルであるＣＯＯＲ８であり、および前記シクロプロパン環の前記構造はシスであり、およびペンタジエン酸における前記二重結合の前記構造はまたは前記シクロプロパン環に付けられたエステル鎖は前記二重接合のそれぞれにおいてトランスであり、あるいは薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  66. 前記ＲＸＲアゴニストは化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式３に示される基であり、
    Figure 2009510114
     Ｙは炭素数３から８のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、またはＹはフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルから選択され、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＳまたはＯであり；Ｒ１およびＲ２は独自に水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  67. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＸはまたはＯであり；Ｒ２は水素または低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  68. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式２および３に示される基からなる前記群から選択された基であり、
    Figure 2009510114
    Figure 2009510114
     Ｙはピリジル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択され、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記Ｙ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；ｎは１または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロａｌｋｙまたはハロゲンであり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  69. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し、
    Figure 2009510114
     式中Ｚは式３に示される基であり：
    Figure 2009510114
     Ｙはチエニルまたはフリルであり、前記チエニル基またはフリル基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルケニルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ４はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、そこで、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０シクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  70. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、低級アルキルまたは１から６の炭素、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  71. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式３に示される基であり：
    Figure 2009510114
     Ｙはシクロプロピルであり、前記Ｙ基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−（ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１）−によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲ５であり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたは水素であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０シクロアルキル基、または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  72. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＸはＮＲ５であり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ２はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ３は水素または低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩であり、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびａＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  73. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｙは式３に示される二価の基であり：
    Figure 2009510114
     前記２つのＸ１基は結合してオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表し、またはＸ１は独立して水素または炭素数１から６のアルキルから選択され；前記２つのＸ２基は結合してオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表し、またはＸ２は独立してＨまたは炭素数１から６のアルキルから選択され、前記結合Ｘ１グループまたは前記結合Ｘ２グループの１つはオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）官能基を表すことを条件とし；ＷはＯ、Ｃ（Ｒ１）２であり、またはＷは存在せず；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ３は水素、炭素数１から６の低級アルキルであり、ＯＲ１、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり；Ａは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨ（ＯＲ１３Ｏ）、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７（ＯＲ１３Ｏ）、またはＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、Ｒ７は１から５の炭素数を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキルまたは前記アルキル基は１から１０の炭素数を有する（トリメチルシリル）アルキル、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたはヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基であり、およびＲ１４は水素、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、炭素数２から１０の炭素数のアルケニルで１から３の二重結合を有する、請求項４６に記載の方法。
  74. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ１＊は水素またはＣ１−６−アルキルであり；Ｒ２＊は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ３＊は水素、炭素数１から６の低級アルキル、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｘ１＊はオキソ（＝Ｏ）またはチオン（＝Ｓ）基であり；Ａ＊は水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるその他の塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有する（トリメチルシリル）アルキル、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または５−１０の炭素数のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、および前記シクロプロピル基は前記テトラヒドロキノリン部分の６または７位につけられ、およびＲ１４＊は炭素数１から１０のアルキルまたは炭素数１から１０のフッ素置換アルキルである、請求項４６に記載の方法。
  75. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｚは式３に示される基であり、
    Figure 2009510114
     Ｙは炭素数３から８のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、またはＹはフェニルであり、前記基は随意に１つまたは２つのＲ４基で置換され、前記二価のＹ基は前記Ｚおよび−ＣＲ１＝ＣＲ１−ＣＲ１＝ＣＲ１−基によって隣接炭素で置換され；ＸはＮＲであり；Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；Ｒ３はＨ、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ４は低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり、およびＢは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、およびトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ７は炭素数１から５のシクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基または前記アルキル基は１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  76. 前記ＲＸＲアゴニストは式１、式２または式３の化合物であり：
    Figure 2009510114
     式中、ＸはＯ、Ｓまたはｎは０、１または２である（ＣＲ１Ｒ１）ｎであり；Ｙは、ｏは１から４の間の整数である式４または式５を有する二価の基であり
    Figure 2009510114
     またはＹは二価のアリール基またはＮ，ＳおよびＯから選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は非置換であるか、前記化合物は式２に準じるときにＹは５または６員環ではないということを条件として１から３のＣ１−６アルキル基または１から３のＣ１−６フルオロアルキル基で置換され；Ｘ１はＳまたはＮＨであり；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり；Ｒ２は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキル、ＯＲ１、アダマンチルまたは炭素数１から６の低級フルオロアルキルであり、または前記２つのＲ２基は前記化合物が式２に準ずる時にＲ２置換基の少なくとも１つは分枝鎖アルキルまたはアダマンチルであるということを条件として結合してオキソ（＝Ｏ）基を表し；Ｒ３は水素、炭素数１から６の低級アルキル、ＯＲ１、炭素数１から６のフッ素置換低級アルキルまたはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり；ＡはＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨ（ＯＲ１３Ｏ）、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７（ＯＲ１３Ｏ）、またはＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３であり、Ｒ７は炭素数１から５を含むアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基または（トリメチルシリル）アルキルであり、前記アルキル基は炭素数１から１０を有し、または炭素数５から１０のシクロアルキル基であり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニル、ヒドロキシフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２−５の二価のアルキル基であり、およびＲ１４は炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、１から３の二重結合を有する炭素数２から１０のアルケニル、２から１０の炭素数および１から３の三重結合を有するアルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルフェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルナフチル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１から３の二重結合を有するＣ１−Ｃ１０-アルケニルフェニル、１から３の三重結合を有するＣ１−Ｃ１０−アルキニルフェニル、１から３の二重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、１から３の三重結合を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、炭素数１から１０のヒドロキシルアルキル、２から１０の炭素数と１から３の二重結合を有するヒドロキシアルケニル、２から１０の炭素数と１から３の三重結合を有するヒドロキシアルキニル、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、炭素数２から１０と１から３の二重結合を有するアシルオキシアルケニルまたは２から１０の炭素数と１から３の三重結合のアシルオキシアルキニルから構成される群から選択される炭素環式アリール、炭素数１から１０のアシルオキシアルキル、２から１０の炭素数と１から３の二重結合を有するアシルオキシアルケニル、または２から１０の炭素数および１から３の三重結合のアシルオキシアルキニルであり、前記アシル基はＣＯＲ８によって表され、またはＲ１４は１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール基であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから構成される群から選択され、前記ヘテロアリール基は非置換であるかＣ１からＣ１０のアルキル基、Ｃ１からＣ１０フルオロアルキル基、またはハロゲンで置換され、および式４の点線は結合または結合ではない状態を表す、請求項４６に記載の方法。
  77. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒは式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の一価基であり
    Figure 2009510114
    Figure 2009510114
     式中、前記＊は前記シクロプロピル環に共有結合された前記芳香族炭素を示し；ＸはＯ、Ｓ、またはＣＲ１Ｒ１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は独立してＨ、炭素数１から６の低級アルキルまたはアダマンチルであり、Ｒは式（ｉｉ）に準ずる時に前記Ｒ２置換基の少なくとも１つは分枝鎖アルキルまたはアダマンチルであるということを条件とし、およびＡはＣＯＯＨ、薬学的に許容しうるそれらの塩、Ｒ８は炭素数１から６の低級アルキルであるＣＯＯＲ８またはＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項４６に記載の方法。
  78. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中Ｒ＊はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ＊１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、およびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  79. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ＊はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ＊１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、およびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  80. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ＊はＨまたはＣＨ３であり；Ｒ＊８はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり；およびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  81. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ＊１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、およびＲ＊８はＨ、または炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  82. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、炭素数１から６の低級アルキル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  83. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、炭素数１から６の低級アルキルであり、およびＲ１はイソプロピルまたは第３ブチル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  84. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＲはＨ、炭素数１から６の低級アルキルであり、およびＲ１はイソプロピル、ｎ−ブチルまたは第３ブチル、または薬学的に許容しうる前記化合物の塩である、請求項４６に記載の方法。
  85. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｙは随意に１つから４つのＲ４基で置換される二価のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、前記シクロアルケニル基は５から６の炭素数および１つの二重結合を有し、またはＹは二価アリール基またはＮ，ＳおよびＯから選択された１から３のヘテロ原子を有する５あるいは６員環ヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、前記シクロアルキル基または前記シクロアルケニル基は縮合環状部分およびジエン含有部分とおなじ炭素で置換されないということを条件として随意に１から４のＲ４基で置換され；Ｒ１は独立してＨ、炭素数１から６のアルキル、または炭素数１から６のフルオロアルキルであり；Ｒ２は独立して水素、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアルキルであり；Ｒ’２は独立してＨ、炭素数１から８のアルキル、または炭素数１から８のフルオロアリールであり；Ｒ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から１０のフッ素置換アルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオであり；ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ＮＲ１ＨまたはＮ（Ｒ１）２、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換ベンジルオキシ、またはＲ３は下記に示される基から選択され、
    Figure 2009510114
     Ｒ４はＨ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素数１から６のフッ素置換アルキル、炭素数１から１０のアルコキシ、または炭素数１から１０のアルキルチオであり；ｍは０から３の値を有する整数であり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；ｔは１から５の値を有する整数であり；
    Figure 2009510114
     は、Ｎ、ＳおよびＯから構成される群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール環を表し、Ｂは水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容しうるそれらの塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、そこで、Ｒ７は炭素数１から５のアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ８は炭素数１から１０のアルキル基、炭素数５から１０のシクロアルキル基またはアルキル基が１から１０の炭素数を有するトリメチルシリルアルキルであり、またはＲ８はフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、炭素数１から１０のアルキル基、または炭素数５−１０のシクロアルキル基、またはフェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、およびＲ１３は炭素数２から５の二価のアルキル基である、請求項４６に記載の方法。
  86. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ１はＨまたはメチルであり；Ｒ８はＨ、炭素数１から６のアルキル、または薬学的に許容しうるカチオンであり、およびＲ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシであり、またはＲ３は下記に示される前記基より選択され
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ４はＨ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素、炭素数１から１０のアルコキシであり；ｒが１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；
    Figure 2009510114
     は、Ｎ、ＳおよびＯから構成される群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール環を表し、およびｔは１から５の値を有する整数である、請求項４６に記載の方法。
  87. 前記ＲＸＲアゴニストは以下の化学構造を有し
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ１はＨまたはメチルであり；Ｒ８はＨ、炭素数１から６のアルキル、または薬学的に許容しうるカチオンであり、およびＲ３は水素、炭素数１から１０のアルキル、ハロゲン、炭素数１から１０のアルコキシであり、またはＲ３は下記に示される前記基より選択され
    Figure 2009510114
     式中、Ｒ４はＨ、ハロゲン、炭素数１から１０のアルキル、炭素、炭素数１から１０のアルコキシであり；ｒは１から１０の値を有する整数であり；ｓは１から４の値を有する整数であり；
    Figure 2009510114
     は、Ｎ，ＳおよびＯから構成される群から選択される１から３のヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロアリール環を表し、およびｔは１から５の値を有する整数である、請求項４６に記載の方法。
  88. 後記ＲＸＲアゴニストは、α、βおよびγの１つの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比は少なくとも約４０であるような量で投与される、そのような治療が必要な患者へのＲＸＲアゴニストの有効量を投与するステップを含む癌治療方法。
  89. α、βおよびγの１つの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比は、すべて少なくとも約２００である、請求項８８に記載の方法。
  90. βの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比は少なくとも約４０である、請求項８８に記載の方法。
  91. βの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比は少なくとも約２００である、請求項８８に記載の方法。
  92. α、βおよびγの１つの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比は、すべて少なくとも約４０である、請求項８８に記載の方法。
  93. α、βおよびγの前記ＲＸＲＥＣ９０：ＲＡＲＥＣ１０比は、すべて少なくとも約２００である、請求項８８に記載の方法。
  94. 患者を少なくとも１つの他の抗癌剤で治療することをさらに含む、請求項８８に記載の方法。
  95. 前記抗癌剤は、プラチナ製剤の化合物、細胞毒性薬およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
  96. 患者を１つ以上のトリグリセリド低下薬で治療することをさらに含む、請求項８８に記載の方法。
  97. 患者を１つ以上のＴＳＨ調製薬で治療することをさらに含む、請求項８８に記載の方法。
  98. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項８８に記載の方法。
  99. 前記ＲＸＲアゴニストはベキサロテンである、請求項８８に記載の方法。
  100. 前記ＲＸＲアゴニストは３，７−ジメチル−６（Ｓ）、７（２）−メタノ、７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−ｙｌ］２（Ｅ）、４（Ｅ）ヘプタジエン酸、または薬学的に許容しうるそれらの塩である、請求項８８に記載の方法。
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