JP2006511443A - Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用 - Google Patents

Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006511443A
JP2006511443A JP2004509623A JP2004509623A JP2006511443A JP 2006511443 A JP2006511443 A JP 2006511443A JP 2004509623 A JP2004509623 A JP 2004509623A JP 2004509623 A JP2004509623 A JP 2004509623A JP 2006511443 A JP2006511443 A JP 2006511443A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzoic acid
tetrahydro
hydroxy
tert
tetramethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004509623A
Other languages
English (en)
Inventor
ティボー・ビアダッティ
パスカル・コレット
Original Assignee
ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0206850A external-priority patent/FR2840299B1/fr
Application filed by ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ filed Critical ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ
Publication of JP2006511443A publication Critical patent/JP2006511443A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Abstract

本発明は、以下の一般式(I)
【化１】
Figure 2006511443

に相当する新規のビアリール化合物、その調製方法、およびヒトもしくは動物用医薬品での使用のための薬剤組成物あるいは化粧品用組成物における使用に関する。

Description

本発明は、工業製品として新規でかつ有用であるビアリール化合物に関する。本発明はまた、それらの調製方法およびヒト用の医薬品もしくは動物用医薬品での使用のための薬剤組成物、あるいは化粧品組成物における使用にも関する。
レチノイドのタイプの活性を有する化合物(ビタミンAおよびその誘導体)は、細胞の分化と増殖のプロセスで活性を有しているとして、広く文献に記載されている。これらの特性は、この部類の化合物に多くの病理、より具体的には皮膚病および癌の治療と予防に大きな可能性をもたらす。レチノイドの多くの生物学的効果は、転写リガンド依存性遺伝子のための因子である核のレチノイン酸受容体(RAR)を調節することによって仲介される。
RAR受容体は、レチノイドX受容体(RXRsとして知られている)とのヘテロ二量体の形態で、RARエレメント(RARE)応答エレメントとして知られているDNA配列エレメントと結合することによって転写を活性化させる。
ヒトRARsの3つのサブタイプが特定されており、RARα、RARβおよびRARγと表される。
従来技術には、RARタイプの受容体に対して阻害活性を有する多数の化合物が含まれている。より具体的な従来技術の文献では、ヘテロエチニレン化された化合物を記載する欧州特許第EP0986537号、芳香族核がプロピレンもしくはアレニレン二価基と連結している芳香族化合物を記載する米国特許第6103762号、トリ芳香族化合物を記載する米国特許第6150413号、多環式芳香族化合物を記載する米国特許第5723499号およびスチルベン化合物を記載する米国特許第6214878号を挙げることができる。米国特許第6218128号自体は、二環式もしくは三環式分子のファミリーを記載している。
欧州特許第EP0986537号 米国特許第6103762号 米国特許第6150413号 米国特許第5723499号 米国特許第6214878号 米国特許第6218128号 「Quantition in receptor pharmacology」、TerryP.Kenakin、Receptors and channels、2001年、第7巻、371〜385頁)
本出願人はレチノイン酸受容体を阻害する新規のビアリール化合物を見出した。
すなわち本発明は、以下の一般式(I)に相当するビアリール化合物、
Figure 2006511443
(式中、
R1は以下の式(a)から(c)の基を表し、
Figure 2006511443
R5およびR6は以下の意味を有する、すなわち、
‐基R2およびR3のそれぞれは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、1〜6個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、基-OR7または基-NR8R9を表す、
あるいは、R2とR3は一緒に、1〜3個の炭素の直鎖状もしくは分枝状アルキル基で場合により置換された6員環を形成し、
R7、R8およびR9は以下の意味を有する、すなわち、
‐R4はアリール基または複素環基を表し、
‐Xは-CR10R11基、C=O基またはC=N-OR12基を表し、
R10、R11およびR12は以下の意味を有する、すなわち、
‐R5はヒドロキシル、アルコキシ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基または1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表し、
‐R6は
Figure 2006511443
から選択される基を表し、
R13およびR14は以下の意味を有する、すなわち、
‐R7は水素原子、1〜6個の炭素原子を含むアルキル、または1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロゲンまたはジアルキルアミノもしくはアルコキシ基で場合により置換されたベンジル基を表し、
‐R8およびR9は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基またはベンジル基を表し、
‐R10は水素原子または-OH基を表し、
‐R11およびR12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表し、
‐R13はヒドロキシル、アルコキシ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し、
‐R14は水素原子、ヒドロキシル基またはアミノ基である)
および式(I)の前記化合物の、光学異性体、塩もしくは薬剤として許容される塩基とで得られる塩、およびそれらの混合物に関する。
本発明による化合物が塩の形態である場合、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、あるいは亜鉛塩または有機アミンの塩であることが好ましい。
本発明では、「1〜6個の炭素原子を含むアルキル基」という表現は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味することが好ましい。
「ハロゲン原子」という用語はフッ素、塩素もしくは臭素原子を意味することが好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基で置換された酸素原子を意味する。
「アリール基」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む1個または複数の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲンで場合により置換されたフェニル基を意味する。
「モノアルキルアミノ基」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
「ジアルキルアミノ基」という用語は、同一であっても異なっていてもよい1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基で二置換されたアミノ基を意味する。
「複素環基」という用語は、イオウ、窒素および酸素から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で介在された5〜8個の炭素原子の炭素をベースとした環、好ましくは、アルキルで、またはアルキル基が1〜4個の炭素原子を含むアルキルカルバメートでn-置換された、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンまたはテトラヒドロピリジンを意味する。
一般式(I)に相当する化合物では、単独または混合物としての以下のものを挙げることができる。
4-[3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
4-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-l-プロピニル]安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル}-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル)安息香酸
4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
2-ヒドロキシ-4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
6-[l-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メタノイル]ナフタレン-2-カルボン酸
6-[1-ヒドロキシ-l-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
6-{l-[5,5,8,8-テトラメチル-4-(4-メチル-l-ピペラジニル)5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]メタノイル}ナフタレン-2カルボン酸
6-{1-ヒドロキシ-l-[5,5,8,8-テトラメチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
4-[(E)-3-(4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ピペリジ-1-イルフェニル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ピペリジ-1-イルフェニル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[3-(4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ピペリジ-1-ylフェニル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
4-{(E)-3-[4-ベンジルアミノ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[3-tert-ブチル-4-イソブチルアミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(ベンジルメチルアミノ)-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[3-(5-tert-ブチル)-4-(イソブチルメチルアミノ)-5-(4-メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-ベンジルアミノ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[4-(ベンジルメチルアミノ)-3-tert-ブチル-5-(4メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[3-tert-ブチル-4-イソブチルアミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[3-tert-ブチル-4-(イソブチルメチルアミノ)-5-(4メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{3-[4-ベンジルアミノ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-{3-[4-(ベンジルメチルアミノ)-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-イソブチルアミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(イソブチルメチルアミノ)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-[6-(ベンジルメチルアミノ)-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-[5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'メチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-[6-ベンジルメチルアミノ)-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-(5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-[3-(6-ベンジルアミノ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-{3-[(6-ベンジルメチルアミノ)-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-[3-(5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-{3-[5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-[(E)-3-(6-ジメチルアミノ-5-tert-ブチルメチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-ジメチルアミノ-5-tert-ブチルメチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-ジメチルアミノ-5-tert-ブチルメチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-[6-(ベンジルメチルアミノ)-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-(5,4'-ジ-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-(5,4'-ジ-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-[6-ベンジルメチルアミノ)-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-[(E)-3-[5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-{(E)-3-[5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-[3-(6-ベンジルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-{3-[6-(ベンジルメチルアミノ)-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-[3-(5,4'-ジ-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-{3-[5,4'-ジ-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-{(E)-3-[6-ジメチルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
4-{(E)-3-[6-ジメチルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
4-{3-[6-ジメチルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[3-(6-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-イソブトキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-イソブトキシ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-イソブトキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[3-(6-tert-ブチル-5-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
4-[3-(6-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
6-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]ニコチン酸
6-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}ニコチン酸
6-[3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]ニコチン酸
6-[3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]ニコチン酸
6-[3-(6-ベンジルオキシ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]ニコチン酸
6-[1-ヒドロキシイミノ-l-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-2-ナフタレンカルボン酸
6-[l-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-ヒドロキシイミノメチル}-2-ナフタレンカルボン酸
6-{l-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-1-ヒドロキシイミノメチル]ナフタレンカルボン酸または
6-[1-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)1-ヒドロキシイミノメチル]ナフタレンカルボン酸。
本発明によれば、より具体的に好ましい式(I)の化合物は、
R1が(a)または(b)を表し、
Xが基CR10R11
を表すものである。
本発明の主題はまた、詳細には図1に示した反応スキームによる、式(I)の化合物の調製方法である。
一般式6〜11の化合物の調製の概略の説明を以下に示す。
R=OR'である場合、化合物4は、R2=OR2'である化合物1から、オルト位ヨウ素化とO-アルキル化(X=I)によって、R2=NR'R''である化合物2からオルト位ヨウ素化(X=I)によって、ならびに、化合物3から、ブチルリチウムでのリチウム化、後続するホルミル化の後の化合物3の臭化物の酸もしくはアルデヒドへの転化、および対応するエステルもしくはアルデヒド(X=OTf)のフェノール官能基上でのトリフルオロメタンスルホニルの生成によって得ることができる。
R=Brである場合、化合物4は、O-アルキル化または二重N-アルキル化によって化合物3から得られる。中間体5は、化合物4のヨウ化物官能基(X=I)または化合物4のトリフルオロメタンスルホニル官能基(X=OTF)を、それぞれ、スズ誘導体または芳香族ボロン酸と、テトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム)などの遷移金属錯体を触媒として、Suzuki、StilleまたはBuchwaldカップリングさせることによって調製する。
R=COOR'である化合物5を、けん化によって酸に転化し、次いでメチルリチウムとの反応によってメチルケトンに転化することができる。それによってR=COMeである化合物5が得られる。
一般構造式5の化合物が得られる場合、化合物6〜11は以下の方法で得られる。
化合物6は、エステル5に対応する酸を形成し、続いてこれらの酸を、例えば塩化チオニルとの反応でその酸クロリドに転化することによって得ることができる。次いで、遷移金属、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム)をベースとした触媒の存在下で、これらの酸クロリドを、ナフチル亜鉛型の有機金属誘導体またはナフトエ・ボロン酸(naphthoic boronic acids)とカップリングさせることができる。一般構造式6の化合物の前駆体は、一般にエステルの形態で得られる。構造6の酸は、けん化、例えば水酸化ナトリウムとの反応によって得ることができる。
化合物7は、水酸化カリウムの存在下での、化合物7のメチルケトンと対応する芳香族アルデヒドとの反応によるカルコン結合の生成によって調製することができる。
一般構造式8の化合物は、アルデヒド7から、例えばエチニルマグネシウムブロミドとの反応でプロパギルアニオンを付加してプロパギルアルコール官能基を生成させ、続いて、銅塩と例えばテトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム)などの遷移金属錯体をベースとした触媒の存在下で、例えば4-ヨード安息香酸などの芳香族ハライドとSonogashiraカップリングさせることによって調製することができる。
一般構造式9の化合物は、構造6の化合物から、例えば、カルボニル官能基の還元またはアルキル化(それぞれ、R3、R4=OH、Hまたはアルキル)によって、または代替法として還元に続いて、カルボニル官能基の脱ヒドロキシル化(R3、R4=H、H)またはアセタール化(R3、R4=OR、OR)によって、あるいは対応するアルコキシルアミンもしくはヒドロキシルとの反応による、化合物6のカルボニル官能基上でのオキシムの生成によって得ることができる。
一般構造式10の化合物は、構造7の化合物から、例えばカルボニル官能基の還元またはアルキル化(それぞれ、R3、R4=OH、Hまたはアルキル)の後、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはアルキルマグネシウムハライドとの反応によって得ることができる。
一般構造式11の化合物は、構造8の化合物から、例えば酸化マンガンとの反応によるベンジルアルコールのケトンへの酸化(R3、R4= C=O)によって、または酸化に後続する、対応するアルコキシルアミンもしくはヒドロキシルとの反応による化合物8のカルボニル官能基上でのオキシムの形成(R3、R4= C=N-OR)によって、または、例えば三フッ化ホウ素の存在下でのトリエチルシランとの反応によるベンジルアルコール官能基の脱ヒドロキシル化(R3、R4=H、H)によって、または酸化とアセタールの形成(R3、R4=OAlk、OAlk)、または酸化と例えばアルキルマグネシウムハライドの付加によるカルボニル官能基のアルキル化(R3、R4=アルキル、OH)、または化合物8のアルコール官能基のO-アルキル化(R3、R4=OAlk、H)によって調製することができる。
本発明による化合物はRARタイプ受容体に対する阻害特性を有する。このRAR-受容体阻害活性は、トランス活性化の試験で、解離定数Kd app(見掛け)とIC50(レファレンスアゴニスト(reference agonist)活性の50%を阻害する濃度)を用いて判定する。
本発明によれば、「RARタイプ受容体の阻害剤」という表示は、RARサブタイプの少なくとも1つについて、実施例10で説明するトランス活性化試験で、1μM以下の解離定数Kd appとIC50値≦100nMを有する任意の化合物を意味する。
本発明の好ましい化合物は、RARサブタイプの少なくとも1つについて、500nM以下、有利には100nM以下の解離定数Kd appを有する。
本発明の主題はまた医薬品としての上記の式(I)の化合物でもある。
本発明による化合物は以下の分野での治療、すなわち
1)細胞の分化および増殖に関連する角質化障害に付随する皮膚科学的愁訴(complaint)の治療、特に尋常性座瘡、面皰、多形体、酒さ性座瘡、結節嚢胞性座瘡(nodulocystica acne)、凝塊性座瘡、老人性座瘡もしくは日光座瘡などの二次的座瘡、与薬関連座瘡または職業性座瘡を治療するため、
2)他の種類の角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、手掌足底角皮症、白板症および白板様状態、ならびに皮膚もしくは粘膜(口内)の苔癬を治療するため、
3)炎症性免疫アレルギー要素を有し、細胞増殖障害を有しているもしくは有していない他の皮膚科学的愁訴、特に皮膚、粘膜または爪であれ、また乾癬性リウマチであれすべての形態の乾癬、または湿疹などの皮膚性アトピーまたは呼吸器系アトピー、あるいは歯肉肥大を治療するため、
4)良性または悪性であれ、ウイルス由来または非ウイルス由来であれ、尋常性疣贅、扁平疣贅および疣贅性表皮異形成、口腔もしくは開花型乳頭腫、Tリンパ腫などのすべての真皮性増殖または表皮性増殖、および紫外線によって誘発され得る増殖、特に基底細胞性および有棘細胞性上皮腫の場合、およびまたケラトアカントーマなどの任意の皮膚性前癌性損傷を治療するため、
5)ループスエリテマアトーデスなどの免疫性皮膚疾患、免疫性水疱性疾患および強皮症等の膠原質疾患などの他の皮膚科学的障害を治療するため、
6)免疫学的要素を有する皮膚科学的もしくは一般的愁訴の治療に、
7)ある種の眼科学的障害、特にコルネオパシー(corneopathies)を治療するため、
8)局部性もしくは全身性コルチコステロイドによって誘発された表皮性および/または真皮性萎縮の徴候、あるいは任意の他の形の皮膚性萎縮の予防または治療するため、
9)ウイルス由来の任意の皮膚性もしくは一般的愁訴の治療に、
10)UV線への曝露によって引き起こされる皮膚障害の治療に、また、光誘導性であれ経時性であれ、皮膚の老化の修復もしくは皮膚の老化の撲滅、あるいは
色素沈着および光線性角化症の低減、または乾燥症などの経時性もしくは光線性老化に関連する任意の病態の軽減のため、
11)座瘡の脂漏過剰または単純脂漏などの皮脂線性機能障害の撲滅のため、
12)線維化障害を予防または治療するため、または皮膚線条を予防または修復するため、あるいは線維化を促進するため、
13)色素沈着過剰、肝斑、色素沈着減少または白斑などの色素沈着障害の治療に、
14)肥満症、高脂血症または非インシュリン依存性糖尿病などの脂質代謝愁訴の治療に、
15)関節炎などの炎症性愁訴の治療に、
16)癌性もしくは前癌性状態の治療または予防に、
17)様々な原因の脱毛症、特に化学療法または放射線によって引き起こされる脱毛症の予防または治療に、
18)喘息、I型の糖尿病、多発性硬化症または免疫系の他の選択性機能障害などの免疫系の障害の治療、および
19)動脈硬化症または高血圧症などの心血管系の愁訴の治療
に特に適している。
本発明の主題はまた、生理学的に許容される媒体中に、上記に定義の式(I)の少なくとも1つの化合物を含む薬剤組成物でもある。
本発明の主題はまた、本組成物のために選択された投与の様式に適合する薬剤として許容される基剤(support)中に、少なくとも1つの式(I)の化合物、その光学異性体またはその塩を含むことを特徴とする、特に上記愁訴を治療するための新規の薬用組成物でもある。
本発明による組成物は、経腸、腸管外、局所または経眼によって投与することができる。薬剤組成物は局所使用に適した形態にパッケージされていることが好ましい。
腸を経路とする場合、組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、粉末剤、顆粒剤、乳剤、あるいは放出制御を可能にするミクロスフェアもしくはナノスフェアの懸濁剤または脂質もしくはポリマーベシクルの形態であってよい。腸管外を経路とする場合、組成物は注入または注射のための液剤または懸濁剤であってよい。
本発明による化合物は一般に、体重kg当たり約0.01〜100mgの一日用量を、1〜3回での用量摂取で投与する。
化合物は、全身性的には、一般に組成物重量に対して0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜1重量%の濃度で使用する。
局所からの経路とする場合、本発明による薬剤組成物は、より具体的には皮膚および粘膜を治療するためであり、液状、ペーストまたは固体の形態、より具体的には軟膏剤、クリーム剤、乳液剤、ポマード、粉末剤、含浸パッド、合成石鹸、液剤、ゲル剤、スプレー剤、ムース剤、懸濁剤、スティック、シャンプーまたはウォッシングベースの形態であってよい。放出制御を可能にするミクロスフェアもしくはナノスフェアの懸濁液、または脂質もしくはポリマーベシクル、またはゲル化されたもしくはポリマーのパッチの形態であってもよい。
化合物は、局所的には、一般に組成物の全重量に対して0.001〜10重量%、より好ましくは0.01〜1重量%の濃度で使用する。
本発明による式(I)の化合物は、特に座瘡-易発性皮膚の治療、毛髪の再生促進または毛髪損失の抑制のため、日光の有害な側面に対する保護または生理学的に乾燥した皮膚の治療での、皮膚もしくは毛髪の脂身を帯びた外観(greasy appearance)を撲滅するため、および光誘導性もしくは経時性老化を予防および/または撲滅するための、化粧品、具体的には体もしくは毛髪の衛生においても用途が見出される。
したがって、本発明の主題はまた、化粧品として許容される基剤中に式(I)の化合物を少なくとも1つ含む組成物でもある。
本発明の主題はまた、老化した皮膚および/または乾燥した皮膚の徴候の予防および/または治療のための、式(I)の化合物の少なくとも1つを含む組成物の化粧品用の使用でもある。
本発明の主題はまた、体もしくは毛髪の衛生のための、式(I)の化合物の少なくとも1つを含む組成物の化粧品用の使用でもある。
化粧品として許容される基剤中に、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその光学異性体もしくは幾何異性体、あるいはこれらの塩を含有する本発明による化粧品組成物は、特にクリーム剤、乳液剤、ゲル剤、ミクロスフェアもしくはナノスフェアの懸濁剤または脂質もしくはポリマーベシクル、含浸パッド、液剤、スプレー剤、ムース剤、スティック、石鹸、シャンプーまたはウォッシングベースの形態であってよい。
式(I)の化合物の化粧品組成物中の濃度は組成物の全重量に対して0.001〜3重量%が好ましい。
上記の薬剤組成物および化粧品組成物は、不活性な添加剤、また薬剤組成物として薬力学的に活性な添加剤をも、あるいはこれらの添加剤の組合せも含むことができる。特に以下のもの
- 湿潤剤、
- 香味増強剤、
- para-ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤、
- 安定剤、
- 水分調節剤、
- PH調節剤、
- 浸透圧調整剤、
- 乳化剤、
- UV-AおよびUV-Bの遮蔽剤、
- α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールまたはある種の金属キレート化剤などの抗酸化剤、
- ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸などの脱色素剤、
- 緩和剤、
- 保湿剤、例えばグリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体または尿素、
- S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、その塩もしくはその誘導体、または過酸化ベンゾイルなどの抗脂漏剤または抗座瘡剤、
- 抗生物質、例えばエリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、ならびにテトラサイクリン、
- ケトコナゾールまたはポリ-4,5-メチレン-3-イソチアゾリドンなどの抗かび剤、
- 毛髪の再生促進剤、例えばミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン-3-オキシド)およびその誘導体、ジアゾキシド(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン-1,1-ジオキシド)およびフェニトイン(5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン)、
- 非ステロイド系抗炎症剤、
- カロテノイド、特にβ-カロテン、
- アントラリンおよびその誘導体などの抗乾癬剤、
- エイコサ-5,8,11,14-テトライン酸(tetraynoic acid)およびエイコサ-5,8,11-トリイン酸(trynoic acid)、ならびにそのエステルおよびアミド、
- レチノイド、すなわち天然もしくは合成RARまたはRXR受容体リガンド、
- コルチコステロイドまたはエストロゲン、
- 乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、アスコルビン酸、またそれらの塩、アミドもしくはエステルなどのα-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸もしくはその誘導体、あるいはサルチル酸およびその塩、アミドまたはエステルなどのβ-ヒドロキシ酸もしくはその誘導体、
- カリウムチャンネル遮断薬などのイオンチャンネル遮断薬
を含むことができる、
- あるいは、薬剤組成物のためにより具体的には、免疫系(例えばサイクロスポリン、FK506、グルココルチコイド、モノクロナール抗体、サイトカインまたは成長因子等)に干渉することで知られている医薬品と組み合わせて含むことができる。
言うまでもなく、本発明に本質的に付随する有利な特性が、予想される添加によって悪影響を受けない、または悪影響を実質的に受けないように、これらの組成物に加えられる任意選択の化合物を選択することに当業者は注意するであろう。
本発明による式(I)の活性化合物の製造、生物活性の結果、またそうした化合物をベースとする様々な具体的製剤(formulation)の実施例は、例示のために示すものであって限定的な性質のものではない。
（実施例１）
4-[3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4-メチル-3-ビフェニルイル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]安息香酸
a.3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸
3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸20g(103ミリモル)を400mLのメタノール中に溶解する。水酸化ナトリウム4.12g(103ミリモル)とヨウ化ナトリウム15.4g(103ミリモル)を加える。反応媒体を0℃に冷却し、3.6%次亜塩素酸ナトリウム234g(113ミリモル)を徐々に加える。媒体を0℃で2時間攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で処理する。水相を酸性化してエチルエーテルで抽出する。淡黄色の固形物を得る(m=24.7g;収率=75%;m.p.=178℃)。
b.メチル-3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾエート
3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸24.7g(77ミリモル)を500mLのメタノールと50mLのTHF中に溶解する。濃硫酸5mLを加え、反応媒体を18時間還流させる。減圧下で反応媒体を濃縮し、次いでジクロロメタン/水混合物中に希釈する。有機相を水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。黄色の固形物を得る(m=24.1g;収率=94%;m.p.=67℃)。
c.メチル-4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ヨードベンゾエート
メチル-3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾエート24.1g(72ミリモル)を200mLのジメチルホルムアミド中に溶解する。3.47g(86ミリモル)の60%水素化ナトリウムを徐々に加え、反応媒体を1時間攪拌する。次いで、臭化ベンジル9.4mL(79ミリモル)を加え、媒体を室温で2時間攪拌し、次いで加水分解してエチルエーテルで抽出する。有機相を水で3回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(溶離液:98ヘプタン/2酢酸エチル)で精製する。黄色の油状物を得る(m=24.3g;収率=80%)。
d.メチル-6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート
メチル-4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ヨードベンゾエート12g(28ミリモル)を、4-メチルベンゼンボロン酸5.8g(42ミリモル)およびフッ化セシウム12.7g(84ミリモル)と一緒に、400mLのジオキサン中に溶解する。反応媒体を窒素流で15分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.7g(1.4ミリモル)を加える。反応媒体を4時間還流させ、次いで冷却し加水分解する。酢酸エチルで抽出後、有機相をろ過して濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(溶離液:98ヘプタン/2酢酸エチル)で精製して、無色の油状物を得る(m=9g、収率=83%)。
e.6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルカルボアルデヒド
メチル-6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート1g(2.6ミリモル)を40mLの無水エチルエーテル中に溶解し、媒体を0℃に冷却する。水素化リチウムアルミニウム130mg(3.3ミリモル)を加え、反応媒体を1時間攪拌する。水130μL、15%水酸化ナトリウム溶液130μLおよび水400μLを順次加えて反応物を加水分解する。反応媒体をろ過して、ろ液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を30mLのジクロロメタン中に溶解し、二酸化マンガン2g(23ミリモル)を加える。媒体を5時間還流し、セライト(Celite)でろ過する。黄色の油状物を得る(m=780mg;収率=85%)。
f.1-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルイル)プロパ-2-イン-1-オール
6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルカルボアルデヒド780mg(2.2ミリモル)を50mLのTHF中に溶解し、反応媒体を0℃に冷却する。5.7mL(2.8ミリモル)の0.5Mエチニルマグネシウムブロミド溶液を徐々に加える。媒体を0℃で2時間攪拌し、次いで反応物を飽和塩化アンモニウムで処理する。得られた残留物をシリカのカラムによるクロマトグラフィー(溶離液:9ヘプタン/1酢酸エチル)で精製する。黄色の油状物を得る(m=740mg;収率=89%)。
g.4-[3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルイル)-3-ヒドロキシ-1-プロピニル]安息香酸
1-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルイル)プロパ-2-イン-1-オール740mg(1.9ミリモル)を15mLのトリエチルアミンと1mLのジメチルホルムアミド中に溶解する。4-ヨード安息香酸390mg(1.6ミリモル)とヨウ化銅30mg(0.15ミリモル)を加える。媒体を窒素流で脱気し、次いでビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム56mg(0.08ミリモル)を加える。反応媒体を室温で14時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウムで処理して酢酸エチルで抽出する。有機相を1N塩酸溶液で洗浄し、次いで乾燥し濃縮する。得られた残留物をシリカのカラムによるクロマトグラフィー(溶離液:1ヘプタン/1酢酸エチル)で精製する。次いで得られた固形物をヘプタン/エーテル混合物から再結晶化させる。白色の固形物を得る(M=270mg;収率=35%;m.p.=170℃)。
1H NMR/CDCl3+DMSO 1.38(s,9H);2.29(s,3H);4.37(s,2H);5.50(s,1H);5.57(s,1H);7.03(d,J=6Hz,2H);7.11(d,J=8Hz,2H);7.17〜7.20(m,2H);7.36(s,1H);7.42〜7.5(m,5H);7.51(s,1H);7.9(d,J=8Hz,2H)。
（実施例２）
4-[(E)-3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルイル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
a.1-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルイル)エタノン
メチル-6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート(実施例1、d)2g(5.1ミリモル)を、30mLのTHF、15mLのメタノールおよび2mLの水の中に溶解する。水酸化リチウム水和物320mg(7.7ミリモル)を加え、反応媒体を5時間還流し冷却する。媒体を1N塩酸溶液で中和し、次いで媒体をエチルエーテルで抽出する。白色の粉末(m.p.=196℃)が得られ、これを10mLのエチルエーテルと5mLのTHFの中に溶解する。媒体を-78℃に冷却し、次いで11mL(11ミリモル)の1Nメチルリチウム溶液を滴下する。媒体をこの温度で3時間攪拌し、次いで5mLの塩化トリメチルシリルで処理する。媒体を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いでエチルエーテルで抽出する。得られた残留物をクロマトグラフィー(溶離液:9ヘプタン/1酢酸エチル)で精製する。黄色の結晶性固形物を得る(m=1.1g;収率=60%;m.p.=104℃)。
b.4-[(E)-3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルイル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
1-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルイル)エタノン970mg(2.6ミリモル)を40mLのメタノール中に溶解する。4-カルボキシベンズアルデヒド350mg(2.3ミリモル)を加え、続いて1.23mL(10ミリモル)の47%KOHを加える。反応媒体を36時間攪拌し、次いで濃塩酸で酸性化する。媒体を酢酸エチルで抽出し、得られた残留物をシリカのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。得られた固形物をエチルエーテル/ヘプタン混合物から再結晶化させる。黄色粉末を得る(m=500mg;収率=38%;m.p.=208℃)。
1H NMR/CDCl3 1.50(s,9H);2.42(s,3H);4.55(s,2H);7.13〜7.25(m,2H);7.28〜7.30(m,5H);7.56(d,J=8.4Hz,2H);7.66(d,J=16Hz,1H);7.75(d,J=8Hz,2H);7.85〜7.90(m,2H);8.10(s,1H);8.17(d,J=8Hz,2H)。
（実施例３）
4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルイル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
a.メチル-5-tert-ブチル-6-ヒドロキシ-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート
メチル-6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート(実施例1、d)5.4g(14ミリモル)を100mLのアセトニトリル中に溶解する。ヨウ化トリメチルシリル6mL(41ミリモル)を加え、混合物を50℃で24時間加熱する。抽出後、得られた残留物を実施例1bと同様のエステル化条件にかけ、得られた残留物をクロマトグラフィーで精製する。白色の固形物を得る(m=1.6g、収率=36%;m.p.=105℃)。
b.メチル-5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート
実施例1cと同様の方法で、メチル-5-tert-ブチル-6-ヒドロキシ-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート1.57g(5.3ミリモル)と臭化イソブチル1.14mL(10.5ミリモル)を反応させる。黄色の油状物を得る(m=1.8g;収率=95%)。
c.1-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルイル)エタノン
実施例2aと同様の方法で、メチル-5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルカルボキシレート1.8g(5.1ミリモル)と、水酸化リチウム水和物330mg(7.9ミリモル)を反応させ、続いて、得られた酸(1.2g;3.8ミリモル)を、11mL(11ミリモル)の1Mメチルリチウム溶液と反応させる。無色の油状物を得る(m=1g;収率=54%)。
d.4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルイル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
実施例2bと同様の方法で、1-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルイル)エタノン1g(2.9ミリモル)と4-カルボキシベンズアルデヒド400mg(2.6ミリモル)を反応させる。黄色固形物を得る(m=700mg;収率=50%;m.p.=243℃)。
1H NMR/CDCl3 0.78(d,J=8Hz,6H);1.51(s,9 H);1.75〜1.9(m,1H);2.44(s,3H);3.27(d,J=4Hz,2H);7.27(d,J=8Hz,2H);7.46(d,J=8Hz,2H);7.65(d,J=16Hz,1H);7.74(d,J=8Hz,2H);7.82〜7.84(m,2H);8.06(s,1H);8.16(d,J=8Hz,2H)。
（実施例４）
4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルイル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニルイル)-3-オキソプロペニル]安息香酸440mg(0.9ミリモル)を50mLのメタノール中に溶解する。塩化セシウム七水和物450mg(1.2ミリモル)を加え、媒体を30分間攪拌する。次いで水素化ホウ素ナトリウム70mg(1.9ミリモル)を加え、完全に脱色されるまで反応媒体を15分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウムで処理する。酢酸エチルで抽出後、得られた残留物をクロマトグラフィー(溶離液:1ヘプタン/1酢酸エチル)で精製する。ヘプタン/酢酸エチル混合物から再結晶化後、白色の結晶性固形物を得る(m=180mg;収率=42%;m.p.=175℃)。
1H NMR/CDCl3+DMSO;0.71(d,J=8Hz,6H);1.42(s,9 H);1.7(m,1H);2.39(s,3H);3.15(d,J=8Hz,2H);5.34(d,J=6Hz,1H);6.53(d,J=8Hz,1H);6.73(d,J=12.4Hz,1H);7.16〜7.18(m,2H);7.33(s,1H);7.38〜7.43(m,4H);7.97(d,J=8Hz,2H)。
（実施例５）
4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
a.3-ホルミル-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホネート
4-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボアルデヒド(実施例16a)6g(26ミリモル)を150mLのジクロロメタン中に溶解する。6.8mL(39ミリモル)のトリエチルアミンを加え、続いてジクロロメタン50mL中への1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド10.4g(29ミリモル)の溶液を滴下する。触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、反応媒体を室温で48時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液で通常の処理を行った後、得られた残留物をクロマトグラフィー(溶離液:5酢酸エチル/95ヘプタン)で精製する。白色の結晶性固形物を得る(m=8.9g;収率=94%;m.p.=70℃)。
b.5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボアルデヒド
3-ホルミル-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホネート1.4g(3.8ミリモル)を50mLのDME中に溶解し、続いてp-トリルボロン酸625mg(4.6ミリモル)を加える。塩化リチウム485mg(11.4ミリモル)と2M炭酸カリウム溶液4.6mL(9.2ミリモル)を反応媒体に加え、次いでこれを窒素流で脱気し、次いで90℃に加熱する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム220mgを加え、反応媒体を還流下で20時間攪拌し、次いで加水分解して酢酸エチルで抽出する。得られた残留物をクロマトグラフィーで精製してオレンジ色の油状物を得る(m=980mg;収率=85%)。
c.1-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロパ-2-イン-1-オール
実施例1fと同様の方法で、5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボアルデヒド950mg(3.1ミリモル)を1Nエチニルマグネシウムブロミド溶液4.5mL(4.5ミリモル)と反応させる。無色の油状物を得る(m=1g;収率=98%)。
d.4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
実施例1gと同様の方法で、1-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロパ-2-イン-1-オール950mg(2.9ミリモル)と、4-ヨード安息香酸595mg(2.4ミリモル)を、ヨウ化銅47mgとビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム54mgの存在下で反応させる。所望の生成物を白色結晶の形態で得る(m=1g;収率=81%;m.p.=207℃)。
1H NMR(DMSO):1.07(s,6H);1.38(s,6H);1.59〜1.61(m,2H);1.73〜1.76(m,2H);2.41(s,3H);5.62(d,J=5.1Hz,1H);6.18(d,J=5.1Hz,1H);6.91(s,1H);7.18〜7.24(m,4H);7.61(m,1H);7.56(d,J=8.3Hz,2H);7.98(d,J=8.2Hz,2H);13.4(bs,1H)。
（実施例６）
4-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}安息香酸
a.4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボアルデヒド
実施例21bと同様の方法で、3-ホルミル-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホネート(実施例21a)5g(14ミリモル)と、4-tert-ブチルフェニルボロン酸2.85g(16ミリモル)を、塩化リチウム1.17g(28ミリモル)、2M炭酸カリウム溶液16mL(32ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム800mgの存在下で反応させる。生成物を白色結晶の形態で得る(m=3.1g;収率=65%、m.p.=129℃)。
b.1-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロパ-2-イン-1-オール
実施例1fと同様の方法で、4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボアルデヒド350mg(1ミリモル)と、0.5Nエチニルマグネシウムブロミド溶液2.6mL(1.3ミリモル)とを反応させる。白色結晶を得る(m=300mg;収率=80%)。
c.4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロパ-1-イニル]安息香酸
実施例1gと同様の方法で、1-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロパ-2-イン-1-オール300mg(0.8ミリモル)と、4-ヨード安息香酸166mg(0.7ミリモル)を、ヨウ化銅7mgとビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム12mgの存在下で反応させる。所望の生成物を白色結晶の形態で得る(m=280mg;収率=72%;m.p.=180℃)。
1H NMR(DMSO) 1.02(s,6H);1.33(m,15H);1.55(m,2H);1.68(m,2H);5.55(s,1H);6.10(s,1H);6.85(d,1H,4Hz);7.18(d,2H,1.6Hz);7.38(d,2H,8.4Hz);7.50(d,2H,8Hz);7.54(d,1H,2Hz);7.91(d,2H,8Hz)。
（実施例７）
4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
a.3-アセチル-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホネート
実施例21aと同様の方法で、1-(4-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エタノン(実施例20a)8.2g(33ミリモル)を、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド13g(36ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン8.7mL(50ミリモル)と反応させる。白色の固形物を得る(m=11.2g;収率=90%)。
b.1-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エタノン
実施例21bと同様の方法で、3-アセチル-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホネート1.4g(3.7ミリモル)を、p-トリルボロン酸625mg(4.6ミリモル)、塩化リチウム485mg(11.4ミリモル)、2M炭酸カリウム溶液4.6mL(9.2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム220mgと反応させる。所望の生成物を白色結晶の形態で得る(m=830mg;収率=70%;m.p.=102℃)。
c.4-[(E)-3-オキソ-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
実施例2bと同様の方法で、1-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エタノン770mg(2.4ミリモル)を、4-カルボキシベンズアルデヒド320mg(2.2ミリモル)および47%KOH1.2mL(10ミリモル)と反応させる。所望の生成物を白色結晶の形態で得る(m=780mg;収率=72%;m.p.=242℃)。
1H NMR(CDCl3):1.10(s,6H);1.42(s,6H);1.61〜1.64(m,2H);1.74〜1.77(m,2H);2.43(s,3H);7.20〜7.22(m,4H);7.43(s,1H);7.54(d,J=15.7Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H);7.80(d,J=15.7Hz,1H);8.07(s,1H);8.11(d,J=8.4Hz,2H)。
（実施例８）
4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
a.1-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]エタノン
実施例2bと同様の方法で、3-アセチル-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホネート1.3g(3.4ミリモル)を、4-tert-ブチルフェニルボロン酸600mg(4.4ミリモル)、塩化リチウム450mg(10.8ミリモル)、2M炭酸カリウム溶液4.6mL(9.2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム220mgと反応させる。所望の生成物を白色結晶の形態で得る(m=812mg;収率=66%;m.p.=134℃)。
b.4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
実施例2bと同様の方法で、1-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]エタノン710mg(2.0ミリモル)を、4-カルボキシベンズアルデヒド260mg(1.8ミリモル)および47%KOH1.0mL(8ミリモル)と反応させる。所望の生成物を白色結晶の形態で得る(m=590mg;収率=61%;m.p.=241℃)。
1H NMR(CDCl3):1.02(s,6H);1.32(s,9H);1.37(s,6H);1.54〜1.57(m,2H);1.68〜1.71(m,2H);7.15〜7.17(m,2H);7.31(d,J=8.3Hz,1H);7.38(s,1H);7.48(d,J=15.7Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,2H);7.73(d,J=15.7Hz,1H);8.00(s,1H);8.04(d,J=8.5Hz,2H)。
（実施例９）
4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
実施例4aと同様の方法で、4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸(実施例23)400mg(0.88ミリモル)を、塩化セシウム七水和物428mgおよび水素化ホウ素ナトリウム40mgと反応させる。所望の生成物を白色の固形物の形態で得る(m=200mg;収率=50%;m.p.=179℃)。
1H NMR(CDCl3):1.05(s,6H);1.36(s,6H);1.56〜1.58(m,2H);1.70〜1.72(m,2H);2.38(s,3H);5.26(d,J=7Hz,1H);6.51(dd,J1=15.8Hz,J2=6Hz,1H);6.72(d,J=15.8Hz,1H);6.82(s,1H);7.10〜7.15(m,4H);7.43(s,1H);7.43〜7.59(m,3H);8.25(bs,2H)。
（実施例１０）
トランス活性化試験
HeLa細胞中におけるアゴニスト(活性化因子)での受容体の活性化は、基質の存在下で光を発生するレポーター遺伝子であるルシフェラーゼの発現をもたらす。したがって、レファレンスアゴニストの存在下で細胞をインキュベートした後、生じる発光を定量することによって受容体の活性化を測定することができる。阻害生成物はその部位からアゴニストを移動させ、それによって受容体の活性化を防止する。活性は、発生する光の減少を定量することによって測定される。この測定によって、本発明による化合物の阻害活性が測定可能となる。
Kd appの決定:
本研究では受容体に対する分子の親和性を表す定数を決定する。この値は基礎活性と受容体の発現に応じて変動する可能性があるので、Kd見掛け(Kd app)と称される。
この定数を決定するために、レファレンスアゴニスト、すなわち4-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸に対する試験生成物の「クロスカーブ法」を、96ウェルプレートで実施する。試験生成物を10の濃度で用い、レファレンスアゴニストを7つの濃度で用いる。各ウェル中で細胞が、ある濃度の試験生成物、およびある濃度のレファレンスアゴニスト、すなわち4-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸と接触する。全部の、アゴニスト(4-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸)および逆アゴニスト4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸、コントロールについても測定値を求める。
これらのクロスカーブ法によって、様々な濃度の試験生成物で、レファレンスリガンドに対するAC50値(50%の活性化が観察される濃度)の決定が可能になる。これらのAC50値は、シルドの式(「受容体薬理学における定量化(Quantition in receptor pharmacology)」、Terry P.Kenakin、Receptors and channels、2001年、第7巻、371〜385頁)に一致する直線をプロットすることによってシルド回帰(regression)を計算するために用いられる。
アンタゴニストの場合、IC50値(活性の50%を阻害する濃度)は、80%の活性化を与えるレファレンスリガンドの濃度で、生成物のカーブをプロットして計算される。
用いたHeLa細胞系は、プラスミドのERE-βGlob-Luc-SV-Neo(レポーター遺伝子)とRAR(α,β,γ)ER-DBD-puroを含有する安定した形質移入体である。これらの細胞を、100μLのDMEM媒体中、フェノールレッドなしで、ウェル当たり10000細胞の速度で96-ウェルプレート中に接種し、10%の脱脂した子ウシ血清を補充する。次いでプレートを37℃、7%CO2で4時間インキュベートする。
レファレンスリガンド(4-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸)、100%コントロール(100nMの4-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸)および0%コントロール(500nMの4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸)の試験生成物の種々の希釈物を、ウェル当たり5μLの速度で加える。次いでプレートを37℃、7%CO2で18時間インキュベートする。
ひっくり返して培地を取り外し、100μLの1:1PBS/ルシフェリン混合物を各ウェルに加える。5分後、発光検出器を用いてプレートを読み取る。
Figure 2006511443
本発明による化合物で得られた結果は、受容体サブタイプの少なくとも1つについて、Kd app値≦100nMとIC50値≦100nMの値を明瞭に示しており、これは、レファレンスアゴニストの存在下で、シグナルおよび発光が減少することを明らかに実証している。したがって、本発明による化合物は明らかにレチノイン酸受容体(RAR)の阻害剤である。
（実施例１１）
製剤実施例
この実施例は本発明による化合物をベースとする様々な具体的な製剤を示す。
A-腸経路
(a)0.2g錠剤
- 実施例6の化合物 0.001g
- デンプン 0.114g
- リン酸二カルシウム 0.020g
- シリカ 0.020g
- ラクトース 0.030g
- タルク 0.010g
- ステアリン酸マグネシウム 0.005g
(b)5mlアンプル中の飲料可能な懸濁剤
- 実施例7の化合物 0.001g
- グリセロール 0.500g
- 70%ソルビトール 0.500g
- サッカリン酸ナトリウム 0.010g
- メチルpara-ヒドロキシベンゾエート 0.040g
- 矯味矯臭剤 適量
- 純水 適量 5ml
(c)0.8g錠剤
- 実施例9の化合物 0.500g
- 糊化済デンプン 0.100g
- 微結晶性セルロース 0.115g
- ラクトース 0.075g
- ステアリン酸マグネシウム 0.010g
(d)10mlアンプル中の飲料可能な懸濁剤
- 実施例2の化合物 0.200g
- グリセロール 1.000g
- 70%ソルビトール 1.000g
- サッカリン酸ナトリウム 0.010g
- メチルpara-ヒドロキシベンゾエート 0.080g
- 矯味矯臭剤 適量
- 純水 適量 10ml
B-腸管外経路
(a)組成物
- 実施例3の化合物 0.002g
- オレイン酸エチル 適量 10g
(b)組成物
- 実施例1の化合物 0.05%
- ポリエチレングリコール 20%
- 0.9%NaCl溶液 適量 100
(c)組成物
- 実施例3の化合物 2.5%
- ポリエチレングリコール400 20%
- 0.9%NaCl溶液 適量 100
(d)注射可能なシクロデキストリン組成物
- 実施例3の化合物 0.1mg
- β-シクロデキストリン 0.10g
- 注射用水 適量 10.00g
C-局所経路
(a)軟膏
- 実施例2の化合物 0.020g
- ミリスチン酸プロピル 81.700g
- ホワイトワセリン液体(white petroleum jelly fluid) 9.100g
- シリカ(Degussaより販売されている「Aerosil200」) 9.180g
(b)軟膏
- 実施例5の化合物 0.300g
- ホワイトワセリンコデックス(white petroleum jelly codex) 適量 100g
(c)ノニオン性油状物中水型クリーム
- 実施例4の化合物 0.100g
- 乳化用ラノリンアルコール、ワックスおよび油状物の混合物(BDFより販売されている「無水EUCERIN」) 39.900g
- メチルpara-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
- プロピルpara-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
- 殺菌脱塩水 適量 100g
(d)ローション
- 実施例9の化合物 0.100g
- ポリエチレングリコール(PEG400) 69.900g
- 95%エタノール 30.000g
(e)疎水性軟膏
- 実施例2の化合物 0.300g
- ミリスチン酸プロピル 36.400g
- シリコーン油状物(Rhone-Poulencより販売されている「Rhodorsil47V300」)
36.400g
- 蜜蝋 13.600g
- シリコーン油状物(Goldschmidtより販売されている「Abil300000cst」)
適量 100g
(f)ノニオン性水中油型クリーム
- 実施例6の化合物 1.000g
- セチルアルコール 4.000g
- グリセリルモノステアレート 2.500g
- PEG-50ステアレート 2.500g
- カリテバター 9.200g
- プロピレングリコール 2.000g
- メチルpara-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
- プロピルpara-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
- 殺菌脱塩水 適量 100g
式(I)の化合物調製の反応スキームを示す図である。

Claims (29)

  1. 以下の式(I)
    Figure 2006511443
     (式中、
    ‐R1は以下の式(a)から(c)の基を表し、
    Figure 2006511443
     R5およびR6は以下の意味を有する、すなわち、
    ‐基R2およびR3のそれぞれは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、1〜6個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状アルキル基、基-OR7または基-NR8R9を表すか、
    あるいは、R2とR3は一緒になって、1〜3個の炭素の直鎖状もしくは分枝状アルキル基で場合により置換された6員環を形成し、
    R7、R8およびR9は以下の意味を有する、すなわち、
    ‐R4はアリール基または複素環基を表し、
    ‐Xは-CR10R11基、C=O基またはC=N-OR12基を表し、
    R10、R11およびR12は以下の意味を有する、すなわち、
    ‐R5はヒドロキシル、アルコキシ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基または1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表し、
    R6は
    Figure 2006511443
     から選択される基を表し、
    R13およびR14は以下の意味を有する、すなわち、
    ‐R7は水素原子、1〜6個の炭素原子を含むアルキル、または1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル、ハロゲンまたはジアルキルアミノもしくはアルコキシ基で場合により置換されたベンジル基を表し、
    ‐R8およびR9は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基またはベンジル基を表し、
    ‐R10は水素原子または-OH基を表し、
    ‐R11およびR12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表し、
    ‐R13はヒドロキシル、アルコキシ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し、
    ‐R14は水素原子、ヒドロキシル基またはアミノ基である)
    に相当することを特徴とする化合物および式(I)の前記化合物の、光学異性体、塩もしくは薬剤として許容される塩基とで得られる塩、およびそれらの混合物。
  2. アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、亜鉛塩または有機アミン塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  3. 1〜6個の炭素原子を含むアルキル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基から選択されることを特徴とする請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  4. ハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子および臭素原子からなる群から選択されることを特徴とする請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  5. アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ基からなる群から選択されることを特徴とする請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  6. アリール基が、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基で場合により置換されたフェニル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基およびハロゲンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  7. 複素環基が、アルキルまたはアルキルカルバメート(アルキル基が1〜4個の炭素原子を含む)でn-置換されている、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロピリジン基から選択されることを特徴とする請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  8. 4-[3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    4-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-l-プロピニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル}-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{3-[4-(4-ジエチルアミノフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{3-[4-(4-メトキシフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-ピリジ-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル)安息香酸
    4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-(1-カルボキシエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸
    4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-[4-(4-イソプロピル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-[4-(4-カルボキシエチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-カルボキシエチル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]プロペニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{(E)-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    2-ヒドロキシ-4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(4-メチル-l-ピペラジニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-プロピニル}安息香酸
    6-[l-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メタノイル]ナフタレン-2-カルボン酸
    6-[1-ヒドロキシ-l-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
    6-{l-[5,5,8,8-テトラメチル-4-(4-メチル-l-ピペラジニル)5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]メタノイル}ナフタレン-2カルボン酸
    6-{1-ヒドロキシ-l-[5,5,8,8-テトラメチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
    4-[(E)-3-(4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ピペリジ-1-イルフェニル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ピペリジ-1-イルフェニル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[3-(4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-ピペリジ-1-ylフェニル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{3-[4-ベンジルオキシ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
    4-{(E)-3-[4-ベンジルアミノ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[3-tert-ブチル-4-イソブチルアミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(ベンジルメチルアミノ)-3-tert-ブチル-5-(4メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[3-(5-tert-ブチル)-4-(イソブチルメチルアミノ)-5-(4-メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-ベンジルアミノ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[4-(ベンジルメチルアミノ)-3-tert-ブチル-5-(4メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[3-tert-ブチル-4-イソブチルアミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[3-tert-ブチル-4-(イソブチルメチルアミノ)-5-(4-メチル-l-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{3-[4-ベンジルアミノ-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-{3-[4-(ベンジルメチルアミノ)-3-tert-ブチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-{3-[3-tert-ブチル-4-イソブチルアミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-{3-[3-tert-ブチル-4-(イソブチルメチルアミノ)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[6-(ベンジルメチルアミノ)-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'メチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[6-ベンジルメチルアミノ)-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-(5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-[3-(6-ベンジルアミノ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-{3-[(6-ベンジルメチルアミノ)-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-[3-(5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-{3-[5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ジメチルアミノ-5-tert-ブチルメチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ジメチルアミノ-5-tert-ブチルメチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ジメチルアミノ-5-tert-ブチルメチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[6-(ベンジルメチルアミノ)-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(5,4'-ジ-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-(5,4'-ジ-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(6-ベンジルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[6-ベンジルメチルアミノ)-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-[(E)-3-[5-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-{(E)-3-[5-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-4'-メチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-[3-(6-ベンジルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-{3-[6-(ベンジルメチルアミノ)-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-[3-(5,4'-ジ-tert-ブチル-6-イソブチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-{3-[5,4'-ジ-tert-ブチル-6-(イソブチルメチルアミノ)-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[6-ジメチルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシプロペニル}安息香酸
    4-{(E)-3-[6-ジメチルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-オキソプロペニル}安息香酸
    4-{3-[6-ジメチルアミノ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル]-3-ヒドロキシ-l-プロピニル}安息香酸
    4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[3-(6-tert-ブチル-5-ジメチルアミノ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-イソブトキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-イソブトキシ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-イソブトキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[3-(6-tert-ブチル-5-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[3-(6,4'-ジ-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシプロペニル]安息香酸
    4-[(E)-3-(6-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-オキソプロペニル]安息香酸
    4-[3-(6-tert-ブチル-5-ベンジルオキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]安息香酸
    6-[3-ヒドロキシ-3-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-1-プロピニル]ニコチン酸
    6-{3-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-3-ヒドロキシ-1-プロピニル}ニコチン酸
    6-[3-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]ニコチン酸
    6-[3-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]ニコチン酸
    6-[3-(6-ベンジルオキシ-5,4'-ジ-tert-ブチル-3-ビフェニリル)-3-ヒドロキシ-l-プロピニル]ニコチン酸
    6-[1-ヒドロキシイミノ-l-(5,5,8,8-テトラメチル-4-p-トリル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-2-ナフタレンカルボン酸
    6-{l-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル]-1-ヒドロキシイミノメチル}-2-ナフタレンカルボン酸
    6-[l-(5-tert-ブチル-6-イソブトキシ-4'-メチル-3-ビフェニリル)-1-ヒドロキシイミノメチル]ナフタレンカルボン酸または
    6-[1-(6-ベンジルオキシ-5-tert-ブチル-4'-メチル-3-ビフェニリル)1-ヒドロキシイミノメチル]ナフタレンカルボン酸
    からなる群から、単独または混合物として、もたらされることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  9. 以下の特徴、すなわち
    R1が(a)または(b)を表すこと、および
    Xが基CR10R11を表すこと
    のうちの1つを有することを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
  10. 医薬品としての請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 細胞の分化および増殖に関連する角質化障害に付随する皮膚科学的愁訴、
    魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、手掌足底角皮症、白板症および白板様状態、ならびに皮膚もしくは粘膜(口内)の苔癬、
    炎症性免疫アレルギー要素を有し、細胞増殖障害を有しているもしくは有していない皮膚科学的愁訴、
    ‐ウイルス由来もしくは非ウイルス由来の、良性もしくは悪性の真皮性増殖または表皮性増殖、
    ‐紫外線によって誘発され得る増殖、
    ‐前癌性皮膚損傷、
    ‐免疫性皮膚疾患、
    ‐免疫性水疱性疾患、
    ‐膠原質疾患、
    ‐免疫学的要素を有する皮膚科学的状態、
    ‐眼科学的障害、
    ‐局部性もしくは全身性コルチコステロイドによって誘発された表皮性および/または真皮性萎縮の徴候、あるいは任意の他の形の皮膚性萎縮
    ‐ウイルス由来の皮膚愁訴、
    ‐UV線への曝露によって引き起こされる皮膚障害、皮膚の光誘導性もしくは経時性老化、または光線性の色素沈着および角化症、
    ‐皮膚の経時性もしくは光線性老化に伴う病理、
    ‐皮脂性機能の障害、
    ‐線維化障害または皮膚線条、あるいは
    ‐色素沈着障害
    を治療するための組成物の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  12. 角質化障害に付随する皮膚科学的状態が、尋常性座瘡、面皰、多形体、酒さ性座瘡、結節嚢胞性座瘡、凝塊性座瘡、老人性座瘡もしくは日光座瘡などの二次的座瘡、与薬関連座瘡または職業性座瘡であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  13. 炎症性免疫アレルギー要素を有する皮膚科学的愁訴が、皮膚性、粘膜もしくは爪乾癬、乾癬性リウマチもしくは湿疹などの皮膚性アトピー、呼吸器系アトピーまたは歯肉肥大であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  14. 真皮性もしくは表皮性増殖が、尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅性表皮異形成、口腔もしくは開花型乳頭腫またはTリンパ腫であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  15. 紫外線によって誘発される増殖が、基底細胞性上皮腫および有棘細胞性上皮腫であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  16. 前癌性皮膚損傷がケラトアカントーマであることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  17. 免疫性皮膚疾患がループスエリテマアトーデスであることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  18. 膠原質疾患が強皮症であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  19. 眼科学的障害がコルネオパシーであることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  20. 経時性もしくは光線性老化に付随する病態が乾燥症であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  21. 皮脂線性機能の障害が座瘡の脂漏過剰または単純脂漏であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  22. 色素沈着障害が色素沈着過剰、肝斑、色素沈着減少および白斑であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  23. 生理学的に許容される基剤中に、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つを含むことを特徴とする薬剤組成物。
  24. 請求項1から9のいずれかに記載の化合物の濃度が組成物の全重量に対して0.001〜10重量%であることを特徴とする請求項23に記載の組成物。
  25. 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の濃度が組成物の全重量に対して0.01〜1重量%であることを特徴とする請求項23に記載の組成物。
  26. 化粧品として許容される基剤中に、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つを含むことを特徴とする化粧品組成物
  27. 請求項1から9のいずれかに記載の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001〜3重量%であることを特徴とする請求項26に記載の組成物。
  28. 老化している皮膚および/または乾燥した皮膚の徴候を予防および/または治療するための、請求項26および27のいずれかに記載の組成物の化粧品用の使用。
  29. 体もしくは毛髪の衛生のための、請求項26および27のいずれかに記載の組成物の化粧品用の使用。

JP2004509623A 2002-06-04 2003-05-27 Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用 Pending JP2006511443A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0206850A FR2840299B1 (fr) 2002-06-04 2002-06-04 NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
US38744802P 2002-06-11 2002-06-11
PCT/EP2003/005554 WO2003101928A1 (en) 2002-06-04 2003-05-27 Novel ligands that are inhibitors of the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006511443A true JP2006511443A (ja) 2006-04-06

Family

ID=29713355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004509623A Pending JP2006511443A (ja) 2002-06-04 2003-05-27 Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7468457B2 (ja)
EP (1) EP1513793B1 (ja)
JP (1) JP2006511443A (ja)
CN (1) CN1659132A (ja)
AU (1) AU2003242583A1 (ja)
BR (1) BR0309896A (ja)
CA (1) CA2483817C (ja)
MX (1) MXPA04011972A (ja)
PL (1) PL372556A1 (ja)
RU (1) RU2004138294A (ja)
WO (1) WO2003101928A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT1937244T (lt) 2005-09-30 2018-11-12 Io Therapeutics, Llc Vėžio gydymas specifiniais rxr agonistais
JP2009537540A (ja) * 2006-05-16 2009-10-29 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するためのｒａｒアンタゴニストまたはｒａｒインバースアゴニストの使用
FR2915993B1 (fr) * 2007-05-11 2009-07-03 Galderma Res & Dev Nouveaux ligands agonistes des recepteurs pars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique.
US20120088968A1 (en) * 2010-10-11 2012-04-12 Epic Medical Inc. Methods and devices for visualization and access
CN110151745A (zh) 2011-12-13 2019-08-23 Io治疗公司 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗
EP3368080B8 (en) 2015-10-31 2023-04-26 IO Therapeutics, Inc. Treatment of nervous system disorders using combinations of rxr agonists and thyroid hormones
IL261669B2 (en) 2016-03-10 2023-12-01 Io Therapeutics Inc A combination of thyroid hormones and an RXR agonist for the treatment of autoimmune diseases
PL3426303T3 (pl) 2016-03-10 2022-10-03 Io Therapeutics, Inc. Leczenie zaburzeń mięśniowych za pomocą kombinacji agonistów rxr i hormonów tarczycy
AU2018335393A1 (en) 2017-09-20 2020-04-02 Io Therapeutics, Inc. Treatment of disease with esters of selective RXR agonists
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
WO2023108012A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist and taxanes in treating her2+ cancers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2764604B1 (fr) * 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
US7468457B2 (en) 2008-12-23
CN1659132A (zh) 2005-08-24
PL372556A1 (en) 2005-07-25
AU2003242583A1 (en) 2003-12-19
EP1513793B1 (en) 2011-03-09
BR0309896A (pt) 2005-03-22
MXPA04011972A (es) 2005-03-31
CA2483817A1 (en) 2003-12-11
US20050131033A1 (en) 2005-06-16
CA2483817C (en) 2013-01-15
EP1513793A1 (en) 2005-03-16
WO2003101928A1 (en) 2003-12-11
RU2004138294A (ru) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US7348449B2 (en) Ligand antagonists of RAR receptors and pharmaceutical/cosmetic applications thereof
JPH11503472A (ja) 二芳香族化合物、それらを含む薬理学的および化粧品組成物、およびその用途
JP2006511443A (ja) Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用
JP3665079B2 (ja) ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物
JP3566210B2 (ja) ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用
CA2632899C (fr) Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma
CA2545112C (en) Novel ligands that are activators of the rar receptors, use in human medicine and in cosmetics
PT2146951E (pt) Novos ligandos agonistas dos receptores rar, utilização em medicina humana e em cosmética
CA2484450C (en) Ligands that are inhibitors of the rar receptors
US8188106B2 (en) Ligand activators of the RAR receptors and pharmaceutical/cosmetic applications thereof
ES2361303T3 (es) Nuevos ligandos que son inhibidores de los receptores rar, procedimiento para su preparación y su uso en medicina humana y en cosmética.
KR20050024302A (ko) Ｒａｒ 수용체의 저해제인 신규 리간드, 이의 제조 방법및 인간 의약품 및 화장품에 있어서의 그 용도
KR20050006285A (ko) Ｒａｒ수용체의 저해제인 리간드
FR2847255A1 (fr) Nouveaux ligands antagonistes des recepteurs rars, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique