KR102222619B1 - Rxr 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 자가면역 질환의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 자가면역 질환의 치료
관련 출원
본원은 2016년 3월 10일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/306,479호를 우선권주장한다. 상기 출원의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 갑상선 호르몬과 조합한 레티노이드 X 수용체(RXR) 작용제를 사용한 자가면역 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
배경
레티노이드-유사 생물학적 활성을 갖는 화합물은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 미국 특허 제5,466,861호, 제5,675,033호 및 제5,917,082호를 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 미국 특허에 기재되어 있으며, 이들 특허 모두는 본원에 참고로 포함된다. RXR의 작용제인 렉시노이드를 사용한 전임상 시험은 분화, 세포 성장의 억제, 아폽토시스 및 전이와 관련된 작용을 조정하는 레티노이드 X 수용체(RXR)의 선택적 활성화가 RXR과 관련된 각종 질환을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
자가면역 질환을 치료하고자 하는 시도는 제한된 성공을 이루어 왔다. 이는 자가면역 질환의 병인론이 개체의 유전적 기질, 성별 또는 호르몬 상태, 박테리아 또는 바이러스 감염, 금속 또는 화학적 독소 노출, 백신접종 또는 면역접종, 스트레스, 외상, 흡연 및/또는 영양 결핍을 포함하나 이에 제한되지 않는 요소의 조합에 부분적으로 기초하는 복합 반응이라는 사실로 인한 것이다. 그러므로, 자가면역 질환과 관련된 증상, 자가면역 질환과 관련된 염증 및/또는 이식 거부 반응을 감소시킬 수 있는 화합물, 조성물 및 방법은 매우 바람직할 것이다.
포유동물(및 기타 유기체)에서 비타민 A의 유도체의 효과를 매개하는 수용체의 2종의 주요 유형인 레티노산 수용체(RAR) 및 RXR이 존재한다. 각각의 유형에서 RAR 패밀리의 경우 RAR 알파, RAR 베타 및 RAR 감마 및 RXR 패밀리의 경우 RXR 알파, RXR 베타 및 RXR 감마로 지정된 3종의 서브타입이 존재한다. 이들 수용체 유형은 진화적으로 관련되어 있으나, 기능적으로는 뚜렷하다. 레티노이드로 지칭되는 RAR를 활성화시키는 리간드 및 렉시노이드로서 지칭되는 RXR을 활성화시키는 리간드는 매우 상이한 생물학적 효과를 발휘한다. 3종의 RAR 모두에 대한 생리학적 호르몬인 레티노산(RA)은 면역을 억제하는 Treg 세포의 시험관내 분화를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. RA는 또한 다수의 인간 자가면역 질환의 발생에 인과적으로 연루되어 있는 전염증성 Th17 세포의 분화를 억제할 수 있다. Th17 세포를 감소시키면서 동시에 Treg 세포를 증가시켜서 정상적인 Th17/Treg 세포비를 회복시킬 수 있는 그러한 능력에 기초하여, RAR 작용제는 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 효과적인 치료적 화합물로서 제안되어 왔다. 그러나, 최근의 발견은 RAR을 통한 레티노이드 신호전달이 Th17 세포 조정된 면역 반응 및 염증의 초기 발생에 필요한 것으로 확인하였다. Th17 세포 발생에 대한 RAR 팬(pan) 작용제의 길항작용 효과는 항염증제 및 면역억제제로서 상기 화합물의 가치에 의문을 갖게 한다.
RA와 같은 RAR 작용제가 염증과 관련된 자가면역 질환의 치료에 사용되기는 하였으나, 임상 실무에서의 그의 유용성은 원치않는 부작용 및 반치료적 염증 효과로 인하여 제한되어 왔다. 그래서, Th17 세포형성 및 작용을 억제하고, Treg 세포 형성을 촉진하기는 하나 RA와 같은 RAR 팬 작용제와 관련된 임의의 전염증성 활성 및 기타 원치 않는 부작용을 갖지 않는 능력을 유지하는 화합물 및 조성물이 필요하다. 그러한 화합물은 면역조절제로서 상당한 치료적 가치를 가질 것이다.
개요
비선택성 레티노 X 수용체(RXR) 작용제에 의한 레티노산 수용체(RAR)의 활성화는 자가면역 질환에서 RXR 작용제의 효능을 감소시킨다. 그래서, 자가면역 질환에서의 RXR 작용제의 효능은 RAR을 최소로 활성화시키거나 또는 전혀 활성화시키지 않으면서 RXR을 활성화시키는 투여량으로 RXR 작용제를 투여하여 개선될 수 있다. 이제, RXR만을 특이적으로 활성화시키는 투여량으로 RXR 작용제는 갑상선 호르몬의 투여와 조합시 최적의 항-자가면역 질환 활성을 생성하는 것으로 제안된다. 그러한 제안에 기초하여, 자가면역 질환을 지닌 환자의 신규한 치료 방법이 본원에 개시된다.
그리하여, 본원에는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬을 투여하는 것을 포함하며, RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 투여는 RXR 작용제 또는 갑상선 호르몬 단독을 사용한 치료보다 개체에서 자가면역 질환을 더 효과적으로 치료하는 자가면역 질환의 치료 방법이 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, RXR 작용제는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 선택적 RXR 작용제이다:
Figure 112018099464016-pct00001
상기 식에서, R은 H 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, RXR 작용제는 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산을 포함하는 선택적 RXR 작용제이다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제는 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 에틸 에스테르이다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제는 벡사로텐이다. 그리고, 기타 실시양태에서, RXR 작용제는 LG268이다. 몇몇 실시양태에서, 갑상선 호르몬은 티록신이다.
몇몇 실시양태에서, RXR 작용제의 치료적 유효량은 약 0.001 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일이다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제의 에스테르의 치료적 유효량은 약 0.001 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일이다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제의 치료적 유효량은 약 10 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일, 약 1.0 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일 또는 약 1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일이다. 몇몇 실시양태에서, 티록신의 투여량은 약 12.5 ㎍/일 내지 약 250 ㎍/일이다.
몇몇 실시양태에서, RXR 작용제는 비내 투여에 의하여 투여된다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제 및 티록신은 둘 다 비내 투여에 의하여 투여된다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제는 경구 투여된다. 기타 실시양태에서, 티록신은 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 티록신은 피하 투여된다.
특정 실시양태에서, RXR 작용제 및 티록신은 둘 다 실질적으로 동시에 투여된다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제 및 티록신은 상이한 스케줄로 투여된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 애디슨병, 알레르기, 알레르기성 비염, 항인지질 항체 증후군(APS), 관절염, 천식, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 수포성 유천포창, 셀리악병, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 제1형 당뇨병(IDDM), 자궁내막증, 위장관 장애, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군(GBS), 하시모토 갑상선염, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 간질성 신장염, 간질성 방광염, 루푸스, 국소피부경화증, 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 근육병증, 근육염, 기면증, 신경근육긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 폐섬유증, 재발성 파종성 뇌척수염, 류마티스 열, 조현병, 피부경화증, 쇠그렌 증후군, 피부 질환, 건초염, 포도막염, 혈관염 또는 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환을 치료한다.
특정 실시양태에서, 상기 질환은 다발성 경화증이 아니다.
특정 실시양태에서, 관절염은 단일관절염, 소수관절염, 다발관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절병증, 통풍, 가성통풍 또는 스틸병이다.
몇몇 실시양태에서, 위장관 장애는 과민성 장 질환 또는 염증성 장 질환이다. 기타 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염이다.
몇몇 실시양태에서, 루푸스는 원판상 홍반성 루푸스, 약물 유발성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 신생아 루푸스, 아급성 피부 홍반성 루푸스 또는 전신 홍반성 루푸스이다.
몇몇 실시양태에서, 근육병증은 피부근육염, 봉입체 근육염 또는 다발근육염이다.
몇몇 실시양태에서, 피부 질환은 피부염, 습진, 정체 피부염, 화농성 한선염, 건선, 장미증 또는 피부경화증이다.
몇몇 실시양태에서, 혈관염은 버거병, 뇌혈관염, 처크-스트라우스 동맥염, 한랭글로불린혈증, 본태성 한랭글로불린혈증성 혈관염, 거대 세포 동맥염, 골퍼 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 과민성 혈관염, 가와사키병, 현미경적 다발동맥염/다발혈관염, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근육통(PMR), 류마티스성 혈관염, 타카야수 동맥염 또는 베게너 육아종증이다.
기타 실시양태에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증, 건선, 류마티스성 관절염, 사구체신염, 폐섬유증, 간질성 신장염 또는 염증성 장 질환이다.
또한, 본원에는 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 및 티록신을 투여하며, 조합의 투여가 RXR 작용제 또는 티록신 단독보다 개체에서 자가면역 질환의 중증도를 더 효과적으로 감소시키는, 자가면역 질환의 치료 방법이 개시되어 있다.
도 1은 트랜스활성화 검정을 사용한 RXRα, RXRβ, RXRγ, RARα, RARβ 및 RARγ로부터 전사의 RXR 작용제 활성화를 도시한다.
도 2는 갑상선 호르몬과 조합된 RXR 작용제가 C57BL/6 마우스에서 실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE)을 약화시킨다는 것을 도시한다.
도 3a-b는 RXR 작용제가 중추신경계로의 백혈구 침습을 감소시킨다는 것을 도시한다. 도 3a는 CD4+ 세포의 개수를 도시하며, 도 3b는 선택적 RXR 작용제 IRX4204로 처치된 마우스(4204) 대 비히클 대조군에서 CD11c+ CD11b+ 세포(골수성 DC)의 개수를 도시한다.
도 4는 RXR 작용제가 SJL 마우스에서 EAE를 약화시킨다는 것을 도시한다.
도 5a-d는 IRX4204가 RXR-Nurr1 헤테로이합체를 선택적으로 활성화시킨다는 것을 도시한다. 파르네소이드 X 수용체인 FXR(도 5a); 간 X 수용체인 LXRα 및 LXRβ(도 5b); 퍼옥시솜 증식체-활성화된 수용체 PPARγ(도 5c); 및 RXR의 존재 또는 부재하에서의 Nurr1 수용체(도 5d)에 대한 IRX4204(194204, 화학식 III)의 트랜스활성화 검정.
도 6은 IRX4204 및 갑상선 호르몬을 사용한 배아 마우스 뇌로부터 유도된 희소돌기아교세포 전구 세포의 배양 후 녹색 형광 단백질(EGFP) 양성 희소돌기아교세포의 비율을 도시한다.
도 7은 마우스에서 EAE에 대한 선택적 RXR 작용제 IRX4204의 효과를 도시한다.
도 8a-b는 200 ㎍/일의 IRX4204로 처치한 EAE 마우스 또는 대조군으로부터 비장세포에 대한 CCR6(도 8a) 및 CD49d(도 8b)의 발현을 도시한다.
도 9a-d는 CD4+CD25hi 세포의 정량화(도 9a) 및 빈도(도 9b), 효과기 및 기억 CD4 T 세포의 총수(도 9c) 및 200 ㎍/일의 IRX4204로 처치한 EAE 마우스 또는 대조군으로부터 비장세포에서 활성화된 CD4 T 세포의 총수(도 9d)를 도시한다.
도 10은 200 ㎍/일의 IRX4204로 처치한 EAE 마우스 또는 대조군의 CNS에서 침습하는 CD4 T 세포의 총수를 도시한다.
도 11a-d는 인터페론 감마(IFNγ)(도 11a), IL-17A(도 11b), 종양 괴사 인자(TNF)(도 11c) 및 IL-4(도 11d)의 발현을 측정하기 위한 도 10의 침습하는 림프구의 재-자극을 도시한다.
도 12a-c는 IFNγ 없이 IL-17A(도 12a), IL-17A 및 IFNγ(도 12b), IL-17A 없이 IFNγ(도 12c)를 발현시키는 도 10의 CD4 T 세포에 의한 IFNγ 및 IL-17A의 동시발현의 정량화를 도시한다.
도 13은 본원에 기재된 화합물 및 조합으로 처치시 파킨슨병의 래트 6-OHDA-유발된 모델에서 발 배치 행동에서의 변화를 도시한다(*P<0.05 대 비히클, 일원 ANOVA에 이어서 던넷(Dunnett) 테스트를 사용함).
도 14는 IRX4204, 갑상선 호르몬 및 비타민 D를 사용한 희소돌기아교세포의 처치 후 EGFP+ 희소돌기아교세포의 변화율 및 변화 배수를 도시한다(*: P<0.05, DMSO 대조군에 대한 스튜던트 t-테스트; 오차 막대, SD).
도 15a-c는 IRX4204 및 갑상선 호르몬을 사용한 희소돌기아교세포의 처치 후 EGFP+ 희소돌기아교세포의 변화율을 도시한다(도 15a: 10 nM IRX4204; 도 15b: 1 nM IRX4204; 도 15c: 0.1 nM IRX4204). *** P<0.0001; ** P<0.01.
도 16a-b는 큐프리존 유발된 탈수초화 모델에서 수초재형성에 대한 IRX4204의 효과를 도시한다. 도 16a는 해마에서의 수초재형성을 도시하며, 도 16b는 피질에서 수초재형성을 도시한다.
도 17a-b는 수초화된 축삭의 크기의 정량화를 도시한다. 처치 6 주후 수초화된 축삭의 크기는 이미지(Image) J에 의하여 정량화하였다. 축삭 크기 분포의 히스토그램은 IRX4204-처치된 축삭에서 더 큰 축삭 직경으로의 분포의 이동을 도시한다(도 17a). 축삭의 제3 사분위수 직경 약 0.7 ㎛의 조사는 상위 사분위수에서 축삭의 크기에서 유의적인 증가(P<0.0001)를 입증하였다(도 17b).
도 18은 비히클, IRX4204 또는, IRX4204 및 T4를 수용하는 동물에서 말단 순환중인 혈청 T4 레벨을 도시한다(** P<0.005 대 비히클 및 나이브 대조군).
도 19는 비히클, IRX4204 또는, IRX4204 및 T4를 6 주 동안 수용한 동물에서 뇌량에서의 SMI32 양성 난형체의 정량화를 도시한다(* P<0.05 대 Veh+Veh 대조군).
도 20a-c는 본원에 기재된 조합을 사용한 생체내 처치에 이어서 뇌량의 수초화의 정량화 및 잠재적 반응자 및 비반응자로의 데이타의 분리를 도시한다(터키(Tukey) 다중 비교를 사용한 일원 ANOVA, * P<0.05 ** P<0.01, **** P<0.001). 도 20a는 CC 단위당 수초화된 축삭을 도시하며; 도 20b는 수초화된 축삭의 밀도(10,000 ㎛2당)를 도시하며; 도 20c는 SM132+ 난형체의 밀도(250,000 ㎛2당)를 도시한다.
도 21a-b는 RXR 작용제가 Th17 조건하에서 Treg 분화를 증가시키며(도 21a), Th17 조건 하에서 Th17 분화를 억제시킨다(도 21b)는 것을 도시한다
도 22는 Treg 분화의 RXR 작용제 유발에 대한 RAR 신호전달 억제의 효과를 도시한다.
렉시노이드를 사용한 전임상 시험은 분화, 세포 성장의 억제, 아폽토시스 및 전이와 관련된 기능을 조정하는 레티노이드 X 수용체(RXR)의 선택적 활성화가 각종 질환의 치료에서 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
RAR 및 RXR 및 그의 인지체 리간드는 뚜렷한 기전에 의하여 작용한다. RAR은 RAR α, β 및 γ 중 하나 이상을 의미한다. RXR은 일반적으로 RXR α, β 및 γ 중 하나 이상을 의미한다. RAR 바이오마커는 환자 RAR 활성을 나타내는 독특한 생물학적, 생화학적 또는 생물학적으로 유래된 지시체이다. RAR 바이오마커는 CYP26 레벨, CRBPI 레벨 등 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
RAR 활성화 역치는 (1) 기준선보다 25% 증가된 CYP26 레벨 및 (2) 기준선보다 25% 증가된 CRBPI 레벨 중 하나 이상을 의미한다. RAR는 항상 RXR과의 헤테로이합체를 형성하며, 그러한 RAR/RXR 헤테로이합체는 표적 유전자의 프로모터 구역에서 특이성 반응 요소에 결합된다. RAR 작용제를 헤테로이합체에서의 RAR 수용체에 결합시키는 것은 표적 유전자의 전사를 활성화시켜 레티노이드 효과를 초래한다. 다른 한편으로, RXR 작용제는 RAR/RXR 헤테로이합체를 활성화시키지 않는다. 리간드-결합으로 인한 전사의 활성화가 비-RXR 단백질(예, RAR)에서만 발생하며; 전사의 활성화는 RXR에서의 리간드 결합으로 인하여 발생하지 않으므로 RAR/RXR과 같은 RXR 헤테로이합체 착체는 비-허용성 RXR 헤테로이합체로서 지칭될 수 있다. RXR는 또한 RAR를 제외한 핵 수용체와 상호작용하며, RXR 작용제는 상기 RXR/수용체 착체로의 결합에 의하여 그의 생물학적 효과의 일부를 발휘할 수 있다.
리간드-결합으로 인한 전사의 활성화가 RXR, 기타 수용체 또는 둘 다의 수용체에서 발생될 수 있으므로 상기 RXR/수용체 착체는 허용성 RXR 헤테로이합체로서 지칭될 수 있다. 허용성 RXR 헤테로이합체의 예는 퍼옥시솜 증식체 활성화된 수용체/RXR(PPAR/RXR), 파르네실 X 수용체/RXR(FXR/RXR), 핵 수용체 관련된-1 단백질/RXR(Nurr1/RXR) 및 간 X 수용체/RXR(LXR/RXR)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대안으로, RXR는 RXR 작용제에 의하여 활성화되어 렉시노이드 효과를 초래할 수 있는 RXR/RXR 호모이합체를 형성할 수 있다. 또한, RXR는 핵 수용체를 제외한 단백질과 상호작용하며, 그러한 단백질 착체의 RXR로의 리간드 결합은 또한 렉시노이드 효과를 초래할 수 있다. 작용 기전에서의 그러한 차이로 인하여, RXR 작용제 및 RAR 작용제는 뚜렷한 생물학적 결과를 발휘하며, 이들이 유사한 생물학적 효과를 매개하는 경우에서조차 이들은 상이한 기전에 의하여 그러할 것이다. 게다가, 레티노이드의 원치않는 부작용, 예컨대 전염증성 반응 또는 점막피부 독성은 RAR 수용체 서브타입 중 하나 이상의 활성화에 의하여 매개된다. 환언하면, RXR 경로를 경유하여 매개되는 생물학적 효과는 전염증성 반응을 유발하지 않으며, 그리하여 원치않는 부작용을 초래하지 않는다.
그래서, 본 명세서의 측면은 부분적으로는 RXR 작용제를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "RXR 작용제"는 "RXR 선택적 작용제"와 동의어이며, RXR 반응 요소를 경유한 유전자 전사를 유도하는 방식으로 RXRα, RXRβ 또는 RXRγ와 같은 하나 이상의 RXR 수용체에 선택적으로 결합하는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, RXR 작용제와 관련하여 언급시 용어 "선택적으로 결합한다"는 RXR 작용제가 RARα, RARβ 또는 RARγ와 같은 비-표적 수용체와 실질적으로 결합하지 않도록 RXR 작용제를 RXRα, RXRβ 또는 RXRγ와 같은 지시된 표적 수용체에 차별적으로 결합시키는 것을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 용어 "RXR 작용제"는 RXR 작용제의 에스테르를 포함한다.
한 실시양태에서, 선택적 RXR 작용제는 임의의 감지 가능한 정도로 허용성 헤테로이합체 PPAR/RXR, FXR/RXR 및 LXR/RXR을 활성화시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, RXR 작용제는 헤테로이합체 Nurr1/RXR을 활성화시킨다. 상기 선택적 RXR 작용제의 일례는 본원에 개시된 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산(IRX4204)이며, 그의 구조는 화학식 III으로 나타낸다. 상기 실시양태의 기타 측면에서, RXR 작용제는 동일한 허용성 헤테로이합체를 활성시키기 위하여 작용제를 비-RXR 수용체로 활성화시키는 능력에 대하여 허용성 헤테로이합체 PPAR/RXR, FXR/RXR 또는 LXR/RXR을 약 1% 이하, 약 2% 이하, 약 3% 이하, 약 4% 이하, 약 5% 이하, 약 6% 이하, 약 7% 이하, 약 8% 이하, 약 9% 이하 또는 약 10% 이하로 활성화시킨다. PPAR/RXR, FXR/RXR 또는 LXR/RXR 중 하나 이상을 활성화시키는 RXR 작용제의 예는 LGD1069(벡사로텐) 및 LGD268을 포함한다.
몇몇 기타 RXR 리간드와 같은 IRX4204는 비-허용성 헤테로이합체, 예컨대 RAR/RXR을 활성화시키지 않는다. 그러나, IRX4204는 Nurr1/RXR 헤테로이합체를 특이적으로 활성화시키며, 기타 허용성 RXR 헤테로이합체, 예컨대 PPAR/RXR, FXR/RXR 및 LXR/RXR은 활성화시키지 않는 점에서 독특하다. 기타 RXR 리간드는 일반적으로 상기 허용성 RXR 헤테로이합체를 활성화시킨다. 그래서, 모든 RXR 리간드는 한 유형에 속하는 것으로 분류될 수 없다. IRX4204는 RXR 호모이합체 및, 허용성 RXR 헤테로이합체의 단 1종, 이른바 Nurr1/RXR 헤테로이합체를 특이적으로 활성화시키는 RXR 리간드의 독특한 유형에 속한다.
결합 특이성은 RXR 수용체 및 그의 결합 부위를 함유하지 않는 수용체, 예컨대 RAR 수용체 사이를 구별하는 RXR 작용제의 능력이다.
보다 구체적으로, 본원에는 RXR 작용제의 에스테르가 개시되어 있다. 에스테르는 C1의 카르복실산으로부터 유래할 수 있거나 또는 에스테르는 분자의 또 다른 부분, 예컨대 페닐 고리 상에서 카르복실산 작용기로부터 유래될 수 있다. 제한하고자 하는 의도는 아니지만, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르 또는 헤테로아릴 에스테르일 수 있다. 용어 알킬은 당업자에 의하여 일반적으로 이해되는 의미를 가지며, 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬 모이어티를 지칭한다. C1-6 알킬 에스테르는 에스테르의 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이들의 조합 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 것이 특히 유용하다.
그래서, 본원에는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 RXR 작용제 또는 그의 에스테르가 개시되어 있다:
Figure 112018099464016-pct00002
상기 식에서, R4는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이며; B는 -COOR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이며, 시클로프로판 고리에서의 배치는 시스이며, 펜타디엔산에서의 이중 결합 또는 시클로프로판 고리에 연결된 에스테르 쇄에서의 배치는 각각의 이중 결합에서 트랜스이다.
예시의 실시양태에서, RXR 작용제의 에스테르는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112018099464016-pct00003
상기 식에서, R은 H 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
추가의 예시의 실시양태에서, RXR 작용제는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산(IRX4204) 및 그의 에스테르를 포함하는 선택적 RXR 작용제일 수 있다:
Figure 112018099464016-pct00004
특정 실시양태에서, RXR 작용제는 벡사로텐(타게틴(TARGRETIN)®, 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-6,7-디히드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조산, LGD1069, Mylan Pharmaceuticals, Inc.) 또는 그의 에스테르일 수 있으며, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:
Figure 112018099464016-pct00005
기타 실시양태에서, RXR 작용제는 LG268(LG100268, LGD268, 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]피리딘-5-카르복실산) 또는 그의 에스테르일 수 있으며, 하기 화학식 V의 구조를 갖는다:
Figure 112018099464016-pct00006
RXR 작용제의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 에스테르는 또한 개시된 방법에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 충분히 산성인, 충분히 염기성인 또는 둘 다인 작용기를 지니며, 따라서 다수의 유기 또는 무기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다.
RXR 작용제 또는 그의 에스테르의 투여는 혈청 갑상선 호르몬의 억제 및 가능하게는 갑상선기능저하증 및 관련 병태를 초래할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갑상선 호르몬은 RXR 작용제 또는 그의 에스테르와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "갑상선 호르몬"은 티록신 및 트리요오도티로닌을 지칭한다. 티록신(갑상선 호르몬 T4, 레보티록신 소듐)은 갑상선에 의하여 생성되는 티로신계 호르몬이며, 주로 대사 조절을 맡고 있다. 티록신은 트리요오도티로닌(T3)에 대한 프로호르몬이다. RXR 작용제는 갑상선 기능을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 갑상선 호르몬을 사용한 RXR 작용제 요법의 보충은 RXR 작용제의 항-자가면역 효과를 향상시키기 위하여 치료적으로 사용된 적이 없다.
본 명세서의 측면은 부분적으로는 RXR 작용제 또는 그의 에스테르 또는 기타 유도체 및 갑상선 호르몬을 포함하는 조성물을 제공한다. 예시의 RXR 작용제는 IRX4204, 벡사로텐 및 LG268이다. RXR 작용제의 예시의 에스테르는 IRX4204 에틸 에스테르(IRX4204EE), 벡사로텐의 에스테르 및 LG268의 에스테르이다.
본 개시내용의 방법의 측면은 부분적으로 포유동물의 치료를 포함한다. 포유동물은 인간을 포함하며, 인간은 환자일 수 있다. 본 개시내용의 기타 측면은 부분적으로 개체를 제공한다. 개체는 포유동물 및 인간을 포함하며, 인간은 환자일 수 있다.
본원에 개시된 RXR 작용제 또는 그의 에스테르 또는, RXR 작용제 또는 그의 에스테르를 포함하는 조성물 또는, RXR 작용제, 또는 그의 에스테르 및 갑상선 호르몬, 예컨대 티록신의 조합은 일반적으로 개체에게 약학 조성물로서 투여된다.
약학 조성물은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 하나 이상의 RXR 작용제를 통상의 허용 가능한 약학적 부형제와 조합하고, 치료적 용도에 적절한 단위 투여 형태의 제조에 의하여 생성될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 치료적 유효 농도의 활성 화합물, 예컨대 본원에 개시된 임의의 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 개체에게 투여시 유해하며, 알레르기성 또는 기타 적당하지 않거나 또는 원치않는 반응을 생성하지 않는다. 본원에 개시된 약학 조성물은 의학적 및 수의학적 적용예에 유용하다. 약학 조성물은 개체에게 단독으로 또는 기타 보충 활성 화합물, 제제, 약물 또는 호르몬과 조합하여 투여될 수 있다. 약학 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 및 동결건조를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 각종 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 약학 조성물은 멸균 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐제, 분말제, 시럽, 엘릭시르 또는 투여에 적절한 임의의 기타 투여 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 각종 형태를 취할 수 있다.
본원에 개시된 방법을 사용하여 생성된 약학 조성물은 액체 제제, 반고체 제제 또는 고체 제제일 수 있다. 본원에 개시된 제제는 예를 들면 오일 또는 고체와 같은(이에 제한되지 않음) 1상을 형성하는 방식으로 제조될 수 있다. 대안으로, 본원에 개시된 제제는 예를 들면 에멀젼과 같은 2상을 형성하는 방식으로 제조될 수 있다. 상기 투여를 목적으로 하는 본원에 개시된 약학 조성물은 약학 조성물 제조를 위하여 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
비경구 주사 또는 비내 스프레이에 적절한 액체 제제는 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 생리학적 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 비내 투여에 적절한 제제는 생리학적 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비이클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 글리세롤 등), 그의 적절한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브유 또는 땅콩유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다.
수성 현탁액은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) a) 현탁제, 예를 들면 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아; b) 분산제 또는 수화제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 또는 레시틴 또는, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 헵타데카에틸렌-옥시세탄올 또는, 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는, 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 에틸- 또는 -n-프로필-p-히드록시 벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 수크로스, 사카린 또는 나트륨 또는 칼슘 시클라메이트를 함유할 수 있다.
흡입에 의한 투여에 적절한 약학 제제는 미세 입자 더스트 또는 미스트를 포함하며, 이는 다양한 유형의 계량형, 투여량 가압 에어로졸, 네불라이저 또는 인서플레이터에 의하여 생성될 수 있다.
국소 투여에 적절한 반고체 제제는 연고, 크림, 고약 및 겔을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그러한 고체 제제에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 통상의 부형제(또는 담체), 예를 들면(이에 제한되지 않음) 지질 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적절한 고체 제제는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 그러한 고체 제제에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 통상의 부형제(또는 담체), 예를 들면(이에 제한되지 않음) 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 바인더, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 복합체 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 카올린 및 벤토나이트 및 (i) 윤활제, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 그의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
액체 및 반고체 제제의 경우, RXR 작용제의 농도는 통상적으로 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖일 수 있다. 상기 실시양태의 측면에서, 본원에 개시된 치료 화합물의 치료적 유효량은 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 200 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 300 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 400 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 600 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 500 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 700 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 800 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 900 ㎎/㎖, 약 600 ㎎/㎖ 내지 약 1,000 ㎎/㎖ 또는 상기 값에 의하여 속하는 임의의 기타 범위일 수 있다.
반고체 및 고체 제제에서, RXR 작용제의 양은 약 0.01 중량% 내지 약 45 중량%일 수 있다. 상기 실시양태의 측면에서, 본원에 개시된 치료 화합물의 양은 약 0.1 중량% 내지 약 45 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 35 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 45 중량%, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 1 중량% 내지 약 35 중량%, 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10 중량% 내지 약 45 중량%, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 약 10 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 15 중량% 내지 약 45 중량%, 약 15 중량% 내지 약 40 중량%, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%, 약 15 중량% 내지 약 30 중량%, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20 중량% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20 중량% 내지 약 35 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 약 25 중량% 내지 약 45 중량%, 약 25 중량% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 약 25 중량% 내지 약 30 중량% 또는 상기 값에 의하여 속하는 임의의 기타 범위일 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 허용 가능한 조성물로 가공시키는 것을 돕는 약학적으로 허용 가능한 담체를 임의로 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 타당한 이익/위험 비에 상응하는 기타 문제의 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적절한 상기 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약리학적으로 허용 가능한 담체"는 "약리학적 담체"와 동의어이며, 투여시 실질적으로 장기간 또는 영구적인 해로운 영향을 미치지 않으며, "약리학적으로 허용 가능한 비히클, 안정화제, 희석제, 첨가제, 보조제 또는 부형제"와 같은 용어들을 포함한다. 그러한 담체는 일반적으로 활성 화합물과 혼합되거나 또는 활성 화합물을 희석 또는 포접시키도록 허용되며, 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 활성 화합물은 가용성일 수 있거나 또는 원하는 담체 또는 희석제 중에 현탁액으로서 전달될 수 있는 것으로 이해한다.
물, 식염수, 글리신, 히알루론산 등과 같은 수성 매질; 전분, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 락토스, 트레할로스 및 탄산마그네슘 등과 같은 고체 담체; 용매; 분산 매질; 코팅; 항균 및 항진균제; 등장제 및 흡수 지연제; 또는 기타 불활성 성분을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 각종 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용할 수 있다. 약리학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 투여 방식에 의존할 수 있다. 임의의 약리학적으로 허용 가능한 담체가 활성 화합물과 부적합한 경우를 제외하고, 약학적으로 허용 가능한 조성물에서의 그의 용도를 고려한다. 상기 약학적 담체의 특정한 용도의 비제한적인 예는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); and Handbook of Pharmaceutical Encipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 찾아볼 수 있다. 그러한 프로토콜은 통상적인 것이며, 임의의 변형은 당업자의 범주 및 본원의 교시내용에 포함된다.
본원에 개시된 약학 조성물은 임의로 완충제, 방부제, 긴장성 조절제, 염, 항산화제, 삼투압 조절제, 생리학적 물질, 약리학적 물질, 증량제, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 풍미제 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 약학적으로 허용 가능한 성분(또는 약학적 성분)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 생성된 제제가 약학적으로 허용 가능하다면 각종 완충제 및 pH 조절 수단은 본원에 개시된 약학 조성물을 생성하는데 사용될 수 있다. 그러한 완충제는 아세테이트 완충액, 보레이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 중성 완충 염수 및 포스페이트 완충 염수를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 산 또는 염기는 필요하다면 조성물의 pH를 조절하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해한다.
약학적으로 허용 가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유용한 방부제는 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 질산페닐수은, 안정화된 옥시클로로 조성물, 예를 들면 아염소산나트륨 및 킬레이트제, 예를 들면 DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA 및 CaNaDTPA-비스아미드를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 약학 조성물에 유용한 긴장성 조절제는 염, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린 및 기타 약학적으로 허용 가능한 긴장도 조절제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 약학 조성물은 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 수성 또는 기타 양성자성 용매 중에서, 해당 유리 염기 형태보다 더 잘 용해되는 경향을 갖는다. 약리학 분야에서 공지된 상기 및 기타 물질은 본원에 유용한 약학 조성물에 포함될 수 있는 것으로 이해한다.
본원에 개시된 화합물, 예컨대 RXR 작용제 및 티록신의 조합은 또한 시간 경과에 따른 제어된 화합물 방출을 달성하기 위하여 약물 전달 플랫폼에 혼입될 수 있다. 그러한 약물 전달 플랫폼은 중합체 매트릭스, 통상적으로 생분해성, 생부식성 및/또는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 분산된 본원에 개시된 조합을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 합성 호모- 또는 공중합체, 천연 발생 호모- 또는 공중합체뿐 아니라, 선형, 분지형 또는 성상 구조를 갖는 합성 변형 또는 그의 유도체를 지칭한다. 공중합체는 임의의 형태, 예컨대 랜덤, 블록, 세그멘티드, 테이퍼드 블록, 그래프트 또는 트리블록으로 배열될 수 있다. 중합체는 일반적으로 축합 중합체이다. 중합체는 가교제를 투입하거나 또는 측쇄 잔기의 소수성을 변화시켜 그의 기계적 또는 분해 특성을 향상시키도록 추가로 변형될 수 있다. 가교될 경우, 중합체는 일반적으로 5% 미만, 일반적으로 1% 미만 가교된다.
적절한 중합체로는 알기네이트, 지방족 폴리에스테르, 폴리알킬렌, 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리아미도에스테르, 다가무수물, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시지방족 카르복실산, 폴리오르토에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리펩티드, 폴리포스파젠, 다당류 및 폴리우레탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 중합체는 일반적으로 적어도 약 10% (w/w), 적어도 약 20% (w/w), 적어도 약 30% (w/w), 적어도 약 40% (w/w), 적어도 약 50% (w/w), 적어도 약 60% (w/w), 적어도 약 70% (w/w), 적어도 약 80% (w/w) 또는 적어도 약 90% (w/w)의 약물 전달 플랫폼을 포함한다. 생분해성, 생부식성 및/또는 생체흡수성 중합체 및 약물 전달 플랫폼을 제조하는데 유용한 방법의 예는 미국 특허 제4,756,911호, 제5,378,475호, 제7,048,946호 및 미국 특허 공개 공보 제2005/0181017호, 제2005/0244464호, 제2011/0008437호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 약물 전달에 관하여 개시하는 모든 것에 대하여 참조로 포함된다.
상기 실시양태의 측면에서, 매트릭스를 구성하는 중합체는 폴리펩티드, 예를 들면 실크 피브로인, 케라틴 또는 콜라겐일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 실시형태의 기타 측면에서, 매트릭스를 구성하는 중합체는 다당류, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 셀룰로스, 아가로스, 엘라스틴, 키토산, 키틴 또는 글리코사미노글리칸, 예컨대 콘드로이틴 술페이트, 더마탄 술페이트, 케라탄 술페이트 또는 히알루론산일 수 있다. 상기 실시형태의 기타 측면에서, 매트릭스를 구성하는 중합체는 폴리에스테르, 예컨대 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 조합일 수 있다.
당업자는 적절한 개시된 약물 전달 플랫폼을 형성하기 위한 적절한 중합체의 선택이 몇 가지 요인에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 적절한 중합체(들)의 선택에서 보다 관련 있는 요인은 중합체와 약물의 상용성, 약물의 바람직한 방출 동역학(kinetics), 주입 부위에서의 플랫폼의 바람직한 생분해 동역학, 주입 부위에서의 플랫폼의 요구되는 생체부식 동역학, 주위 부위에서의 플랫폼의 요구되는 생체흡수성 동역학, 플랫폼의 생체내 기계적 성능, 처리 온도, 플랫폼의 생체적합성 및 환자 내성을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 중합체의 시험관내 및 생체내 거동을 어느 정도 결정하는 기타 관련 요인은 화학 조성, 성분의 공간 분포, 중합체의 분자량 및 결정화도를 포함한다.
약물 전달 플랫폼은 지속 방출 약물 전달 플랫폼 및 서방형 약물 전달 플랫폼 모두를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "지속 방출"은 약 7 일 이상의 기간에 걸쳐 본원에 개시된 화합물을 방출하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "서방형"은 약 7 일 미만의 기간에 걸쳐 본원에 개시된 화합물을 방출하는 것을 지칭한다.
상기 실시양태의 측면에서, 지속 방출 약물 전달 플랫폼은 본원에 개시된 RXR 작용제 또는, RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을, 실질적으로 1차 방출 동역학으로 투여 후 약 7 일, 투여 후 약 15 일, 투여 후 약 30 일, 투여 후 약 45 일, 투여 후 약 60 일, 투여 후 약 75 일 또는 투여 후 약 90 일에 걸쳐 방출할 수 있다. 상기 실시양태의 기타 측면에서, 지속 방출 약물 전달 플랫폼은, 본원에 개시된 화합물을 실질적으로 1차 방출 동역학으로 투여 후 적어도 7 일, 투여 후 적어도 15 일, 투여 후 적어도 30 일, 투여 후 적어도 45 일, 투여 후 적어도 60 일, 투여 후 적어도 75 일 또는 투여 후 적어도 90 일에 걸쳐 방출한다.
상기 실시양태의 측면에서, 약물 전달 플랫폼은 본원에 개시된 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬을 실질적으로 1차 방출 동역학으로 예를 들면 투여 후 약 1 일, 투여 후 약 2 일, 투여 후 약 3 일, 투여 후 약 4 일, 투여 후 약 5 일 또는 투여 후 약 6 일에 걸쳐 방출할 수 있다. 상기 실시양태의 기타 측면에서, 약물 전달 플랫폼은 본원에 개시된 화합물을 실질적으로 1차 방출 동역학으로 예를 들면 투여 후 최대 1 일, 투여 후 최대 2 일, 투여 후 최대 3 일, 투여 후 최대 4 일, 투여 후 최대 5 일 또는 투여 후 최대 6 일에 걸쳐 방출한다.
본 개시내용의 측면은 부분적으로 RXR 작용제 또는, 갑상선 호르몬, 예컨대 티록신과 조합한 RXR 작용제의 투여를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 임상적으로, 치료적으로 또는 실험적으로 유익한 결과를 잠재적으로 초래하는 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합을 개체에게 제공하는 임의의 전달 기전을 의미한다.
본원에 개시된, 갑상선 호르몬과 조합된 RXR 작용제의 투여는 예를 들면 정제, 액제, 캡슐제, 분말제 등과 같은 임의의 허용 가능한 형태의 경구 투여; 점적제, 분무제, 크림, 겔 또는 연고제와 같은 임의의 허용 가능한 형태의 국소 투여; 임의의 허용 가능한 형태의 협측, 비내 및/또는 흡입 투여; 임의의 허용 가능한 형태의 직장 투여; 임의의 허용 가능한 형태의 질 투여; 예를 들면 정맥내 볼루스 주사, 정맥내 주입, 동맥내 볼루스 주사, 동맥내 주입 및 혈관내로의 카테터 점적 주입과 같은 임의의 허용 가능한 형태의 혈관내 투여; 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 피하 주입, 안내 주사, 망막 주사 또는 망막하 주사 또는 경막외 주사와 같은 임의의 허용 가능한 형태의 조직주변 및 조직내 투여; 예를 들면 카테터 점적법과 같은 임의의 허용 가능한 형태의 소낭내(intravesicular) 투여; 임플란트, 스텐트, 패치, 펠릿, 카테터, 삼투압 펌프, 좌제, 생체부식성 전달 시스템, 비생체부식성 전달 시스템 또는 또 다른 이식된 서방형 또는 느린 방출형 시스템과 같은 배치 장치에 의한 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 경구 또는 비경구 접근을 각각 포함할 수 있다. 생분해성 중합체 및 그의 사용 방법의 예시의 리스트는 예를 들면 문헌[Handbook of Biodegradable Polymers(Abraham J Domb et al., eds, Overseas Publishers Association, 1997)]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합은 다양한 경로를 사용하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 자가면역 질환을 치료하는데 적절한 투여 경로는 국소 투여와 전신 투여를 둘 다 포함한다. 국소 투여는 포유동물의 전신에 비하여 특정 위치에 화합물, 조성물 또는 조합의 더 많은 전달을 초래하는 반면, 전신 투여는 본질적으로 개체의 전신에 화합물, 조성물 또는 조합을 전달한다.
사용된 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 투여의 실제 경로는 원하는 치료 기간, 원하는 이완 정도, 원하는 이완 기간, 사용된 특정한 화합물, 조성물 또는 조합, 사용된 화합물, 조성물 또는 조합의 배설율, 사용된 화합물, 조성물 또는 조합의 약력학, 조성물 또는 조합에 포함시키고자 하는 기타 화합물의 성질, 투여의 특정한 경로, 특정한 성질, 이력 및 개체의 위험 요인, 예컨대 연령, 체중, 일반적인 건강 등, 처치에 대한 개체의 반응 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 요인을 고려하여 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 그래서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 유효 투여량은 모든 기준을 고려하고, 개체 대신에 최선의 판단을 이용하여 당업자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합은 포유동물에게 전신 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합은 포유동물에게 국소 투여된다. 상기 실시양태의 측면에서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합은 포유동물에서 자가면역 질환의 부위에 투여된다.
기타 실시양태에서, RXR 작용제는 경구, 협측, 비내 및/또는 흡입 투여, 혈관내, 정맥내, 복강내 주사, 근육내, 피하, 안내 주사, 경막외 주사에 의하여 또는 소낭내 투여에 의하여 투여될 수 있으며, 티록신은 경구 또는 피하 또는 또 다른 경루에 의하여 투여될 수 있다. RXR 작용제 및 갑상선 호르몬은 동일한 경로 또는 동일한 투여 스케줄로 투여될 필요는 없다.
본 명세서의 측면은 부분적으로는 갑상선 호르몬과 조합된 치료적 유효량의 RXR 작용제의 투여를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 "치료적 유효 투여량"과 동의어이며, 자가면역 질환의 치료와 관련하여 사용시 원하는 치료적 효과를 달성하는데 필요한 화합물, 조성물 또는 조합의 투여량을 의미하며, 종양 부하를 감소시키거나 또는 환자에게 임상적 차도를 주기에 충분한 투여량을 포함한다. 자가면역 질환을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합 중의 활성 성분의 양은 적절한 투여량을 얻도록 변경될 수 있다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 반복된 투여가 사용될 경우, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 실제의 효과량은 투여 빈도, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 반감기를 포함하나 이에 제한되지 않는 요인에 추가로 의존할 것이다. 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량은 인간에 투여전 동물 모델을 사용한 시험관내 검정 및 생체내 투여 실험으로부터 외삽될 수 있다는 것은 당업자에 의하여 공지되어 있다. 필요한 유효량에서의 넓은 변동은 투여의 다양한 경로의 변경되는 효력에 관하여 기대된다. 예를 들면, 경구 투여는 일반적으로 정맥내 또는 유리체내 주사에 의한 투여보다 더 큰 투여량 레벨을 필요로 하는 것으로 예상된다. 그러한 투여량 레벨에서의 변동은 당업자에게 널리 공지된 최적화의 표준 실험적 관례를 사용하여 조절될 수 있다. 정확한 치료적 유효 투여량 레벨 및 패턴은 상기 식별된 요인의 고려로 주치의에 의하여 바람직하게 결정된다.
비제한적인 예로서, 본원에 개시된 RXR 작용제를 포유동물에게 투여시 치료적 유효량은 일반적으로 약 0.001 ㎎/일 내지 약 3,000 ㎎/일 범위내일 수 있다. 상기 실시양태의 측면에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량은 약 0.01 ㎎/일 내지 약 0.1 ㎎/일, 약 0.03 ㎎/일 내지 약 3.0 ㎎/일, 약 0.1 ㎎/일 내지 약 3.0 ㎎/일, 약 0.3 ㎎/일 내지 약 3.0 ㎎/일, 약 1 ㎎/일 내지 약 3 ㎎/일, 약 3 ㎎/일 내지 약 30 ㎎/일, 약 10 ㎎/일 내지 약 30 ㎎/일, 약 10 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일, 약 30 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 300 ㎎/일, 약 1,000 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일, 약 1 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일 또는 약 1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일일 수 있다. 상기 실시양태의 기타 측면에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량은 적어도 0.001 ㎎/㎏/day, 적어도 0.01 ㎎/일, 적어도 0.1 ㎎/일, 적어도 1.0 ㎎/일, 적어도 3.0 ㎎/일, 적어도 10 ㎎/일, 적어도 30 ㎎/일, 적어도 100 ㎎/일, 적어도 300 ㎎/일 또는 적어도 1,000 ㎎/일일 수 있다. 상기 실시양태의 기타 측면에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량은 최대 0.001 ㎎/일, 최대 0.01 ㎎/일, 최대 0.1 ㎎/일, 최대 1.0 ㎎/일, 최대 3.0 ㎎/일, 최대 10 ㎎/일, 최대 30 ㎎/일, 최대 100 ㎎/일, 최대 300 ㎎/일, 최대 1,000 ㎎/일 또는 최대 3,000 ㎎/일일 수 있다.
적절한 티록신 투여량은 일반적으로 약 12.5 ㎍/일 내지 약 250 ㎍/일의 경구 투여이며, 필요에 따라 2-4 주마다 매일 약 12.5 내지 약 25 ㎍의 투여량 증가가 초기에 행해진다. 기타 실시양태에서, 적절한 티록신 투여량은 약 5 ㎍/일 내지 약 225 ㎍/일, 약 7.5 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일, 약 10 ㎍/일 내지 약 175 ㎍/일, 약 12.5 ㎍/일 내지 약 150 ㎍/일, 약 15 ㎍/일 내지 약 125 ㎍/일, 약 17.5 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 20 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 22.5 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 25 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 5 ㎍/일 내지 약 200 ㎍/일, 약 5 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 7.5 ㎍/일 내지 약 90 ㎍/일, 약 10 ㎍/일 내지 약 80 ㎍/일, 약 12.5 ㎍/일 내지 약 60 ㎍/일 또는 약 15 ㎍/일 내지 약 50 ㎍/일이다. 투여량의 증가는 일반적으로 약 5 ㎍/일, 약 7.5 ㎍/일, 약 10 ㎍/일, 약 12.5 ㎍/일, 약 15 ㎍/일, 약 20 ㎍/일 또는 약 25 ㎍/일의 증분으로 이루어졌다. 특정 실시양태에서, 적절한 갑상선 호르몬 투여량은 테스트 실험실에 대한 정상의 범위의 상위 50%, 상위 60%, 상위 70%, 상위 80% 또는 상위 90%로 T4의 혈청 레벨을 생성할 수 있는 투여량이다. T4 레벨의 정상 범위는 테스트 실험실에 따라 변동될 수 있으므로, 표적 T4 레벨은 각각의 특정한 테스트 실험실에 대하여 결정된 정상의 범위에 기초한다.
투여는 단일 투여 또는 누적(연속 투여)일 수 있으며, 당업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 자가면역 질환의 치료는 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 유효량의 1회 투여를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 유효량은 포유동물에게 자가면역 질환의 증상을 나타내는 부위에서 또는 그 부근에서의 단일 주사 또는 침적(deposition)으로서 또는, 화합물, 조성물 또는 조합의 단일 경구 투여로서 1회 투여될 수 있다. 대안으로, 자가면역 질환의 치료는 시간 기간 범위에 걸쳐, 매일, 수일, 매주, 매달 또는 매년 1회로 실시된 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 유효 투여량의 다중 투여를 포함할 수 있다.
비제한적인 예로서, 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합은 주당 1회 또는 2회 포유동물에게 투여될 수 있다. 투여의 타이밍은 포유동물의 증상의 중증도와 같은 요인에 의존하여 포유동물에 따라 변동될 수 있다. 예를 들면 유효량의 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합은 포유동물에게 1개월에 1회 무기한으로 투여될 수 있거나 또는 포유동물이 더 이상 요법을 필요로 하지 않을 때까지 투여될 수 있다. 당업자는 치료 과정 동안 포유동물의 상태를 모니터링할 수 있고, 투여된 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합의 유효량을 적절하게 조절할 수 있음을 인지할 것이다.
기타 실시양태에서, 상기 방법은 환자의 Cmax를 최적의 레벨에서 유지하기 위하여 RXR 작용제의 환자의 Cmax를 측정하고, 투여량을 조절하는 것을 더 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, RXR 작용제는 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 또는 그의 에스테르이다. 또 다른 실시양태에서, RXR 작용제는 타게틴® 또는 그의 에스테르이다. 또 다른 실시양태에서, RXR 작용제는 LG268(LG100268, LGD268, 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]피리딘-5-카르복실산) 또는 그의 에스테르일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 환자를 하나 이상의 트리글리세리드 저하제로 치료하는 것을 추가로 포함한다.
자가면역 질환은 전신 자가면역 질환 또는 장기-특이적 자가면역 질환일 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합을 사용하여 치료될 수 있는 자가면역 질환의 비제한적인 예는 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 애디슨병, 알레르기, 알레르기성 비염, 항인지질 항체 증후군(APS), 관절염, 예컨대 단일관절염, 소수관절염 또는 다발관절염, 예컨대 골관절염, 류마티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절병증, 통풍, 가성통풍 또는 스틸병, 천식, 후천성 면역결핍 증후군, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 수포성 유천포창, 셀리악병, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 제1형 당뇨병(IDDM), 자궁내막증, 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 질환 또는 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군(GBS), 하시모토 갑상선염, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 간질성 신장염, 간질성 방광염, 루푸스, 예컨대 원판상 홍반성 루푸스, 약물 유발성 홍반성 루푸스. 루푸스 신장염, 신생아 루푸스, 아급성 피부 홍반성 루푸스 또는 전신 홍반성 루푸스, 국소피부경화증, 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 근육병증, 예컨대 피부근육염, 봉입체 근육염 또는 다발근육염, 근육염, 기면증, 신경근육긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 폐섬유증, 재발성 파종성 뇌척수염, 류마티스 열, 조현병, 피부경화증, 쇠그렌 증후군, 피부 질환, 예컨대 피부염, 습진, 정체 피부염, 화농성 한선염, 건선, 장미증 또는 피부경화증, 건초염, 포도막염, 혈관염, 예컨대 버거병, 뇌혈관염, 처크-스트라우스 동맥염, 한랭글로불린혈증, 본태성 한랭글로불린혈증성 혈관염, 거대 세포 동맥염, 골퍼 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 과민성 혈관염, 가와사키병, 현미경적 다발동맥염/다발혈관염, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근육통(PMR), 류마티스성 혈관염, 타카야수 동맥염, 베게너 육아종증 또는 백반증을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 질환은 다발성 경화증이 아니다.
특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 건선, 사구체신염, 폐섬유증, 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환이다.
본 개시내용의 측면은 부분적으로는 자가면역 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 자가면역 질환과 관련된 실제의 증상은 널리 공지되어 있으며, 자가면역 질환의 위치, 자가면역 질환의 원인, 자가면역 질환의 중증도, 자가면역에 의하여 이환된(affected) 조직 또는 장기, 자가면역 질환과 관련된 염증을 포함하나 이에 제한되지 않은 요인을 고려하여 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 본원에 개시된 자가면역 질환의 치료 방법에 의하여 감소된 증상의 비제한적인 예는 염증, 피로, 통증, 인지 결핍, 신경학적 결핍, 현기증, 권태감, 고열 및 높은 체온, 손 및 발에서 냉감에 대한 극도의 민감성, 쇠약, 아픔 및/또는 근육 및 관절에서의 경직, 체중 변화, 소화 또는 위장관 문제, 호흡 문제, 저혈압 또는 고혈압, 감응성, 불안 또는 우울, 불임 또는 감소된 성욕(낮은 성욕), 혈당 변화 및, 자가면역 질환의 유형에 의존하여 장기 또는 조직의 크기의 증가 또는, 장기 또는 조직의 파괴를 포함한다. 본원에 개시된 자가면역 질환의 치료 방법에 의하여 감소된 염증 증상의 비제한적인 예는 통증, 신경학적 기능의 상실, 인지 기능의 상실, 부종, 충혈, 홍반, 타박상, 압통, 경직, 부음, 열, 냉감, 코, 기관지를 포함한 기도의 울혈, 부비동의 울혈, 호흡 문제, 체액 저류, 혈액 응고, 식욕 부진, 심박수 증가, 육아종 형성, 섬유소성, 고름 또는 비점성 장액, 궤양 형성 또는 통증을 포함한다.
특정 실시양태에서, RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 치료는 자가면역 질환의 적어도 1개의 증상, 적어도 2개의 증상, 적어도 3개의 증상, 적어도 4개의 증상 또는 적어도 5개의 증상을 감소시킨다.
기타 실시양태에서, 상기 방법은 자가면역 질환과 관련된 병태, 증상 또는 질병을 치료 또는 완화시키는 것을 도울 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 병태 또는 증상은 빈혈, 무력증, 악액질, 쿠싱 증후군, 피로, 통풍, 잇몸 질환, 혈뇨, 고칼슘혈증, 갑상선기능저하증, 내출혈, 탈모, 중피종, 구역, 야간 발한, 호중성백혈구감소증, 부신생물 증후군, 흉막염, 류마티스성 다발근육통, 횡문근융해, 스트레스, 부은 림프절, 저혈소판증, 비타민 D 결핍증 또는 체중 감소를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 기타 실시양태에서, RXR 작용제와 갑상선 호르몬의 조합의 투여는 치료되는 개체의 생존을 연장시킨다.
상기 방법의 몇몇 실시양태에서, 포유동물은 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 치료의 결과로서 자가면역 질환으로부터의 개선을 경험할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 류마티스성 관절염을 치료할 수 있다. 류마티스성 관절염은 일반적으로 손, 손목, 발, 팔꿈치, 무릎, 엉덩이, 어깨 및 발목에서의 관절에 영향을 미치는, 환자의 관절에서 통증 및 부움을 야기하는 만성 염증 질환이다. 류마티스성 관절염은 환자의 면역계가 환자의 관절을 공격하여 염증 및 관절 손상을 일으켜서 야기되는 것으로 여겨지는 자가면역 질환이다. 염증은 관절의 연골 및 뼈에 손상을 야기할 수 있다. 그러한 손상은 관절 간격을 좁혀서 관절이 느슨해지며, 불안정하고, 고통스러우며, 움직이지 못하게 될 수 있다.
류마티스성 관절염의 임상적 진단은 질환 활성도(DAS)를 통하여 측정할 수 있다. DAS는 부종 관절, 압통 관절, 급성기 반응 및 일반적인 건강으로부터 측정한 정보를 합하여 류마티스성 관절염 질환 활성을 측정하는 임상 지수이다. DAS는 0-10 범위내의 연속 등급이다. 질환 활성의 레벨은 낮음(DAS<2.4), 중간(2.4<DAS<3.7) 또는 높음(DAS>3.7)으로서 설명할 수 있다. DAS<1.6은 미국 류마티스학회(ARA) 기준에 따른 차도의 상태에 해당한다. DAS28은 DAS의 변형이다. DAS28은 28 압통 관절수, 28 부종 관절수(범위 0-28), 적혈구 침강 속도(ESR) 및 시각 상사 척도에 기초한 선택적 일반 건강 평가(범위 0-100)로 이루어진다. 질환 활성의 레벨은 낮음(DAS28<3.2), 보통(3.2<DAS28<5.1) 또는 높음(DAS28>5.1)으로서 설명할 수 있다. DAS28은 0 내지 9.4 범위내의 등급을 갖는다. DAS 및 DAS28 값은 직접적으로 비교될 수 없다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법에 의한 류마티스성 관절염의 치료는 류마티스성 관절염과 관련된 증상 중 하나 이상의 향상 또는 개선을 초래할 수 있다. 그러한 증상은 관절 통증, 경직, 허약함, 변형 및 부기, 관절 가동범위 상실, 류마티스 결절, 피로 및 열을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 기타 실시양태에서, 상기 방법은 이환된 관절의 연골 및 뼈에 야기되는 염증 및 손상을 감소시키는 것을 도울 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 류마티스성 관절염의 질환 진행을 예방 또는 감소시키는 것을 도울 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 처치전에 비하여 감소된 DAS 등급을 갖는 포유동물을 초래할 수 있다. 기타 실시양태에서, 포유동물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 단위로 감소된 DAS 등급을 경험할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 처치전에 비하여 감소된 DAS28 등급을 갖는 포유동물을 초래할 수 있다. 기타 실시양태에서, 포유동물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 단위로 감소된 DAS28 등급을 경험할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 건선 및/또는 건선성 관절염을 치료하는데 사용될 수 있다. 건선은 면역계가 피부 세포를 공격하여 피부 세포의 비정상적으로 촉진된 성장을 야기하는 만성 자가면역 질환이다. 그 결과, 비정상적으로 큰 수의 오래된 피부 세포 및 백혈구 세포를 피부 표면으로 밀어서 붉은 피부의 가려운 반(patch) 및 은색 비늘 및 전신 염증을 야기한다. 건선은 종종 팔꿈치, 무릎, 두피, 등 아랫쪽, 얼굴, 손바닥, 발, 손톱, 발톱 및 입에 이환된다. 건선 에피소드는 감염, 투약, 부상 및 스트레스를 포함한 다수의 요인에 의하여 유발될 수 있다. 건선의 유형은 판상, 물방울, 역위, 농포 및 홍색피부를 포함한다. 건선은 통상적으로 환자의 의학적 이력을 고려하고, 이환된 피부, 두피 및/또는 손톱을 조사하는 피부과 전문의 또는 기타 전문 의료진에 의하여 진단된다. 이환된 피부는 또한 현미경 하에서 조사될 수 있으며, 건선에 의하여 이환된 피부는 일반적으로 이환되지 않은 피부에 비하여 더 두껍고, 염증이 발생된 것으로 보인다. 건선은 또한 관절염의 염증성 유형인 건선성 관절염과 관련되어 있다. 건선성 관절염은 일반적으로 임의의 관절을 이환시킬 수 있으며, 통증, 뻣뻣함, 부종을 야기할 수 있으며, 관절 손상을 초래할 수 있다.
광범위 건선의 평가에 대한 통상의 표준은 건선 부위 면적 및 중증도 지수(PASI)이다. PASI는 침범 부위에 의하여 가중된, 병변의 평균 발적, 두께 및 각질(각각 0-4 등급으로 등급 매김)의 측정이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법에 의한 건선 및/또는 건선과 관련된 기타 병태의 치료는 건선 및/또는 건선과 관련된 기타 병태, 예컨대 건선성 관절염과 관련된 증상 중 하나 이상의 향상 또는 개선을 초래할 수 있다. 그러한 증상은 가려움, 피부의 반, 건조한 갈라진 피부, 통증, 농포, 발진, 염증, 저체온증, 탈수증, 영양실조, 화상, 동통; 두껍게 되고, 움푹 패이거나 또는 이랑을 이룬 손톱; 백색손발톱, 손발톱밑각화과다증, 헐거워진 손톱, 바스러지는 손톱, 선상 출혈, 점상 초승달, 조갑진균증, 손발톱주위염, 탈모, 부종 및/또는 경직 관절, 손톱 변색, 관절 통증, 발적, 부종, 관절 움직임의 감소된 범위, 홍채염, 포도막염, 척추염 및 피부 출혈을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 환자가 경험하는 건선 에피소드의 횟수 및/또는 기간을 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 사구체신염(신장염)을 치료하는데 사용될 수 있다. 사구체신염은 신장의 사구체가 염증을 발생하는 병태이다. 사구체는 혈액으로부터 소변으로 배출되어야 하는 과도한 체액, 전해질 및 노폐물을 제거한다. 사구체신염은 감염 또는 손상으로부터와 같은 급성일 수 있거나 또는 점진적/만성 발병일 수 있다. 원발성 사구체신염은 또 다른 병태로부터의 원인 없이 발생하는 한편, 이차성 사구체신염은 또 다른 질환, 예컨대 루푸스, 당뇨병, 굿파스쳐 증후군, 베게너병 또는 결절성 다발동맥염에 의하여 유발된다. 사구체신염과 관련된 중증 또는 연장된 염증은 신장을 손상시킬 수 있어서 신부전을 초래할 수 있다. 사구체신염의 비증식성 형태는 미세 변화 질환(MCD 또는 Nil 병변, Nil 질환 또는 지질성 신증), 국소 분절 사구체경화증, 막 사구체신염 및 얇은 기저막 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사구체신염의 증식성 형태는 IgA 신장병증(버거병), 감염후 사구체신염, 막증식 사구체신염 및 급속 진행 사구체신염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법에 의한 사구체신염의 치료는 사구체신염 또는 후속 신장 기능이상과 관련된 하나 이상의 증상의 향상 또는 개선을 초래할 수 있다. 그러한 증상은 부종, 붓기, 혈뇨, 단백뇨, 감소된 배뇨, 증가된 야간뇨, 진해진 소변, 복통, 코피, 고혈압, 거품 소변, 식욕 감소/결핍, 구역, 구토, 피로, 수면 곤란/불면증, 건조하고 가려운 피부, 야간 근육 경련, 감소된 신장 기능, 전해질 불균형, 토사물 또는 대변 중의 혈액, 기침 및 숨참, 설사, 열, 관절 또는 근육 통증 및 요로 감염(UTI)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기타 실시양태에서, 사구체신염의 치료는 사구체신염, 예를 들면(이에 제한되지 않음) 급성 신부전, 만성 신부전, 울혈성 심부전, 악성 고혈압 및 기타 감염에 대한 감수성으로 인한 합병증의 치료 또는 예방을 도울 수 있다.
상기 방법의 몇몇 실시양태에서, 환자는 개선된 신장 기능을 나타낼 수 있다. 개선된 신장 기능은 실험실 테스트를 통하여, 예를 들면 요분석 테스트를 통하여 나타날 수 있다. 기타 실시양태에서, 환자는 상기 방법을 사용한 치료후 의학적으로 정상의 요분석으로 간주되는 것으로 돌아갈 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 남성의 경우 약 75 ㎖/min 내지 약 150 ㎖/min 및 여성의 경우 약 80 ㎖/min 내지 약 130 ㎖/min의 크레아티닌 청소율 레벨, 약 1.000 내지 약 1.050의 소변 비중, 샘플당 약 4 RBC 이하의 소변 RBC 레벨, 약 50 mOsm/㎏ 및 약 1,250 mOsm/㎏의 소변 삼투압 레벨, 남성의 경우 약 50 ㎍/㎗ 내지 약 170 ㎍/㎗ 및 여성의 경우 약 35 ㎍/㎗ 내지 약 165 ㎍/㎗의 혈중 철분 레벨, 약 3.0 g/㎗ 내지 약 5.0 g/㎗의 알부민 레벨, 저 단백질 식이(예, 약 0.5 g/㎏ 체중 1일 단백질 섭취량)의 경우 약 4 ㎎/㎗ 내지 약 6 ㎎/㎗ 또는 약 5 ㎎/㎗, 평균 단백질 식이(예, 약 1 g/㎏ 체중 1일 단백질 섭취량)의 경우 약 10 ㎎/㎗ 내지 약 15 ㎎/㎗ 또는 약 12 ㎎/㎗ 또는 고 단백질 식이(예, 약 2 g/㎏ 체중 1일 단백질 섭취량)의 경우 약 20 ㎎/㎗ 내지 약 25 ㎎/㎗ 또는 약 22 ㎎/㎗의 평균 우레아 질소 레벨 또는 약 0.5 내지 약 1.5 ㎎/㎗의 혈중 크레아티닌 레벨을 가질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 폐섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다. 섬유증은 일반적으로 체내 세포외 기질(ECM), 면역 성분, 결합 및/또는 흉터 조직의 지나친 축적 및 침착을 초래하는 병태이다. 섬유증은 흉터형성, 염증 또는 손상 및 가능하게는 섬유증이 발생하는 조직 또는 장기의 최종 부전을 초래할 수 있다. 폐섬유증의 경우, 흉터 조직은 폐의 폐포벽 내에서 축적되며, 폐포벽을 두껍게 하며, 산소가 혈액으로 투입되는 것을 어렵게 한다. 폐섬유증은 하나의 특정한 원인을 갖지 않는 것(즉, 특발성)으로 공지되어 있으나, 이는 기타 노출에 의하여 유발되는 2차성 병태일 수 있다. 폐섬유증과 관련되어 있는 몇몇 위험 요인은 담배 흡연, 바이러스 감염, 환경 오염물(예, 실리카, 단단한 금속 분진, 박테리아/동물성 단백질, 가스/연무, 석면 섬유, 입자 분진, 새 및 동물 분변 등), 특정한 약물, 유전 및 위식도 역류 질환(GERD)을 포함한다. 특정한 자가면역 질환은 처르그 스트라우스 증후군, 루푸스, 다발근육염/피부근육염, 다발혈관염, 류마티스성 관절염 및 피부경화증을 포함하나 이에 제한되지 않는 폐섬유증의 발생과 관련되어 있다.
폐섬유증은 일반적으로 환자의 이력 및 신체 검사의 평가, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 폐 조직의 제거(생검) 및 폐 기능 테스트에 의하여 진단된다. 폐 기능 테스트는 폐활량측정기, 맥박산소측정계, 동맥혈 가스 테스트 및 운동부하 테스트를 포함할 수 있으며, 비정상적인 폐 기능은 종종 1 초 이내의 증가된 강제 호기량(FEV1)/강제 폐활량(FVC) 비의 제한 폐활량(VC) 및/또는 휴식 또는 운동시 손상된 가스 교환(증가된 폐포 동맥간 산소분압차(AaPo2) 또는 일산화탄소에 대한 폐의 감소된 확산 용량(DLCO)의 결과일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법에 의한 폐섬유증의 치료는 폐섬유증과 관련된 하나 이상의 증상의 향상 또는 개선을 초래할 수 있다. 그러한 증상은 운동성 호흡곤란, 객담을 생성하지 않는/마른 기침, 숨참, 체중 감소, 미열, 피로, 관절통, 근육통, 미세한 양측기저 들숨 수포음(벨크로 수포음), 손가락 곤봉증, 무호흡 또는 폐동맥 고혈압을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법에 의한 폐섬유증의 치료는 폐와 관련된 하나 이상의 합병증의 향상 또는 예방을 초래할 수 있다. 그러한 합병증은 심장 발작, 뇌졸중, 폐색전증, 호흡 부전, 심부전 또는 폐 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 환자는 상기 방법을 사용한 치료 후 기존의 섬유증 조직의 감소 또는 새로운 섬유증 조직 형성 감소를 나타낼 수 있다. 기타 실시양태에서, 환자는 상기 방법을 사용한 치료후 개선된 폐 기능을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 반복된 활동시 0.15 L 이내로 반복 가능한 FVC 및 FEV1 또는, FVC 또는 FEV1에 대한 가장 큰 값의 경우 1 L 미만을 가질 수 있으며, 그 후 환자는 0.1 L의 가장 큰 값 이내로 반복 가능성을 가질 수 있다. 기타 실시양태에서, 상기 방법을 사용한 치료 후 환자는 약 90% 초과의 말초 혈관 산소 포화도(SpO2), 약 70 mmHg 내지 약 100 mmHg 또는 약 10 ㎪ 내지 약 13 ㎪의 산소 분압(PaO2)을 사용한 동맥혈 가스 테스트, 약 30 mmHg 내지 약 50 mmHg 또는 약 4 ㎪ 내지 약 6 ㎪의 이산화탄소의 분압(PaCO2); 약 7.3 내지 약 7.5의 pH, 약 20 mEq/L 또는 mmol/L 내지 약 30 mEq/L 또는 mmol/L의 중탄산염(HCO3) 레벨 또는 약 20 ㎖/100 ㎖의 혈액 내지 약 25 ㎖/100 ㎖의 혈액 또는 약 6 mmol/L의 산소 함량(O2CT) 레벨을 가질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 염증성 장 질환(IBD)을 치료하는데 사용될 수 있다. IBD는 소화관내의 만성 염증과 관련된 병태의 군을 포함한다. 염증은 유전 소인, 바이러스 질환 또는 환경 요인에 의하여 야기될 수 있는 위장관 점막에서의 세포-매개된 면역 반응에 의하여 유발된다. IBD는 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 우회 대장염, 베체트병, 불확정 대장염 및 림프구성 대장염과 같은 질환을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법에 의한 IBD의 치료는 IBD와 관련된 하나 이상의 증상의 향상 또는 개선을 초래할 수 있다. 그러한 증상은 설사, 직장 출혈, 복통, 용변하고자 하는 절실한 요구, 불완전 배변감, 변비, 경련, 변비, 식욕 부진, 열, 체중 감소, 구역, 구토, 권태감, 피로, 야간 발한, 정상적인 월경 주기 상실, 빈혈, 궤양, 혈변배설, 관절통, 어린이의 성장 지연 또는 실패한 성 성숙, 관절염, 포도막염, 간 질환, 혈변, 항문주위 질환, 농양, 관절통, 피부 발진, 안통 또는 구강점막 질환을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법에 의한 염증성 장 질환의 치료는 IBD와 관련된 하나 이상의 합병증의 향상 또는 예방을 초래할 수 있다. 그러한 합병증은 영양실조, 대장암, 누공, 협착, 열창, 장 파열 또는 장 폐색을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. IBD는 일반적으로 환자의 이력을 통하여 진단되며, 혈액 테스트(예, 전혈구 테스트, 전해질 패널, 간 기능 테스트 등) 및 내시경 및 영상화 절차에 의한 기타 질환을 제거한다.
본원에 개시된 바와 같은 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 조합은 또한 치료의 전체 치료 효과를 증가시키기 위하여 기타 치료 화합물과 조합하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 징후를 치료하기 위한 복수의 화합물의 용도는 부작용의 존재를 감소시키면서 이로운 효과를 증가시킬 수 있다.
본 명세서의 측면은 또한 하기와 같이 기재될 수 있다:
실시예
하기 비제한적인 예는 이제 고려되는 대표적인 실시양태의 보다 완전한 이해를 돕기 위하여 예시의 목적으로만 제공된다. 그러한 실시예는 갑상선 호르몬과 조합한 본원에 개시된 RXR 작용제를 사용한 자가면역 질환의 치료 방법, 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 용도에 관한 것을 포함한 본 명세서에 기재된 임의의 실시양태를 제한하는 것으로 간주하여서는 안 된다.
실시예 1
선택적 RXR 작용제인 IRX4204는 RXR 신호전달을 통하여 그의 생물학적 효과를 나타낸다
RXR 작용제가 RXRα 수용체 호모이합체, RXRβ 수용체 호모이합체, RXRγ 수용체 호모이합체 또는 그의 임의의 조합 또는 해당 RAR/RXR 헤테로이합체에 의하여 그의 효과를 매개할 수 있는지를 결정하기 위하여, 수용체 매개된 트랜스활성화 검정을 수행하였다. RXR 호모이합체 신호전달을 평가하는 트랜스활성화 검정의 경우, CV-1 세포를 1) 전장 RXRα, RXRβ 또는 RXRγ를 포함하는 발현 작제물; 및 2) 루시퍼라제 유전자에 연결된 RXR 호모이합체-특이성 RXRE/DR1 반응 요소를 포함하는 rCRBPII/RXRE-tk-Luc 수용체 작제물로 트랜스펙션시켰다. RAR/RXR 헤테로이합체 신호전달을 평가하는 트랜스활성화 검정의 경우, CV-1 세포를 1) RARα, RARβ 또는 RARγ의 리간드 결합 도메인에 연결된 에스트로겐 수용체(ER) DNA 결합 도메인을 포함한 융합 단백질을 포함하는 발현 작제물 및 2) 루시퍼라제 유전자에 연결된 에스트로겐 수용체 반응 요소를 포함한 ERE-tk-Luc 리포터 작제물로 트랜스펙션시켰다. ER-RAR 융합 단백질은 트랜스펙션된 ER-RAR 단독의 정확한 판독치를 제공한다. 트랜스펙션 후, 루시퍼라제 활성을 측정하기 전에 CV-1 세포를 증가되는 농도에서 20 시간 동안 RXR 작용제 IRX4204로 처리하였다. 루시퍼라제 활성은 RXR의 경우 1 μM RXR 작용제 IRX4204 및 RAR의 경우 1 μM 올(all)-트랜스-레티노산(ATRA)를 사용하여 얻은 최대 활성의 비율로서 나타낸다(표 1). 데이타는 5회의 독립 실험으로부터의 평균값±SE이다.
Figure 112018099464016-pct00007
상기 결과는 RXR 작용제 IRX4204가 3종의 RXR 서브타입 모두에 대하여 매우 높은 효력(EC50<0.5 nM)을 갖는 RXR 수용체를 활성화시켰다는 것을 나타낸다(표 1). 반대로, RAR에 대한 RXR 작용제의 EC50은 ≥1 μM에서 검출된 최소 활성으로 >1,000 nM이었다. 그러한 차이는 작용성 트랜스활성화 검정에서 RAR에 비하여 RXR의 경우 >2,000배 선택성을 나타낸다. 추가로, 그러한 데이타는 RXR 작용제 IRX4204가 RAR 수용체보다는 RXR 수용체를 활성화시키는데 있어서 효력이 1,000배 초과로 더 크다는 것을 입증한다. 그러한 결과는 선택적 작용제, 예컨대 IRX4204의 생물학적 효과가 RAR 신호전달 경로에 의하여서가 아니라 RXR 신호전달 경로에 의하여 매개된다는 것을 나타낸다. 또한, 적절한 수용체 및 리포터 작제물을 사용하면, RXR 작용제 IRX4204는 이른바 "허용성 RXR 헤테로이합체" PPAR/RXR, FXR/RXR 및 LXR/RXR을 트랜스활성화시키지 않는 것으로 나타났다(도 1A-C). 이와 관련하여, RXR 작용제 IRX4204는 기타 RXR 작용제와는 다르다. 추가로, IRX4204는 Nurr1/RXR 허용성 헤테로이합체를 선택적으로 활성화시킨다(도 1D). 그래서, RXR 작용제 IRX4204는 RXR 호모이합체 및 Nurr1/RXR 헤테로이합체만을 선택적으로 활성화시키는 독특한 프로파일을 갖는다.
실시예 2
RXR 작용제의 결합 친화도
RXR 작용제에 대한 결합 친화도를 측정하기 위하여, 경쟁적 변위 검정을 수행하였다. RXRα, RXRβ, RXRγ, RARα, RARβ 또는 RARγ는 SF21 세포 중에서 바쿨로바이러스 발현계를 사용하여 발현시키고, 생성된 단백질을 정제하였다. RXR의 경우 RXR 작용제에 대한 결합 친화도를 측정하기 위하여, 정제된 RXRα, RXRβ 및 RXRγ를 10 nM [3H]-9CRA와 함께 별도로 인큐베이션하고, RXR 작용제 IRX4204의 결합 친화도는 수용체로부터 [3H]-9CRA의 경쟁적 변위에 의하여 측정하였다. RAR의 경우 RXR 작용제에 대한 결합 친화도를 측정하기 위하여, 정제된 RARα, RARβ 및 RARγ를 5 nM [3H]-ATRA와 함께 인큐베이션하고, RXR 작용제 IRX4204의 결합 친화도는 수용체로부터의 [3H]-ATRA의 경쟁적 변위에 의하여 측정하였다. Ki 값은 2회 이상의 독립 실험의 평균값이다(표 2). 독립 실험에서의 표준 오차(±)를 나타낸다.
하기 표 2에 제시된 바와 같이, RXR 작용제 IRX4204는 RXRα, RXRβ 및 RXRγ에 대한 높은 친화도를 나타내며, Ki 값은 각각 1.7, 16 및 43 nM이었다. 대조적으로, RXR 작용제 IRX4204는 각각의 RAR에 대하여 매우 낮은 친화도로 결합하였다 (Ki 값은 >1,000 nM임). 그러한 데이타는 IRX4204가 RAR에 비하여 RXR에 대하여 선택성이 더 크다는 것을 나타낸다.
Figure 112018099464016-pct00008
실시예 3
RXR 작용제는 B6 마우스에서 EAE를 약화시킨다
RXR 작용제가 다발성 경화증을 약화시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, C57BL/6(B6) 마우스를 면역화시켜(0일차) 피하(s.c.) 주사에 의하여 그의 척추의 아래에서 125 ㎍ 수초 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드(35-55)(MOG 펩티드; 미국 켄터키주 루이빌에 소재하는 펩타이드 인터내셔날(Peptides International))를 함유하는 200 ㎕의 아주반트 및, 불완전 프로인트 아주반트와 인산염 완충 염수(PBS)의 혼합물 중에서 유화된 400 ㎍ 비생육성 결핵균 H37 데시케이트를 사용하여 실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE)을 유발시켰다. 또한, 마우스에게 복강내(i.p.) 주사에 의하여 투여된 PBS 중의 200 ng의 백일해 독소를 MOG 에멀젼 주사와 같은 날(0일차) 및 2 일후(2일차) 제공하였다. 면역화 후 7일차에 시작하여 마우스에게 RXR 작용제 IRX4204(50 ㎍ i.p.), 비히클 대조군(i.p.), 티록신(T4) 또는 IRX4204+티록신을 격일로 실험 기간 동안 제공하였다(n=6-7 마우스/군). 통계학은 맨-휘트니 (Mann Whitney) 테스트의 결과를 나타낸다(처치 시작부터 실험 종료까지 분석한다). 마우스는 하기 등급을 사용하여 등급을 매겼다: 0 - 마우스는 질환을 갖지 않음, 1 - 마우스는 원위 파행 꼬리(distal limp tail) 또는 뒷다리 약함(불완전마비)을 가짐, 1.5 - 마우스는 원위 파행 꼬리 및 뒷다리 약함을 가짐, 2 - 마우스는 완전 파행 꼬리 및 뒷다리 약함을 가짐, 2.5 - 마우스는 완전 파행 꼬리 및 양쪽 뒷다리에서의 약함을 가짐, 3 - 마우스는 완전 파행 꼬리 및 양쪽 뒷다리에서의 마비를 가짐, 3.5 - 마우스는 완전 파행 꼬리, 양쪽 뒷다리에서 마비를 가지며, 앞다리는 약함. 3.5의 등급을 받은 마우스는 바로 안락사시켰다.
도 2는 시간 경과에 따른 질환 중증도의 등급을 도시한다. 결과는 50 ㎍에서의 RXR 작용제 IRX4204의 투여가 마우스에서의 EAE의 증상을 크게 감소시켰다는 것을 나타낸다. RXR 작용제의 효능은 1차 투여 후 관찰하였으며(7일차), 실험 과정 동안 유지하였다(20일차). 그러나, IRX4204 및 티록신의 투여는 마우스에서의 EAE의 증상을 훨씬 더 큰 정도로 감소시켰다(도 2).
투여량 적정 실험을 또한 EAE 마우스에서 수행하였다. EAE는 상기와 같이 MOG/CFA 및 PT를 사용하여 28마리의 B6 마우스에서 유발되었다. 마우스는 상기에서 나타낸 바와 같이 7일차에 등급을 매기고, 평균이 가능한 한 동등하도록 등급에 의하여 군으로 나누었다. 8일차로부터 출발하여 마우스를 등급을 매기고, 비히클 대조군 또는 IRX4204(50 ㎍, 100 ㎍ 또는 200 ㎍)를 매일 주사하였다.
마우스의 체중을 실험 시작시 계량하고, 이들은 매일 2.5 이상의 등급을 받았으며, 마우스가 그의 출발 체중의 15% 이상 감소될 경우 안락사시켰다. IRX4204로 처치한 모든 마우스는 전반적으로 질환이 훨씬 적었다(도 7). 실험 완료시, 비히클 대조군 및 200 ㎍/일 군을 안락사시키고, 비장 및 CNS 샘플을 얻었다.
비장 샘플을 CD49d(도 8a) 및 CCR6(도 8b)에 대하여 평가하고, IRX4204 처치는 CD4 T 세포에 대한 발현을 CCR6은 감소되었으나, CD49d는 아니었다. 추가로, CD4+CD25hi 세포(일반적으로 TReg로 이루어짐)는 빈도가 변경되지는 않았으나 감소되지 않았다(도 9a 및 9b). CD44 발현에 의하여 나타낸 바와 같이 효과기 및 기억 CD4 T 세포의 총수는 IRX4204 처치로 감소되었으며(도 12c), CD69 및 CD44 둘 다의 발현에 의하여 나타낸 바와 같이 최근 활성화된 CD4 T 세포의 총수는 또한 IRX4204 처치로 감소되었다(도 9d).
CNS에서, 침습하는 CD4 T 세포의 총수는 IRX4204 처치로 감소되었다(도 10). PMA/이오노마이신을 사용한 재자극은 시토킨 생성을 검출하는 것을 돕는데 사용하였다. IFNγ(도 11a 및 11b) 및 TNF(도 11c 및 11d) 둘 다는 처치로 크게 감소되었다. CNS에서 CD4 T 세포에 의한 IFNγ 및 IL-17A의 동시발현을 정량화하였으나, 군들은 크게 상이하지 않았다(도 12a-12c).
실시예 4
RXR 작용제 처치된 마우스는 중추신경계 침습 세포를 감소시켰다
RXR 작용제가 중추신경계(CNS) 침습 세포를 감소시킬 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, C57BL/6(B6) 마우스를 실시예 6에 기재된 바와 같이 처치하였다. 면역화후 20일차에 마우스를 죽이고, 인산염 완충 염수(PBS)로 관류시켰다. 뇌 및 척수 조직을 분리하고, DNase 및 리베라제 DL(미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 로쉬 다이애그노스틱스(Roche Diagnostics))로 30 분 동안 소화시키고, 70 미크론 나일론 메쉬 필터를 통하여 균질화시켰다. 생성된 세포를 퍼콜(Percoll) 구배 상에 두어서 수초를 제거하였다. 나머지 세포(미세아교세포 및 CNS 침습 세포)를 계수하고, 관심의 분자에 대하여 염색하고, 흐름 세포측정기 상에서 작동시켰다. 상기 세포 모집단의 FACS에 의하여 얻은 빈도에 기초하여, CD4+ T 세포 및 CD11c+ CD11b+ 골수성 수지상 세포(DC)를 포함한 CD45를 발현시키는 CNS 침습 백혈구의 총 세포수를 계산하였다.
도 3은 RXR 작용제 194204로 처치한 마우스 대 비히클 대조군에서 CD4+ 세포 또는 CD11c+ CD11b+ 세포(골수성 DC)의 개수를 비교한다. 대조군에 비하여 RXR 작용제로 처치한 동물에서 CD4+ 세포 및 CD11c+ CD11b+ 세포 둘 다의 침습은 크게 감소되었다. 질환이 CNS를 침습하는 CD4+ 세포를 통하여 CNS에서 전파되어 CD11c+ CD11b+ 세포에 의하여 재활성화되므로, 이는 상기 모델에서의 작용의 기전의 일부가 CNS에서의 세포의 존재를 제한하고자 한다는 것을 시사한다.
실시예 5
RXR 작용제는 SJL 마우스에서의 EAE를 약화시킨다
RXR 작용제가 다발성 경화증을 약화시키는지의 여부를 결정하기 위하여, SJL 마우스를 면역화시켜 피하 주사에 의하여 그의 척추의 아래에서 200 ㎍ 단백질지질 단백질(139-151)(PLP 펩티드; 미국 켄터키주 루이빌에 소재하는 펩타이드 인터내셔날)을 함유하는 200 ㎕의 아주반트 및, 불완전 프로인트 아주반트와 PBS의 혼합물 중에서 유화된 400 ㎍ 비생육성 결핵균 H37 데시케이트를 사용하여 EAE를 유발시켰다. 또한, 마우스에게 PBS 중의 150 ng의 백일해 독소를 PLP 에멀젼 주사와 같은 날 및 2 일후 i.p. 제공하였다. 면역화 후 7일차에 시작하여 마우스에게 RXR 작용제 IRX4204(50 ㎍) 또는 비히클 대조군을 i.p. 격일로 실험 기간 동안 제공하였다(n=6 마우스/군). 마우스는 실시예 3에 기재된 등급을 사용하여 등급을 매겼다.
결과는 RXR 작용제 IRX4204의 투여가 마우스에서 EAE의 증상을 크게 감소시켰다는 것을 나타낸다. 하기 표 3은 SLJ 마우스에서 RXR 작용제 IRX4204 처치의 특징을 나타낸다. 도 4는 시간 경과에 따른 질환 중증도의 등급을 도시한다. RXR 작용제의 효능은 2차 투여후 관찰하였으며(8일차), 실험 과정 동안 유지하였다(14일차). IRX4204의 투여가 티록신 처치와 조합될 경우 EAE의 증상 및 질환 중증도 등급에서는 추가의 감소가 존재할 것으로 예상된다.
Figure 112018099464016-pct00009
실시예 6
Nurr1 / RXR 허용성 헤테로이합체의 선택적 활성화제로서 RXR 작용제 IRX4204
허용성 RXR 헤테로이합체가 RXR 작용제 IRX4204에 의하여 활성화되는지를 결정하기 위하여, 수용체 트랜스활성화 검정은 PPARγ/RXR, FXR/RXR, LXRα/RXR, LXRβ/RXR 및 Nurr1/RXR에 대하여 하기와 같이 실시하였다. PPARγ의 경우: CV-1 세포를 PPARγ에 대한 3x(rAOX/DR1)-tk-Luc 리포터 유전자 및 발현 벡터로 트랜스펙션시켰다. FXR의 경우: CV-1 세포를 FXR 및 RXRα에 대한 3x(IBABP/IRI)-tk-Luc 리포터 유전자 및 벡터로 트랜스펙션시켰다. LXR의 경우: CV-1 세포를 LXRα 또는 LXRβ에 대한 3x(PLTP/LXRE)-tk-Luc 리포터 유전자 및 벡터로 트랜스펙션시켰다. Nurr1의 경우: COS7 세포를 전장 RXRα 플라스미드의 존재 또는 부재하에 3xNBRE-tk-luc 리포터 유전자 및 전장 Nurr-1로 트랜스펙션시켰다. 그후, 세포를 비히클 또는 IRX4204로 20 시간 동안 처치하였다. 루시퍼라제 데이타를 동시 트랜스펙션된 β-gal 활성에 대하여 정규화시켰다. 루시퍼라제 활성은 특이성 작용제 로시글리타존(PPARγ), GW4064(FXR), T0901317(LXR)을 사용하여 얻은 최대 활성의 비율로서 나타냈다. . 데이타는 IRX4204가 FXR/RXR(도 2A), LXRα/RXR 또는 LXRβ/RXR (도 2B) 또는 PPARγ/RXR(도 2C)을 활성화시키지 않는다는 것을 나타낸다. 대조적으로, IRX4204는 Nurr1/RXR 헤테로이합체를 강력하게(EC50<1 ㎚) 활성화시킨다(도 2D). 그러한 데이타는 IRX4204가, PPARγ/RXR, FXR/RXR 또는 LXR/RXR 헤테로이합체가 아닌 Nurr1/RXR 헤테로이합체를 선택적으로 활성화시키는 독특한 RXR 작용제이라는 것을 총괄적으로 나타낸다.
실시예 7
희소돌기아교세포 전구체 세포 분화에 대한 RXR 작용제의 효과
본 실험의 목적은 희소돌기아교세포 전구체 세포(oligodendrocyte precursor cell; OPC)의 희소돌기아교세포로의 분화에 대한 IRX4204의 효과를 평가하고자 하였다. OPC는 E14.5 PLP-EGFP(C57BL/6J 배경 상에서) 마우스 뇌의 신경구체 배양물로부터 생성하였다. 분리된 OPC를 IRX4204 및/또는 T3으로 처치하여 녹색 형광 단백질의 발현(EGFP)을 평가하였으며, 이는 OPC의 희소돌기아교세포로의 분화와 상관관계를 갖는다. EGFP 발현 세포는 셀로믹스 뉴로날 프로파일링 알고리즘(Cellomics Neuronal Profiling Algorithm)으로 정량화하였다. 양성(T3) 대조군은 예상된 바와 같이 OPC의 분화를 입증하였다. 결과는 음성 대조군(DMSO)에 비하여 EGFP 양성 세포의 개수에서의 증가에 의하여 제시된 바와 같이 IRX4204가 희소돌기아교세포로의 OPC 분화를 촉진시킨다는 것을 입증한다. 모든 테스트된 농도는 희소돌기아교세포로의 OPC 분화에서의상당한 증가를 나타냈다(도 6). 그러나, IRX4204-처치된 배양물로의 T3의 첨가는 심지어 더 높은 레벨의 EGFP+ 희소돌기아교세포를 유발하였으며, 이는 IRX4204 및 갑상선 호르몬의 조합의 상당한 이득을 입증하였다.
대조군 및 모든 화합물에서의 EGFP 발현 세포는 셀로믹스 뉴로날 프로파일링 알고리즘으로 정량화하였다. 음성 대조군(DMSO 2.3%)에 비하여 양성 대조군(T3; 8.5%)에서 %EGFP 세포의 상당한 증가에 의하여 입증되었으므로 실험은 성공적이었다. 음성 대조군(DMSO)에 비하여 EGFP 양성 세포의 개수에서의 투여량 의존 증가에 의하여 입증되었으므로, IRX4204는 희소돌기아교세포로의 OPC 분화를 촉진시킨다. IRX4204는 대조군에 비하여 총 세포수 및 색혈(pyknotic) 세포에서의 어떠한 차이도 나타내지 않았다. 본 실험으로부터의 결과는 IRX4204가 OPC 분화를 촉진한다는 것을 입증한다. 그러한 데이타는 음성 대조군에 비하여 EGFP 세포의 비율에서 투여량 의존성 증가를 나타낸다. 그러한 데이타는 IRX4204가 세포 배양물에서 수초 형성 세포의 성장을 촉진한다는 것을 나타낸다.
실시예 8
IRX4204는 수초재형성 과정에 직접 작용하여 생체내 모델에서 중추신경계(CNS) 수초재형성을 향상시킨다
탈수초의 초점 독소(에티디움 브로마이드) 유발된 래트 모델은 IRX4204의 면역조절 효과와 상관 없이 급성 탈수초화에 대한 IRX4204의 직접적인 효과를 확인하기 위하여 사용한다. 실험은 비교적 고령(1년)의 래트가 덜 효율적인 방식으로 수초재형성을 겪어서 다발성 경화증 또는 기타 탈수초화 질환을 갖는 인간 환자의 임상적 치료와 더 큰 상관관계를 갖는 데이타를 제공하게 되므로 상기 래트를 사용한다.
1년생 래트(약 300 g 체중)에서 5 ㎕의 에티디움 브로마이드 용액(염수 중의 0.01% vol/vol)을 양측 방식으로 꼬리 소뇌 다리(CCP)에 주촉성으로 주사하여 초점 탈수초화를 유발한다. 에티디움 브로마이드의 주사 후 7일에 시작하여 래트를 경구 섭식에 의하여 14 일 동안(7일차부터 21일차 후-에티디움 브로마이드 처치) 10 ㎎/㎏/일의 IRX4204(DMSO 및 옥수수 오일 중의)로 또는, 동일한 투여량의 경구 IRX4204+20 ng/g의 피하 티록신 또는, 비히클(DMSO 및 옥수수 오일+티록신 비히클)을 14 일 동안 처치하였다. 24일차에 정량적 폴리머라제 연쇄 반응(qPCR) 및 현미경에 의하여 수초재형성의 분석을 위하여 후-에티디움 브로마이드 처치로 래트를 죽였다.
병변의 분석은 하기로 밝혀졌다: Olig2+ 희소돌기아교세포 계통(lineage) 세포 및 CC1+ 분화된 희소돌기아교세포의 밀도는 비히클 처치된 동물에 비하여 IRX4204 처치된 동물에서 증가되었으며, IRX4204+티록신 동물에서 추가로 증가되었으며; Nkx2.2+희소돌기아교세포 전구체 세포(OPC)는 비히클 처치된 병변에 비하여 IRX4204 처치된 병변에서 증가되었으며, IRX4204+티록신 처치된 병변에서 최고이었다. 또한, 병변 샘플의 실시간 qPCR 분석은 Mbp 발현에서의 증가 및 Pdgfra 발현에서의 증가를 나타내며, 이는 IRX4204 처치된 동물에서 더 높은 수준의 수초 재생을 나타내며, IRX4204+티록신 동물에서 최고 수준의 Mbp 및 Pdgfra 발현이 나타났다. CCP 병변의 미세구조 분석은 IRX4204+티록신 처치가 IRX4204 단독보다 동물에서 더 많은 재수초화된 축삭을 초래하며, 이는 다시 비히클 처치보다 더 많은 재수초화된 축삭을 초래한다는 것을 추가로 입증한다. AG-비 분석(그러한 비는 수초화된 축삭에 대한 축삭 직경의 것임)은 또한 IRX4204-처치된 동물이 비히클 처치된 동물보다 더 낮은 G-비를 가지며, 그러한 더 낮은 비는 IRX4204 처치된 동물에서 축삭을 둘러싸는 더 두꺼운 재수초화된 집(sheath)의 형성으로 인한 것을 나타낸다. G-비는 IRX4204 및 티록신의 조합으로 처치한 동물에서 추가로 감소되었다. 그러한 모든 발견은 IRX4204 처치된 동물에서의 CNS 수초재형성의 증가 및 IRX4204+티록신 처치된 동물에서의 최적의 증가와 일치한다.
실시예 9
갑상선 호르몬과 조합된 IRX4204는 독성 탈수초화의 큐프리존 / 라파마이신 마우스 모델에서의 수초재형성을 촉진한다
큐프리존(비스-시클로헥사논 옥살디히드라존) 모델은 백질 및 회백질 모두에서 수초 파라미터의 신뢰성 있고, 재현 가능하며, 명백한 분석을 돕는다. 큐프리존 모델은 독성 탈수초화에 대한 모델이다. 그러한 모델에서, 어린 마우스에게 구리 킬레이트제인 큐프리존을 먹여서 희소돌기아교세포 사망 및 후속 가역적 탈수초화를 생성하였다. mTOR 및 자발적인 수초재형성을 차단하는 약물인 라파마이신과 함께 큐프리존을 먹인 마우스는 희소돌기아교세포 전환의 더 우수한 정량화를 허용한다. 급성 큐프리존 패러다임에서, 6 내지 9 주령의 C57BL/6 마우스 수컷에게 0.2% 큐프리존을 혼합한 음식 식이를 6 주에 걸쳐 먹였다. 큐프리존 공급 3주차까지 일정한 탈수초화가 뇌량에서 관찰될 수 있으며, 마우스 뇌에서 가장 큰 백질 관(tract)이 존재한다. 탈수초화는 5 또는 6주에 최대치에 도달하였다. C57BL/6 마우스가 큐프리존을 포함하는 식이를 12 주 동안 유지할 경우 만성 탈수초화가 유발될 수 있다.
본 실험의 목적은 독성 탈수초화의 마우스 모델에서 IRX4204의 수초재형성 가능성을 평가하기 위함이다. 종래의 실험은 MS의 EAE 모델에서 IRX4204의 효능을 입증하였다. 또한, 종래의 데이타는 IRX4204가 상당한 희소돌기아교세포 전구체 세포(OPC) 분화를 시험관내로 유발할 수 있다는 것을 입증한다. 통상의 실험은 수초재형성 및 신경보호에 대한 MS의 큐프리존 모델에서 IRX4204의 CNS 효과를 추가로 조사하기 위하여 실시한다.
동물(8 주령 C57BL/6J 마우스 수컷)에게 큐프리존 식이+라파마이신 주사(CR, 10 ㎎/㎏)를 12 주 동안 실시하여 백질(CC, 뇌량)에서의 탈수초화를 유발하였다. 12 주 후, CR을 중단하고, 동물의 서브세트를 6 주 동안 비히클(경구 IRX4204 비히클) 또는 IRX4204(10 ㎎/㎏, PO)로 매일 처치하였다. CR의 12 주 후 또는 처치의 추가의 6 주 후 모든 동물을 죽여서 백질(뇌량) 및 회백질(해마 및 피질)에서의 수초를 평가하였다. 추가로, 수초화된 축삭의 크기를 정량화하고, 3D-전자 현미경(3D-EM)에 의하여 커다란 수초화된 축삭을 추가로 평가하였다.
탈수초화 질환, 예컨대 MS는 수초 손실, 만성 염증 및, CNS에서의 축삭 및 희소돌기아교세포 손실을 특징으로 한다. MS의 병인론이 알려져 있지는 않지만, 그러한 질환은 일반적으로 산발적 급성 에피소드로 시작하여 시간이 경과함에 따라 만성 및 진행성 상태가 된다. MS의 급성 및 만성 탈수초화된 병변은 큐프리존-식이 유발된 마우스 모델에서 큐프리존 투여의 기간에 대한 중증도의 의존을 입증할 수 있다. 큐프리존은 마우스 성체의 뇌에서 방대한 탈수초화를 유발하며, 라파마이신의 동시 투여는 희소돌기아교세포의 분화를 차단하며, 탈수초화 단계 중에 자발적인 수초재형성을 예방한다. 그러한 모델은 또한 MS에서 해마 탈수초화를 입증한다. 큐프리존+라파마이신(CR)을 중단하면 그러한 모델에서의 정량화 가능한 자발적 수초재형성이 존재하며, 이는 수초재형성 과정에서 약물 인터벤션에 의하여 변형될 수 있다. 탈수초화의 12 주령 CR 모델은 마우스 뇌에서 수초재형성을 촉진하는 신규한 약물의 치료적 가능성을 평가하는 기회를 제공한다.
총 40마리의 동물이 실험에 사용되었으며, 여기서 40 마리 동물 모두는 CR 탈수초화를 12 주 동안 받았다. 탈수초화 후, 동물의 서브세트(n=10)를 죽여서 기준 탈수초화를 평가하기 위한 대조군으로서 사용한다. 나머지 동물은 경구 IRX4204(10 ㎎/㎏) 또는 IRX4204에 대한 경구 비히클로 6 주 동안 매일 처치한 군(n=15)로 나누었다.
체중과 관련하여서는 어느 군에서도 유의한 차이가 존재하지 않았다.
부유하는 뇌 절편을 수초 프로리피드 단백질(PLP)로 면역염색하여 회백질, 해마(도 16a) 및 피질(도 16b) 중의 수초를 가시화 및 정량화한다. 탈수초화 섭생의 중단 후에만 비히클로 처치한 동물에서 염색된 PLP가 차지하는 면적율은 자발적 수초재형성의 발생을 예시하는 CR 탈수초화 직후 죽인 동물에서보다 훨씬 더 크다.
본 실험에서, 12주 탈수초화 모델은 6 주 처치 후 갑상선 호르몬 보충을 한 및 하지 않은 IRX4204의 CNS 효과를 평가하는데 사용된다. 본 실험으로부터의 결과는 IRX4204가 뇌량에서의 수초화된 축삭의 크기를 크게 증가시킨다는 것을 입증한다(도 17). 게다가, 상기 커다란 수초화된 섬유는 건강한 표현형을 입증한다. 그래서, IRX4204는 수초화된 뉴런에 대한 신경보호 효과를 갖는다.
추가로, IRX4204+티록신은 뇌량에서의 수초화된 축삭의 크기를 증가시키는 것 이외에 백질 및 회백질에서 수초화된 축삭의 개수 및 밀도를 증가시킨다.
실시예 10
비-면역 매개된 탈수초화의 마우스 모델에서 IRX4204 및 IRX4204 +티록신의 신경보호 가능성의 평가
변형된 큐프리존 모델(큐프리존+라파마이신)은 탈수초화에 의하여 유발된 신경변성의 신뢰성 있고, 재현 가능하며, 명백한 분석을 돕는다. SMI-32 면역염색은 뇌량에서 붓고 절개된 축삭(난형체)의 가시화 및 정량화를 가능케 하며, 축삭 변성의 정도의 평가를 가능케 한다. 본 실험에서는 4개의 마우스 군이 존재한다: 큐프리존+라파마이신(CR) 단독(n=6), CR+비히클(n=12), CR+IRX4204(n=12) 및 CR+IRX4204+티록신(n=12). 테스트 물품은 CR과 동시에 6 주 동안 투여하였다. IRX4204는 10 ㎎/㎏ 체중으로 1일 1회 경구 투여하였다. 티록신(T4) 처치는 IRX4204 처치의 개시 후 1일에 개시하였다. T4는 20 ng/g 체중으로 1일 1회 피하(SC) 투여하였다. CR+비히클 군에게 IRX4204 비히클(경구) 및 T4 비히클(SC)을 제공하였다. 모든 동물을 말단 혈액 수집으로 처리하여 혈장 T4 레벨을 측정하였다. 죽인 후, 단위 면적당 SMI-32 양성 난형체의 밀도를 각각의 군에 대하여 측정하였다. SMI-32 양성 난형체 밀도가 높을수록 축삭 변성 정도가 크다. 비히클 군에 비하여 IRX4204 군에서 SMI-32+난형체에서는 13.3% 감소되었으며, 이는 IRX4204 단독에 의하여 일부 신경보호를 나타낸다. 그러나, IRX4204+티록신 군은 비히클 군에 비하여 37.5% 감소되었으며, 이는 IRX4204+티록신 조합이 뇌량에서 축삭 절단의 억제에 의하여 CR 유발된 신경독성으로부터 실질적인 정도의 신경보호를 제공하였다는 것을 나타낸다(도 19).
실시예 11
RXR 작용제는 T 세포 분화를 조절한다
RXR 작용제가 T 세포 분화를 조절할 수 있는지의 여부를 결정하기 위하여, RXR 작용제가 Treg 세포 분화를 촉진시키며, Th17 세포 분화 조건 하에서 Th17 세포 분화를 억제하는 능력은 Foxp3 및 IL-17A 발현을 모니터링하여 평가하였다. 나이브 CD4+ CD25- FoxP3- 세포를 Foxp3-GFP 마우스로부터 흐름 세포측정을 사용하여 GFP- 표현형에 기초하여 분류 및 분리하여 정제하였다. 그 후, 그러한 세포를 Th17 세포 분화 조건 하에서 0 nM, 1 nM, 10 nM 및 100 nM의 RXR 작용제 IRX4204(194204)와 함께 매질 중에서 배양하고, Foxp3 및 IL-17A의 발현을 분석하였다. 상기 결과는 RXR 작용제의 농도가 증가됨에 따라 Foxp3 발현이 증가되었다는 것을 나타내며, 이는 Treg 세포의 증가된 존재를 나타낸다는 것을 나타낸다(도 21a). 추가로, 데이타는 RXR 작용제의 농도가 증가되며, IL-17A 발현이 감소됨에 따라 Th17 세포의 감소된 존재를 나타낸다는 것을 입증한다(도 21b). 그러한 결과는 면역억제 Treg 세포의 분화를 촉진시키며, 나이브 T 세포로부터의 염증성 Th17 세포의 분화를 시험관내에서 동시에 억제시켜 RXR 작용제가 T 세포 분화를 조절한다는 것을 나타낸다
실시예 12
RXR 작용제는 RAR 신호전달과 상관 없이 T 세포 분화를 조절한다
RXR 작용제는 RAR/RXR 수용체 헤테로이합체를 통하여, RXR 수용체 호모이합체를 통하거나 또는 몇몇 기타 RXR 함유 착체를 통하여 그의 효과를 매개할 수 있는지를 결정하기 위하여, T 세포를 RXR 작용제와 함께 팬-RAR 길항제의 존재하에서 인큐베이션시키고, Foxp3의 발현을 평가하였다. GFP- 표현형에 기초하여 분류 및 분리하여 Foxp3-GFP 마우스로부터 흐름 세포측정을 사용하여 나이브 CD4+ CD25- FoxP3- 세포를 정제하였다. 그 후, IL-2 및 TGF-β의 존재하에서 세포를 CD3 및 αCD28 폴리클로날 항체로 처리하여 상기 세포를 Treg 세포 분화 조건 하에서 배양하였다. 배양된 세포를 RXR 작용제 IRX4204(194204)와 함께 1.0 nM에서 0 nM, 1 nM 또는 10 nM의 팬-RAR 길항제 194310과 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 배양된 세포를 Foxp3의 발현을 위하여 검정하였다. 결과는 팬-RAR 길항제의 포함만이 RXR 작용제 단독으로 관찰된 Foxp3 발현의 유발을 부분적으로 차단한다는 것을 나타낸다(도 22). 그러나, 그와 같은 Fox3p 발현의 부분 억제는 실제로 배양물 매질에서 내인성 RA의 효과를 차단하는 것으로 인한 것일 수 있다. 그래서, 상기 결과는 T 세포의 Treg 세포로의 관찰된 전환이 RAR 매개된 기전을 통해서가 아니라 RXR 수용체 호모이합체 및/또는 몇몇 기타 RXR 함유 착체의 사용에 의하여 발생되는 것으로 보인다는 것을 나타낸다.
실시예 13
콜라겐 유발된 관절염에 대한 IRX4204의 효과
콜라겐 유발된 관절염(CIA)은 완전 프로인트 아주반트(CFA) 중에 유화된 II형 콜라겐(CII)으로 면역화시켜 마우스의 유전적 감수성 균주 중에 유발된다. 그 다음의 발병기전은 활액 과다분비, 단핵 세포 침습, 연골 퇴행을 포함한 류마티스성 관절염(RA)과의 수개의 병리학적 특징을 공유하며, RA와 같이 감수성은 특이성 MHC II형 유전자의 발현과 연결되어 있다.
마우스에게 1:1 비로 프로인트 완전 아주반트 중에 유화된 50 ㎕ II형 콜라겐을 꼬리에 피내 주사하였다. 임의적인 추가 면역화는 1차 면역화 후 14-21 일에 불완전 프로인트 아주반트(IFA) 중에 유화된 CII를 사용할 수 있다. 동물은 1차 면역화 후 5 내지 8 주에 RA의 징후를 나타낸다. 관절염은 하기 표 4에 따라 등급을 매겼다.
Figure 112018099464016-pct00010
관절염의 증거가 존재하면 마우스를 각각 5 마리의 마우스의 군 4개로 무작위로 나누고; 군 1 - 비히클 대조군; 군 2 - IRX4204 단독; 군 3 - IRX4204 및 티록신; 군 4 - 양성 대조군. 마우스에게 매일 지시된 약물을 투여하고, 관절염 중증도를 격일로 등급을 매겼다.
실시예 14
파킨슨병에서 IRX4204의 효과를 입증하기 위한 인간 임상 시험
미국 파킨슨병 평가 척도(UPDRS) 측정 및 안전 평가에 의하여 측정하여 PD에 대한 질환 조절제로서 IRX4204의 전임상 가능성이 IRX4204를 사용한 초기 PD 환자의 치료시 임상 설정으로 번역될 것인지의 여부를 결정하기 위하여 IRX4204로 처치된 초기 파킨슨병 피험체의 개방(open-label), 단일 부위 임상 연구를 수행하였다. UPDRS 등급에서의 변화는 순환 중인 티록신 레벨과 상관관계를 갖는다.
본 연구의 목적은 초기 환자에서 IRX4204의 안전성 및 내성, 특히 T4 레벨에서의 감소를 추가로 특징화하고, UPDRS에 의하여 측정된 PD의 운동 증상에 대한 IRX4204를 사용한 치료 효과를 평가하기 위함이다.
연구 종점은 (1) 투여 기간의 종료(17일차)로부터 운동 테스트 등급에서의 변화 및 (2) T4 레벨에서의 변화이었다.
이는 초기 PD 환자의 코호트에서 약 2 주의 기간 동안 효능(UPDRS 등급의 감소) 및 IRX4204의 3 투여 레벨의 안전성을 조사하도록 설계된 단일 부위, 개방 연구이었다. 3개의 코호트에서, 각각의 피험체는 적어도 3개의 경우에 대한 임상적 연구 부위로 보고되었다:
·스크리닝(방문 1) - 적격성을 결정하기 위한 스크리닝(기준선 방문 전 30 일까지)
·기준선 기간(방문 2) - IRX4204를 사용한 처치가 1일차에 시작함
·2주차(방문 3) - 피험체는 안전성 및 효능 평가에 대한 IRX4204의 개시 후 약 17 일에 병원으로 돌아감
안전성 및 내성은 유해한 사례에 대하여 실험실 테스트, ECG, 신체 검사, 신경학적 검사 및 평가를 위하여 혈액 및 소변 샘플을 포함한 모든 검사 방문에 의하여 평가하였다.
연구 참여 자격을 부여하기 위하여, 피험체는 하기 기준을 충족하는 것이 요구되었다: 40-80세, 산입; UK 브레인 뱅크 기준에 기초한 PD의 임상적 진단을 가질 것; 참여자는 혼 및 야의(Hoehn and Yahr) 단계 <3을 가질 것; 참여자는 스크리닝 방문 전 적어도 30 일 동안 안정한 투여에 대한 PD 대증 요법으로 처치받을 수 있다. PD 대증 요법의 투여 레벨은 연구 중에 안정하게 남아 있을 것이며; 사전 동의를 기꺼이 제공하며, 제공할 수 있어야 하며; 여성은 가임 가능성이 없어야만 하거나 또는 연구 투약의 최종 투여 전 4주 및 투여 후 4주 동안 의학적으로 허용된 피임을 사용하여 임신을 기꺼이 회피하여야만 한다.
임의의 하기 기준을 충족한 피험체는 실험에 포함되지 않았다: 특발성 PD를 제외한 파킨슨증의 임의의 형태를 가지며; PD의 후기 단계를 반영하는 운동 동요를 현재 경험하고 있으며(약이 소진되고 없는 시기 또는 운동이상증); 치매 또는 상당한 인지 기능장애의 증거를 가지며; 임상적으로 유의적인 비정상적 실험실 값 및/또는 임상적으로 유의적인 불안정한 의학 또는 정신의학적 질환을 가지며; 피험체는 약물 흡수, 분배, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 임의의 질환을 가지며; 피험체는 임상적으로 유의적인 위장관, 심혈관, 간, 폐 또는 기타 질병 또는 질환의 증거를 가지며; 임신 또는 수유 중임.
임상적 현장은 IRX4204의 정확한 투여량(20 ㎎/일, 10 ㎎/일 또는 5 ㎎/일)을 각각의 피험체에게 분배하여 투여를 위한 시험 약물을 생성하였다. 1일차에 피험체는 IRX4204의 1차 투여를 받았다. 1일차 후, 1, IRX4204 약물 투여는 가정에서 매일 실시하였다. 환자는 매일 대략 동일한 시간에, 바람직하게는 오전 8시 및 10 시 사이에 음식과 함께 연구 투약의 1일 투여를 섭취한다. 1일차에 피험체는 20 ㎎, 10 ㎎ 또는 5 ㎎의 1일 1회 투여량에 대하여 IRX4204의 15일 공급을 받았다. 3회 투여 레벨 각각에 대하여 5명의 피험체를 모집하였다. 15 명의 피험체 모두는 15 일의 투여를 완료하였다.
모든 피험체(총 n=52, 투여 레벨당 n=12-13)는 15일의 투여를 완료하고, 혈장 티록신(T4) 레벨의 결정을 포함한 UPDRS 등급 결정 및 안전성 평가에 대하여 2 주의 종반(15-17일차)에 병원을 방문하였다. 총 운동 등급에서의 변화율, 총 UPDRS 등급 및 혈장 T4 값은 하기에 따라 구하였다:
Figure 112018099464016-pct00011
3회의 투여 레벨에 대하여 총 운동 등급에서의 평균 변화율 및 총 UPDRS 등급을 하기 표 5에 제시한다. 음의 등급은 포괄적인 UPDRS 평가에 의하여 측정시 질환에서 개선을 나타낸다. 총 운동 등급에 의하여 측정시 IRX4204 처치에 대한 최대 치료적 반응(-31.4%)은 IRX4204의 최저 투여량(5 ㎎/일)에 대하여 얻었다. 놀랍게도, 총 운동 등급에 의하여 측정시 각각의 더 높은 투여량, 10 ㎎/일(11.7%) 및 20 ㎎/일(-14.5%)에서는 효능이 더 적었다. 총 UPDRS 등급을 고려하면 유사한 결과를 얻었다. 최선의 치료 반응은 5 ㎎/일 코호트로 얻었다(-18.7%). 각각의 더 높은 투여량인 10 ㎎/일 및 20 ㎎/일은 -13.6% 및 6.6% 각각의 총 UPDRS 변화율로 점진적으로 덜 효율적이었다.
Figure 112018099464016-pct00012
3개의 코호트에 대한 혈장 T4 레벨에서의 평균 변화율은 하기 표 6에 제시한다. 혈장 티록신(T4)에서의 투여 레벨 및 감소율 사이의 관계는 직접적이었으며, IRX4204의 투여량이 클수록 T4 레벨에서의 감소는 컸다. IRX4204의 20 ㎎/일 투여는 혈장 T4의 거의 완전한 폐기를 초래한다(98.8% 감소). 흥미롭게도, 그와 같은 높은 투여량의 IRX4204는 최소 효능과 관련되어 있다(총 UPDRS 등급에서 단 6.6% 감소).
Figure 112018099464016-pct00013
인간 임상 시험에서의 데이타는 IRX4204의 투여시 갑상선 호르몬 레벨에서의 감소가 IRX4204의 치료적 이득에 부정적인 영향을 미친다는 것을 명백히 나타낸다. 임상 시험 데이타는 갑상선 축의 억제(TSH의 억제에 의하여 나타남, 갑상선 자극 호르몬) 및 총 운동 등급 및 UPDRS에서의 기준선으로부터 임상적 개선 사이에 반비례를 나타낸다.
실시예 15
파킨슨병 모델에서 IRX4204의 효과
본 실험의 목적은 래트 6-OHDA 유발된 파킨슨병(PD) 모델에서 행동 결핍의 향상에 대하여 IRX4204 처치를 평가하고자 한다. PD의 래트 모델은 신경독 6-히드록시도파민(6-OHDA)의 편측 선조체내(intra striatum) 주사에 의하여 생성되었다. 그러한 주사는 대측 도파민(DA) 뉴런을 공유하면서 주사된 측에서의 DA 뉴런 손실을 생성한다. 연구 설계는 하기 표 7에 제시한다.
Figure 112018099464016-pct00014
발 배치(실린더 테스트)는 손상의 평가에 사용하였다. 본 테스트는 원통형 봉입체의 벽면에 대하여 신체를 지지하기 위하여 래트의 독립적인 앞다리의 사용을 평가하였다. 테스트는 뒷다리로 서서 봉입체 벽면에 기대어 새로운 환경을 탐험하고자 하는 동물의 선천적 욕구를 이용하였다.
본 테스트를 실시하기 위하여, 래트를 개별적으로 유리 실린더(21 ㎝ 직경, 34 ㎝ 높이)에 넣고, 벽 탐험을 3 분 동안 기록하였다. 기록 전 실런더에 대한 습관화는 허용하지 않았다.
통계적 분석은 무상해 및 손상된 다리 사이의 비(R/L 비)로서 수행한다. 상기 비는 무상해 오른쪽+양쪽 앞다리의 값을 손상된 왼쪽+양쪽 앞다리의 값으로 나눈 것으로 나타냈다. 상기 비의 값이 낮을수록 6-OHDA 유발된 뇌 손상의 치유가 크다는 것을 의미한다.
모든 처치된 동물은 실험 동안 체중이 늘었다. 테스트 항목 IRX4204(TA1)와 TA2의 비히클로 처치한 동물(군 2) 또는 티록신 및 트리요오도티로닌의 조합으로 처치한 동물(TA2; 군 4)의 평균 체중은 실험 17일차 및 24일차에 비히클 처치군(군 1)보다 유의적으로 더 높았다(24일차에 군 2의 경우 157.17±2.93% 및 군 4의 경우 157.61±3.54% 대 비히클 군의 경우 142.62±2.93; p<0.05).
>1.5의 R/L 비를 갖는 모든 동물은 실험에 포함되었다(무상해(R) 및 손상된 다리(L) 사이의 비는 무상해 오른쪽+양쪽 앞다리의 값을 손상된 왼쪽+양쪽 앞다리의 값으로 나눈 것으로 나타냈음).
발 배치는 병변의 유발전(기준선) 및 다시 IRX4204 처치전 1일인 6-OHDA 주사 후 3일에 측정하였다. 3 주 동안 주 1회로(실험 10일차, 17일차 및 24일차) 동물을 발 배치 테스트에서의 성능에 대하여 다시 테스트하였다.
손상된 측 및 무상해 측 사이의 평균 비가 기준선 레벨에 비하여 증가되었을 때(수술 전 1.01±0.01 대 수술후 3일차 6.49±0.59) 동물을 실험 3일차에 R/L 비에 기초하여 사전선택하였다.
도 13에 도시한 바와 같이, IRX4204(TA1)와 TA2의 비히클을 사용한 처치(군 2) 또는 티록신 및 트리요오도티로닌의 조합(TA2; 군 4)을 사용한 처치는 실험 10일차에 비히클 처치군(군 1)에 비하여 평균 계산된 R/L 비를 크게 감소시켰다(군 2의 경우 2.76±0.57 및 군 4의 경우 2.86±0.76 대 비히클 군의 경우 6.33±1.41; p<0.05).
평균 계산된 비는 실험 17일차 및 24일차에 비히클 군에 비하여 상기 군에서 더 낮았으나, 이는 통계적으로 유의적이지는 않았다.
상기 비의 평균값은 3일차, 10일차, 17일차 및 24일차의 4가지 값으로부터 계산하였다. 군 2 및 군 4에 대한 계산된 값은 각각 3.79 및 3.14이었다. 이는 군 4(티록신 및 트리요오도티로닌과 조합된 IRX4204)가 군 2(IRX4204) 단독보다 더 효율적이라는 것을 나타낸다.
실시예 16
비타민 D의 존재하에서의 마우스 희소돌기아교세포 기원 세포 분화
본 실험의 목적은 마우스 희소돌기아교세포 기원 세포(OPC)의 희소돌기아교세포로의 분화에 대한 비타민 D 또는, 비타민 D 및 트리요오도티로닌(T3)과 조합한 IRX4204의 가능한 효과를 평가하기 위함이다. OPC는 plp - EGFP 발현 마우스로부터 유래하였다.
치료제는 96-웰 평판(농도당 6개의 웰)에서 테스트하였다. 음성 및 양성 대조군(DMSO 또는 10 ng/㎖ T3 갑상선 호르몬)은 각각의 평판에 포함되었다. 모든 매질은 0.1% DMSO 및 0.1% EtOH를 함유하였다. 5일차 처치의 종반에 세포를 셀로믹스 상에서 2개의 채널로 영상화시키고, 알고리즘을 사용하여 핵 및 EGFP+ 희소돌기아교세포를 계수하였다.
놀랍게도, IRX4204와 조합된 상이한 투여량의 비타민 D는 희소돌기아교세포 생성에서 음성 효과를 나타낸 것으로 관찰되었다(도 10). 3종의 섭생 처치(IRX4204, 비타민 D 및 T3)에 대한 반응에서 희소돌기아교세포의 생성은 T3을 사용하지 않은 처치(IRX4204 및 비타민 D)보다 약간 더 높았다. 이는 3종의 섭생 조합에서 T3의 상가 효과를 시사한다.
실시예 17
마우스 희소돌기아교세포 기원 세포 분화
본 실험의 목적은 마우스 희소돌기아교세포 기원 세포(OPC)의 희소돌기아교세포로의 분화에 대한 트리요오도티로닌(T3)과 조합한 IRX4204의 가능한 효과를 평가하기 위함이다. OPC는 plp-EGFP 발현 마우스로부터 유래하였다.
치료제를 96-웰 평판(농도당 6개의 웰)로 테스트하였다. 음성 및 양성 대조군(DMSO 또는 10 ng/㎖ T3 갑상선 호르몬)을 각각의 평판에 포함되었다. 모든 매질은 0.1% DMSO를 함유하였다. 5일차 처치의 종반에 세포를 셀로믹스 상에서 2개의 채널로 영상화시키고, 알고리즘을 사용하여 핵 및 EGFP+ 희소돌기아교세포를 계수하였다.
도 15a-c는 상이한 투여량의 IRX4204 및 T3에 대한 반응에서 희소돌기아교세포 생성에서의 뚜렷한 투여량-반응을 도시한다. IRX4204 및 T3의 조합에 대한 반응에서의 희소돌기아교세포의 생성은 모든 조건에서 개개의 처치 단독의 것보다 더 컸다. 이는 IRX4204 및 T3 사이에서 희소돌기아교세포 전구체 세포 분화를 유도하는 효과에서의 상가적 또는 잠재적으로 상승적 효과를 시사한다. 세포를 Mbp 항체로 염색시키고, 정량화(데이타 제시하지 않음)시킬 때 유사한 결과를 얻었다. 그러한 데이타는 IRX4204 및 T3(또는 T4)의 조합이 수초재형성에서 최적일 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 18
탈수초의 마우스 모델에서 IRX4204의 신경보호 효과
본 실험의 목적은 비-면역 매개된 탈수초화의 마우스 모델에서 IRX4204의 신경보호 효과를 평가하고자 한다.
본 실험에서, 6주 탈수초화 모델을 사용하여 탈수초화 중에 6주 병행 치료 후 IRX4204의 신경보호 가능성을 평가하였다. 동물의 하위군은 IRX4204와 함께 T4로 처치하였다. 본 실험으로부터의 결과는 IRX4204가 뇌량에서 탈수초화의 정도를 감소시키지 않으면서 신경보호를 촉진시킨다는 것을 입증한다.
동물(8 주령 C57BL/6J 마우스 수컷)에게 큐프리존 식이+라파마이신 주사(CR)를 6 주 동안 처치하여 탈수초화를 유발하였다. 동물을 탈수초화 중에 총 6 주 동안 매일 비히클 또는 IRX4204(10 ㎎/㎏, PO) 또는 IRX4204+T4(10 ㎎/㎏, PO 및 20 ng/g, SQ)로 처치하였다. 모든 동물을 CR 6 주후 죽여서 축삭의 완전성 및 백질(뇌량, CC)에서의 미세아교세포/대식세포 활성을 평가하였다. 2개의 군(비히클 및 IRX4204+T4)을 CC에서 수초화의 정도에 대한 임의의 보호 효과에 대하여 추가로 조사하였다.
IRX4204+T4로 처치한 동물에서 SMI32 양성 축삭 난형체의 개수에서의 감소에의하여 나타난 바와 같이 축삭 횡단면에서는 상당한 감소가 존재하였다. 그러나, 미세아교세포/대식세포 활성화 및, 비히클 및 IRX4204+T4 군 사이에서 CC에서의 수초화된 축삭의 개수에서의 차이는 존재하지 않았다. 그러한 발견은 탈수초화된 축삭에 대한 잠재적 직접적인 효과에 의하여 매개된 IRX4204의 신경보호 역할을 뒷받침한다.
총 50 마리의 동물을 실험에 포함시켰으며, 그 중 43 마리의 동물은 6 주 동안 CR 탈수초화를 받았다. 탈수초화 중에, 동물의 하위세트(n=7)는 정상 식이를 유지하여 나이브 연령 일치된 군으로 하였다. 나머지 동물은 IRX4204(n=14) 또는 비히클(n=14) 또는 IRX4204+T4(n=15)를 6 주 동안 CR 중에 동시에 받았다. 일생의 단계 중에 사망은 없었다. 게다가, 처치 단계 중에는 건강상 문제가 관찰되지 않았다. 모든 동물은 각성 상태이었으며, 적절한 그루밍(grooming) 행태를 입증하였다. 복수의 군 비교를 사용한 ANOVA 분석은 IRX4204 또는 비히클 군에서 말단 체중에서의 유의적인 차이는 나타나지 않았다.
갑상선 호르몬 레벨을 평가하기 위하여, 말단 혈액을 채취하여 T4의 레벨을 정량화하였다. IRX4204 단독으로 처치한 동물은 비히클 대조군 동물과 비교시 T4 레벨에서 약 50% 감소를 나타냈다. T4를 사용한 외인성 치료는 IRX4204+T4 군에서 T4 레벨의 증가에 의하여 제시된 바와 같이 갑상선 호르몬 레벨과 상관관계를 갖는다.
부유하는 뇌 절편을 SMI-32로 면역염색하여 CC에서 축삭 난형체를 가시화 및 정량화하였다. CR로 처리한 동물은 나이브 동물에 비하여 CC에서 SMI32 염색된 축삭 난형체의 수가 유의적으로 더 큰 것으로 나타났다. 비히클에 비하여 IRX4204 및 T4 둘 다로 처치한 동물에서 축삭 난형체의 개수가 유의적으로 감소되었다. IRX4204 단독은 감소된 개수의 축삭 난형체에 대한 경향을 나타내지만, 비히클과는 유의적으로 상이하지 않았다.
부유하는 뇌 절편을 Iba-1로 면역염색하여 CC에서의 미세아교세포/대식세포를 가시화 및 정량화시켰다. CR로 처리하고, 비히클로 처치한 동물은 나이브 동물에 비하여 CC에서 Iba1 염색이 크게 증가되었다. 비히클에 비하여 IRX4204 또는 IRX4204+T4 처치된 동물에서 Iba1 염색의 레벨에는 차이가 없었다.
CR 및 비히클 또는 IRX4204+T4를 처치한 동물로부터 Epon-매립된 CC 조직의 준-박형(1 ㎛) 절편을 사용하여 CC에서 수초화된 축삭의 개수 및 밀도를 가시화 및 정량화하였다. CR 및 비히클로 처치한 동물은 CC의 강한 탈수초화를 입증하였다. 비히클과 비교시 IRX4204+T4 처치된 동물에서 수초화된 축삭의 개수 및 밀도에는 유의적인 차이가 존재하지 않았다.
T4를 사용하지 않은 IRX4204 처치 단독은 축삭 난형체에서 감소되는 경향을 나타냈지만, 비히클과는 통계적으로 차이가 없었다. 그러나, IRX4204로 처치한 동물에게 외인성 T4를 보충할 경우, 비히클에 비하여 축삭 난형체의 개수에는 유의적 감소가 존재하였다. 본 발명의 이전의 생체내 발견과 함께 그러한 데이타는 IRX4204의 신경보호 효과를 뒷받침한다. 축삭 난형체에서의 감소가 존재하지만, 비히클 및 IRX4204+T4 군에서 뇌량에서의 미세아교세포/대식세포 활성화 및 수초화에서는 유의적인 차이가 존재하지 않았다.
IRX4204가 보충 T4를 사용한 군에서만 신경보호 효과를 입증하였다는 발견은 IRX4204 단독에 비하여 조합 요법의 향상된 효과를 시사한다.
뇌량에서의 수초화된 축삭의 정량화는 잠재적 반응자 및 비반응자를 나타낸다. 도 20a-c는 축삭 난형체 및 수초화된 축삭의 개수 사이에 높은 상관관계를 나타낸다(즉 매우 적은 난형체를 갖는 동물은 뇌량에서 매우 높은 개수 및 밀도의 수초화된 축삭을 갖는다).
실시예 19
류마티스성 관절염에 대한 IRX4204 및 티록신의 조합의 효과를 확인하기 위한 인간 임상 시험
IRX4204 및 티록신의 조합의 임상 시험의 개념 증명은 류마티스성 관절염(RA)에서 수행하여 상기 환자군에서의 조합의 직접적인 효과를 확인하였다. RA를 갖는 환자를 모집하여 임상 시험에서 참여하고, 참여의 위험성 및 잠재적 잇점을 설명하는 사전 동의서를 제공한다. RA 환자는 캡슐로 1일 1회 경구 투여하는 1 ㎎/일 내지 40 ㎎/일 범위내의 IRX4204 및 12.5 ㎍/일 내지 250 ㎍/일로 경구 투여된 티록신의 수개의 투여량 레벨 중 하나로 처치한다. 몇몇 환자를 무작위로 나누어 IRX4204 또는 티록신을 함유하지 않거나 또는 IRX4204만을 함유하는 동일한 캡슐을 사용한 플라시보 투여량을 제공한다. 환자에게 최소 30 일 최장 2 년간 투여한다. 환자의 혈청 갑상선 호르몬 레벨을 주기적으로 테스트하고, 필요하다면 티록신 투여량을 조절하였다. 환자를 RA 질환 활성에 대하여 DAS 임상 지수로 평가한다. RA 진단 기준 및 DAS 등급에 대한 IRX4204/티록신 조합의 투여량 반응 관계는 RA 질환 활성에 대한 환자 반응 및 임의의 효과에 대하여 각종 투여량 레벨의 IRX4204 및 티록신으로 처치한 환자의 코호트에 대하여 분석한다.
실시예 20
건선의 진행에 대한 IRX4204 및 티록신 치료의 조합의 효과를 평가하기 위한 인간 임상 시험
IRX4204 및 티록신의 조합의 임상 시험의 개념 증명은 건선 환자에 실시하여 상기 환자군에서 조합의 직접적인 효과를 확인한다. 건선을 갖는 환자를 모집하여 임상 시험에서 참여하고, 참여의 위험성 및 잠재적 잇점을 설명하는 사전 동의서를 제공한다. 건선 환자는 캡슐로 1일 1회 경구 투여하는 1 ㎎/일 내지 40 ㎎/일 범위내의 IRX4204 및 12.5 ㎍/일 내지 250 ㎍/일로 경구 투여된 티록신의 수개의 투여량 레벨 중 하나로 처치한다. 몇몇 환자를 무작위로 나누어 IRX4204 또는 티록신을 함유하지 않는 동일한 캡슐 또는 IRX4204만을 함유하는 캡슐을 사용한 플라시보 투여량을 제공한다. 환자에게 최소 30 일 최장 2 년간 투여한다. 환자의 혈청 갑상선 호르몬 레벨을 주기적으로 테스트하고, 필요하다면 티록신 투여량을 조절하였다. 임상 시험에 의하여 환자를 피부과 전문의 또는 유사 전문 의료진에 의하여 신체 검사를 통하여 건선 에피소드를 모니터링하여 건선 활성에 대하여 평가한다. IRX4204/티록신 조합의 투여량 반응 관계는 건선 활성에 대한 환자 반응 및 임의의 효과에 대하여 다양한 투여량 레벨의 IRX4204 및 티록신으로 처치한 환자의 코호트로 분석한다.
실시예 21
IBD의 진행에 대한 IRX4204 및 티록신 치료의 조합의 효과를 평가하기 위한 인간 임상 시험
IRX4204 및 티록신의 조합의 임상 시험의 개념 증명은 크론병 환자에게 실시하여 상기 환자군에서 조합의 직접적인 효과를 확인한다. 크론병 환자를 모집하여 임상 시험에서 참여하고, 참여의 위험성 및 잠재적 잇점을 설명하는 사전 동의서를 제공한다. 크론병 환자는 캡슐로 1일 1회 경구 투여하는 1 ㎎/일 내지 40 ㎎/일 범위내의 IRX4204 및 12.5 ㎍/일 내지 250 ㎍/일로 경구 투여된 티록신의 수개의 투여량 레벨 중 하나로 처치한다. 몇몇 환자를 무작위로 나누어 IRX4204 또는 티록신을 함유하지 않는 동일한 캡슐을 사용한 플라시보 투여량을 제공한다. 환자에게 최소 30 일 최장 2 년간 투여한다. 환자의 혈청 갑상선 호르몬 레벨을 주기적으로 테스트하고, 필요하다면 티록신 투여량을 조절하였다. 임상 시험에 의하여 환자를 전혈구 세포 검사, 전해질 패널, 간 기능 검사 및 대변 잠혈 검사에 의하여 크론병 활성에 대하여 평가한다. IRX4204/티록신 조합의 투여량 반응 관계는 크론병 활성에 대한 환자 반응 및 임의의 효과에 대하여 다양한 투여량 레벨의 IRX4204 및 티록신으로 처치한 환자의 코호트로 분석한다.
마지막으로, 본 명세서의 측면들이 구체적인 실시양태를 참조하여 강조되기는 하였으나, 당업자는 그러한 개시된 실시양태들이 본원에 개시된 주제의 원리를 단지 설명하기 위한 것임을 쉽게 인지할 것으로 이해하여야 한다. 그러므로, 개시된 주제는 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜 및/또는 시약 등으로 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 그리하여, 개시된 주제의 다양한 변형예 또는 변경예 또는 대안의 구성은 본 명세서의 정신으로부터 벗어남이 없이 본원의 교시에 따라 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본원에 사용된 용어는 특정한 실시양태만을 기재하기 위한 것이며, 청구범위에 의하여서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 따라서, 본 발명은 도시 및 기재된 바와 같이 정확하게 그에 한정되는 것은 아니다.
본 발명을 수행하기 위하여 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함한 본 발명의 특정 실시양태를 본원에 기재한다. 물론, 그와 같이 기재된 실시양태에 대한 변형은 상기 기재의 숙독시 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용할 것을 기대하며, 본 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의하여 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에 언급된 주제의 모든 변형예 및 균등예를 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않은 경우 또는 문맥에 의하여 명백하게 모순되지 않는다면 모든 가능한 변형으로 상기 기재된 실시양태의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대안의 실시양태, 요소 또는 단계의 그루핑은 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 본원에 개시된 기타 그룹 구성원과 조합하여 언급 및 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 발생할 때, 본 명세서는 변경된 바와 같은 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족한다.
달리 나타내지 않는다면, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성, 기간 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"으로 수식된 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 규정된 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성 또는 기간이 명시된 특징, 항목, 양, 파라미터, 성질 또는 기간의 값 위아래로 ±10%의 범위를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 변동될 수 있는 근사치이다. 적어도 균등론의 적용을 청구항의 범주로 제한하려는 시도는 아니며, 각각의 수치 표시는 적어도 보고된 유효 자릿수의 수와 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 광의의 범주를 명시하는 수치 범위 및 값이 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에 명시된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 범위 또는 값은 본질적으로 각각의 시험 측정에서 확인된 표준 편차로부터 반드시 발생하는 특정 오차를 포함한다. 본원의 값의 수치 범위의 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별도의 수치 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 기능하고자 한다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본 발명을 기술하는 문맥(특히 하기 청구범위의 문맥)에서 사용된 단수형 및 유사 지시대상은 본원에서 달리 명시하거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 그렇지 않으면 문맥에 명백하게 부인되지 않는다면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시의 언어(예를 들면 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 나타내고자 하는 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 특정한 실시양태는 언어로 구성되는 또는 본질적으로 구성되는을 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 청구범위에 사용될 경우, 출원된 상태이거나 또는 보정에 따라 추가된 상태이거나 간에, "로 구성되는"이라는 연결 어구는 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "본질적으로 구성되는"이라는 연결 어구는 청구범위의 범주를 명시된 물질 또는 단계 및 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 그와 같이 청구되는 본 발명의 실시양태들은 본원에 본질적으로 또는 명시적으로 기술되어 있으며, 실시 가능하다.
본 명세서에서 참조 및 확인된 모든 특허, 특허 공보 및 기타 간행물은 예를 들면 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 상기 간행물에 기재된 조성물 및 방법을 기재 및 개시하기 위하여 그 전문을 참조로 본원에 개별적으로 및 명시적으로 포함한다. 그러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시를 위해서만 제공된다. 이와 관련하여 발명자가 선행 발명에 의하여 또는 임의의 기타 이유로 본 개시내용을 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인이 이용할 수 있는 정보를 기반으로 하며, 그러한 문서의 날짜 또는 내용의 정확성에 관하여서 인정하는 것은 아니다.

Claims (27)

  1. 치료적 유효량의 RXR 작용제를 치료적 유효량의 갑상선 호르몬과 조합하여 포함하는, 중증 근무력증, 근육병증, 기면증 및 신경근육긴장증으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 상기 자가면역 질환의 치료를 위한 약학 조성물로서, RXR 작용제가 하기 화학식 II의 구조를 갖거나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, RXR 작용제 및 갑상선 호르몬의 투여가 RXR 작용제 또는 갑상선 호르몬 단독보다 개체에서 상기 자가면역 질환을 더 효과적으로 치료하는 것인, 중증 근무력증, 근육병증, 기면증 및 신경근육긴장증으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 위한 약학 조성물:
    Figure 112020121792402-pct00058

    상기 식에서, R은 H 또는 1 내지 6개의 탄소의 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, RXR 작용제가 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산을 포함하는 선택적 RXR 작용제인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, RXR 작용제가 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산 에틸 에스테르인 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 갑상선 호르몬이 티록신인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 RXR 작용제의 에스테르의 치료적 유효량이 0.001 ㎎/일 내지 1,000 ㎎/일인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, RXR 작용제의 치료적 유효량이 0.001 ㎎/일 내지 1,000 ㎎/일인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, RXR 작용제의 치료적 유효량이 1 ㎎/일 내지 100 ㎎/일인 약학 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 티록신의 치료적 유효량이 12.5 ㎍/일 내지 250 ㎍/일인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, RXR 작용제가 비내 투여에 의하여 투여되는 것인 약학 조성물.
  12. 제6항에 있어서, RXR 작용제 및 티록신은 둘 다 비내 투여에 의하여 투여되는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, RXR 작용제가 경구 투여되는 것인 약학 조성물.
  14. 제6항에 있어서, RXR 작용제 및 티록신은 둘 다 실질적으로 동시에 투여되는 것인 약학 조성물.
  15. 제6항에 있어서, RXR 작용제 및 티록신은 상이한 스케줄로 투여되는 것인 약학 조성물.
  16. 제6항에 있어서, 티록신이 경구 투여되는 것인 약학 조성물.
  17. 제6항에 있어서, 티록신이 피하 투여되는 것인 약학 조성물.
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  23. 제1항에 있어서, 근육병증이 피부근육염, 봉입체 근육염 또는 다발근육염인 약학 조성물.
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  27. 치료적 유효량의 RXR 작용제를 치료적 유효량의 갑상선 호르몬과 조합하여 포함하는, 중증 근무력증, 근육병증, 기면증 및 신경근육긴장증으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 상기 자가면역 질환의 치료를 위한 약학 조성물로서, RXR 작용제가 3,7-디메틸-6(S),7(S)-메타노,7-[1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일]2(E),4(E) 헵타디엔산(IRX4204)이고, 갑상선 호르몬이 티록신이며; 상기 조합의 투여가 IRX4204 또는 티록신 단독보다 개체에서 더 효과적으로 상기 자가면역 질환의 중증도를 감소시키는 것인, 중증 근무력증, 근육병증, 기면증 및 신경근육긴장증으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
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