JP7169647B2 - Rxrアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせでの筋肉障害の治療 - Google Patents
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Description
本願は、2016年3月10日に出願された米国仮特許出願第62/306,472号明細書の優先権を主張する。この出願の全内容は、本願明細書に参照により組み込まれる。
本開示は、レチノイドX受容体(RXR)アゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて使用して、筋肉障害を治療する方法に関する。
以下の非限定的な実施例は、ここで企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ例示的目的で提供される。これらの実施例は、甲状腺ホルモンと組み合わせて、本明細書に開示されるRXRアゴニストを用いた筋肉障害の治療方法、筋肉障害を治療するための医薬品を製造するための本明細書に開示されるRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの使用に関連するものを含む、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定するものと解釈されるべきではない。
選択的RXRアゴニスト、IRX4204、RXRシグナル伝達によるその生物学的効果を発揮する
RXRアゴニストがRXRα受容体ホモ二量体、RXRβ受容体ホモ二量体、RXRγ受容体ホモ二量体、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは対応するRAR/RXRヘテロ二量体を介してその効果を媒介することができるかどうかを決定するために、受容体媒介トランス活性化アッセイを行った。RXRホモ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、CV-1細胞を、1)全長RXRα、RXRβ、またはRXRγを含む発現構築物;および2)ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたRXRホモ二量体特異的RXRE/DR1応答要素を含むrCRBPII/RXRE-tk-Lucレポーター構築物でトランスフェクトした。RAR/RXRヘテロ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、CV-1細胞を、1)RARα、RARβまたはRARγのリガンド結合ドメインに連結されたエストロゲン受容体(ER)DNA結合ドメインを含む融合タンパク質を含む発現構築物、および2)ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたエストロゲン受容体応答要素を含むERE-tk-Lucレポーター構築物でトランスフェクトした。ER-RAR融合タンパク質は、トランスフェクトされたER-RARのみの正確な読み取りを提供した。トランスフェクト後、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、CV-1細胞をRXRアゴニストIRX4204で20時間漸増濃度で処置した。ルシフェラーゼ活性は、RXRについて1μMのRXRアゴニストIRX4204およびRARについて1μMの全トランス-レチノイン酸(ATRA)を用いて得られた最大活性のパーセントとして表される(表1)。データは、5回の独立した実験からの平均値±SEである。
RXRアゴニストの結合親和性
RXRアゴニストに対する結合親和性を決定するために、競合的置換アッセイを行った。RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ、またはRARγは、バキュロウイルス発現系を用いてSF21細胞で発現させ、得られたタンパク質を精製した。RXRに対するRXRアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したRXRα、RXRβおよびRXRγを別々に10nMの[3H]-9CRAと共にインキュベートし、RXRアゴニストIRX4204の結合親和性を受容体からの[3H]-9CRAの競合置換によって決定した。RARに対するRXRアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したRARα、RARβおよびRARγを別々に5nMの[3H]-ATRAと共にインキュベートし、RXRアゴニストIRX4204の結合親和性を受容体からの[3H]-ATRAの競合置換によって決定した。Ki値は、少なくとも2つの独立した実験の平均値である(表2)。独立した実験の間の標準誤差(±)が示される。
Nurr1/RXR許容性ヘテロ二量体の選択的活性化剤としてのRXRアゴニストIRX4204
RXRアゴニストIRX4204によってどの許容性RXRヘテロ二量体が活性化されているかを決定するために、PPARγ/RXR、FXR/RXR、LXRα/RXR、LXRβ/RXR、およびNurr1/RXRについて以下のように受容体トランス活性化アッセイを行った。PPARγについて:CV-1細胞を、3x(rAOX/DR1)-tk-Lucレポーター遺伝子およびPPARγの発現ベクターでトランスフェクトした。FXRについて:CV-1細胞を、3x(IBABP/IRI)-tk-Lucレポーター遺伝子ならびにFXRおよびRXRαのベクターでトランスフェクトした。LXRについて:CV-1細胞を、LXRαまたはLXRβのベクターと共に3x(PLTP/LXRE)-tk-Lucレポーター遺伝子でトランスフェクトした。Nurr1について:COS7細胞を、3xNBRE-tk-lucレポーター遺伝子および完全長RXRαプラスミドの有無にかかわらない完全長Nurr-1でトランスフェクトした。次いで、細胞をビヒクルまたはIRX4204で20時間処置した。ルシフェラーゼデータを、同時トランスフェクトされたβ-gal活性に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性は、特異的アゴニストを用いて得られた最大活性のパーセントとして表した。ロシグリタゾン(PPARγ)、GW4064(FXR)、T0901317(LXR)。データは、IRX4204がFXR/RXR(図2A)、LXRα/RXRもしくはLXRβ/RXR(図2B)、またはPPARγ/RXR(図2C)を活性化しないことを示す。対照的に、IRX4204は強力に(EC50<1nm)、Nurr1/RXRヘテロ二量体を活性化する(図2D)。これらのデータは、Nurr1/RXRヘテロ二量体を選択的に活性化するが、PPARγ/RXR、FXR/RXRまたはLXR/RXRヘテロ二量体を選択的に活性化しないという点で、IRX4204が特有なRXRアゴニストであることをまとめて示している。
稀突起膠細胞前駆細胞分化に対するRXRアゴニストの効果
この研究の目的は、稀突起膠細胞前駆細胞(OPC)の稀突起膠細胞への分化に対するIRX4204の効果を評価することであった。OPCは、E14.5 PLP-EGFP(C57BL/6Jバックグラウンドで)マウスの脳のニューロスフェア培養物から生成された。OPCの稀突起膠細胞への分化と相関する緑色蛍光タンパク質(EGFP)の発現を評価するために、単離されたOPCをIRX4204および/またはT3で処置した。EGFP発現細胞を、Cellomicsニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量化した。陽性(T3)対照は、期待されるOPCの分化を示した。結果は、IRX4204が、陰性対照(DMSO)と比較してEGFP陽性細胞の数の増加によって示されるように、稀突起神経膠細胞へのOPC分化を促進することを示す。試験した全ての濃度は、稀突起神経膠細胞へのOPC分化の有意な増加を示した(図3)。しかしながら、IRX4204で処置した培養物にT3を添加すると、さらにより高い濃度のEGFP+稀突起神経膠細胞が誘発され、IRX4204および甲状腺ホルモンの組み合わせの有意な利益が示された。
マウス稀突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス稀突起膠細胞前駆細胞(OPC)の稀突起膠細胞への分化に対する、トリヨードチロニン(T3)と組み合わせたIRX4204の潜在的な効果を評価することであった。OPCは、plp-EGFP発現マウス由来であった。
非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204およびIRX4204+チロキシンの神経保護能の評価
改変されたクプリゾンモデル(クプリゾン+ラパマイシン)は、脱髄によって引き起こされる神経変性の信頼性、再現性、および明確な分析を容易にする。SMI-32免疫染色により、脳梁中の腫脹および切断された軸索(卵形)の視覚化および定量化が可能になり、軸索変性の程度の評価が可能になる。この研究では、マウスの4つの群:クプリゾン+ラパマイシン(CR)のみ(n=6)、CR+ビヒクル(n=12)、CR+IRX4204(n=12)、およびCR+IRX4204+チロキシン(n=12)があった。試験物質をCRと同時に6週間投与した。IRX4204を10mg/kg体重で1日1回経口投与した。チロキシン(T4)処置は、IRX4204処置の開始1日後に開始された。T4を毎日20ng/g体重で皮下(SC)投与した。CR+ビヒクル群は、IRX4204ビヒクル(経口)およびT4ビヒクル(SC)を受けた。全ての動物に血漿T4濃度を測定するための終末血液採取を施した(図7)。屠殺後、単位面積当たりのSMI-32陽性卵形の密度を各群について測定した。SMI-32陽性卵形密度が高いほど、軸索変性の程度が大きい。IRX4204単独によるいくらかの神経保護が示されるビヒクル群と比べて、IRX4204群ではSMI-32+卵巣が13.3%減少した。しかし、IRX4204+チロキシン群は、IRX4204+チロキシンの組み合わせが、脳梁における軸索切断の阻害によるCR誘発性神経毒性からかなりの程度の神経保護を提供することを示すビヒクル群と比較して37.5%の減少を与えた(図8)。
脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204の神経保護効果
この研究の目的は、非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるIRX4204の神経保護効果を評価することであった。
パーキンソン病モデルにおけるIRX4204の効果
この研究の目的は、ラット6-OHDA誘発性パーキンソン病(PD)モデルにおける行動障害の改善のためのIRX4204処置を評価することであった。PDのラットモデルは、神経毒6-ヒドロキシドパミン(6-OHDA)の片側線条体注射により生成された。この注射は、対側のDAニューロンを使わずに、注入側でドーパミン作動性(DA)ニューロン喪失を生じる。試験設計を表3に示す。
パーキンソン病におけるIRX4204の効果を実証するためのヒト臨床試験
IRX4204で処置した早期パーキンソン病患者のオープンラベル、シングルサイト臨床試験は、PDの疾患改変薬としてのIRX4204の前臨床的な裏付けが、Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)測定および安全性評価によって決定されたIRX4204による初期PD患者の処置時の臨床的設定に変換されるどうかを決定するために行われた。UPDRSスコアの変化は、血中チロキシン濃度と相関していた。
・スクリーニング(訪問1)-適格性を決定するためのスクリーニング(ベースライン訪問の前の30日まで)
・ベースライン期間(訪問2)-IRX4204による処置は、1日目に開始された。
・2週目(訪問3)-対象は安全性と有効性評価のためにIRX4204の開始から約17日後に診療所に戻った。
細胞分化におけるベキサロテン、IRX4204、およびIRX4204+チロキシンの比較
幹細胞の分化におけるベキサロテン、IRX4204、およびIRX4204+チロキシンの有効性を判定および比較するために、幹細胞を各化合物の濃度を高めながら曝露する。多能性P19細胞(ATCC)を培地中で増殖させ、凝集の4日後に移し、1%ジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下で約1nM~約1μMの濃度の範囲の、ベキサロテン、IRX4204、IRX4204+チロキシン、レチノイン酸、またはビヒクル単独の濃度を変えながらゼラチン被覆カバースリップ上の培養用皿を培養する。
筋芽細胞分化におけるIRX4204およびIRX4204+チロキシンの比較
筋芽細胞分化におけるIRX4204およびIRX4204+チロキシンの有効性を決定および比較するために、マウス骨格筋筋芽細胞および初代筋芽細胞を培養する。筋形成分化は、細胞が筋管などの細胞型に分化する状態である細胞が約60~80%コンフルエントである場合に開始される。
心肥大に対するベキサロテン、IRX4204、またはIRX4204+チロキシンによる治療の効果
心肥大におけるベキサロテン、IRX4204、およびIRX4204+チロキシンの有効性を決定および比較するために、各化合物を自発高血圧ラット(SHR)に投与し、その影響をモニターする。4週齢のSHRおよび対照ラットを無作為化し、5-10匹/群の群に入れる。各群には、10mg~100mg/kgのベキサロテン、IRX4204、IRX4204a+チロキシン、またはビヒクル単独を投与する。心臓の重量および測定値を決定するために、胸部の心エコー検査が実施される。
(付記1)
筋肉障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のRXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記RXRアゴニストは、式IIの構造
前記RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記RXRアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも効果的に前記個体の前記筋肉障害を治療する、方法。
前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸を含む選択的RXRアゴニストである、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸エチルエステルである、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、ベキサロテンである、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、LG268である、付記1に記載の方法。
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約1000mg/日である、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約1000mg/日である、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約1mg/日~約100mg/日である、付記1に記載の方法。
チロキシンの用量は、約12.5μg/日~約250μg/日である、付記6に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、経鼻投与によって投与される、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、経鼻投与により投与される、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストは、経口投与される、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、実質的に同時に投与される、付記1に記載の方法。
前記RXRアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンは、異なるスケジュールで投与される、付記1に記載の方法。
前記甲状腺ホルモンは、経口投与される、付記1に記載の方法。
前記甲状腺ホルモンは、皮下投与される、付記1に記載の方法。
前記方法は、酸性マルターゼ欠損症、アトニー、萎縮、運動失調、ベッカー筋ジストロフィー(BMD)、心筋虚血、心筋梗塞、心筋症、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、中枢核疾患(CCD)、中心核(ミオチュブラー)ミオパチー、脳性まひ、コンパートメント症候群、チャネル障害、先天性筋ジストロフィー(CMD)、コルチコステロイドミオパチー、痙攣(cramp)、皮膚筋炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ジストロフィー症、エメリー-ドライフス筋ジストロフィー(EDMD)、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)、線維症、四肢筋ジストロフィー(LGMD)、マカドル症候群、筋ジストロフィー、筋肉疲労、重症筋無力症、筋筋膜痛症候群、ミオパチー、筋緊張、筋緊張性筋ジストロフィー1型、筋緊張性筋ジストロフィー2型、ネマリンミオパチー、眼咽頭筋ジストロフィー、線維筋痛症、多発性筋炎、横紋筋融解症、および痙攣(spasm)からなる群から選択される筋肉障害を治療する、付記1に記載の方法。
前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、付記18に記載の方法。
前記筋肉障害は、がん、HIV/AIDS、COPD、または慢性的なステロイドの使用に起因する、付記18に記載の方法。
レチノイドアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、in vivoでの心筋保護または再生に影響を及ぼすことによって有益である、付記18に記載の方法。
レチノイドアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、心筋を再生するために、対象に筋細胞を後で移植するためのin vitroでの筋細胞の前処置に有益である、付記18に記載の方法。
筋肉障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量の3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、罹患した1つもしくは複数の筋肉の、進行を遅延もしくは停止させる、および/または修復もしくは再生を誘発もしくは促進させることにより前記個体の前記筋肉障害の重症度を低下させ、RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記RXRアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりもより効果的に前記個体の前記筋肉障害を治療する、方法。
Claims (20)
- 前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸を含む選択的RXRアゴニストである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストは、3,7-ジメチル-6(S),7(S)-メタノ,7-[1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-7-イル]2(E),4(E)ヘプタジエン酸エチルエステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約10mg/日である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約0.001mg/日~約10mg/日である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストの前記治療的有効量は、約1mg/日~約10mg/日である、請求項1に記載の医薬組成物。
- チロキシンの用量は、約12.5μg/日~約250μg/日である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストは、経鼻投与によって投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、経鼻投与により投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストは、経口投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンの両方は、実質的に同時に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストおよび前記甲状腺ホルモンは、異なるスケジュールで投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記甲状腺ホルモンは、経口投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記甲状腺ホルモンは、皮下投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記筋肉障害は、酸性マルターゼ欠損症、アトニー、萎縮、運動失調、ベッカー筋ジストロフィー(BMD)、心筋虚血、心筋梗塞、心筋症、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、中枢核疾患(CCD)、中心核(ミオチュブラー)ミオパチー、脳性まひ、コンパートメント症候群、チャネル障害、先天性筋ジストロフィー(CMD)、コルチコステロイドミオパチー、痙攣(cramp)、皮膚筋炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ジストロフィー症、エメリー-ドライフス筋ジストロフィー(EDMD)、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD)、線維症、四肢筋ジストロフィー(LGMD)、マカドル症候群、筋ジストロフィー、筋肉疲労、重症筋無力症、筋筋膜痛症候群、ミオパチー、筋緊張、筋緊張性筋ジストロフィー1型、筋緊張性筋ジストロフィー2型、ネマリンミオパチー、眼咽頭筋ジストロフィー、線維筋痛症、多発性筋炎、横紋筋融解症、および痙攣(spasm)からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記筋肉障害は、がん、HIV/AIDS、COPD、または慢性的なステロイドの使用に起因する、請求項16に記載の医薬組成物。
- RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、in vivoでの心筋保護または再生に影響を及ぼすことによって有益である、請求項16に記載の医薬組成物。
- RXRアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせは、心筋を再生するために、対象に筋細胞を後で移植するためのin vitroでの筋細胞の前処置に有益である、請求項16に記載の医薬組成物。
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