JP7169646B2 - Rxrアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせでの自己免疫疾患の治療 - Google Patents

Rxrアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせでの自己免疫疾患の治療 Download PDF

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Description

(関連出願)
本願は、2016年3月10日に出願された米国仮特許出願第62/306,479号明細書の優先権を主張する。この出願の全内容は、本願明細書に参照により組み込まれる。
(技術分野)
本開示は、レチノイドX受容体(RXR)アゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて使用して、自己免疫疾患を治療する方法に関する。
レチノイド様生物学的活性を有する化合物は、当該技術分野において周知であり、限定されないが、米国特許第5,466,861号明細書、米国特許第5,675,033号明細書、および米国特許第5,917,082号明細書を含む多くの米国特許に記載されており、それら全てを参照により本明細書に組み込む。RXRのアゴニストであるレキシノイドを用いた前臨床試験は、分化、細胞増殖の阻害、アポトーシスおよび転移に関連する機能を調節するレチノイドX受容体(RXR)の選択的活性化が、RXRに関連する様々な疾患の治療に有用であり得ることを提案している。
自己免疫障害を治療しようとする試みは、限られた成功を収めている。これは、部分的には、自己免疫障害の病因が、限定されるものではないが、個体の遺伝的構成、性別もしくはホルモン状態、細菌感染もしくはウイルス感染、金属もしくは化学毒素曝露、予防接種または免疫付与、ストレス、トラウマ、喫煙および/または栄養欠乏症を含む要因の組み合わせに部分的に基づく複雑な応答であるという事実に起因する。したがって、自己免疫障害に関連する症状、自己免疫障害に関連する炎症、および/または移植拒絶反応を治療または軽減することができる化合物、組成物および方法が非常に望ましい。
哺乳動物(および他の生物)、レチノイン酸受容体(RAR)およびRXRにおけるビタミンAの誘導体の効果を媒介する受容体には、主に2つのタイプがある。各タイプ内には、RARファミリーについてはRARアルファ、RARベータおよびRARガンマ、RXRファミリーについてはRXRアルファ、RXRベータおよびRXRガンマと呼ばれる3つのサブタイプが存在する。これらの受容体型は、進化的に関連しているが、機能的に異なる。レチノイドと呼ばれるRARを活性化するリガンドおよびレキシノイドと呼ばれるRXRを活性化するリガンドは、全く異なる生物学的効果を引き出す。3つ全てのRARの生理的ホルモンであるレチノイン酸(RA)は、免疫を抑制するTreg細胞のin vitro分化を増強することが示されている。RAはまた、多くのヒト自己免疫疾患の発症に因果関係がある炎症促進性Th17細胞の分化を阻害し得る。Th17細胞を減少させながらTreg細胞を減少させることによって正常なTh17/Treg細胞比を回復させるこの能力に基づいて、RARアゴニストは、炎症性および自己免疫疾患の治療のための有効な治療化合物として提案されている。しかしながら、最近の知見は、Th17細胞媒介免疫応答および炎症の初期発生に必要とされるものとして、RARを介したレチノイドシグナル伝達を同定している。Th17細胞発生に対するRARパンアゴニストのこれらの相殺作用は、抗炎症剤および免疫抑制剤などの化合物の価値を疑問視する。
RAのようなRARアゴニストは、炎症に関連する自己免疫障害を治療するために使用されているが、臨床実践におけるそれらの有用性は、望ましくない副作用および対抗療法的な炎症作用のために限定されている。したがって、Th17細胞形成を阻害し、Treg細胞形成を促進する能力を維持するが、RAのようなRARパンアゴニストに関連する任意の前炎症活性および他の望ましくない副作用を有しない化合物および組成物が必要とされている。そのような化合物は、免疫調節剤としてかなりの治療上の価値がある。
非選択性レチノインX受容体(RXR)アゴニストによるレチノイン酸受容体(RAR)の活性化は、自己免疫疾患におけるRXRアゴニストの有効性を低下させる。このように、自己免疫疾患におけるRXRアゴニストの有効性は、RARを最小限に活性化しつつ、または全く活性化しない用量でRXRアゴニストを投与することによって改善され得る。RXRのみを特異的に活性化する用量のRXRアゴニストが、甲状腺ホルモンの投与と組み合わせた場合、最適な抗自己免疫疾患活性を与えることが現在提案されている。この提案に基づき、自己免疫疾患を有する患者を治療する新規な方法が本明細書に開示される。
したがって、具体的には、本明細書に開示されているのは、自己免疫疾患を治療するための方法であって、当該治療を必要とする個体に、治療的有効量のRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、RXRアゴニストまたは甲状腺ホルモン単独による治療よりもより効果的に個体の自己免疫疾患を治療する方法である。
特定の実施形態では、RXRアゴニストは、式IIの構造を有する選択的RXRアゴニストであり、
Figure 0007169646000001
式中、Rは、Hまたは1~6個の炭素の低級アルキルである。
いくつかの実施形態では、RXRアゴニストは、選択的RXRアゴニストであり、かつ3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸を含む。他の実施形態では、RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸エチルエステルである。さらに他の実施形態では、RXRアゴニストは、ベキサロテンである。さらに他の実施形態では、RXRアゴニストは、LG268である。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、チロキシンである。
いくつかの実施形態では、RXRアゴニストの治療的有効量は、約0.001mg/日~約1000mg/日である。他の実施形態では、RXRアゴニストのエステルの治療的有効量は、約0.001mg/日~約1000mg/日である。さらに他の実施形態では、RXRアゴニストの治療的有効量は、約1000mg/日、約1.0mg/日~約100mg/日または約1mg/日~約20mg/日である。いくつかの実施形態では、チロキシンの用量は、約12.5μg/日~約250μg/日である。
いくつかの実施形態では、RXRアゴニストは、経鼻投与によって投与される。他の実施形態では、RXRアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される。他の実施形態では、RXRアゴニストは、経口投与される。さらに他の実施形態では、チロキシンは、経口投与される。いくつかの実施形態では、チロキシンは、皮下に投与される。
特定の実施形態では、RXRアゴニストおよびチロキシンの両方は、実質的に同時に投与される。他の実施形態では、RXRアゴニストおよびチロキシンの両方は、異なるスケジュールで投与される。
特定の実施形態では、方法は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、喘息、後天性免疫不全症候群(AIDS)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、胃腸障害、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍(hidradenitis suppurativa)、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎、または白斑からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する。
特定の実施形態では、疾患は多発性硬化症ではない。
特定の実施形態では、関節炎は、単関節炎、少関節炎、多発性関節炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、またはスティル病である。
いくつかの実施形態では、胃腸障害は、過敏性腸疾患または炎症性腸疾患である。他の実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
いくつかの実施形態では、狼瘡は、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスである。
いくつかの実施形態では、ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎または多発性筋炎である。
いくつかの実施形態では、皮膚障害は、皮膚炎、湿疹、ステイシス皮膚炎、汗腺炎、乾癬、酒さ、または強皮症である。
いくつかの実施形態では、血管炎は、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎/多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症(PMR)、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、またはウェゲナー肉芽腫症である。
なおも他の実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺線維症、間質性腎炎、または炎症性腸疾患である。
また、本明細書に開示されているのは、治療を必要とする個体に治療的有効量の3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、RXRアゴニストまたは甲状腺ホルモン単独よりも効果的に個体の自己免疫疾患を治療する、自己免疫疾患を治療する方法である。
トランス活性化アッセイを用いて、RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβおよびRARγからの転写のRXRアゴニスト活性化を示す。 甲状腺ホルモンと組み合わせたRXRアゴニストが、C57BL/6マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を減弱させることを示す。 RXRアゴニストが、中枢神経系への白血球浸潤を低減させることを示す。図3Aは、CD4細胞の数を示す。 RXRアゴニストが、中枢神経系への白血球浸潤を低減させることを示す。図3Bは、ビヒクル対照に対して選択的RXRアゴニストIRX4204(4204)で治療したマウスにおけるCD11cCD11b細胞(骨髄性DC)の数を示す。 RXRアゴニストがSJLマウスにおいてEAEを減弱させることを示す。 IRX4204がRXR-Nurr1ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ファルネソイドX受容体FXRについてのIRX4204(194204、式III)のトランス活性化アッセイ。 IRX4204がRXR-Nurr1ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。肝臓X受容体LXRαおよびLXRβについてのIRX4204(194204、式III)のトランス活性化アッセイ。 IRX4204がRXR-Nurr1ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体PPARγについてのIRX4204(194204、式III)のトランス活性化アッセイ。 IRX4204がRXR-Nurr1ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。RXRの存在下または非存在下でのNurr1受容体についてのIRX4204(194204、式III)のトランス活性化アッセイ。 IRX4204および甲状腺ホルモンによる胚性マウス脳由来の稀突起膠細胞前駆細胞の培養後の緑色蛍光タンパク質(EGFP)陽性乏突起膠細胞のパーセンテージを示す。 マウスにおけるEAEに対する選択的RXRアゴニストIRX4204の効果を示す。 200μg/日のIRX4204または対照で治療したEAEマウス由来の脾細胞に対するCCR6の発現を示す。 200μg/日のIRX4204または対照で治療したEAEマウス由来の脾細胞に対するCD49dの発現を示す。 CD4+CD25hi細胞の定量化。 CD4+CD25hi細胞の頻度。 CD4+CD25hi細胞のエフェクターおよびメモリーCD4 T細胞の総数。 CD4+CD25hi細胞の200μg/日のIRX4204また対照で治療したEAEマウス由来の脾細胞における活性化CD4 T細胞の総数。 200μg/日のIRX4204または対照で治療したEAEマウスのCNSにおける浸潤性CD4 T細胞の総数を示す。 インターフェロンガンマ(IFNγ)の発現を決定するための図10の浸潤リンパ球の再刺激を示す。 IL-17Aの発現を決定するための図10の浸潤リンパ球の再刺激を示す。 腫瘍壊死因子(TNF)の発現を決定するための図10の浸潤リンパ球の再刺激を示す。 L-4の発現を決定するための図10の浸潤リンパ球の再刺激を示す。 IL-17AおよびIFNγではないを発現する図10のCD4 T細胞によるIFNγおよびIL-17Aの共発現の定量化を示す。 IL-17AおよびIFNγを発現する図10のCD4 T細胞によるIFNγおよびIL-17Aの共発現の定量化を示す。 IFNγおよびIL-17Aではないを発現する図10のCD4 T細胞によるIFNγおよびIL-17Aの共発現の定量化を示す。 本明細書に記載の化合物および組み合わせでの治療によるパーキンソン病のラット6-OHDA誘発モデルにおける脚載せ行動の変化を示す(一元配置ANOVA後のダネット試験を用いた*P<0.05対ビヒクル)。 稀突起膠細胞をIRX4204、甲状腺ホルモンおよびビタミンDで治療した後のEGFP+稀突起膠細胞のパーセントおよび倍率変化を示す(*:P<0.05、DMSO対照に対するステューデントt検定;エラーバー、SD)。 稀突起膠細胞をIRX4204および甲状腺ホルモンで治療した後のEGFP+稀突起膠細胞のパーセント変化を示す(10nM IRX4204)。***P<0.0001;**P<0.01。 稀突起膠細胞をIRX4204および甲状腺ホルモンで治療した後のEGFP+稀突起膠細胞のパーセント変化を示す(1nM IRX4204)。***P<0.0001;**P<0.01。 稀突起膠細胞をIRX4204および甲状腺ホルモンで治療した後のEGFP+稀突起膠細胞のパーセント変化を示す(0.1nM IRX4204)。***P<0.0001;**P<0.01。 クプリゾン誘発脱髄モデルにおける再髄鞘形成に対するIRX4204の効果を示す。図16Aは、海馬における再髄鞘形成を示す。 クプリゾン誘発脱髄モデルにおける再髄鞘形成に対するIRX4204の効果を示す。図16Bは、皮質における再髄鞘形成を示す。 髄鞘軸索のサイズの定量化を示す。Image J.により6週間の治療後の髄鞘軸索のサイズを定量化した。軸索サイズ分布のヒストグラムは、IRX4204治療軸索におけるより大きな軸索直径への分布のシフトを示す。 髄鞘軸索のサイズの定量化を示す。約0.7μmの軸索の第3四分位の日付の検討は、上位四分位の軸索の大きさにおいて有意な増加(P<0.0001)を示す(図17B)。 ビヒクル、IRX4204、またはIRX4204およびT4(**P<0.005対ビヒクルおよびナイーブ対照)を受けた動物における末梢循環血清T4濃度を示す。 ビヒクル、IRX4204、またはIRX4204およびT4を6週間投与した動物における脳梁内のSMI32陽性卵巣の定量化を示す(*P<0.05対Veh+Veh対照)。 明細書に記載の組み合わせによるin vivo治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す(Tukeyの複数比較による一元配置ANOVA、*P<0.05**P<0.01、****P<0.001)。図20Aは、CC単位当たりの髄鞘軸索を示す。 明細書に記載の組み合わせによるin vivo治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す(Tukeyの複数比較による一元配置ANOVA、*P<0.05**P<0.01、****P<0.001)。図20Bは、髄鞘軸索の密度(10,000μm当たり)を示す。 明細書に記載の組み合わせによるin vivo治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す(Tukeyの複数比較による一元配置ANOVA、*P<0.05**P<0.01、****P<0.001)。図20Cは、SM132+卵巣(250,000μm当たり)の密度を示す。 RXRアゴニストがTh17条件下でTreg分化を増加していることを示す。 RXRアゴニストがTh17条件下でTh17分化を阻害することを示す。 Treg分化のRARアゴニスト誘発に対するRARシグナル伝達阻害の効果を示す。
レキシノイドを用いた前臨床試験は、分化、細胞増殖の阻害、アポトーシスおよび転移に関連する機能を調節するレチノイドX受容体(RXR)の選択的活性化が、様々な疾患の治療に有用であり得ることを提案している。
RARおよびRXRならびにそれらの同種リガンドは、異なる機構によって機能する。RARは、RARα、β、およびγのうちの1つ以上を意味する。RXRは概して、RXRα、βおよびγのうちの1つ以上を意味する。RARバイオマーカーは、患者のRAR活性を意味する特徴的な生物学的、生化学的または生物学的に誘発された指標である。RARバイオマーカーには、限定されないが、CYP26レベル、CRBPIレベルなど、およびそれらの組み合わせが含まれる。
RAR活性化閾値は、(1)ベースラインに対して25%増加したCYP26レベル、および(2)ベースラインに対して25%増加したCRBPIレベルのうちの1つ以上を意味する。RARは常にRXRとヘテロ二量体を形成し、これらのRAR/RXRヘテロ二量体は標的遺伝子のプロモーター領域の特異的応答因子に結合する。RARアゴニストのヘテロ二量体のRAR受容体への結合は、標的遺伝子の転写の活性化をもたらし、レチノイド効果をもたらす。一方、RXRアゴニストはRAR/RXRヘテロ二量体を活性化しない。RAR/RXRのようなRXRヘテロ二量体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化が非RXRタンパク質(例えば、RAR)でのみ起こるので、非許容性RXRヘテロ二量体と呼ばれ得る;リガンド結合による転写の活性化は、RXRでは起こらない。RXRはまた、RAR以外の核内受容体と相互作用し、RXRアゴニストは、そのようなRXR/受容体複合体に結合することによって、その生物学的効果の一部を引き起こし得る。
これらのRXR/受容体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化がRXR、他の受容体、または両方の受容体で起こり得るので、許容性RXRヘテロ二量体と呼ばれ得る。許容性RXRヘテロ二量体の例には、限定されないが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体/RXR(PPAR/RXR)、ファルネシルX受容体/RXR(FXR/RXR)、核内受容体関連-1タンパク質/RXR(Nurr1/RXR)および肝臓X受容体/RXR(LXR/RXR)が挙げられる。あるいは、RXRは、RXRアゴニストによって活性化されてレキシノイド効果をもたらし得るRXR/RXRホモ二量体を形成し得る。また、RXRは、核内受容体以外のタンパク質と相互作用し、そのようなタンパク質複合体内のRXRに結合するリガンドはまた、レキシノイド効果を引き起こし得る。これらの作用機構の違いにより、RXRアゴニストおよびRARアゴニストは、異なる生物学的結果を引き起こし、同様の生物学的効果を媒介する場合でさえ、異なる機構によってそうなる。さらに、炎症促進性応答または皮膚粘膜毒性のようなレチノイドの望ましくない副作用は、1つ以上のRAR受容体サブタイプの活性化によって媒介される。別の言い方をすれば、RXR経路を介して媒介される生物学的効果は、炎症促進性応答を誘発せず、したがって望ましくない副作用をもたらさないであろう。
したがって、本明細書の態様は、部分的にRXRアゴニストを提供する。本明細書で使用される場合、用語「RXRアゴニスト」は、「RXR選択的アゴニスト」と同義語であり、RXR応答要素を介して遺伝子転写を引き起こす様式で、RXRα、RXRβ、またはRXRγのような1つ以上のRXR受容体に選択的に結合する化合物を指す。本明細書中で使用される場合、用語「選択的に結合する」は、RXRアゴニストを参照する場合、RXRアゴニストが、RARα、RARβ、またはRARγのような非標的受容体と実質的に結合しないような、RXRα、RXRβまたはRXRγのような示された標的受容体へのRXRアゴニストの識別的結合をいう。いくつかの実施形態では、用語「RXRアゴニスト」は、RXRアゴニストのエステルを含む。
一実施形態では、選択的RXRアゴニストは、許容性ヘテロ二量体PPAR/RXR、FXR/RXR、およびLXR/RXRをいかなる感知可能な程度まで活性化しない。別の実施形態では、RXRアゴニストは、ヘテロ二量体Nurr1/RXRを活性化する。そのような選択的RXRアゴニストの一例は、本願明細書に開示された、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸(IRX4204)、式IIIに示される構造である。この実施形態の他の態様では、RXRアゴニストは、同じ許容性ヘテロ二量体を活性化するアゴニストを非RXR受容体に活性化する能力と比較して、約1%以下、約2%以下、約3%以下、約4%以下、約5%以下、約6%以下、約7%以下、約8%以下、約9%以下、または約10%以下だけ、許容性ヘテロ二量体PPAR/RXR、FXR/RXR、またはLXR/RXRを活性化する。PPAR/RXR、FXR/RXR、またはLXR/RXRの1つ以上を活性化するRXRアゴニストの例としては、LGD1069(ベキサロテン)およびLGD268が挙げられる。
IRX4204は、いくつかの他のRXRリガンドと同様に、RAR/RXRなどの非許容ヘテロ二量体を活性化しない。しかし、IRX4204は、Nurr1/RXRヘテロ二量体を特異的に活性化し、PPAR/RXR、FXR/RXR、およびLXR/RXRなどの他の許容性RXRヘテロ二量体を活性化しない点で特有である。他のRXRリガンドは概して、これらの許容性RXRヘテロ二量体を活性化する。したがって、全てのRXRリガンドを1つのクラスに属するものとして分類し得ない。IRX4204は、RXRホモ二量体および許容性RXRヘテロ量体の1つだけ、すなわちNurr1/RXRヘテロ二量体を明確に活性化する特有のクラスのRXRリガンドに属する。
結合特異性は、RXR受容体とその結合部位を含まない受容体(RAR受容体)とを識別するRXRアゴニストの能力である。
より具体的には、RXRアゴニストのエステルが本明細書に開示される。エステルは、C1のカルボン酸から誘導されてもよく、またはエステルは、例えばフェニル環上の分子の別の部分のカルボン酸官能基から誘導されてもよい。限定する意図ではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、またはヘテロアリールエステルであってもよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解されている意味を有し、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル部分を指す。C1-6アルキルエステルは、特に有用であり、エステルのアルキル部分は、1~6の炭素原子を有し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および1~6個の炭素原子を有するそれらの組み合わせなどを含む。
したがって、本明細書に開示されるのは、式Iの構造を有する、RXRアゴニストまたはそのエステルである。
Figure 0007169646000002
式中、Rは、1~6個の炭素の低級アルキルであり、Bは、-COORであり、ここでRは、水素または1~6個の炭素の低級アルキルであり、シクロプロパン環についての配置は、シスであり、シクロプロパン環に結合したペンタジエン酸またはエステル鎖の二重結合についての配置は、各二重結合においてトランスである。
例示的な実施形態では、RXRアゴニストのエステルは、式IIの構造を有する化合物である。
Figure 0007169646000003
式中、Rは、Hまたは1~6個の炭素の低級アルキルである。
さらなる例示的実施形態では、RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸(IRX4204)を含む選択的RXRアゴニストであり得、かつ式IIIの構造、ならびにそのエステルを有する。
Figure 0007169646000004
特定の実施形態では、RXRアゴニストは、ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標)、4-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-6,7-ジヒドロナフタレン-2-イル)エテニル]安息香酸、LGD1069、Mylan Pharmaceuticals社)、またはそのエステルであり、かつ式IVの構造を有する。
Figure 0007169646000005
他の実施形態では、RXRアゴニストは、LG268(LG100268、LGD268、2-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)シクロプロピル]ピリジン-5-カルボン酸)、またはそのエステルであり得、かつ式Vの構造を有する。
Figure 0007169646000006
RXRアゴニストの薬学的に許容される塩、またはそのエステルも、開示された方法で使用され得る。十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有し、したがって、多数の有機または無機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる本明細書に開示される化合物。
RXRアゴニストまたはそのエステルの投与は、血清甲状腺ホルモンの抑制、潜在的な甲状腺機能低下症および関連状態の抑制につながる可能性がある。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、RXRアゴニストまたはそのエステルと組み合わせて使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「甲状腺ホルモン」は、チロキシンおよびトリヨードチロニンを指す。チロキシン(甲状腺ホルモンT、レボチロキシンナトリウム)は、甲状腺によって産生されるチロシン系ホルモンであり、主に代謝の調節に関与する。チロキシンは、トリヨードチロニン(T)のプロホルモンである。RXRアゴニストは、甲状腺機能を抑制することが知られている。しかし、甲状腺ホルモンによるRXRアゴニスト治療の補充は、RXRアゴニストの抗自己免疫効果を増強するために治療的に利用されていない。
本明細書の態様は、RXRアゴニスト、またはそのエステルもしくは他の誘導体、ならびに甲状腺ホルモンを含む組成物を部分的に提供する。例示的なRXRアゴニストは、IRX4204、ベキサロテン、およびLG268である。RXRアゴニストの例示的なエステルは、IRX4204エチルエステル(IRX4204EE)、ベキサロテンのエステルおよびLG268のエステルである。
本開示の方法の態様には、部分的には哺乳動物の治療が含まれる。哺乳動物はヒトを含み、ヒトは患者であり得る。本開示の他の態様は、部分的に個体を提供する。個体は哺乳動物およびヒトを含み、ヒトは患者であり得る。
本明細書に開示されるRXRアゴニストもしくはそのエステル、またはRXRアゴニストもしくはそのエステルを含む組成物、またはRXRアゴニストもしくはそのエステルとチロキシンのような甲状腺ホルモンとの組み合わせは概して、医薬組成物として個体に投与される。
医薬組成物は、活性成分として、治療的有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストと、従来の許容される医薬賦形剤と組み合わせ、かつ治療的使用に適した単位剤形の調製によって調製され得る。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、本明細書に開示された任意の化合物などの活性化合物の治療的有効濃度を指す。好ましくは、医薬組成物は、個体に投与されたときに、有害な反応、アレルギー性の反応、または他の有害な反応もしくは望ましくない反応を生じない。本明細書に開示された医薬組成物は、医学および獣医学の用途に有用である。医薬組成物は、単独で、または他の補助活性化合物、薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて個体に投与され得る。医薬組成物は、限定されないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入、および凍結乾燥を含む様々な任意の方法を用いて製造され得る。医薬組成物は、限定されないが、無菌溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、または投与に適した他の剤形を含む任意の様々な形態を取り得る。
本明細書に開示された方法を使用して生成される医薬組成物は、液体製剤、半固体製剤、または固体製剤であり得る。本明細書に開示された製剤は、限定されないが、油または固体のような1つの相を形成する様式で生成され得る。あるいは、本明細書に開示された製剤は、エマルジョンのような二相を形成するように生成され得る。そのような投与を意図した本明細書に開示された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための本分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。
非経口注射または経鼻スプレーに適した液体製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。経鼻投与に適した製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンを含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、限定されないが、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)、グリセロールなど)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油またはピーナツ油など)およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
水性懸濁液は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、限定されないが、a)懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム;b)分散剤または湿潤剤、天然に存在するリン脂質またはレシチンについて、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、限定されないが、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含み得る。水性懸濁液はまた、1つ以上の防腐剤、エチル-もしくは-n-プロピル-p-ヒドロキシベンゾエート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤および1つ以上の甘味剤を含有することができ、例えば、限定されないが、スクロース、サッカリン、またはシクラミン酸ナトリウムもしくはシクラミン酸カルシウムを含有し得る。
吸入による投与に適した医薬製剤には、様々なタイプの定量、用量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る微粒子粉塵またはミストが含まれる。
局所投与に適した半固体製剤には、限定されないが、軟膏、クリーム、軟膏、およびゲルが挙げられる。そのような固体製剤において、活性化合物は、限定されないが、脂質および/またはポリエチレングリコールなどの少なくとも1つの慣用の不活性賦形剤(または担体)と混合され得る。
経口投与に適した固体製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒が挙げられる。そのような固形製剤において、活性化合物は、限定されないが、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも1つの慣用の不活性賦形剤(または担体)、または(a)限定されないが、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、(b)限定されないが、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、(c)限定されないが、例えばグリセロールのような保湿剤、(d)限定されないが、例えば寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、(e)限定されないが、例えばパラフィンのような溶液遅延剤、(f)限定されないが、例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、(g)限定されないが、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、(h)限定されないが、例えばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤、ならびに(i)限定されないが、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物のような潤滑剤と混合され得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝液を含み得る。
液体および半固体製剤では、RXRアゴニストの濃度は、典型的には約50mg/mL~約1,000mg/mLの間であり得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示された治療化合物の治療的有効量は、約50mg/mL~約100mg/mL、約50mg/mL~約200mg/mL、約50mg/mL~約300mg/mL、約50mg/mL~約400mg/mL、約50mg/mL~約500mg/mL、約50mg/mL~約600mg/mL、約50mg/mL~約700mg/mL、約50mg/mL~約800mg/mL、約50mg/mL~約900mg/mL、約50mg/mL~約1,000mg/mL、約100mg/mL~約200mg/mL、約100mg/mL~約300mg/mL、約100mg/mL~約400mg/mL、約100mg/mL~約500mg/mL、約100mg/mL~約600mg/mL、約100mg/mL~約700mg/mL、約100mg/mL~約800mg/mL、約100mg/mL~約900mg/mL、約100mg/mL~約1,000mg/mL、約200mg/mL~約300mg/mL、約200mg/mL~約400mg/mL、約200mg/mL~約500mg/mL、約200mg/mL~約600mg/mL、約200mg/mL~約700mg/mL、約200mg/mL~約800mg/mL、約200mg/mL~約900mg/mL、約200mg/mL~約1,000mg/mL、約300mg/mL~約400mg/mL、約300mg/mL~約500mg/mL、約300mg/mL~約600mg/mL、約300mg/mL~約700mg/mL、約300mg/mL~約800mg/mL、約300mg/mL~約900mg/mL、約300mg/mL~約1,000mg/mL、約400mg/mL~約500mg/mL、約400mg/mL~約600mg/mL、約400mg/mL~約700mg/mL、約400mg/mL~約800mg/mL、約400mg/mL~約900mg/mL、約400mg/mL~約1,000mg/mL、約500mg/mL~約600mg/mL、約500mg/mL~約700mg/mL、約500mg/mL~約800mg/mL、約500mg/mL~約900mg/mL、約500mg/mL~約1,000mg/mL、約600mg/mL~約700mg/mL、約600mg/mL~約800mg/mL、約600mg/mL~約900mg/mL、または約600mg/mL~約1,000mg/mL、またはこれらの値によって境界付けられる任意の他の範囲であり得る。。
半固体および固体製剤では、RXRアゴニストの量は、約0.01重量%~約45重量%の間であり得る。本実施形態の態様では、本明細に開示された治療化合物の量は、約0.1重量%~約45重量%、約0.1重量%~約40重量%、約0.1重量%~約35重量%、約0.1重量%~約30重量%、約0.1重量%~約25重量%、約0.1%~約20重量%、約0.1重量%~約15重量%、約0.1重量%~約10重量%、約0.1重量%~約5重量%、約1重量%~約45重量%、約1重量%~約40重量%、約1重量%~約35重量%、約1重量%~約30重量%、約1重量%~約25重量%、約1重量%~約20重量%、約1重量%~約15重量%、約1重量%~約10重量%、約1重量%~約5重量%、約5重量%~約45重量%、約5重量%~約40重量%、約5重量%~約35重量%、約5重量%~約30重量%、約5重量%~約25重量%、約5重量%~約20重量%、約5重量%~約15重量%、約5重量%~約10重量%、約10重量%~約45重量%、約10重量%~約40重量%、約10重量%~約35重量%、約10重量%~約30重量%、約10重量%~約25重量%、約10重量%~約20重量%、約10重量%~約15重量%、約15重量%~約45重量%、約15重量%~約40重量%、約15重量%~約35重量%、約15重量%~約30重量%、約15重量%~約25重量%、約15重量%~約20重量%、約20重量%~約45重量%、約20重量%~約40重量%、約20重量%~約35重量%、約20重量%~約30重量%、約20重量%~約25重量%、約25重量%~約45重量%、約25重量%~約40重量%、約25重量%~約35重量%、または約25重量%~約30重量%であり得る。
本明細書に開示される医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される組成物への加工を容易にする薬学的に許容される担体を任意に含み得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益/リスク比に見合った他の問題の合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触に適しているこれらの化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。本明細書中で使用される場合、用語「薬理学的に許容される担体」は、「薬理学的担体」と同義であり、投与された場合に長期間または永久的な有害作用を実質的に有さず、「薬理学的に許容されるビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤、または賦形剤」のような用語を包含する。そのような担体は概して、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈または封入することを可能にし、固体、半固体または液体の薬剤であり得る。活性化合物は、可溶性であり得るか、または所望の担体または希釈剤中に懸濁した懸濁液として送達され得ることが理解される。
限定されないが、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などのような水性媒体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロース、炭酸マグネシウムなどのような固体担体、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤、または他の不活性成分を含む種々の薬学的に許容される任意の担体を使用し得る。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式に依存し得る。任意の薬理学的に許容される担体が活性化合物と不相溶である場合を除いて、薬学的に許容される組成物におけるその使用が意図される。そのような医薬担体の特定の用途の非限定的な例は、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001);およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al.,APhA Publications, 4th edition 2003)に見出され得る。これらのプロトコルは日常的であり、任意の改変は、当業者の範囲内および本明細書の教示から可能である。
本明細書に開示される医薬組成物は任意に、限定されないが、緩衝液、防腐剤、張力調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調整剤、生理的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または着香剤などを含む他の薬学的に許容される成分(または薬学的成分)を限定されることなく含み得る。得られる調製物が薬学的に許容されるならば、様々な緩衝液およびpH調節手段を用いて、本明細書に開示される医薬組成物を調製し得る。そのような緩衝液としては、限定されないが、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。酸または塩基は、必要に応じて組成物のpHを調整するために使用され得ることが理解される。
薬学的に許容される抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な防腐剤には、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、亜塩素酸ナトリウムのような安定したオキシクロロ組成物、およびDTPAまたはDTPA-ビスアミド、カルシウムDTPA、およびCaNaDTPA-ビスアミドなどのキレート剤が挙げられる。薬学的組成物に有用な張力調節剤には、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容される張力調節剤などの塩が挙げられる。医薬組成物は、塩として提供され得、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが多くの酸と共に形成され得る。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中で、対応する遊離塩基形態よりも可溶性が高い傾向にある。薬理学の分野で知られているこれらおよび他の物質は、本明細書において有用な医薬組成物に含められ得ることが理解される。
本明細書に開示される化合物、例えばRXRアゴニストおよびチロキシンの組み合わせ、はまた、経時的に制御された化合物放出プロファイルを達成するために、薬物送達プラットフォームに組み込まれ得る。そのような薬物送達プラットフォームは、ポリマーマトリックス、典型的には生分解性、生侵食性、および/または生体吸収性ポリマーマトリックス中に分散された本明細書に開示された組み合わせを含み得る。本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、合成ホモ-またはコポリマー、天然ホモ-またはコポリマー、ならびに直鎖、分岐または星構造を有するその合成修飾体または誘導体をさす。コポリマーは、ランダム、ブロック、セグメント化、テーパー状ブロック、グラフト、またはトリブロックなどの任意の形態で配置され得る。ポリマーは、一般に縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋剤を導入することまたは側部残基の疎水性を変化させることによって、それらの機械的または分解特性を増強するためにさらに修飾され得る。架橋される場合、ポリマーは、通常5%未満架橋され、通常1%未満架橋される。
好適なポリマーは、限定されないが、アルギネート、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリペプチド、ポリホスファゼン、多糖類、およびポリウレタンを含み得る。ポリマーは通常、少なくとも約10%(w/w)、少なくとも約20%(w/w)、少なくとも約30%(w/w)、少なくとも約40%(w/w)、少なくとも約50%(w/w)、少なくとも約60%(w/w)、少なくとも約70%(w/w)、少なくとも約80%(w/w)、または少なくとも約90%(w/w)の薬物送達プラットフォームを含む。薬物送達プラットフォームを作製するのに有用な生分解性、生侵食性および/または生体吸収性ポリマーおよび方法の例は、米国特許第4,756,911号明細書、米国特許第5,378,475号明細書、米国特許第7,048,946号明細書、および米国特許出願公開第2005/0181017号明細書、米国特許出願公開第2005/0244464号明細書、米国特許出願公開第2011/0008437号明細書に記載され、これらの各々は、薬物送達に関して開示されている全てについて参照により組み込まれる。
この実施形態の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、限定されないが、シルクフィブロイン、ケラチン、またはコラーゲンなどのポリペプチドであり得る。この実施形態の他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、多糖類、限定されないが、例えば、セルロース、アガロース、エラスチン、キトサン、キチン、またはグリコサミノグリカン様硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、またはヒアルロン酸であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、ポリエステル、例えばD-乳酸、L-乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびそれらの組み合わせであり得る。
当業者は、適切な開示された薬物送達プラットフォームを形成するのに適したポリマーの選択がいくつかの要因に依存することを理解する。適切なポリマー(1または複数)の選択におけるより関連する因子は、限定されないが、ポリマーと薬物との相溶性、薬物の所望の放出動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生分解動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生侵食性動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生体再吸収動態、プラットフォームのin vivo機械的性能、処置温度、プラットフォームの生体適合性、および患者の耐容性が挙げられる。ポリマーのin vitroおよびin vivoの挙動をある程度決定する他の関連因子には、化学組成、構成要素の空間分布、ポリマーの分子量および結晶化度が挙げられる。
薬物送達プラットフォームは、持続放出薬物送達プラットフォームおよび徐放薬物送達プラットフォームの両方を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「持続放出」は、約7日以上の期間にわたる本明細書に開示される化合物の放出を指す。本明細書で使用される場合、用語「徐放」は、約7日間未満の期間にわたる本明細書に開示される化合物の放出を指す。
この実施形態の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、投与後約7日、投与後約15日、投与後約30日、投与後約45日、投与後約60日、投与後約75日、または投与後約90日の期間にわたって実質的に一次放出動態を有する、本明細書に開示されるRXRアゴニストまたはRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを放出し得る。この実施形態の他の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、例えば少なくとも投与後約7日、少なくとも投与後約15日、少なくとも投与後約30日、少なくとも投与後約45日、少なくとも投与後約60日、少なくとも投与後約75日、または少なくとも投与後約90日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される化合物を放出する。
この実施形態の態様では、徐放性薬物送達プラットフォームは、例えば投与の約1日後、投与後約2日、投与後約3日、投与後約4日、投与後約5日、または投与後約6日の期間にわたって実質的に一次放出動態を有する本明細書に開示されるRXRアゴニスト、および甲状腺ホルモンを放出し得る。この他の態様では、薬物送達プラットフォームは、最長投与後約1日、最長投与後約2日、最長投与後約3日、最長投与後約4日、最長投与後約5日、または最長投与後約6日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される化合物を放出する。
本開示の態様は部分的に、RXRアゴニストまたはRXRアゴニストをチロキシンのような甲状腺ホルモンと組み合わせて投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語「投与する」は、臨床的、治療的または実験的に有益な結果を潜在的にもたらす個体に本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせを提供する任意の送達機構を意味する。
本明細書に開示されるRXRアゴニストの、甲状腺ホルモンと組み合わせての投与は、限定されないが、例えば、錠剤、液体、カプセル、粉末などのような任意の許容される形態の経口投与;ドロップ、スプレー、クリーム、ゲルまたは軟膏のような許容される任意の形態の局所投与;任意の許容される形態の頬、経鼻、および/または吸入投与;任意の許容される形態の直腸投与;任意の許容される形態の膣内投与;例えば静脈内ボーラス注射、静脈内注入、動脈内ボーラス注射、動脈内注入および血管系へのカテーテル点滴などの任意の許容される形態の血管内投与;例えば、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮下注入、眼内注射、網膜注射、または網膜下注射もしくは硬膜外注射などの任意の許容される形態の組織周囲および組織内投与;例えばカテーテル点滴などの任意の許容される形態の膀胱内投与;例えば、インプラント、ステント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐剤、生侵食性送達システム、非生侵食性送達システム、または移植された徐放または持続放出システムなどの配置装置によるものを含む様々な経腸または非経口のアプローチを個々に含み得る。生分解性ポリマーおよび使用方法の例示的リストは、例えばHandbook of Biodegradable Polymers(Abraham J. Domb et al., eds., Overseas Publishers Association, 1997)に記載される。
本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、様々な経路を用いて哺乳動物に投与され得る。本明細書に開示される自己免疫疾患の治療に適した投与経路には、局所投与および全身投与の両方が含まれる。局所投与は、哺乳動物の全身と比較して特定の位置への化合物、組成物、または組合せの有意により多くの送達をもたらすが、全身投与は、本質的に個体の全身への化合物、組成物、または組合せの送達をもたらす。
使用される本明細書に開示される化合物、組成物、または組合せの実際の投与経路は、限定されないが、所望の治療期間、所望の救済(relief)の程度、所望の救済の期間、特定の化合物、組成物、または組み合わせ、使用される化合物、組成物、または組み合わせの排泄速度、使用される化合物、組成物、または組み合わせの薬力学、組成物または組み合わせに含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、個体の病歴と危険因子、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態など、治療に対する個体の反応、またはそれらの任意の組み合わせを含む要因を考慮して当業者により決定され得る。したがって、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせの有効投与量は、全ての基準を考慮し、個体に代わって当業者の最良の判断を利用して、当業者によって容易に決定され得る。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に全身投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に局所投与される。この実施形態の一態様では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物の自己免疫障害の部位に投与される。
他の実施形態では、RXRアゴニストは、経口的に、口腔的に、経鼻により、および/または吸入投与、血管内、静脈内、腹腔内注射により、筋肉内、皮下、眼内注射、硬膜外注射により、または膀胱内投与により投与され、チロキシンは経口、皮下または他の経路により投与され得る。RXRアゴニスト、および甲状腺ホルモンは、同じ経路または同じ投与スケジュールで投与する必要はない。
本明細書の態様は部分的に、治療的有効量のRXRアゴニストを甲状腺ホルモンとの組み合わせて投与することを提供する。本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」は「治療的有効用量」と同義であり、自己免疫疾患の治療に関して使用される場合、所望の治療効果を達成するのに必要な化合物、組成物、組み合わせの用量を意味し、腫瘍負荷を軽減するために十分な用量、または患者を臨床的寛解に置くのに十分な用量を含む。自己免疫障害を治療するための、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせにおける活性成分の量は、適切な投与量が得られるように変化され得る。
さらに、本明細書に開示される化合物、組成物、組み合わせの反復投与が使用される場合、本明細書に開示される化合物、組成物または組み合わせの実際の有効量は、限定されないが、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの投与の頻度、半減期を含む要因にさらに依存するだろう。ヒトに投与する前に、動物モデルを用いたin vitroアッセイおよびin vivo投与試験から、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量を外挿することができることは、当業者には知られている。様々な投与経路の異なる効率を考慮して、必要な有効量の広範な変動が予期される。例えば、経口投与は概して、静脈内または硝子体内注射による投与よりも高い用量濃度を必要とすると予期されよう。これらの投与量濃度の変動は、当業者に周知の最適化の標準的な経験的ルーチンを使用して調整され得る。正確な治療上有効な用量濃度およびパターンは、好ましくは、上記の要因を考慮して医師によって決定される。
非限定的な例として、本明細書に開示されるRXRアゴニストを哺乳動物に投与する場合、治療的有効量は概して、約0.001mg/kg/日~約3000mg/kg/日の範囲であり得る。この実施形態の態様では、本明細書に開示された化合物または組成物の有効量は、約0.01mg/日~約0.1mg/日、約0.03mg/日~約3.0mg/日、約0.1mg/日~約3.0mg/日、約0.3mg/日~約3.0mg/日、約1mg/日~約3mg/日、約3mg/日~約30mg/日、約10mg/日~約30mg/日、約10mg/日~約100mg/日、約30mg/日~約100mg/日、約100mg/日~約1000mg/日、約100mg/日~約300mg/日、約1000mg/日~約3000mg/日、約1mg/日~約100mg/日、または約1mg/日~約20mg/日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の治療的有効量は、少なくとも0.001mg/kg/日、少なくとも0.01mg/日、少なくとも0.1mg/日、少なくとも1.0mg/日、少なくとも3.0mg/日、少なくとも10mg/日、少なくとも30mg/日、少なくとも100mg/日、少なくとも300mg/日、または少なくとも1000mg/日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の治療的有効量は、最大0.001mg/日、最大0.01mg/日、最大0.1mg/日、最大1.0mg/日、最大3.0mg/日、最大10mg/日、最大30mg/日、最大100mg/日、最大300mg/日、最大1000mg/日、または最大3000mg/日であり得る。
適切なチロキシン用量は、概して、必要に応じて2~4週間ごとに約12.5~約25μgの用量を毎日増分しながらの最初に約12.5μg/日~約250μg/日の経口投与である。他の実施形態では、適切なチロキシン用量は、約5μg/日~約225μg/日、約7.5μg/日~約200μg/日、約10μg/日~約175μg/日、約12.5μg/日~約150μg/日、約15μg/日~約125μg/日、約17.5μg/日~約100μg/日、約20μg/日~約100μg/日、約22.5μg/日~約100μg/日、約25μg/日~約100μg/日、約5μg/日~約200μg/日、約5μg/日~約100μg/日、約7.5μg/日~約90μg/日、約10μg/日~約80μg/日、約12.5μg/日~約60μg/日、または約15μg/日~約50μg/日である。用量の増加は、概して、約5μg/日、約7.5μg/日、約10μg/日、約12.5μg/日、約15μg/日、約20μg/日、または約25μg/日の増分でなされる。特定の実施形態では、適切な甲状腺ホルモン用量は、試験室の正常範囲の上位50%、上位60%、上位70%、上位80%、または上位90%のT4の血清濃度を生成することができる用量である。試験室によってT4濃度の正常範囲が異なることがあるため、目標T4濃度は、特定の試験室ごとに定められた正常範囲に基づいている。
用量は、単回用量または累積用量(逐次投薬)であり得、当業者によって容易に決定され得る。例えば、自己免疫疾患の治療は、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせの有効用量の1回投与を含み得る。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効量は、自己免疫疾患の症状を示す部位またはその付近における単一注射または付着として、あるいは化合物、組成物、または組み合わせの単回経口投与として哺乳動物に一回投与され得る。あるいは、自己免疫疾患の治療は、毎日、数日に1回、毎週、毎月または毎年のような期間の範囲にわたって実施される本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効用量の複数回投与を含み得る。
非限定的な例として、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に1週間に1回または2回投与され得る。投与のタイミングは、哺乳動物の症状の重篤度などの要因に応じて、哺乳動物毎に異なり得る。例えば、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効用量は、月に一度、不定期に、または哺乳動物がもはや治療を必要としなくなるまで、哺乳動物に投与され得る。当業者であれば、哺乳動物の状態を治療経過を通して監視することができ、投与される本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効量をそれに応じて調整できることを認識するであろう。
他の実施形態では、方法は、RXRアゴニストの患者のCmaxを測定し、患者のCmaxを最適レベルに維持するように用量を調整することをさらに含み得る。
一実施形態では、RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタン酸またはそのエステルである。別の実施形態では、RXRアゴニストは、TARGRETIN(登録商標)またはそのエステルである。別の実施形態では、RXRアゴニストは、LG268(LG100268、LG100268、2-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)シクロプロピル]ピリジン-5-カルボン酸)、またはそのエステルであり得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上のトリグリセリド低下剤で患者を治療する工程をさらに含む。
自己免疫障害は、全身性自己免疫障害または臓器特異的自己免疫障害であり得る。本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせを用いて治療することができる自己免疫障害の非限定的な例は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎(例えば、単関節炎、少関節炎、または変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、もしくはスティル病のような多発性関節炎)、喘息、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症候群(AIDS)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、胃腸障害(例えば、過敏性腸疾患またはクローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患)、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍(hidradenitis suppurativa)、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡(例えば、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、斑状強皮症、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー(例えば、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎)、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害(例えば、皮膚炎、湿疹、静脈皮膚炎、汗腺膿瘍(hidradenitis suppurativa)、乾癬、酒さまたは強皮症)、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎(例えば、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎/多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症(PMR)、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症)、または白斑を含む。
いくつかの実施形態では、疾患は多発性硬化症ではない。
特定の実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、糸球体腎炎、肺線維症、リウマチ性関節炎、または炎症性腸疾患である。
本開示の態様は、部分的には、自己免疫障害に関連する少なくとも1つの症状を低減することを含む。本明細書に開示された自己免疫障害と関連する実際の症状はよく知られており、限定されないが、自己免疫障害の位置、自己免疫障害の原因、自己免疫障害の重症度、自己免疫によって影響される組織または器官、自己免疫障害に関連した炎症を含む要因を考慮して当業者により決定され得る。本明細書に開示される自己免疫障害を治療する方法によって低減される症状の非限定的な例は、炎症、疲労、痛み、認知障害、神経学的欠損、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷えに対する極端な感受性、衰弱、ひりひり感、および/または筋肉および関節のこわばり、体重の変化、消化器または胃腸の問題、呼吸の問題、低血圧または高血圧、過敏性、不安、うつ、不妊症や性的欲求の減少(性欲低下)、血糖の変化、自己免疫疾患のタイプ依存性、器官または組織のサイズの増大、または器官または組織の破壊を含む。本明細書に開示される自己免疫障害を治療する方法によって低減される炎症症状の非限定的な例は、痛み、神経機能の喪失、認知機能の喪失、浮腫、充血、紅斑、あざ、圧痛、こわばり、腫れ、熱、寒気、鼻を含む気道の鬱血、気管支、副鼻腔の鬱血、呼吸の問題、水ぶくれ(fluid retention)、血餅、食欲不振、心拍数の増加、肉芽腫、フィブリン、膿、または非粘性漿液の形成、潰瘍の形成、または痛みを含む。
特定の実施形態では、RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせによる治療は、自己免疫障害の少なくとも1つの症状、少なくとも2つの症状、少なくとも3つの症状、少なくとも4つの症状、または少なくとも5つの症状を低減する。
他の実施形態では、方法は、自己免疫疾患に関連する状態、症状、または障害を治療または軽減するのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、これらの状態または症状は、限定されないが、貧血、無力症、悪液質、クッシング症候群、疲労、痛風、歯周病、血尿、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、内出血、脱毛、中皮腫、吐き気、夜の発汗、好中球減少症、腫瘍随伴症候群、胸膜炎、リウマチ性多発筋痛症、横紋筋融解症、ストレス、腫れたリンパ節、血小板減少症、ビタミンD欠乏症、または体重減少を含み得る。他の実施形態では、RXRアゴニストの甲状腺ホルモンとの組み合わせの投与は、治療される個体の生存を延長する。
本方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物は、RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせによる治療の結果として、自己免疫疾患からの改善を経験し得る。
いくつかの実施形態では、方法は、関節リウマチを治療し得る。関節リウマチは、手、手首、足、肘、膝、臀部、肩および足首の関節に一般的に作用する、患者の関節における痛みおよび腫れを引き起こす慢性炎症性障害である。関節リウマチは、炎症および関節損傷を引き起こす患者の関節を攻撃する患者の免疫系によって引き起こされると考えられる自己免疫疾患である。炎症は、関節の軟骨および骨に損傷を与えることがある。そのような損傷は、関節の間隔を狭くし、関節が緩んで、不安定になり、痛みを伴い、動けないようにし得る。
関節リウマチの臨床診断は、疾患活性スコア(DAS)によって測定され得る。DASは、腫脹関節、圧痛関節、急性期応答、および全身健康状態から測定された情報を組み合わせることによって関節リウマチ疾患活性を測定するための臨床指標である。DASの連続的なスケールは0~10の範囲である。疾患活性のレベルは、低(DAS<2.4)、中(2.4<DAS<3.7)、または高(DAS>3.7)と解釈され得る。DAS<1.6は、米国リウマチ協会(ARA)の基準による寛解状態に相当する。DAS28はDASのバリエーションである。DAS28は、28圧痛関節数、28膨潤関節数(0-28の範囲)、赤血球沈降速度(ESR)、および視覚的アナログスケール(0-100の範囲)における任意の一般健康評価からなる。疾患活性のレベルは、低(DAS28<3.2)、中(3.2<DAS28<5.1)、または高(DAS28>5.1)と解釈され得る。DAS28のスケールは0~9.4である。DASおよびDAS28の値を直接比較することはできない。
いくつかの実施形態では、方法による慢性関節リウマチの治療は、慢性関節リウマチに関連する症状の少なくとも1つの改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、関節痛、こわばり、圧痛、変形、腫脹、関節可動域の喪失、リウマチ様結節、疲労および発熱を含み得る。他の実施形態では、この方法は、羅患した関節の軟骨および骨に引き起こされる炎症および損傷を軽減するのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、方法は、関節リウマチの疾患の進行を予防または軽減するのに役立ち得る。
いくつかの実施形態では、方法は、治療前と比較してDASスコアが低下した哺乳動物をもたらし得る。他の実施形態では、哺乳動物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10単位だけ減少したDASスコアを経験し得る。いくつかの実施形態では、方法は、治療前と比較してDAS28スコアが低下した哺乳動物をもたらすことができる。他の実施形態では、哺乳動物は、1、2、3、4、5、6、7、8、または9単位だけ減少したDAS28スコアを経験し得る。
いくつかの実施形態では、方法を使用して、乾癬および/または乾癬性関節炎を治療し得る。乾癬は、免疫系が皮膚細胞を攻撃することによって引き起こされる慢性の自己免疫疾患であり、次いで皮膚細胞の異常に加速した成長を引き起こす。結果として、異常に多数の古い皮膚細胞および白血球が皮膚の表面に押し込まれ、赤い皮膚および銀色の鱗屑および全身性の炎症のかゆいパッチが生じる。乾癬は、しばしば、肘、膝、頭皮、腰、顔、手のひら、足、手の爪、足の爪、および口に影響を及ぼす。乾癬の発症は、感染、投薬、負傷、ストレスなどの多くの要因によって引き起こされ得る。乾癬のタイプには、プラーク、灰白質、逆行性、膿疱性および赤血球性のものが含まれる。乾癬は、典型的には、皮膚科医または患者の病歴を考慮し、影響を受けた皮膚、頭皮、および/もしくは爪を検査する他の医療専門家によって診断される。罹患した皮膚は、顕微鏡下で検査することもでき、乾癬に冒された皮膚は概して、罹患していない皮膚と比較して、より厚く炎症を起こしているように見える。乾癬はまた、炎症性タイプの関節炎である乾癬性関節炎と関連している。乾癬性関節炎は、一般にあらゆる関節に影響を及ぼし、ひりひり感、こわばり、腫脹を引き起こし、関節の損傷を引き起こし得る。
広範囲の乾癬の評価のための現在の基準は、乾癬領域および重症度指数(PASI)であった。PASIは病変の平均赤み、厚さ、および鱗状度の測定値であり(それぞれ0~4の尺度で等級付けされる)、関与領域によって重み付けされる。
いくつかの実施形態では、本方法による乾癬および/または乾癬に関連する他の状態の治療は、乾癬および/または乾癬に関連する他の状態、例えば乾癬性関節炎に関連する少なくとも1つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、かゆみ、皮膚のパッチ、乾燥したひび割れた皮膚、痛み、膿疱、発疹、炎症、低体温、脱水、栄養失調、燃焼、ひりひり感;厚く、窪んだ、または隆起した爪;白血球、下垂体角化症、緩められた爪、爪の崩れ、脾臓出血、斑点のある小爪、爪真菌症、爪垢、脱毛、腫れたおよび/または堅い関節、爪の変色、関節痛、赤み、腫れ、関節運動の範囲の縮小、虹彩炎、ブドウ膜炎、脊椎炎、および皮膚出血を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者が経験する乾癬発症の数および/または持続時間を減少し得る。
いくつかの実施形態では、方法を使用して、糸球体腎炎(腎炎)を治療することができる。糸球体腎炎は、腎臓の糸球体が炎症を起こすようになる。糸球体は過剰な体液、電解質、および廃棄物を血流から除去して尿中に排泄される。糸球体腎炎は、感染または傷害から、または徐々に/慢性的に発症するような急性であり得る。一次性糸球体腎炎は、別の状態の原因なしに起こるが、二次性糸球体腎炎は、狼瘡、糖尿病、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー病または結節性多発動脈炎などの別の疾患によって引き起こされる。糸球体腎炎に関連する重度または長期の炎症は、腎臓を損傷し、腎不全につながり得る。糸球体腎炎の非増殖性形態には、限定されないが、微小変化疾患(MCD、または無病変、無疾患または脂質腎症)、局所分節性糸球体硬化症、膜性腎炎および薄い基底病を含む。糸球体腎炎の増殖形態は、限定されないが、IgA腎症(ベルガー病)、感染後糸球体腎炎、膜増殖性糸球体腎炎および急速進行性糸球体腎炎を含み得る。
いくつかの実施形態では、方法による糸球体腎炎の治療は、糸球体腎炎またはその後の腎機能障害に関連する少なくとも1つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、浮腫、腫れ、血尿、蛋白尿、排尿の減少、夜間排尿の増加、暗くなった尿、腹痛、鼻血、高血圧、泡沫状の尿、減量/食欲不振、吐き気、嘔吐、疲れ、睡眠困難/不眠症、乾燥したかゆい肌、夜間の筋肉痙攣、腎機能の低下、電解質不均衡、嘔吐中または便中の血液、咳や息切れ、下痢、発熱、関節または筋肉の痛み、尿路感染症(UTI)を含み得る。他の実施形態では、糸球体腎炎の治療は、例えば、限定されないが、急性腎不全、慢性腎不全、うっ血性心不全、悪性高血圧、他の感染症への感受性などの糸球体腎炎に起因する合併症を治療または予防するのに役立ち得る。
方法のいくつかの実施形態では、患者は、改善された腎機能を示し得る。腎機能の改善は、尿検査を通した検査のような検査室検査を通じて示され得る。他の実施形態では、患者は、方法による治療後に医学的に正常な尿検査とみなされるものに戻り得る。いくつかの実施形態では、患者は、男性については約75mL/分~約150mL/分、女性については約80mL/分~約130mL/分のクレアチニンクリアランスレベル、約1.000~約1.050の尿比重、サンプル当たり約4以下のRBCの尿RBCレベル、約50mOsm/kgおよび約1250mOsm/kgの尿浸透圧レベル、男性については約50μg/dL~約170μg/dL、女性については約35μg/dL~約165μg/dLの血液鉄分レベル、約3.0g/dL~約5.0g/dLのアルブミンレベル、低タンパク質食餌(例えば、毎日約0.5g/体重1kgのタンパク質摂取量)については約4mg/dL~約6mg/dLまたは約5mg/dLの平均尿素窒素レベル、平均タンパク質食餌(例えば、毎日約1g/kg体重のタンパク質摂取量)については約10mg/dL~約15mg/dLまたは約12mg/dL、または高タンパク質食餌(例えば、毎日約2g/kg体重のタンパク質摂取量)については約20mg/dL~約25mg/dLまたは約22mg/dLであり、あるいは約0.5~約1.5mg/dLの血液クレアチニンレベルを有し得る。
いくつかの実施形態では、方法は、肺線維症を治療するために使用され得る。線維症は、一般に体内の細胞外マトリックス(ECM)、免疫成分、結合組織および/または瘢痕組織の過剰蓄積ならびに沈着を招く状態である。線維症は、瘢痕、炎症、または損傷、および線維化が起こり得る組織または器官の最終的な破損に至り得る。肺線維症の場合、瘢痕組織は肺の気嚢壁に蓄積し、気嚢壁を肥厚させ、酸素が血液に入りにくくする。肺線維症は、1つの特定の原因(すなわち、特発性)を有することは知られていないが、他の曝露によって引き起こされる二次的な状態であり得る。肺線維症に関連するいくつかの危険因子には、たばこ喫煙、ウイルス感染、環境汚染物質(例えば、シリカ、硬質金属粉塵、細菌/動物タンパク質、ガス/フューム、アスベスト繊維、穀物粉塵、鳥獣糞尿など)、特定の薬、遺伝子、および胃食道逆流症(GERD)を含む。特定の自己免疫疾患は、限定されないが、チャーグ・シュトラウス症候群、狼瘡、多発性筋炎/皮膚筋炎、多脈管炎、リウマチ性関節炎、および強皮症を含む肺線維症の進行に関連している。
肺線維症は概して、患者の病歴および身体検査、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、肺組織の除去(生検)、ならびに肺機能検査の評価を通じて診断される。肺機能検査は、スパイロメトリー、パルスオキシメーター、動脈血ガス試験、および運動のテストを含み得、異常な肺機能は、1秒間の強制呼気容積(FEV)/強制生存能力(FVC)の比の増加を伴うことが多い制限生存能力(VC)および/またはガス交換障害(休息もしくは運動を伴う肺動脈酸素勾配(AaPO)の上昇、または一酸化炭素(DLCO)の肺の拡散能力の低下)の結果であり得る。
いくつかの実施形態では、方法による肺線維症の治療は、肺線維症に関連する少なくとも1つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、労作性呼吸困難、非生産的/乾性咳、息切れ、体重減少、低度の発熱、疲労、関節痛、筋肉痛、微細両肺底部クラックル(ベルクロクラックル)、ばち状指、無呼吸、または肺高血圧症を含み得る。いくつかの実施形態では、方法による肺線維症の治療は、肺に関連する少なくとも1つの合併症の改善または予防をもたらし得る。これらの合併症は、限定されないが、心臓発作、脳卒中、肺塞栓症、呼吸不全、心不全、または肺感染を含み得る。
いくつかの実施形態では、患者は、既存の線維性組織の減少または方法による治療後の新しい線維性組織の形成の減少を示し得る。他の実施形態では、患者は、方法による治療後に改善された肺機能を有し得る。いくつかの実施形態において、患者は、反復努力の際に0.15L以内に反復可能であるFVCおよびFEV1を有し得、または1L未満のFVCまたはFEV1の最大値の場合、患者は最大値の0.1L以内の再現性を有し得る。他の実施形態では、方法による治療後の患者は、約90%を超える末梢毛細管酸素飽和度(SpO)、約70mmHg~約100mmHgまたは約10kPa~約13kPaの酸素分圧(PaO)を有する動脈血ガス試験、約30mmHg~約50mmHg、または約4kPa~約6kPaの二酸化炭素分圧(PaCO);約7.3~約7.5のpH、約20mEq/Lまたはmmol/L~約30mEq/Lまたはmmol/Lの重炭酸塩(HCO)レベル、あるいは約20mL/100mLの血液~約25mL/100mLの血液または約6mmol/Lの酸素含有量(OCT)レベルを有し得る。
いくつかの実施形態では、方法を用いて炎症性腸疾患(IBD)を治療し得る。IBDは、消化管における慢性炎症に関連する一群の状態を含む。炎症は、遺伝的素因、ウイルス性疾患または環境因子によって引き起こされ得る、胃腸粘膜における細胞性免疫応答によって引き起こされる。IBDは、潰瘍性大腸炎、クローン病、膠原性大腸炎、転位大腸炎、ベーチェット病、不確定大腸炎およびリンパ球性大腸炎などの疾患が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、方法によるIBDの治療は、IBDに関連する少なくとも1つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、下痢、直腸出血、腹痛、腸を動かす緊急の必要性、不完全な排泄の感覚、便秘、痙攣、便秘、食欲減少、発熱、体重減少、吐き気、嘔吐、倦怠感、疲労、夜中の発汗、正常な月経周期の喪失、貧血、潰瘍、血腫、関節痛、子供の成長遅延または性的成熟の未発達、関節炎、ブドウ膜炎、肝疾患、血まみれの便、肛門周囲疾患、膿瘍、関節痛、皮膚の発疹、目の痛み、または口の痛みを含み得る。いくつかの実施形態では、方法による炎症性腸疾患の治療は、IBDに関連する少なくとも1つの合併症の改善または予防をもたらし得る。これらの合併症は、限定されないが、栄養失調、大腸癌、瘻孔、狭窄、裂孔、腸破裂、または腸閉塞が含まれ得る。IBDは概して、血液検査(例えば、完全な血液細胞検査、電解質パネル、肝機能検査など)ならびに内視鏡検査および画像検査手順を通じて、患者の病歴および他の疾患の排除によって診断される。
本明細書に開示されるように、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせはまた、治療の全体的な治療効果を増加させるために、他の治療化合物と組み合わせて哺乳動物に投与され得る。兆候を治療するための複数の化合物の使用は、副作用の存在を減らしながら有益な効果を増加し得る。
本明細書の態様は、以下のように記載することもできる。
(実施例)
以下の非限定的な実施例は、ここで企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ例示的目的で提供される。これらの実施例は、甲状腺ホルモンと組み合わせて、本明細書に開示されるRXRアゴニストを用いた自己免疫疾患の治療方法、自己免疫疾患を治療するための医薬品を製造するための本明細書に開示されるRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの使用に関連するものを含む、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定するものと解釈されるべきではない。
(実施例1)
選択的RXRアゴニスト、IRX4204、RXRシグナル伝達によるその生物学的効果を発揮する
RXRアゴニストがRXRα受容体ホモ二量体、RXRβ受容体ホモ二量体、RXRγ受容体ホモ二量体、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは対応するRAR/RXRヘテロ二量体を介してその効果を媒介することができるかどうかを決定するために、受容体媒介トランス活性化アッセイを行った。RXRホモ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、CV-1細胞を、1)全長RXRα、RXRβ、またはRXRγを含む発現構築物;および2)ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたRXRホモ二量体特異的RXRE/DR1応答要素を含むrCRBPII/RXRE-tk-Lucレポーター構築物でトランスフェクトした。RAR/RXRヘテロ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、CV-1細胞を、1)RARα、RARβまたはRARγのリガンド結合ドメインに連結されたエストロゲン受容体(ER)DNA結合ドメインを含む融合タンパク質を含む発現構築物、および2)ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたエストロゲン受容体応答要素を含むERE-tk-Lucレポーター構築物でトランスフェクトした。ER-RAR融合タンパク質は、トランスフェクトされたER-RARのみの正確な読み取りを提供した。トランスフェクト後、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、CV-1細胞をRXRアゴニストIRX4204で20時間漸増濃度で処置した。ルシフェラーゼ活性は、RXRについて1μMのRXRアゴニストIRX4204およびRARについて1μMの全トランス-レチノイン酸(ATRA)を用いて得られた最大活性のパーセントとして表される(表1)。データは、5回の独立した実験からの平均値±SEである。
Figure 0007169646000007
これらの結果は、RXRアゴニストIRX4204が、3つのRXRサブタイプの全てについて非常に高い効力(EC50<0.5nM)でRXR受容体を活性化したことを示している(表1)。対照的に、RARに対するRXRアゴニストのEC50は>1000nMであり、最小活性は1μM以上で検出された。この差は、機能的トランス活性化アッセイにおいて、RARよりもRXRの>2000倍の選択性を表す。さらに、これらのデータは、RXRアゴニストIRX4204がRAR受容体ではなくRXR受容体を活性化する際に1000倍超強力であることを示している。これらの結果は、IRX4204のような選択的アゴニストの生物学的効果がRXRシグナル伝達経路を介して媒介され、RARシグナル伝達経路を介したものではないことを示している。また、適切な受容体およびレポーター構築物を用いて、RXRアゴニストIRX4204は、いわゆる「許容性RXRヘテロ二量体」PPAR/RXR、FXR/RXRおよびLXR/RXR(図1A~C)をトランス活性化しないことが示された。これに関して、RXRアゴニストIRX4204は、他のRXRアゴニストとは異なる。さらに、IRX4204は、Nurr1/RXR許容性ヘテロ二量体を選択的に活性化する(図1D)。したがって、RXRアゴニストIRX4204は、それがRXRホモ二量体およびNurr1/RXRヘテロ二量体のみを選択的に活性化する点で特有のプロファイルを有する。
(実施例2)
RXRアゴニストの結合親和性
RXRアゴニストに対する結合親和性を決定するために、競合的置換アッセイを行った。RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ、またはRARγは、バキュロウイルス発現系を用いてSF21細胞で発現させ、得られたタンパク質を精製した。RXRに対するRXRアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したRXRα、RXRβおよびRXRγを別々に10nMの[H]-9CRAと共にインキュベートし、RXRアゴニストIRX4204の結合親和性を受容体からの[H]-9CRAの競合置換によって決定した。RARに対するRXRアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したRARα、RARβおよびRARγを別々に5nMの[H]-ATRAと共にインキュベートし、RXRアゴニストIRX4204の結合親和性を受容体からの[H]-ATRAの競合置換によって決定した。Ki値は、少なくとも2つの独立した実験の平均値である(表2)。独立した実験の間の標準誤差(±)が示される。
表2に示すように、RXRアゴニストIRX4204は、RXRα、RXRβおよびRXRγに対して高い親和性を示し、Ki値はそれぞれ1.7、16および43nMであった。対照的に、RXRアゴニストIRX4204は、各RARに対して非常に低い親和性で結合した(Ki値は>1000nMであった)。これらのデータは、IRX4204がRARに比べてRXRに対して高い選択性を有することを示す。
Figure 0007169646000008
(実施例3)
RXRアゴニストは、B6マウスにおけるEAEを減弱させる
RXRアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、125μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド(35~55)(MOGペプチド;Peptides International, Louisville, KY)および不完全フロイントアジュバントとリン酸緩衝生理食塩水(PBS)との混合物中に乳化した400μgの生存していないM.結核菌H37乾燥物を含有する200μLのアジュバントを脊椎の基部に皮下(s.c.)注射することによりC57BL/6(B6)マウスを免疫化して(0日目)実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘発した。マウスには、MOGエマルジョン注射(0日目)と同日および2日後(2日目)に腹腔内(i.p.)注射によって投与されたPBS中の200ngの百日咳毒素も与えられた。免疫化後7日目から、実験の期間中、マウスに、RXRアゴニストIRX4204(50μg i.p.)、ビヒクル対照(ip)、チロキシン(T4)、またはIRX4204+チロキシンを隔日投与した(n=6~7マウス/群)。統計は、マンホイットニー検定(処置開始から実験終了までの分析)の結果を示す。マウスを以下のスケールを用いて採点した:0-マウスには疾患はない、1-マウスは、末端が弱弱しい尾または片後脚の衰弱(麻痺)を有する、1.5-マウスは末端が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、2-マウスは全体が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、2.5-マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に衰弱を有する、3-マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に麻痺を有する、3.5-マウスは全体が弱弱しい尾、両後脚に麻痺および前肢に衰弱を有する。3.5のスコアを受けたマウスを直ちに安楽死させた。
図2は、時間経過に伴う疾患重症度のスコアを示す。結果は、50μgでのRXRアゴニストIRX4204の投与が、マウスにおけるEAEの症状を有意に低減させることを示す。最初の投与後(7日目)にRXRアゴニストの有効性が観察され、試験の経過中(20日目)ずっと維持された。しかし、IRX4204およびチロキシンの組み合わせは、マウスにおけるEAEの症状をさらに大きく低下させた(図2)。
用量滴定実験もEAEマウスで行った。上記のようにMOG/CFAおよびPTで28のB6マウスにおいてEAEを誘発した。上記のようにマウスを7日目に採点し、スコアによってグループに分けて平均ができるだけ等しくなるようにした。8日目から毎日、マウスを採点し、ビヒクル対照またはIRX4204(50μg、100μg、または200μg)を注射した。
実験開始時にマウスの体重を測定し、2.5以上のスコアを有したならば毎日マウスの体重を測定し、開始時のマウスの体重の15%以上が失われた場合、マウスを安楽死させた。IRX4204で処置した全てのマウスは、疾患全体が有意に低かった(図7)。実験の終了時に、ビヒクル対照および200μg/日群を安楽死させ、脾臓およびCNSサンプルを得た。
脾臓サンプルをCD49d(図8A)およびCCR6(図8B)について評価し、IRX4204処置はCD4 T細胞でCCR6発現を低下させたが、CD49d発現を低下させなかった。さらに、頻度は変化しなかったが、CD4+CD25hi細胞(一般にTRegからなる)は減少した(図9Aおよび9B)。エフェクターおよびメモリーCD4 T細胞の総数は、CD44発現によって示されるように、IRX4204処置で減少し(図12C)、最近活性化されたCD4 T細胞の総数は、CD69およびCD44の両方の発現によって示されるように、IRX4204処置でも減少した(図9D)。
CNSでは、IRX4204処置により浸潤性CD4 T細胞の総数が減少した(図10)。PMA/イオノマイシンによる再刺激を用いて、サイトカイン産生を検出した。IFNγ(図11Aおよび11B)ならびにTNF(図11Cおよび11D)の両方が、処置によって有意に減少した。CNSにおけるCD4 T細胞によるIFNγおよびIL-17Aの共発現を定量化したが、群間で有意差はなかった(図12A~12C)。
(実施例4)
RXRアゴニスト処置マウスは、中枢神経系浸潤細胞を減少させた。
RXRアゴニストが中枢神経系(CNS)浸潤細胞を減少させることができるかどうかを決定するために、C57BL/6(B6)マウスを実施例6に記載のように処置した。免疫後20日目に、マウスを屠殺し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で灌流した。脳および脊髄組織を単離し、DNaseおよびLiberase DL(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)で30分間消化し、70ミクロンのナイロンメッシュフィルターでホモジナイズした。得られた細胞をPercoll勾配上に置き、ミエリンを除去した。残りの細胞(ミクログリアおよびCNS浸潤細胞)を計数し、対象の分子について染色し、フローサイトメーターで分析した。これらの細胞集団のFACSにより得られた頻度に基づいて、CD4T細胞およびCD11cCD11b骨髄樹状細胞(DC)を含むCD45を発現するCNS浸潤白血球の総細胞数を計算した。
図3は、ビヒクル対照に対してRXRアゴニスト194204で処置したマウスにおけるCD4細胞またはCD11cCD11b細胞(骨髄DC)の数を比較する。対照と比較するとRXRアゴニストで処置した動物において、CD4細胞およびCD11cCD11b細胞の両方の浸潤に有意な減少があった。CNSに浸潤しCD11cCD11b細胞によって再活性化されるCD4細胞を介してCNSに病気が伝播するので、これは、このモデルにおける作用機構の一部はCNS内の細胞の存在を制限することを示唆する。
(実施例5)
RXRアゴニストは、SJLマウスにおけるEAEを減弱させる
RXRアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、200μgのプロテオリピドタンパク質(139-151))(PLPペプド;Peptides International,Louisville,KY)ならびに不完全フロイントアジュバントおよびPBSの混合物中で乳化した400μgの生存していないM.結核菌H37乾燥物を含有する200μLのアジュバントを脊柱の基部にs.c.注射することにより、SJLマウスを免疫化してEAEを誘発した。マウスには、PLPエマルジョン注射と同じ日および2日後にPBSi.p.中で150ngの百日咳毒素も投与した。免疫化後7日目から、実験の期間中、マウスにRXRアゴニストIRX4204(50μg)またはビヒクル対照にipで隔日投与した(n=6マウス/群)。実施例3に記載のスケールを用いてマウスを採点した。
結果は、RXRアゴニストIRX4204の投与が、マウスにおけるEAEの症状を有意に低減させることを示す。表3は、SLJマウスにおけるRXRアゴニストIRX4204処置の特徴を示す。図4は、時間経過に伴う疾患重症度のスコアを示す。2回目の投与(8日目)後にRXRアゴニストの有効性が観察され、試験の経過中(14日目)ずっと維持された。IRX4204をチロキシン処置と組み合わせて投与した場合、EAEの症状および疾患の重篤度スコアがさらに低下することが予期される。
Figure 0007169646000009
(実施例6)
Nurr1/RXR許容性ヘテロ二量体の選択的活性化剤としてのRXRアゴニストIRX4204
RXRアゴニストIRX4204によってどの許容性RXRヘテロ二量体が活性化されているかを決定するために、PPARγ/RXR、FXR/RXR、LXRα/RXR、LXRβ/RXR、およびNurr1/RXRについて以下のように受容体トランス活性化アッセイを行った。PPARγについて:CV-1細胞を、3x(rAOX/DR1)-tk-Lucレポーター遺伝子およびPPARγの発現ベクターでトランスフェクトした。FXRについて:CV-1細胞を、3x(IBABP/IRI)-tk-Lucレポーター遺伝子ならびにFXRおよびRXRαのベクターでトランスフェクトした。LXRについて:CV-1細胞を、LXRαまたはLXRβのベクターと共に3x(PLTP/LXRE)-tk-Lucレポーター遺伝子でトランスフェクトした。Nurr1について:COS7細胞を、3xNBRE-tk-lucレポーター遺伝子および完全長RXRαプラスミドの有無にかかわらない完全長Nurr-1でトランスフェクトした。次いで、細胞をビヒクルまたはIRX4204で20時間処置した。ルシフェラーゼデータを、同時トランスフェクトされたβ-gal活性に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性は、特異的アゴニストを用いて得られた最大活性のパーセントとして表した。ロシグリタゾン(PPARγ)、GW4064(FXR)、T0901317(LXR)。データは、IRX4204がFXR/RXR(図2A)、LXRα/RXRもしくはLXRβ/RXR(図2B)、またはPPARγ/RXR(図2C)を活性化しないことを示す。対照的に、IRX4204は強力に(EC50<1nm)、Nurr1/RXRヘテロ二量体を活性化する(図2D)。これらのデータは、Nurr1/RXRヘテロ二量体を選択的に活性化するが、PPARγ/RXR、FXR/RXRまたはLXR/RXRヘテロ二量体を選択的に活性化しないという点で、IRX4204が特有なRXRアゴニストであることをまとめて示している。
(実施例7)
稀突起膠細胞前駆細胞分化に対するRXRアゴニストの効果
この研究の目的は、稀突起膠細胞前駆細胞(OPC)の稀突起膠細胞への分化に対するIRX4204の効果を評価することであった。OPCは、E14.5 PLP-EGFP(C57BL/6Jバックグラウンドで)マウスの脳のニューロスフェア培養物から生成された。OPCの稀突起膠細胞への分化と相関する緑色蛍光タンパク質(EGFP)の発現を評価するために、単離されたOPCをIRX4204および/またはT3で処置した。EGFP発現細胞を、Cellomicsニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量化した。陽性(T3)対照は、期待されるOPCの分化を示した。結果は、IRX4204が、陰性対照(DMSO)と比較してEGFP陽性細胞の数の増加によって示されるように、稀突起神経膠細胞へのOPC分化を促進することを示す。試験した全ての濃度は、稀突起神経膠細胞へのOPC分化の有意な増加を示した(図6)。しかしながら、IRX4204で処置した培養物にT3を添加すると、さらにより高い濃度のEGFP+稀突起神経膠細胞が誘発され、IRX4204および甲状腺ホルモンの組み合わせの有意な利益が示された。
対照および全ての化合物中のEGFP発現細胞を、Cellomicsニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量した。この実験は、陰性対照(DMSO;2.3%)と比較して陽性対照(T3;8.5%)における%EGFP細胞の有意な増加によって実証されるように成功した。IRX4204は、陰性対照(DMSO)と比較してEGFP陽性細胞の数の用量依存的増加によって実証されるように、稀突起神経膠細胞へのOPC分化を促進する。IRX4204は、対照と比較して、総細胞数および熱核細胞においていかなる差も示さなかった。この研究の結果は、IRX4204がOPC分化を促進することを示す。データは、陰性対照と比較して、EGFP細胞のパーセンテージの用量依存的増加を示す。これらのデータは、IRX4204が細胞培養におけるミエリン形成細胞の成長を促進することを示す。
(実施例8)
IRX4204は、再髄鞘形成プロセスに直接作用することにより、in vivoモデルにおける中枢神経系(CNS)の再髄鞘形成を増強する
IRX4204の免疫調節効果とは無関係に、急性脱髄に対するIRX4204の直接作用を確認するために、脱髄の焦点毒素(臭化エチジウム)誘発ラットモデルを使用する。そのようなラットが効率よくは再髄鞘形成を受けないのでこの実験では比較的高年齢(1歳)のラットを使用し、それにより、多発性硬化症または他の脱髄疾患を有するヒト患者の臨床的処置にさらに関連するデータを提供する。
尾側小脳斑点(CCP)に両側の様式で5μlの臭化エチジウム溶液(生理食塩水中0.01%vol/vol)を定位的に注射することにより、1齢のラット(体重約300g)に局所脱髄を誘発する。臭化エチジウムの注射の7日後に開始して、ラットを、10mg/kg/日のIRX4204(DMSOおよびトウモロコシ油中)で14日間(臭化エチジウム処置後7日目~21日目)、経口強制飼養によって処置し、あるいは同じ用量の経口でのIRX4204+20ng/gの皮下でのチロキシン、またはビヒクル(DMSOおよびトウモロコシ油+チロキシンビヒクル)で14日間処置する。定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)および顕微鏡検査による再髄鞘形成の分析のために、臭化エチジウム処置後24日目にラットを殺す。
病変の分析により、Olig2稀突起膠細胞系統細胞およびCC1+分化稀突起膠細胞の密度は、ビヒクル処置動物と比較してIRX4204処置動物で増加し、IRX4204+チロキシン動物でさらに増加したことと、Nkx2.2+稀突起膠細胞前駆細胞(OPC)は、ビヒクル処置病変と比較してIRX4204処置病変で増加し、IRX4204+チロキシン処置病変で最も高かったこととが明らかになった。また、病変サンプルのリアルタイムqPCR分析は、Mbp発現の増加およびPdgfra発現の増加を示し、IRX4204処置動物におけるミエリン再生のより高い濃度を示すが、最も高い濃度のMbpおよびPdgfra発現はIRX4204およびチロキシン動物に見られた。CCP病変の超微細構造解析は、IRX4204+チロキシン処置がIRX4204単独処置よりも動物においてより多くの再髄鞘形成軸索をもたらし、ビヒクル処置よりも再髄鞘形成軸索をもたらすことをさらに示す。AG比の分析(この比は、軸索直径対有髄軸索の比である)もまた、IRX4204処置動物は、ビヒクルで処置した動物よりも低いG-比を有し、このより低い比は、IRX4204-処置動物において軸索を取り囲むより厚く再髄鞘形成したシースの形成によるものであることも示す。G比は、IRX4204およびチロキシンの組み合わせで処置した動物でさらに低減した。これらの知見の全ては、IRX4204処置動物におけるCNS再髄鞘形成の増加およびIRX4204+チロキシン処置動物の最適増加と一致する。
(実施例9)
甲状腺ホルモンと組み合わせたIRX4204は、毒性脱髄のクプリゾン/ラパマイシンマウスモデルにおける再髄鞘形成を促進する
クプリゾン(ビス-シクロヘキサノンオキサルジヒドラゾン)モデルは、白質および灰白質の両方におけるミエリンパラメータの信頼性のある、再現性のある、および明白な分析を容易にする。クプリゾンモデルは、有毒な脱髄のモデルである。このモデルでは、若いマウスに銅キレート剤クプリゾンを与え、稀突起神経膠細胞死およびその後の可逆的な脱髄をもたらす。mTORおよび自発的再髄鞘形成を遮断する薬物であるラパマイシンと共にクプリゾンを摂取したマウスは、稀突起膠細胞の代謝回転のより良い定量化を可能にする。急性のクプリゾンパラダイムでは、6~9週齢の雄のC57BL/6マウスに、6週間にわたって0.2%クプリゾンを混合した食餌を与える。クプリゾン摂食の3週目までに、マウスの脳における最大の白質路である脳梁で一貫した脱髄が観察され得る。脱髄は、5または6週で最大に達する。C57BL/6マウスに12週間クプリゾン摂取を維持した場合、慢性脱髄が誘発され得る。
この研究の目的は、有害な脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204の再髄鞘形成能力を評価することであった。以前の研究は、MSのEAEモデルにおけるIRX4204の有効性を示している。また、以前のデータは、IRX4204がin vitroで有意なオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)分化を誘発し得ることを示す。現在の研究は、再髄鞘形成および神経保護に関するMSのクプリゾンモデルにおけるIRX4204のCNS効果をさらに調査するために行われる。
動物(8週齢雄C57BL/6Jマウス)に、クプリゾン食餌+ラパマイシン注射(CR、10mg/kg)を12週間行い、白質(CC、脳梁)の脱髄を誘発した。12週間後、CRを中止し、ビヒクル(経口IRX4204ビヒクル)またはIRX4204(10mg/kg、PO)のいずれかで、動物のサブセットを6週間毎日処置した。全ての動物を白質(脳梁)および灰白質(海馬および皮質)のミエリンを評価するために、CRの12週間後または処置のさらに6週間後に屠殺にした。さらに、有髄軸索の大きさを定量化し、3D-電子顕微鏡法(3D-EM)により、より大きな有髄軸索をさらに評価した。
MSなどの脱髄疾患は、ミエリン喪失、慢性炎症、およびCNSにおける軸索および稀突起膠細胞喪失を特徴とする。MSの病因は未知のままであるが、この疾患は概して、散発性の急性のエピソードから始まり、時間経過に伴い、慢性および進行性の状態に発展する。MSの急性および慢性脱髄病変は、クプリゾン投与の期間に重症度に依存するクプリゾン食餌誘発マウスモデルにおいて示され得る。クプリゾンは、成体マウスの脳において広範な脱髄を誘発し、ラパマイシンの同時投与は、稀突起膠細胞の分化を遮断し、脱髄期の間に自発的な遮断再髄鞘形成を予防する。このモデルはまた、MSにおける海馬脱髄を示す。クプリゾン+ラパマイシン(CR)が中止されると、このモデルで定量可能な自発的な再髄鞘形成が起こり、これは再髄鞘形成プロセスにおける薬物介入によって修飾され得る。12週間の脱髄CRモデルは、マウスの脳における再髄鞘形成を促進する新薬の治療可能性を評価する機会を提供する。
全部で40匹の動物が研究に含まれ、40匹全てが12週間にわたってCR脱髄を受けた。脱髄後、動物のサブセット(n=10)をベースライン脱髄を評価するための対照として利用するために屠殺する。残りの動物をグループ(n=15)に分け、それらを経口IRX4204(10mg/kg)またはIRX4204のための経口ビヒクルで6週間毎日処置する。
いずれの群においても、体重に関して有意な差はなかった。
灰白質、海馬(図16A)および皮質(図16B)におけるミエリンを視覚化および定量化するために、浮遊脳切片をミエリンプロリピドタンパク質(PLP)で免疫染色する。脱髄レジメンの中断後にビヒクルのみで処置した動物におけるPLP染色によってカバーされる面積のパーセンテージは、CR脱髄直後に屠殺された、自発性再髄鞘形成の発生を示す動物におけるものより有意に大きい。
この研究では、12週間の脱髄モデルを使用して、甲状腺ホルモン補充の有無にかかわらず、6週間の処置後のIRX4204のCNSの影響を評価する。この研究からの結果は、IRX4204が脳梁における有髄軸索のサイズを有意に増加させることを示す(図17)。さらに、これらの大きな髄鞘繊維は健康な表現型を示す。したがって、IRX4204は髄鞘ニューロンに対する神経保護効果を有する。
さらに、IRX4204+チロキシンは、脳梁において有髄軸索のサイズを増加させることに加えて、白質および灰白質における有髄軸索の数および密度を増加させる。
(実施例10)
非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204およびIRX4204+チロキシンの神経保護能の評価
改変されたクプリゾンモデル(クプリゾン+ラパマイシン)は、脱髄によって引き起こされる神経変性の信頼性、再現性、および明確な分析を容易にする。SMI-32免疫染色により、脳梁中の腫脹および切断された軸索(卵形)の視覚化および定量化が可能になり、軸索変性の程度の評価が可能になる。この研究では、マウスの4つの群:クプリゾン+ラパマイシン(CR)のみ(n=6)、CR+ビヒクル(n=12)、CR+IRX4204(n=12)、およびCR+IRX4204+チロキシン(n=12)があった。試験物質をCRと同時に6週間投与した。IRX4204を10mg/kg体重で1日1回経口投与した。チロキシン(T4)処置は、IRX4204処置の開始1日後に開始された。T4を毎日20ng/g体重で皮下(SC)投与した。CR+ビヒクル群は、IRX4204ビヒクル(経口)およびT4ビヒクル(SC)を受けた。全ての動物に血漿T4濃度を測定するための終末血液採取を施した。屠殺後、単位面積当たりのSMI-32陽性卵形の密度を各群について測定した。SMI-32陽性卵形密度が高いほど、軸索変性の程度が大きい。IRX4204単独によるいくらかの神経保護が示されるビヒクル群と比べて、IRX4204群ではSMI-32+卵巣が13.3%減少した。しかし、IRX4204+チロキシン群は、IRX4204+チロキシンの組み合わせが、脳梁における軸索切断の阻害によるCR誘発性神経毒性からかなりの程度の神経保護を提供することを示すビヒクル群と比較して37.5%の減少を与えた(図19)。
(実施例11)
RXRアゴニストはT細胞分化を調節する
RXRアゴニストがT細胞分化を調節できるかどうかを決定するために、Th17細胞分化条件下でTreg細胞分化を促進しTh17細胞分化を阻害するRXRアゴニストの能力を、Foxp3およびIL-17A発現をモニターすることによって評価した。ナイーブCD4CD25FoxP3細胞を、Foxp3-GFPマウスから、フローサイトメトリーを用いて、GFP表現型に基づいた選別および単離により精製した。次いで、これらの細胞を、0nM、1nM、10nMおよび100nMのRXRアゴニストIRX4204(194204)を含む培地中のTh17細胞分化条件下で培養し、Foxp3およびIL-17Aの発現を分析した。結果は、RXRアゴニストの濃度が増加するにつれて、Foxp3発現が増加し、Treg細胞の存在が増加したことを示した(図21A)。さらに、データは、RXRアゴニストの濃度が増加するにつれて、IL-17A発現が減少し、Th17細胞の存在が減少したことを示している(図21B)。これらの結果は、RXRアゴニストが免疫抑制性Treg細胞の分化を促進し、in vitroでナイーブT細胞からの炎症性Th17細胞の分化を同時に阻害することによってT細胞分化を調節することを示す。
(実施例12)
RXRアゴニストは、RARシグナル伝達とは独立したT細胞分化を調節する
RXRアゴニストがRAR/RXR受容体ヘテロ二量体、RXR受容体ホモ二量体、または他のいくつかのRXR含有複合体を介してその作用を媒介することができるかどうかを決定するために、T細胞をpan-RARアンタゴニストの存在下でRXRアゴニストとインキュベートし、Foxp3の発現を評価した。ナイーブCD4CD25FoxP3細胞を、Foxp3-GFPマウスから、フローサイトメトリーを用いて、GFP表現型に基づいた選別および単離により精製した。次に、IL-2およびTGF-βの存在下でαCD3およびαCD28ポリクローナル抗体で細胞を処置することにより、Treg細胞分化条件下でこれらの細胞を培養した。培養した細胞を、0nM、1nM、または10nMのpan-RARアンタゴニスト194310と一緒に1.0nMでRXRアゴニストIRX4204(194204)と共にインキュベートした。次いで、培養細胞をFoxp3の発現についてアッセイした。結果は、pan-RARアンタゴニストのインキュベーションは、RXRアゴニスト単独で観察されたFoxp3発現の誘発を部分的に遮断することを示した(図22)。しかし、このFox3p発現の部分的阻害は、実際には、培地中の内在性RAの効果の阻止に起因し得る。したがって、これらの結果は、T細胞のTreg細胞への観察された変換は、RXR受容体ホモ二量体および/または他のRXR含有複合体の使用によって生じ、RAR介在機構を介するものではないようであることを示す。
(実施例13)
IRX4204がコラーゲン誘発性関節炎に及ぼす影響
完全フロインドアジュバント(CFA)に乳化したII型コラーゲン(CII)による免疫化により、遺伝的に感受性のマウス系統において、コラーゲン誘発性関節炎(CIA)が誘発される。その後の病因は、滑膜肥厚、単核細胞浸潤、軟骨分解を含む慢性関節リウマチ(RA)といくつかの病理学的特徴を共有し、RAのように、感受性は特異的MHCクラスII遺伝子の発現に関連する。
フロイント完全アジュバントに乳化した50μlのII型コラーゲンを1:1の比でマウスに尾部に皮内注射する。一次免疫化の14~21日後に不完全フロイントアジュバント(IFA)に乳化されたCIIを任意の追加免疫化(booster immunization)に使用し得る。動物は、初回免疫後5~8週間でRAの徴候を示す。表4のシステムに従って関節炎をスコア化する。
Figure 0007169646000010
関節炎の徴候が現れたら、マウスをそれぞれ5匹のマウスの4つの群の群に無作為化する。群1-ビヒクル対照;群2-IRX4204単独;群3-IRX4204およびチロキシン;ならびに第4群-陽性対照。マウスには毎日投与され、指示された薬物および関節炎の重症度が1日おきに採点される。
(実施例14)
パーキンソン病におけるIRX4204の効果を実証するためのヒト臨床試験
IRX4204で処置した早期パーキンソン病患者のオープンラベル、シングルサイト臨床試験は、PDの疾患改変薬としてのIRX4204の前臨床的な裏付けが、Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)測定および安全性評価によって決定されたIRX4204による初期PD患者の処置時の臨床的設定に変換されるどうかを決定するために行われた。UPDRSスコアの変化は、血中チロキシン濃度と相関していた。
この試験の目的は、早期患者におけるIRX4204の安全性および耐性、特にT4濃度の低下をさらに特徴づけること、ならびにUPDRSによって測定されるPDの運動症状に対するIRX4204での処置の効果を評価することであった。
試験のエンドポイントは、(1)投与終了時(17日目)からの運動試験スコアの変化、および(2)T4濃度の変化であった。
これは、約2週間の早期PD患者のコホートにおけるIRX4204の3用量濃度の有効性(UPDRSスコアの低下)および安全性を調べるために設計された単一サイトのオープンラベル試験であった。3つのコホートにおいて、各対象は少なくとも3つの機会に臨床研究サイトに報告した。
・スクリーニング(訪問1)-適格性を決定するためのスクリーニング(ベースライン訪問の前の30日まで)
・ベースライン期間(訪問2)-IRX4204による処置は、1日目に開始された。
・2週目(訪問3)-対象は安全性と有効性評価のためにIRX4204の開始から約17日後に診療所に戻った。
臨床検査、ECG、身体検査、神経学的検査および有害事象の評価のための血液および尿サンプルを含む全ての研究訪問を通じて、安全性および耐性を評価した。
試験参加の資格を得るために、対象は次の基準を満たさなければならなかった:40~80歳、英国の脳バンク基準に基づくPDの臨床的診断を有する;参加者はHoehnおよびYahrステージ<3;参加者は、スクリーニング訪問の前の少なくとも30日間、安定した用量でPD症候治療で処置され得ることを含む。PDの対症療法の用量濃度は、試験を通して安定したままであろう;インフォームドコンセントを提供する意思と能力がなければならない;女性は出産能力がない、または研究薬物の最後の投薬の4週間前および4週間後に医学的に許容される避妊薬を使用して妊娠を避ける意思がなければならないことのいずれかでなければならない。
以下の基準のいずれかを満たした対象は、試験に含まれなかった:特発性PD以外の任意の形態のパーキンソニズムを有する;現在、PDの後期段階を反映する運動の変動(投与の終わりに消耗(wearing off)または運動障害)を経験している;認知症または重大な認知機能障害の証拠を有する;臨床的に有意な異常な検査値および/または臨床的に有意な不安定な医学的または精神医学的疾患を有する;対象は、薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げる可能性のある任意の障害を有する;対象は、臨床的に重要な胃腸管、心血管、肝臓、肺、または他の障害または疾患の証拠を有する;妊娠または授乳中。
臨床サイトでは、対象ごとに正しい用量(20mg/日、10mg/日または5mg/日)のIRX4204を分注することによる投与のための試験薬を調製した。1日目に、対象はIRX4204の初回投与を受けた。1日目の後、IRX4204の薬物投与が毎日自宅で行われた。患者は、毎日ほぼ同じ時間、好ましくは午前8時から午前10時の間、食べ物と共に1日用量の試験薬を服用した。1日目に、対象は、IRX4204の15日間の供給を20mg、10mgまたは5mgの1日1回の用量で受けた。3つの用量濃度のそれぞれについて、5人の対象を募集した。全15人の対象全てが15日間の投薬を終えた。
全ての対象(n=52トータル、n=12-13/用量濃度)は、15日間の投薬を完了し、血漿チロキシン(T4)濃度の決定を含むUPDRSスコア決定および安全性評価のために2週目(第15-17日)の終わりに診療所に戻った。トータルモータースコア、トータルUPDRSスコアおよび血漿T4値のパーセンテージ変化を以下に従って決定した。パーセンテージ変化=(ベースライン値-2週目値)×100/ベースライン値。
3つの投与量濃度のトータルモーターおよびトータルUPDRSスコアの平均パーセンテージ変化を表5に示す。負のスコアは、包括的なUPDRS評価によって測定される疾患の改善を示す。IRX4204の最も低い用量(5mg/日)について、トータルモータースコア(-31.4%)によって測定されるIRX4204処置に対する最大の治療応答が得られた。驚くべきことに、10mg/日(11.7%)および20mg/日(-14.5%)の高用量のそれぞれで、トータルモータースコアによって測定された有効性はより少なかった。トータルUPDRSスコアを考慮した場合も同様の結果が得られた。最良の処置応答は、5mg/日コホート(-18.7%)で得られた。より高用量の10mg/日および20mg/日のそれぞれは、次第に有効性が低く、トータルUPDRS変化はそれぞれ-13.6%および6.6%であった。
Figure 0007169646000011
3つのコホートについての血漿T4濃度の平均パーセンテージ変化を表6に示す。用量濃度と血漿チロキシン(T4)の減少パーセンテージとの関係は直接的であった:IRX4204の用量が高いほど、T4濃度の低下が大きかった。20mg/日の用量のIRX4204は、血漿T4のほぼ完全な排除をもたらす(98.8%の減少)。興味深いことに、この高用量のIRX4204は、最も有効性が低い(トータルUPDRSスコアにおけるわずか6.6%の減少)。
Figure 0007169646000012
ヒト臨床試験におけるこれらのデータは、IRX4204を投与した際の甲状腺ホルモン濃度の低下がIRX4204の治療上の利点に悪影響を与えることを明確に示している。臨床試験データは、甲状腺軸の抑制(TSH、甲状腺刺激ホルモンの抑制によって示される)とトータルモータースコアおよびUPDRSのベースラインからの臨床的改善との間に逆の関係を示す。
(実施例15)
パーキンソン病モデルにおけるIRX4204の効果
この研究の目的は、ラット6-OHDA誘発性パーキンソン病(PD)モデルにおける行動障害の改善のためのIRX4204処置を評価することであった。PDのラットモデルは、神経毒6-ヒドロキシドパミン(6-OHDA)の片側線条体注射により生成された。この注射は、対側のDAニューロンを使わずに、注入側でドーパミン作動性(DA)ニューロン喪失を生じる。試験設計を表7に示す。
Figure 0007169646000013
脚の配置(シリンダー試験)を用いて損傷の評価を行った。この試験は、身体を円筒形の囲いの壁に対して支持するためにラットの独立した前脚の使用を評価する。この試験では、後脚に立って周囲の壁に向かって傾くことにより、新しい環境を模索する動物の本来の運動を利用した。
この試験を行うために、ラットを個々にガラスシリンダー(直径21cm、高さ34cm)に置き、壁の探査を3分間記録した。記録に先立ってシリンダーを慣れさせた。
統計学的分析は、無傷の脚と障害のある脚の間の比(R/L比)として行った。この比は、無傷の右+両前脚の値を、障害のある左前脚+両前脚の値で割った値として表した。この比の値が低いほど、6-OHDA誘発脳損傷の治癒がより大きくなることを意味する。
全ての処置動物は、試験中ずっと体重が増加した。TA2のビヒクル(群2)と、またはチロキシンおよびトリヨードチロニン(TA2;群4)と組み合わせた試験項目IRX4204(TA1)で処置した動物の平均体重は、試験17日目および24日目おけるビヒクル処置群より有意に高かった(24日目において、第2群は157.17±2.93%、第4群は157.61±3.54%、これに対して、ビヒクル群は142.62±2.93%;p<0.05)。
R/L比>1.5を有する全ての動物を研究に含めた(完全な脚(R)と障害のある脚(L)との間の比率は、完全な右+両前脚の値を障害のある左後脚+両前脚の値に分けた値として表した)。
IRA4204処置の1日前であった病変の誘発前(ベースライン)および6-OHDA注射の3日後に脚の配置を測定した。3週間のうちの1週間に1回(試験日10、17および24)、動物を脚の配置試験でその性能について再試験した。
損傷した側と完全な側との平均比がベースラインレベル(手術前1.01±0.01、これに対して、手術後3日目6.49±0.59)に対して増加した場合に、試験3日目のR/L比に基づいて動物をあらかじめ選択した。
図13に示すように、試験10日目のビヒクル処置群(群1)と比較して、TA2のビヒクル(群2)またはチロキシンおよびトリヨードチロニン(TA2;群4)と組み合わせたIRX4204(TA1)での処置は、平均計算されたR/L比を有意に減少させた(2群で2.76±0.57、4群で2.86±0.76、これに対して、ビヒクル群で6.33±1.41;p<0.05)。
計算された平均比は、試験日17および24においてもビヒクル群と比較してこれらの群でより低かったが、この比は統計的に有意ではなかった。
比率の平均値は、3日目、10日目、17日目および24日目の4つの値から計算した。グループ2およびグループ4の計算値は、それぞれ3.79および3.14である。これは、グループ4(IRX4204とチロキシンおよびトリヨードチロニンとの組み合わせ)がグループ2(IRX4204)単独よりも効果的であることを示している。
(実施例16)
ビタミンDの存在下でのマウス分化稀突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス稀突起膠細胞前駆細胞(OPC)の稀突起膠細胞への分化に対する、ビタミンD、またはビタミンDおよびトリヨードチロニン(T3)と組み合わせたIRX4204の潜在的な効果を評価することであった。OPCは、plp-EGFP発現マウス由来であった。
治療剤を96ウェルプレートで試験した(濃度当たり6ウェル)。陰性および陽性対照(DMSOまたは10ng/ml T3甲状腺ホルモン)を各プレートに含めた。全ての培地は、0.1%DMSOおよび0.1%EtOHを含有した。5日間の処置の終わりに、細胞をCellomics上で2つのチャネルに画像化し、核およびEGFP+稀突起膠細胞を計数するためにアルゴリズムを使用した。
驚くべきことに、IRX4204と組み合わせた異なる用量のビタミンDが稀突起膠細胞産生において負の効果を示したことが観察された(図10)。3つのレジメン処置(IRX4204、ビタミンDおよびT3)に応答する稀突起神経膠細胞の産生は、T3を含まない処置(IRX4204およびビタミンD)のそれよりわずかに高かった。これは、3つのレジメンの組み合わせにおけるT3の相加的効果を示唆する。
(実施例17)
マウス稀突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス稀突起膠細胞前駆細胞(OPC)の稀突起膠細胞への分化に対する、トリヨードチロニン(T3)と組み合わせたIRX4204の潜在的な効果を評価することであった。OPCは、plp-EGFP発現マウス由来であった。
治療剤を96ウェルプレートで試験した(濃度当たり6ウェル)。陰性および陽性対照(DMSOまたは10ng/ml T3甲状腺ホルモン)を各プレートに含めた。全ての培地は0.1%のDMSOを含有した。5日間の処置の終わりに、細胞をCellomics上で2つのチャネルに画像化し、核およびEGFP+稀突起膠細胞を計数するためにアルゴリズムを使用した。
図15A~図15Cは、異なる用量のIRX4204およびT3に応答する稀突起膠細胞産生における明確な用量応答を示す。IRX4204とT3との組み合わせ処置に応答した稀突起膠細胞の産生は、全ての条件において個々の処置単独のそれよりも高かった。これは、IRX4204とT3との間の稀突起膠細胞前駆細胞の分化を促進する上での相加的な、または潜在的に相乗的な効果を示唆する。同様の結果が、細胞をMBP抗体で染色し、定量化した場合に得られた(データは示されていない)。これらのデータは、IRX4204とT3(またはT4)の組み合わせが再髄鞘形成において最適であることを示唆している。
(実施例18)
脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204の神経保護効果
この研究の目的は、非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204の神経保護効果を評価することであった。
この研究では、6週間の脱髄モデルを用いて、脱髄中の6週間の同時処置後のIRX4204の神経保護能力を評価した。動物のサブグループをIRX4204と共にT4で処置した。この研究の結果は、IRX4204が脳梁の脱髄の程度を低下させることなく神経保護を促進することを示す。
動物(8週齢の雄C57BL/6Jマウス)に、クプリゾン食餌+ラパマイシン注射(CR)を6週間行い、脱髄を誘発した。脱髄の間、6週間全体にわたって、ビヒクルまたはIRX4204(10mg/kg、PO)またはIRX4204+T4(10mg/kg、PO、および20ng/g、SQ)のいずれかで動物を毎日処置した。6週間のCR後に全ての動物を屠殺して、白質(脳梁、CC)における軸索の完全性およびミクログリア/マクロファージ活性を評価した。2つの群(ビヒクルおよびIRX4204+T4)を、CCにおける髄鞘形成の程度に対する任意の保護効果についてさらに試験した。
IRX4204+T4で処置した動物におけるSMI32陽性軸索卵巣の数の減少によって示されるように、軸索切断の有意な低減があった。しかし、ミクログリア/マクロファージの活性化と、ビヒクル群とIRX4204+T4群との間のCCにおける髄鞘形成された軸索の数との間に差はなかった。これらの知見は、脱髄化軸索に対する潜在的な直接作用によって媒介されるIRX4204の神経保護的役割を支持する。
全部で50匹の動物が研究に含まれ、43匹が6週間にわたってCR脱髄を受けた。脱髄の間、動物のサブセット(n=7)は、ナイーブな年齢調整対照として役立つように正常食で維持された。残りの動物は、CR中に同時にIRX4204(n=14)またはビヒクル(n=14)またはIRX4204+T4(n=15)を6週間投与した。生存段階では死亡例はなかった。さらに、処置段階では健康上の懸念事項は見られなかった。全ての動物は注意を喚起し、適切なグルーミング行動を示した。複数の群を比較したANOVA分析は、IRX4204群またはビヒクル群の間の最終体重において有意差を示さなかった。
甲状腺ホルモン濃度を評価するために、T4の濃度を定量するために終末血液採取を行った。IRX4204単独で処置した動物は、ビヒクル対照動物と比較した場合、T4濃度のおよそ50%の減少を示した。T4での外因性処置は、IRX4204+T4群のT4濃度の上昇によって示されるように、甲状腺ホルモン濃度を補正した。
浮遊脳切片をSMI-32で免疫染色し、CCにおける軸索卵形を可視化および定量化した。CRに供した動物は、ナイーブ動物と比較して、CCにおいてSMI32で染色された軸索卵巣の数が有意に高かった。ビヒクルと比較してIRX4204およびT4の両方で処置された動物における軸索卵巣の数の有意な減少があった。IRX4204単独では、軸索卵巣数の減少傾向が見られたが、ビヒクルと統計的に差はなかった。
浮遊脳切片をIba-1で免疫染色し、CCにおけるミクログリア/マクロファージを視覚化および定量化した。CRに供し、ビヒクル群で処置した動物は、ナイーブ動物と比較して、CCにおけるIba1染色の堅固な増加を示した。ビヒクルと比較して、IRX4204またはIRX4204+T4処置動物におけるIba1染色濃度に差はなかった。
CRおよびビヒクル群またはIRX4204+T4を投与された動物由来のEpon包埋CC組織の半薄型(1μm)切片を用いて、CCにおける髄鞘軸索の数および密度を視覚化および定量化した。CRおよびビヒクルを投与された動物は、CCの強力な脱髄を示した。ビヒクルと比較した場合、IRX4204+T4処置動物における髄鞘軸索の数および密度に有意差はなかった。
T4なしのIRX4204単独での処置は、軸索卵形の減少傾向を示したが、統計学的にはビヒクルとは異ならなかった。しかし、IRX4204を投与された動物に外因性T4が補充された場合、ビヒクルと比較して軸索卵巣の数が有意に減少した。このデータは、我々の以前のin vivoでの知見と共に、IRX4204の神経保護効果を支持する。軸索卵巣の減少があったが、ビヒクル群およびIRX4204+T4群の脳梁におけるミクログリア/マクロファージの活性化および髄鞘形成に有意差はなかった。
IRX4204が補助的なT4を有する群においてのみ神経保護効果を示したという知見は、IRX4204単独よりも組み合わせ療法の効果が増強することを示唆している。
脳梁中の髄鞘軸索の定量化は潜在的な応答者および非応答者を示す。図20A~Cは、軸索卵形の数と髄鞘軸索の数との間の高い相関を示す(すなわち、非常に少ない卵形を有する動物は、脳梁において非常に高い髄鞘軸索の数および密度を有していた)。
(実施例19)
関節リウマチに対するIRX4204およびチロキシンの組み合わせ効果を確認するためのヒト臨床試験
慢性関節リウマチ(RA)患者において、このような患者群における組み合わせの直接的効果を確認するために、IRX4204およびチロキシンの組み合わせの概念実証臨床試験が実施される。RAを有する患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。RS患者は、1日1回カプセル剤として経口投与される、1mg/日~40mg/日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの1つの用量濃度のIRX4204、および12.5μg/日~250μg/日で経口投与される、チロキシンで治療される。一部の患者は、IRX4204もしくはチロキシンを含有しないマッチングカプセル、またはIRX4204単独を使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低30日間、そして2年まで投与される。患者の血清甲状腺ホルモンレベルを定期的に試験し、必要に応じてチロキシンの用量を調整する。患者は、DAS臨床指標を介してRA疾患活性について評価される。RAX診断基準およびDASスコアに対するIRX4204/チロキシン組み合わせの用量反応関係は、患者反応およびRA疾患活性に対する任意の影響について、IRX4204およびチロキシンの様々な用量レベルで治療された患者のコホートにわたって分析される。
(実施例20)
乾癬の進行に対するIRX4204とチロキシンの組み合わせ療法の効果を評価するためのヒト臨床試験
乾癬患者において、このような患者群における組み合わせの直接的効果を確認するために、IRX4204およびチロキシンの組み合わせの概念実証臨床試験が実施される。乾癬を有する患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。乾癬患者は、1日1回カプセル剤として経口投与される、1mg/日~40mg/日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの1つの用量濃度のIRX4204、および12.5μg/日~250μg/日で経口投与される、チロキシンで治療される。一部の患者は、IRX4204もしくはチロキシンを含有しないマッチングカプセル、またはIRX4204単独を含有するカプセルを使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低30日間、そして2年まで投与される。患者の血清甲状腺ホルモンレベルを定期的に試験し、必要に応じてチロキシンの用量を調整する。臨床経過を通して、皮膚科医または同様の医療従事者による身体検査および乾癬発症のモニタリングを通じて、乾癬活性について患者を評価する。IRX4204/チロキシン組み合わせの用量反応関係は、患者反応および乾癬活性に対する任意の影響について、IRX4204およびチロキシンの様々な用量レベルで治療された患者のコホートにわたって分析される。
(実施例21)
IBDの進行に対するIRX4204とチロキシンの組み合わせ療法の効果を評価するためのヒト臨床試験
クローン病患者において、このような患者群における組み合わせの直接的効果を確認するために、IRX4204およびチロキシンの組み合わせの概念実証臨床試験が実施される。クローン病患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。クローン病患者は、1日1回カプセル剤として経口投与される、1mg/日~40mg/日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの1つの用量濃度のIRX4204、および12.5μg/日~250μg/日で経口投与される、チロキシンで治療される。一部の患者は、IRX4204またはチロキシンを含まないマッチングカプセルを使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低30日間、そして2年まで投与される。患者の血清甲状腺ホルモンレベルを定期的に試験し、必要に応じてチロキシンの用量を調整する。臨床経過全体を通して、患者は、限定されないが、完全血液細胞検査、電解質パネル、肝機能検査、および便潜血検査などの実験検査を通じて、クローン病活性について評価される。IRX4204/チロキシン組み合わせの用量反応関係は、患者反応およびクローン病活性に対する任意の影響について、IRX4204およびチロキシンの様々な用量レベルで治療された患者のコホートにわたって分析される。
最後に、本明細書の態様は、特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの開示された実施形態が本明細書に開示される主題の原理の単なる例示であることを容易に理解するであろう。したがって、開示される主題は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、および/または試薬などに決して限定されないことを理解されたい。したがって、本明細書の精神から逸脱することなく、本明細書の教示に従って、開示された主題の様々な改変または変更または代替構成を行うことができる。最後に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではない。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、上記の説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施しようとする。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、全ての可能な変形例における上記実施形態の任意の組み合わせが本発明に包含される。
本発明の代替の実施形態、要素、または工程のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、または本明細書に開示される他のグループメンバーと任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および/または特許性の理由から、1つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予期される。そのような包含または削除が生じた場合、明細書は改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」は、特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語は、記載された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の±10%の範囲を包含する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値表示は少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示された数値範囲および値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値範囲または数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。本明細書における数値の範囲の列挙は、その範囲内の各別個の数値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈において(特に添付の特許請求の範囲の文脈において)使用される用語「a」、「an」、「the」および類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語(例えば、「など」)の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書で開示された特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時または補正で加えられたかにかかわらず、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていない要素、工程または成分を排除する。「から本質的になる」という移行用語は、特定の材料または工程、および基本的かつ新規な特性(複数)に重大な影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求された本発明の実施形態は、本質的にまたは明示的にここで説明され、本明細書で可能にされる。
本明細書において参照され識別された全ての特許、特許刊行物、および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載された組成物および方法論を記載および開示する目的のために、その全体が参照により個々にかつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本願の出願日前の開示のためにのみ提供される。この点に関するいずれも、発明者が、先行発明により、または他の何らかの理由で、そのような開示に先行する権利を有していないことを認めたとして解釈されない。これらの文書の内容に関する日付または表現に関する全ての記述は、申請者が利用可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性についての承認を構成するものではない。
(付記)
(付記1)
自己免疫疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記RXRアゴニストは、式IIの構造
Figure 0007169646000014
(式中、Rは、Hまたは1~6個の炭素の低級アルキルである。)、ベキサロテン、またはLG268を有し、
前記RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記RXRアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも効果的に前記個体の前記自己免疫疾患を治療する、方法。
(付記2)
前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸を含む選択的RXRアゴニストである、付記1に記載の方法。
(付記3)
前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸エチルエステルである、付記1に記載の方法。
(付記4)
前記RXRアゴニストは、ベキサロテンである、付記1に記載の方法。
(付記5)
前記RXRアゴニストは、LG268である、付記1に記載の方法。
(付記6)
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、付記1に記載の方法。
(付記7)
前記RXRアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約1000mg/日である、付記1に記載の方法。
(付記8)
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約1000mg/日である、付記1に記載の方法。
(付記9)
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約1mg/日~約100mg/日である、付記1に記載の方法。
(付記10)
チロキシンの前記治療的有効量は、約12.5μg/日~約250μg/日である、付記1に記載の方法。
(付記11)
前記RXRアゴニストは、経鼻投与によって投与される、付記1に記載の方法。
(付記12)
前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、経鼻投与により投与される、付記6に記載の方法。
(付記13)
前記RXRアゴニストは、経口投与される、付記1に記載の方法。
(付記14)
前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、実質的に同時に投与される、付記6に記載の方法。
(付記15)
前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンは、異なるスケジュールで投与される、付記6に記載の方法。
(付記16)
前記チロキシンは、経口投与される、付記6に記載の方法。
(付記17)
前記チロキシンは、皮下投与される、付記6に記載の方法。
(付記18)
前記方法は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、喘息、後天性免疫不全症候群(AIDS)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、胃腸障害、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍(hidradenitis suppurativa)、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎、または白斑からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する、付記1に記載の方法。
(付記19)
前記関節炎は、単関節炎、少関節炎、多発性関節炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、またはスティル病である、付記18に記載の方法。
(付記20)
前記胃腸障害は、過敏性腸疾患または炎症性腸疾患である、付記18に記載の方法。
(付記21)
前記炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である、付記20に記載の方法。
(付記22)
前記狼瘡は、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスである、付記18に記載の方法。
(付記23)
前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、付記18に記載の方法。
(付記24)
前記皮膚障害は、皮膚炎、湿疹、ステイシス皮膚炎、汗腺炎、乾癬、酒さ、または強皮症である、付記18に記載の方法。
(付記25)
前記血管炎は、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎/多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症(PMR)、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、またはウェゲナー肉芽腫症である、付記18に記載の方法。
(付記26)
前記自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、または炎症性腸疾患である、付記1に記載の方法。
(付記27)
自己免疫疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的許容量の3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸(IRX4204)および治療的有効量のチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、前記IRX4204または前記チロキシン単独よりもより効果的に前記個体の前記自己免疫疾患の重症度を低減する、方法。

Claims (24)

  1. 自己免疫疾患を治療するために甲状腺ホルモンと組み合わせて使用するための、当該治療を必要とする個体に投与される治療的有効量のRXRアゴニストを含む医薬組成物であって、前記RXRアゴニストは、式IIの構造
    Figure 0007169646000015
    (式中、Rは、Hまたは1~6個の炭素の低級アルキルである。)であり、
    前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約10mg/日を超えない量であり、
    前記甲状腺ホルモンと組み合わせた当該医薬組成物の投与は、前記RXRアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも効果的に前記個体の前記自己免疫疾患を治療する、医薬組成物。
  2. 前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸を含む選択的RXRアゴニストである、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸エチルエステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 前記RXRアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約10mg/日である、請求項に記載の医薬組成物。
  6. 前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約10mg/日である、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. 前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約1mg/日~約10mg/日である、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. チロキシンの前記治療的有効量は、約12.5μg/日~約250μg/日である、請求項1に記載の医薬組成物。
  9. 前記RXRアゴニストは、経鼻投与によって投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
  10. 前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、経鼻投与により投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
  11. 前記RXRアゴニストは、経口投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
  12. 前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、実質的に同時に投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
  13. 前記RXRアゴニストおよび前記チロキシンは、異なるスケジュールで投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
  14. 前記チロキシンは、経口投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
  15. 前記チロキシンは、皮下投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
  16. 前記自己免疫疾患は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、喘息、後天性免疫不全症候群(AIDS)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、胃腸障害、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍(hidradenitis suppurativa)、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎、または白斑からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  17. 前記関節炎は、単関節炎、少関節炎、多発性関節炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、またはスティル病である、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 前記胃腸障害は、過敏性腸疾患または炎症性腸疾患である、請求項16に記載の医薬組成物。
  19. 前記炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項18に記載の医薬組成物。
  20. 前記狼瘡は、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスである、請求項16に記載の医薬組成物。
  21. 前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、請求項16に記載の医薬組成物。
  22. 前記皮膚障害は、皮膚炎、湿疹、ステイシス皮膚炎、汗腺炎、乾癬、酒さ、または強皮症である、請求項16に記載の医薬組成物。
  23. 前記血管炎は、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎/多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症(PMR)、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、またはウェゲナー肉芽腫症である、請求項16に記載の医薬組成物。
  24. 前記自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、または炎症性腸疾患である、請求項1に記載の医薬組成物。
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