PT2146951E - Novos ligandos agonistas dos receptores rar, utilização em medicina humana e em cosmética - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

NOVOS LIGANDOS AGONISTAS DOS RECEPTORES RAR, UTILIZAÇÃO EM MEDICINA HUMANA E EM COSMÉTICA A invenção refere-se, a título de produtos industriais novos e úteis, a novos compostos, ligandos agonistas dos receptores RAR. Diz respeito igualmente a composições que os contêm, aos respectivos processos de preparação e à sua utilização em composições farmacêuticas destinadas a um uso em medicina humana ou veterinária, ou ainda em composições cosméticas, e à utilização não terapêutica destas últimas.

Os compostos que têm uma actividade de tipo retinóide (vitamina A e seus derivados) estão largamente descritos na literatura como tendo actividade nos processos de proliferação e diferenciação celulares. Estas propriedades conferem a esta classe de compostos um forte potencial no tratamento ou na prevenção de numerosas patologias, e mais particularmente em dermatologia e nos cancros. A maioria dos efeitos biológicos dos retinóides é mediada pela modulação dos receptores nucleares do ácido retinóico (RAR).

Os receptores RAR activam a transcrição ao ligarem-se a elementos de sequências de ADN, chamados elementos de resposta dos RAR Element (elementos RARE), sob a forma de um heterodímero com os receptores X dos retinóides (chamados RXR) .

Foram identificados e descritos três subtipos de RAR humanos: RAR a, RAR β, e RAR γ. 1 A técnica anterior contém um grande número de compostos químicos ligandos dos receptores de tipo RAR. Entre os documentos da técnica anterior, podemos, por exemplo, citar a patente EP 0 816 352 BI que descreve compostos biaril heterocíclicos aromáticos para o tratamento das afecções dermatológicas, reumatismais, respiratórias e oftalmológicas, mas igualmente para aplicações cosméticas, o documento W02005/056510 que descreve moléculas compreendendo um ciclo aromático substituído por um radical hidroxialquilo, os documentos W099/10308 e W02006/066978 que descrevem derivados bifenil substituídos, os documentos US 6 218 128 e EP 0879814 que descrevem compostos bicíclicos e/ou tricíclicos, o documento EP 0850909 que descreve compostos estilbénicos, o documento WO 98/56783 que descreve compostos bi-aromáticos, os documentos EP 0776885 e EP 0776881 que descrevem compostos bi-aromáticos que contêm grupos adamantil. 0 documento WO 03101928 divulga também compostos bi-aromáticos inibidores dos receptores RAR. O subtipo gama da família dos receptores RAR é largamente maioritário na epiderme, onde representa cerca de 90% do total dos receptores («Retinoic acid receptors and binding proteins in human skin », Elder JT, Astrom A, Pettersson U, Tavakkol A, Krust A, Kastner P, Chambon P, Voorhees JJ : J Invest Dermatol. 19 9 2;9 8 (6 Suppl): 36S-41S; ou: "Retinoic acid receptor expression in human skin keratinocytes and dermal fibroblasts in vitro", Redfem CP, Todd C. J Cell Sei. 1992;102 (Pt 1):113-21), e é precisamente a interaeção com este receptor RAR gama que é responsável pela eficácia dos retinóides na epiderme(« Retinoic acid receptor gamma mediates topical retinoid efficacy and irritation in animal 2 models», ChenS, Ostrowski J, Whiting G, Roalsvig T,HammerL, Currier SJ,HoneymanJ, Kwasniewski B, Yu KL, Sterzycki R, et al. J Invest Dermatol. 1995;104 (5): 779-83).

Os receptores RAR gama constituem, portanto, o único alvo no tratamento de patologias ao nivel da epiderme, como por exemplo para a acne ou a psoriase ou qualquer outra patologia cutânea tratada pelos retinóides.

Ora, a requerente sintetizou novos compostos agonistas selectivos RARy.

Assim, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I) seguinte:

OH na qual: - Ri é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, - R2 é um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, - ou então Ri, R2 formam em conjunto, com o átomo de azoto N ao qual estão ligados, um heterociclo de tipo piperidina ou pirrolidina, 3 - R3 é um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, - R4 é um hidrogénio, um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um átomo de halogéneo, - R5 é um átomo de hidrogénio ou um hidroxi, - R6 é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e os sais dos compostos de fórmula (I), designadamente quando R6 representa um átomo de hidrogénio, assim como os isómeros ópticos dos referidos compostos de fórmula (I).

De acordo com a presente invenção, designa-se pela expressão «radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono», uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada compreendendo de 1 a 4 átomos de carbono.

De preferência, um tal radical é escolhido entre os radicais metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo, isopropilo e t-butilo.

Por halogéneo, entende-se de preferência um átomo de cloro, de bromo, de flúor ou de iodo.

Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob a forma de sais da função ácido carboxílico (R6=H), trata-se de preferência de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de um sal de zinco ou de um sal de uma amina orgânica.

Quando os compostos de acordo com a invenção possuem uma função amina (isto é, quando Ri é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e R2 4 é um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono) e se apresentam sob a forma de sais desta amina, trata-se de sais de ácido inorgânico como por exemplo o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido bromídrico ou de sais de ácido orgânico como por exemplo o ácido acético, o ácido tríflico, o ácido tartárico, o ácido oxálico, o ácido cítrico ou o ácido trifuoroacético.

De acordo com a presente invenção, e num modo de realização vantajoso, os compostos da invenção são aqueles para os quais pelo menos uma e, de preferência, todas as condições a seguir indicadas são respeitadas: - Ri é escolhido entre um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo - R2 é escolhido entre um radical metilo, etilo e 2- metilpropilo ou - Ri, R2 formam em conjunto, com 0 átomo de azoto N ao qual estão ligados, um heterociclo de tipo piperidina ou pirrolidina - R3 é escolhido entre os radicais isopropilo e t-butilo - R4 é escolhido entre um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou etilo, um radical isopropilo e um átomo de cloro - R5 é um átomo de hidrogénio ou um hidroxi, - R6 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono.

Entre os compostos de fórmula (I) que entram no quadro da presente invenção, podemos designadamente citar os compostos seguintes: 5 1/ Ácido 4-[(terc-butil-dietilaminofenil-hidroxi-prop-1-inil]-benzóico. 2/ Ácido 4-{[terc-butil-(etil-isobutil-amino-fenil]-hi-droxi-prop-l-inil}-benzóico 3/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-3-hi-droxi-prop-l-inil]-benzóico 4/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 5/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-piperidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 6/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilamino-fenil)-3-hi- droxi-prop-l-inil]-2-hidroxi-benzóico 7/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofe- nil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 8/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofe- nil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxi-benzóico 9/ Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3- hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 10/ Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxi-benzóico 11/ Ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil] -benzóico 12/ (-) Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 13/ (+) Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico A presente invenção tem igualmente por objecto os processos de preparação dos compostos de fórmula (I), em particular segundo o esquema reaccional dado na figura 1. 6

Os intermediários de fórmula geral 2 podem ser obtidos a partir dos produtos de partida 1 após uma primeira etapa de bromação em posição para, de acordo com os métodos descritos, por exemplo, em Sugimoto, A. et al.; J Heterocycl Chem 1999, 36 (4), 1057-1064 ou Berthelot, J. et al.; Synth Commun 1986, 16, 1641. No caso em que R4= Cl, a introdução do cloro pode efectuar-se por uma reacção clássica de halogenação, por exemplo, de acordo com Silvestri, R. et al.; Org Prep Proced Int 2002, 34 (5), 507-510. Uma sequência de duas reacções de alquilação da função anilina em presença de sulfato de dialquilo ou de halogeneto de alquilo e de uma base (ver por exemplo Dehmlow, E.V., Tet Lett 1985, 25, 97 ou de acordo com os métodos descritos, por exemplo, em «Chemistry of the amino group» por S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) páginas 669-682, permite obter os compostos de fórmula 3. Nos casos em que N(RiR2) forma um ciclo pirrolidina ou piperidina, a formação do ciclo, por exemplo em presença de 1,4-di-halobutano ou 1,5-di-halopentano e de uma base ou por um método descrito em «Chemistry of the amino group» por S. Patai (Wiley-Interscience , NY 1968) páginas 669-682, permite obter os compostos 3 correspondentes. Alternativamente, estes mesmos compostos de fórmula geral 3 podem ser produzidos após bromação em para, seguida de formação e redução de um grupo pirrolidinona ou succinimida, ou piperidona (ver por exemplo Ohta, S. Heterociclos 1993, 36 (4), 743; Hubbard, J. L.; J Heterocycl Chem 1992, 29 (4), 719; Akula, M. R.; Synth Commun 1998, 28 (11). 2063; Collins, C. J. Tetrahedron Lett 1999, 40 (19), 3673). A introdução da função aldeído é obtida por reacção de um organolitieno ou organomagnesieno proveniente de 3 e sua reacção sobre um electrófilo apropriado como o DMF (ver por exemplo Worden, L. R. et al.; J Chem Soc C 1970, 227 ou Vuligonda, V. et al.; Bioorg Med Chem Lett 1999, 9 (5), 7 743-748). A adição de um alcineto organometálico, como por exemplo o brometo de etinilmagnésio, (ver por exemplo Gray, M. et al.; Synlett 1992, (7), 597-598) permite a síntese dos intermediários de fórmula geral 5. Os compostos de fórmula geral (I) podem então ser obtidos por acoplamento de tipo Sonogashira destes compostos 5 com derivados arilos halogenados correspondentes, como por exemplo o ácido 4-iodobenzóico ou 4-iodosalicilico, ou os ésteres correspondentes em presença de catalisadores de Paládio. Como precedentes de literatura, podemos citar por exemplo a patente EP 661258 ou a publicação de Sonogashira, K. et al.; Tetrahedron Lett 1975 (50), 4467. Finalmente, no caso em que R6=H e quando o acoplamento descrito anteriormente é realizado com um parceiro éster em vez do parceiro ácido carboxilico, os intermediários avançados (I) em que R6 representa um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono podem ser submetidos a reacções de saponificação ou de hidrólise da função éster em função ácido carboxilico, por exemplo utilizando condições entre as que se encontram descritas em «Comprehensive organic transformations» por R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam propriedades agonistas dos receptores do ácido retinóico (RAR). Esta actividade sobre os receptores RARa, β e γ é medida num teste de transactivação e quantificada pela constante de dissociação Kdap (aparente).

Os compostos preferidos da presente invenção apresentam uma constante de dissociação inferior ou igual a 5000 nM, e vantajosamente inferior ou igual a 1000 nM, e preferencialmente inferior ou igual a 100 nM sobre o subtipo RAR γ, com uma selectividade ver sus RARa e RARp superior ou igual a um factor 2 e preferencialmente a um factor 10. A presente invenção tem igualmente por objecto os compostos de fórmula (I), tais como os descritos atrás, a titulo de medicamento.

Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados nos domínios de tratamento seguintes: 1/ para tratar as afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização incidindo sobre a diferenciação e sobre a proliferação celulares, designadamente para tratar as acnes vulgares, comedónicas, polimórficas, rosáceas, as acnes nódulo-quisticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional; 2/ para tratar outros tipos de problemas da queratinização, nomeadamente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o liquen cutâneo ou mucoso (bucal); 3/ para tratar outras afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória, com ou sem perturbação da proliferação celular, e nomeadamente todas as formas de psoriase, quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriásico, ou ainda a atopia cutânea, tal como o eczema ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; 4/ no tratamento de perturbações cutâneas devidas a uma exposição aos raios UV assim como para reparar ou lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido 9 ou cronológico ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actinicas, ou todas as patologias associadas ao envelhecimento cronológico, tal como a xerose; 5/ para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas, sejam benignas ou malignas, sejam ou não de origem virai, tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas ou epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas, o linfoma T, e as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioletas, designadamente no caso dos epiteliomas basocelular e espinocelular, assim como toda a lesão pré-cancerosa cutânea, tais como os queratoacantomas, 6/ para tratar outras perturbações dermatológicas tais como as dermatoses imunes tais como o lupus eritematoso, as doenças imunes bolhosas e as doenças do colagéneo, tal como a esclerodermia; 7/ no tratamento de afecções dermatológicas ou gerais de componente imunológica; 8/ para tratar certas perturbações oftalmológicas, designadamente as corneopatias; 9/ para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea; 10/ no tratamento de qualquer afecção de origem virai ao nível cutâneo ou geral; 11/ para lutar contra as perturbações da função sebácea tais como a hiper-seborreia da acne ou a seborreia simples; 12/ para prevenir ou tratar as perturbações da cicatrização, ou para prevenir ou reparar as estrias, ou ainda para favorecer a cicatrização; 10 13/ no tratamento das perturbações da pigmentação, tal como a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo; 14/ no tratamento das afecções do metabolismo dos lipidos, tal como a obesidade, a hiperlipidémia, ou a diabetes não insulino-dependente; 15/ no tratamento de afecções inflamatórias tais como a artrite; 16/ no tratamento ou na prevenção dos estados cancerosos ou pré-cancerosos; 17/ na prevenção ou no tratamento da alopecia de diferentes origens, nomeadamente a alopecia devida à quimioterapia ou às radiações; 18/ no tratamento das perturbações do sistema imunitário, tal como a asma, a diabetes mellitus de tipo I, a esclerose em placas, ou outras disfunções selectivas do sistema imunitário; e 19/ no tratamento de afecções do sistema cardiovascular tais como a arteriosclerose ou a hipertensão. A presente invenção tem igualmente por objecto uma composição farmacêutica que compreende, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como o definido acima. A presente invenção tem também por objecto uma nova composição medicamentosa destinada nomeadamente ao tratamento das afecções acima referidas, e que se caracteriza pelo facto de compreender, num meio farmaceuticamente aceitável e compatível com o modo de administração escolhido para esta última, pelo menos um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou um dos seus sais. 11 A administração da composição de acordo com a invenção pode ser efectuada por via oral, entérica, parentérica, tópica ou ocular. De preferência, a composição farmacêutica é acondicionada numa forma conveniente para aplicação por via tópica. Entende-se por via tópica uma aplicação sobre a pele ou sobre as mucosas.

Por via oral, a composição pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, de cápsulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de suspensões de microsferas ou nanosferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma libertação controlada. Por via parentérica, a composição pode apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injecção.

Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso do corpo, em uma ou em várias tomas.

Os compostos são utilizados por via sistémica com uma concentração geralmente compreendida entre 0,001% e 10% em peso, de preferência entre 0,01% e 1% em peso, relativamente ao peso da composição.

Por via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é mais particularmente destinada ao tratamento da pele e das mucosas e pode apresentar-se sob a forma liquida, pastosa, ou sólida, e mais particularmente sob a forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de PÓS, de tampões embebidos, de syndets, de soluções, de géis, de sprays, de espumas, de suspensões, de sticks, de champôs, ou 12 de bases lavantes. Pode igualmente apresentar-se sob a forma de suspensões de microsferas ou nanosferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas ou de patches poliméricos ou gelifiçados que permitem uma libertação controlada.

Os compostos são utilizados por via tópica com uma concentração geralmente compreendida entre 0,001% e 10% em peso, de preferência entre 0,01% e 1% em peso, relativamente ao peso total da composição.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e nomeadamente para o tratamento das peles com tendência acneica, para o novo crescimento dos cabelos, para a anti-queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos, na protecção contra os aspectos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas, para prevenir e/ou lutar contra o envelhecimento foto-induzido ou cronológico. A invenção tem, pois, igualmente por objecto uma composição cosmética que compreende, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I). A invenção tem igualmente por objecto a utilização não terapêutica de uma composição cosmética que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) para prevenir e/ou tratar os sinais do envelhecimento cutâneo e/ou a pele seca. A invenção tem também por objecto a utilização não terapêutica de uma composição cosmética compreendendo pelo menos composto de fórmula (I) para a higiene corporal ou capilar. 13 A composição cosmética de acordo com a invenção contendo, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, pode apresentar-se designadamente sob a forma de um creme, de um leite, de um gel, de suspensões de microsferas ou nanosferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de tampões embebidos, de soluções, de sprays, de espumas, de sticks, de sabões, de bases lavantes ou de champôs. A concentração em composto de fórmula (I) na composição cosmética está de preferência compreendida entre 0,001% e 3% em peso, relativamente ao peso total da composição.

Entende-se por meio fisiologicamente aceitável um meio compatível com a pele e eventualmente com os seus fâneros (pestanas, unhas, cabelos) e/ou as mucosas.

As composições farmacêuticas e cosméticas tais como as descritas anteriormente podem, além disso, conter aditivos inertes, ou mesmo farmacodinamicamente activos no que respeita às composições farmacêuticas, ou combinações destes aditivos, e nomeadamente: - agentes molhantes; - agentes de melhoramento do sabor; - agentes conservantes tais como os ésteres do ácido para-hidroxibenzóico; - agentes estabilizadores; - agentes reguladores de humidade; - agentes reguladores de pH ; - agentes modificadores da pressão osmótica; 14 agentes emulsionantes; filtros UV-A e UV-B; antioxidantes, tais como o α-tocoferol, o butil-hidroxi-anisol ou o butil-hidroxitolueno, a superóxidodismutase, o ubiquinol ou certos quelantes de metais; agentes despigmentadores tais como a hidroquinona, o ácido azelaico, o ácido cafeico ou o ácido kójico; emolientes; agentes hidratantes como o glicerol, o PEG 400, a tiamor-folinona, e seus derivados ou a ureia; agentes anti-seborreicos ou antiacneicos, tais como a S-carboximetilcisteina, a S-benzil-cisteamina, respectivos sais ou derivados, ou o peróxido de benzoílo; antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomi-cina, a clindamicina e seus ésteres, as tetraciclinas; agentes antifúngicos tais como o cetoconazol ou as polimetileno-4,5-isotiazolidonas-3; agentes que favorecem o novo crescimento dos cabelos, como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados, o diazóxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzo-tiadiazina-l,1-dióxido) e a fenitoina (5,4-difenilimidazo-lidina-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteróides; carotenóides e, nomeadamente o β-caroteno; agentes anti-psoriáticos tais como a antralina e seus derivados; ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainóico e eicosa-5,8,11-triinóico, respectivos ésteres e amidas; 15 - retinóides, ou seja ligandos dos receptores RXR, naturais ou sintéticos; - corticosteróides ou estrogéneos; - α-hidroxiácidos e α-cetoácidos ou respectivos derivados, tais como os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico, glicérico, ascórbico, assim como os respectivos sais, amidas ou ésteres, ou β-hidroxiácidos ou seus derivados, tais como o ácido salicílico, assim como os seus sais, amidas ou ésteres; - bloqueadores de canais iónicos tais como os canais potássicos; - ou ainda, mais particularmente para as composições farmacêuticas, em associação com medicamentos conhecidos por interferirem com o sistema imunitário (por exemplo, a ciclosporina, o FK 506, os glucocorticóides, os anticorpos monoclonais, as citoquinas ou os factores de crescimento...).

Bem entendido, o perito terá o cuidado de escolher o composto, ou compostos, a adicionar eventualmente a estas composições de tal maneira que as propriedades vantajosas associadas intrinsecamente à presente invenção não sejam alteradas, ou não o sejam substancialmente, com a adição pretendida.

Um outro objecto da invenção refere-se a um processo cosmético de embelezamento da pele, caracterizado pelo facto de se aplicar sobre a pele uma composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido anteriormente. 16 A activação dos receptores do ácido retinóico pelos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção permite obter uma pele com um aspecto superficial embelezado.

Apresentam-se a seguir, a titulo ilustrativo e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de obtenção de compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção, resultados de actividade biológica e diversas formulações concretas à base desses compostos.

Exemplo 1 : Ácido 4-[(terc-butil-dietilaminofenil)-hidroxi-prop-l-inil]- benzóico a/ 4-Bromo-2-terc-butilfenilamina

Colocam-se 25 g (168 mmol) de 2-terc-butilanilina em 300 mL de ácido acético. Acrescentam-se 450 mL de HBr aq a 48% e, seguidamente, arrefece-se a mistura a 0°C. Adiciona-se, gota a gota, 150 mL de DMSO, agita-se a mistura, levada à temperatura ambiente, durante 2 horas e, a seguir, a mistura é vertida sobre água gelada e basifiçada a pHlO com NaOH 5N. A mistura é extraída com éter dietílico, e seguidamente a fase orgânica é seca e concentrada a seco. Purifica-se o resíduo com coluna (heptano/AcOEt, 95/5). Obtém-se 25,2 g de 4-bromo-2-terc-butilfenilamina sob a forma de um óleo amarelo (R=65%). b/ (4-Bromo-2-terc-butil-fenil)-etilamina

Colocam-se em suspensão 2,7 g (68 mmol) de hidreto de sódio em 250 mL de DMSO, sob uma corrente de azoto. Adiciona-se ao 17 meio reaccional, arrefecido a 0°C, 7 g (31 mmol) de 4-bromo-2-terc-butil-fenilamina diluídos em 10 mL de DMSO. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, acrescenta-se lentamente 5,4 mL (68 mmol) de iodeto de etilo. A mistura, de cor amarelo pálido, é agitada uma noite à temperatura ambiente e, seguidamente, vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amónio e extraída 2 vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e, a seguir, concentrada sob vazio. Obtém-se 5 g de (4-bromo-2-terc-butil-fenil)-etilamina sob a forma de um óleo amarelo (R=65%). c/ (4-Bromo-2-terc-butil-fenil)-dietilamina

Dissolve-se, sob uma corrente de azoto, 5 g (20 mmol) de (4-bromo-2-terc-butil-fenil)-etilamina em 200ml de DMSO. Após arrefecimento a 0 C, adiciona-se lentamente 1,7 g (43 mmol) de hidreto de sódio. Após 30 minutos, junta-se 3,4 mL (43 mmol) de iodoetano e, seguidamente, a mistura é levada à temperatura ambiente e agitada durante todo o fim-de-semana. Em seguida, a mistura é vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amónio e extraída 2 vezes com o éter dietílico. A fase orgânica é lavada com água e depois seca e concentrada a seco. O resíduo é purificado por cromatografia flash (heptano/AcOEt, 95/5). Obtêm-se 3,6 g de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-dietilamina sob a forma de um óleo amarelo (R=63%). d/ 3-terc-Butil-4-dietilaminobenzaldeído

Dilui-se 3,6 g (13 mmol) de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-dietilamina em lOOml de THF, sob uma corrente de azoto. O meio é arrefecido a -78 C e de seguida acrescenta-se 7,8 mL 18 (20 mmol) de uma solução de nBuLi 2,5M. Após 45 minutos de agitação, adiciona-se 1,5 mL (20 mmol) de DMF e a solução é levada à temperatura ambiente. Ao fim de 15 minutos, a mistura é vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amónio e depois extraída 2 vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e, a seguir, concentrada a seco. Obtém-se 3,1 g de 3-terc-butil-4-dietilaminobenzaldeído sob a forma de um óleo amarelo (R=100%). e/ 1-(3-terc-Butil-4-dietilaminofenil)-prop-2-in-l-ol

Dissolve-se 1,5 g (6,7 mmol) de 3-terc-butil-4-dietil-aminobenzaldeído em 20 mL de THF seco, sob uma ligeira corrente de azoto, a 0 C. Adiciona-se, gota a gota, 17 mL (8,7 mmol) de uma solução 0,5M de brometo de etinilmagnésio e, seguidamente, o meio é levado à temperatura ambiente e agitado durante 30 minutos. A mistura é depois vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio e de seguida concentrada a seco. O resíduo é purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etilo, 90/10). Obtém-se 780 mg de 1- (3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-prop-2-in-l-ol sob a forma de um óleo incolor (R=47%). f/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico

Dilui-se 390 mg de 1-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-prop- 2- in-l-ol (1,6 mmol) e 324 mg (12 mmol) de ácido 4-Iodobenzóico em 20 mL de trietilamina e 13 mL de DMF sob uma ligeira corrente de azoto com 12 mg (0,06 mmol) de iodeto de 19 cobre. Ao fim de 10 minutos, durante os quais o azoto borbulha no meio, acrescenta-se 23 mg (0,03 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio(II). Após 7 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura é vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amónio e seguidamente a fase aquosa é levada a pH5 com HC1 IN. Após extracção com acetato de etilo, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e de seguida concentrada a seco, sendo o residuo purificado por cromatografia sobre silício (heptano/acetato de etilo 60/40 e depois heptano/acetato de etilo 80/20). O ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico é obtido sob a forma de um sólido bege (m=220 mg, R=45%, Pf=140 C) RMN *Η (CPC13, 400MHz): 1.00 (t, J=7.2Hz, 6H); 1.43 (s, 9H); 2.50 (m, 4H); 5.58 (d, J=6Hz, 1H); 6.13 (d, J=6.4Hz, 1H); 7.29 (d, J=8Hz, 1H); 7.37 (d, J=2Hz, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H); 13.2 (m, 1H).

Exemplo 2 : Ácido 4-{[terc-butil-(etilisobutilamino)-fenil]-hidroxi-prop-1-inil}-benzóico a/ (4-Bromo-2-terc-butilfenil)-etilisobutilamina

De uma maneira análoga ao exemplo 1 c, por reacção de 4 g (16 mmol) de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-etilamina (exemplo 1 b) com 1,4 g (34 mmol) de hidreto de sódio a 60% com 3,7 mL (34 mmol) de l-bromo-2-metilpropano. Obtém-se 1,5 g de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-etilisobutilamina sob a forma de um óleo (R= 30%). 20 b/ 3-terc-Butil-4-(etilisobutilamino)-benzaldeído

De uma maneira análoga ao exemplo 1 d, por reacção de 2 g (5 mmol) de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-etilisobutilamina com 3 mL (7 mmol) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio e 0,6 mL (7 mmol) de DMF. Obtém-se 800 mg de 3-terc-butil-4- (etilisobutilamino)-benzaldeído sob a forma de um óleo amarelo (R=62%). c/ 1-[3-terc-Butil-4-(etilisobutilamino)-fenil]-prop-2-in-l-ol

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 800 mg (3 mmol) de 3-terc-butil-4-(etilisobutilamino)-benzaldeído com 8 mL (4 mmol) de uma solução 0,5M de brometo de etinilmagnésio. Obtém-se 700 mg de 1-[3-terc-butil-4-(etilisobutilamino)-fenil]-prop-2-in-l-ol sob a forma de um óleo incolor (R= 81%). d/ Ácido 4-{[terc-butil-(etilisobutilamino)-fenil]-hidroxi-prop-l-inil}-benzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 300 mg (1 mmol) de 1-[3-terc-butil-4-(etilisobutilamino)-fenil]-prop-2-in-l-ol com 216 mg (0,87 mmol) de ácido 4- iodobenzóico, 12 mg (0,04 mmol) de iodeto de cobre e 15 mg (0,02 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 190 mg de ácido 4-{[terc-butil-(etilisobutilamino)-fenil]-hidroxi-prop-l-inil}-benzóico sob a forma de um sólido bege (Pf=117 C, R=53%). 21 RMN1H (CPC13, 400MHz): 0.86 (m, 9H), 1.44 (s, 9H) , 1.99 (m, 2H); 2.50 (m, 1H) , 2.80 (m, 3H), 5.59 (d, J=6Hz, 1H), 6.13 (d, J=6Hz, 1H), 7.35 (m, 2H) , 7.55 (d, J=7.6Hz, 3H), 7.93 (d, J=8Hz, 2H), 13.1 (m, 1H).

Exemplo 3: Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-prop-1-inil]-benzóico a/ (4-Bromo-2-terc-butilfenil)-metilamina

De uma maneira análoga ao exemplo 1 b, por reacção de 12 g (53 mmol) de 4-bromo-2-terc-butilfenilamina com 4,7 g (117 mmol) de hidreto de sódio e 7,2 mL (117 mmol) de iodeto de metilo. Obtém-se 7,4 g de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-metilamina sob a forma de um óleo amarelo (R=58%). b/ (4-Bromo-2-terc-butilfenil)-dimetilamina

De uma maneira análoga ao exemplo 1 c, por reacção de 7,4 g (31 mmol) de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-metilamina com 2,7 g (67 mmol) de hidreto de sódio a 60% com 7,2 mL (67 mmol) de iodometano. Obtém-se 4,1 g de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-dimetilamina sob a forma de um óleo (R=52%). c/ 3-terc-Butil-4-dimetilamino-benzaldeído

De uma maneira análoga ao exemplo 1 d, por reacção de 4,1 g (16 mmol) de (4-bromo-2-terc-butilfenil)-dimetilamina com 9,6 mL (24 mmol) de uma solução 2,5M de n-butil-litio e 1,9 mL (24 mmol) de DMF. Obtém-se 2 g de 3-terc-butil-4- 22 dimetilamino-benzaldeído sob a forma de um óleo amarelo (R=100%). d/ 1-(3-terc-Butil-4-dimetilaminofenil)-prop-2-in-l-ol

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 1 g (4,9 mmol) de 3-terc-butil-4-dimetilamino-benzaldeído com 12 mL (6 mmol) de uma solução 0,5M de brometo de etinilmagnésio. Obtém-se 900 mg de 1-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-prop-2-in-l-ol sob a forma de um óleo incolor (R=79%). e/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi- prop-l-inil]-benzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 900 mg (3,8 mmol) de 1-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-prop-2-in-1 —ol com 805 mg (3,2 mmol) de ácido 4-iodobenzóico, 30 mg (0,16 mmol) de iodeto de cobre e 56 mg (0,08 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 700 mg de ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico sob a forma de um sólido bege (Pf=139 C, R=64%). ΙΙΜΙ^Η (CPC13, 400MHz) : 1.48 (S, 9H), 2.63 (s, 6H) , 5.69 (s, 1H), 7.42 (d, J=8Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.60(m, 2H), 8.08 (d, J=8Hz, 2H).

Exemplo 4: Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil] -benzóico a/ 1-(4-Bromo-2-terc-butilfenil)-pirrolidina 23

De uma maneira análoga ao exemplo 1 b, por reacção de 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-terc-butilfenilamina com 3,8 g (96 mmol) de hidreto de sódio a 60% e com 3,4 mL (96 mmol) de 1,4-dibromobutano. Obtém-se 7,6 g de l-(4-bromo-2-terc-butilfenil)-pirrolidina sob a forma de um óleo (R=61%). b/ 3-terc-Butil-4-pirrolidin-l-il-benzaldeido

De uma maneira análoga ao exemplo 1 d, por reacção de 7,6 g (27 mmol) de 1-(4-bromo-2-terc-butilfenil)-pirrolidina com 16,2 mL (40 mmol) de uma solução 2,5M de n-butil-litio e 3,1 mL (40 mmol) de DMF. Obtém-se 5 g de 3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-benzaldeido sob a forma de um óleo amarelo (R=80%). c/ 1-(3-terc-Butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-prop-2-in-l-ol

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 1 g (4 mmol) de 3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-benzaldeido com 11 mL (5,5 mmol) de uma solução 0,5M de brometo de etinilmagnésio. Obtém-se 640 mg de 1-(3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-prop-2-in-l-ol sob a forma de um óleo incolor (R= 62%). d/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 640 mg (2,5 mmol) de 1-(3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-prop-2-in-l-ol com 520 mg (2,1 mmol) de ácido 4-iodobenzóico, 20 mg (0,1 mmol) de iodeto de cobre e 37 mg (0,05 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 360 mg de 24 ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico sob a forma de um sólido bege (Pf=150 C, R= 4 6 %) . RMN1H (CPC13, 400MHz) : 1.39 (s, 9H) , 1.87 (m, 4H) , 2.91 (m, 4H) , 4.10 (s, 1H), 5.60 (s, 1H) , 7.34 (d, J=8Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.55 (d, J=2Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) .

Exemplo 5: Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-piperidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico a/ 1-(4-Bromo-2-terc-butil-fenil)-piperidina

De uma maneira análoga ao exemplo 1 b, por reacção de 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-terc-butilfenilamina com 3,8 g (96 mmol) de hidreto de sódio a 60% e com 3,4 mL (96 mmol) de 1,4-dibromobutano. Obtém-se 9,9 g de l-(4-bromo-2-terc- butilfenil)-piperidina sob a forma de um óleo (R=76%). b/ 3-terc-Butil-4-piperidin-l-il-benzaldeído

De uma maneira análoga ao exemplo 1 d, por reacção de 9,9 g (34 mmol) de 1-(4-bromo-2-terc-butil-fenil)-piperidina com 20 mL (50 mmol) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio e 3,9 mL (50 mmol) de DMF. Obtém-se 8,8 g de 3-terc-butil-4-piperidin-1-il-benzaldeido sob a forma de um óleo amarelo (R=100%). c/ 1-(3-terc-Butil-4-piperidin-l-il-fenil)-prop-2-in-l-ol

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 1 g (4 mmol) de 3-terc-butil-4-piperidin-l-il-benzaldeído com 12 mL 25 (6 mmol) de uma solução 0,5M de brometo de etinilmagnésio. Obtém-se 890 mg de 1-(3-terc-butil-4-piperidin-l-il-fenil)-prop-2-in-l-ol sob a forma de um óleo incolor (R=82%). d/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-piperidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 1,18 g (4,4 mmol) de 1-(3-terc-butil-4-piperidin-l-il-fenil)-prop-2-in-l-ol com 890 mg (3,6 mmol) de ácido 4-iodobenzóico, 35 mg (0,18 mmol) de iodeto de cobre e 63 mg (0,09 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 650 mg de ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-piperidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l inil]-benzóico sob a forma de um sólido bege (Pf=112 C, R=46%) . RMN1 2H (CPC13, 400MHz) : 1.41 (s, 9H), 1.57 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 2.68 (m, 5H), 5.57 (d, J=4Hz, 1H), 6.13 (d, J=8Hz, 1H), 7.38 (S, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.54 (d, J=8Hz, 2H) , 7.92 (d, J=8Hz, 2H).

Exemplo 6: Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-1-inil]-2-hidroxi-benzóico 26 1 a/ 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzoato de metilo

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 3,7 g (15 mmol) de 1-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-prop-2-in-l- 2 com 3,3 g (12 mmol) de 4-iodosalicilato de metilo, 114 mg (0,6 mmol) de iodeto de cobre e 210 mg (0,3 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 4 g de 4—[3—(3— terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzoato de metilo sob a forma de um óleo amarelo (R= 66%) . b/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil] -2-hidroxibenzóico

Dissolvem-se 1,7 g (4,3 mmol) de 4-[3-(3-terc-butil-4-dietilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzoato de metilo em 50 mL de THF com 1 mL de metanol e 2 mL de NaOH aq IN. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e depois 2 dias com refluxo. Verte-se o meio reaccional sobre uma solução saturada de cloreto de amónio, leva-se a parte aquosa a um pH ácido com HC1 IN e a seguir extrai-se duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada a seco. Purifica-se o resíduo por cromatografia (heptano/acetato de etilo 50/50) . Obtém-se 760 mg de ácido 4-[3-(3-terc-butil-4-dietil-aminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzóico sob a forma de um sólido esbranquiçado (Pf=245 C, R=45%). RMN1H (DMSO, 400MHz): 1.01 (t, J=8Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.85 (m, 4H) , 5.58 (s, 1H), 6.10 (s, 1H) , 6.97 (d, J=6.4Hz, 2H) , 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.37 (d, J=8Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.77 (d, J=8.4Hz, 1H) .

Exemplo 7: Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilamino-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico a/ 4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenilamina 27

Adiciona-se 6,4 g (48 mmol) de N-cloro-succinimida a uma solução de 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-terc-butilfenilamina (exemplo 1 a) em 150 mL de DMF. Aquece-se o meio a 70 C durante 2 horas. Verte-se então este numa solução aquosa saturada em cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e lavadas com água e depois secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel (heptano/acetato de etilo 90/10). Obtém-se 11,4 g de 4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenilamina sob a forma de um óleo cor-de-laranja (R=99%). b/ (4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenil)-metilamina

De uma maneira análoga ao exemplo 1 b, por reacção de 3 g (11,4 mmol) de 4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenilamina com 1 g (25 mmol) de hidreto de sódio e 1,6 mL (25,7 mmol) de iodeto de metilo. Obtém-se 2,54 g de (4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenil)-metilamina sob a forma de um óleo cor-de-laranja (R= 80%). c/ (4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenil)-dimetilamina

De uma maneira análoga ao exemplo 1 c, por reacção de 2,54 g (9,2 mmol) de (4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenil)-metilamina com 850 mg (21,3 mmol) de hidreto de sódio e 1,3 mL (21 mmol) de iodeto de metilo. Obtém-se 2 g de (4-bromo-2-terc-butil-6-clorofenil)-dimetilamina sob a forma de um óleo amarelo (R=75%). d/ 3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminobenzaldeído 28

De uma maneira análoga ao exemplo 1 d, por reacção de 2,25 mL (5,6 mmol) de n-butil-litio 2,5M/hexano com 1,5 g (5,2 mmol) de (4-bromo-2-terc-butil-6-cloro-fenil)-dimetilamina e 450 μΐ (5,8 mmol) de dimetilformamida. Obtém-se 1,23 g de 3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminobenzaldeído sob a forma de um óleo amarelo (R= 99%). e/ 1-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofenil)-prop-2-in-l-ol

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 13 mL (6,5 mmol) de brometo de etinilmagnésio 0,5M/THF com 1,2 g (5 mmol) de 3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminobenzaldeido. Obtém-se 650 mg de 1-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetil-aminofenil)-prop-2-in-l-ol sob a forma de um sólido amarelo (R=49%). f/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 f, por reacção de 200 mg (0,8 mmol) de ácido 4-iodobenzóico com 300 mg (1,1 mmol) de 1-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofenil)-prop-2-in-l-ol em presença de 8 mg (0,04 mmol)de iodeto de cobre e 16mg(0,02 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 270 mg de ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetil-aminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico sob a forma de um sólido esbranquiçado (Pf=120 C, R=87%). RMN1H (CPC13, 400 Mz): 1.45 (s, 9H) ; 2.84 (s, 6H) ; 5.65 (S, 1H); 7.49- 7.50 (d, 1H, J= 2 Hz); 7.53- 7.54 (d, 1H, J= 2 Hz); 7.58- 7.60 (d, 2H, J=6.85 Hz); 8.08- 8.1 (d, 2H, J=6.85 Hz). 29

Exemplo 8: Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzóico a/ Ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 f, por reacção de 220 mg (0,83 mmol) de ácido 2-hidroxi-4-iodobenzóico com 320 mg (1,2 mmol) de 1-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofenil)-prop-2-in-l-ol em presença de 9 mg (0,05 mmol) de iodeto de cobre e 17 mg (0,025 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 140 mg de ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetilaminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzóico sob a forma de um sólido amarelado (Pf=175 C, R=42%). RMtÁH (CPC13, 400 Mz) : 1.39 (s, 9H) ; 2.77 (s, 6H) ; 5.55 (s, 1H); 6.90-6.93 (dd, 1H, J= 1.44 Hz, J'= 6.72 Hz); 7.0 (d, 1H, J= 1.32 Hz); 7.42-7.43 (d, 1H, J= 2.08 Hz); 7.47-7.48 (d, 1H, J= 2.04 Hz); 7.76-7.78 (d, 1H, J= 8.12 Hz).

Exemplo 9: Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3, 5-diisopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil] benzóico a/ 4-bromo-2,6-diisopropilfenilamina

Adicionam-se, a 0°C, por porções, 40,8 g (85 mmol) de tribrometo de tetra-n-butilamónio a uma solução de 15 g (85 mmol) de 2,6-diisopropilfenilamina em 200 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se o meio durante 2 horas. Seguidamente, verte-se este numa solução aquosa saturada em tiosulfato de 30 sódio e extrai-se com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e lavadas com água. Depois são secas sobre sulfato de sódio. 0 resíduo é purificado por cromatografia de sílica gel (heptano/acetato de etilo 80/20). Obtém-se 20,6 g de 4-bromo-2,6-diisopropilfenilamina sob a forma de um óleo amarelo (R=95%). b/ (4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-dimetilamina

Adiciona-se uma solução de 12 g (47 mmol) de 4-bromo-2,6-diisopropilfenilamina em 100 mL de DMSO a 4,1 g (100 mmol) de hidreto de sódio em 20 mL DMSO. Agita-se o meio durante 1 hora e, a seguir, adiciona-se 6,4 mL (100 mmol) de iodeto de metilo. O meio é aquecido a 45 C durante 3 horas e depois vertido para uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio e extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e lavadas com água. São secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica gel (heptano/acetato de etilo 90/10). Obtém-se 8,7 g de (4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-dimetilamina sob a forma de um sólido branco (R=65%). c/ 4-dimetilamino-3,5-diisopropilbenzaldeído

De uma maneira análoga ao exemplo 1 d, por reacção de 5,5 mL (13,8 mmol) de n-butil-lítio 2,5M/hexano com 3,3 g (11,6 mmol) de 4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-dimetilamina e 1,1 mL (14 mmol) de dimetilf ormamida. Obtém-se 2,6 g de 4- dimetilamino-3,5-diisopropilbenzaldeído sob a forma de um óleo amarelo (R=96%). d/ 1-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-prop-2-in-l-ol 31

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 28 mL (14 mmol) de brometo de etinilmagnésio 0.5 M/THF com 1,2 g (5 mmol) de 4-dimetilamino-3,5-diisopropilbenzaldeido. Obtém-se 2,5 g de 1-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-prop-2-in-l-ol sob a forma de um sólido esbranquiçado (R= 90%). e/ Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 f, por reacção de 335 mg (1,35 mmol) de ácido 4-iodobenzóico com 500 mg (1,9 mmol) de 1-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-prop-2-in-l-ol em presença de 15mg (0,08 mmol) de iodeto de cobre e 27 mg (0,04 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 190 mg de ácido 4-[3-(3-terc-butil-5-cloro-4-dimetil-aminofenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico sob a forma de um sólido esbranquiçado (Pf=198 C, R=37%). RMN1]! (CPC13, 400 Mz): 1.25 (s, 6H) ; 1.27 (s, 6H) ; 2.85 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 3.37-3.41 (c, 2H); 5.68 (s, 1H); 7.34 (s, 2H); 7.58-7.60 (d, 2H, J=8.4 Hz); 8.07-8.1 (d, 2 H, J=8.4 Hz)

Exemplo 10: Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil] -2-hidroxibenzóico a/ Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 f, por reacção de 360 mg (1,35 mmol) de ácido 2-hidroxi-4-iodobenzóico com 500 mg (1,9 mmol) de 1-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-prop-2-in-l- 32 ol em presença de 15 mg (0,08 mmol) de iodeto de cobre e 27 mg (0,04 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 120 mg de ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxibenzóico sob a forma de um sólido amarelado (Pf: dec>250 C, R=22%). RMN1]! (CPC13, 400 Mz): 1.19 (s, 6H) ; 1.21 (s, 6H) ; 2.79 (s, 3H) ; 2.81 (s, 3H) ; 3.31- 3.34 (c, 2H) ; 5.59 (s, 1H) ; 6.91-6.93 (dd, 1 H, J=1.44 Hz, J'=6.76 Hz); 7.01 (d, 1 H, J=1.24 Hz); 7.28 (s, 2H) ; 7.77-7.79 (d, 1H, J=8.16 Hz); 11.25 (s, 1 H) .

Exemplo 11: Ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil] -benzóico a/ 4-bromo-2-isopropilfenilamina

De uma maneira análoga ao exemplo 9 a, por reacção de 89 g (185 mmol) de tribrometo de tetra-n-butilamónio com 25 g (185 mmol) de 2-isopropilanilina. Obtém-se 22 g de 4-bromo-2-isopropilfenilamina (R=57%). b/ (4-bromo-2-isopropilfenil)-etilamina

De uma maneira análoga ao exemplo 9 b, por reacção de 6,9 g (32 mmol) de 4-bromo-2-isopropilfenilamina com 2,8 g (70 mmol) de hidreto de sódio e 5,7 mL (71 mmol) de iodeto de etilo. Obtém-se 7,4 g de (4-bromo-2-isopropilfenil)-etilamina bruto. c/ (4-bromo-2-isopropilfenil)-dietilamina 33

De uma maneira análoga ao exemplo 9 c, por reacção de 7,4 g de (4-bromo-2-isopropilfenil)-etilamina com 2,8 g (70 mmol) de hidreto de sódio e 5,7 mL (71 mmol) de iodeto de etilo. Obtém-se 4,8 g de (4-bromo-2-isopropilfenil)-dietilamina (R= 56%). d/ 4-dietilamino-3-isopropilbenzaldeido

De uma maneira análoga ao exemplo 1 d, por reacção de 1,8 mL (4,4 mmol) de n-butil-litio 2,5M/hexano com 1 g (3,7 mmol) de (4-bromo-2-isopropilfenil)-dietilamina e 0,35 mL (4,5 mmol) de dimetilformamida. Obtém-se 790 mg de 4-dietilamino-3-isopropilbenzaldeido sob a forma de um óleo amarelo (R=97%). e/ 1-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-prop-2-in-l-ol

De uma maneira análoga ao exemplo 1 e, por reacção de 9,3 mL (4,7 mmol) de brometo de etinilmagnésio 0,5M/THF com 780 mg (3,5 mmol) de 4-dietilamino-3-isopropilbenzaldeido. Obtém-se 720 mg de 1-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-prop-2-in-l-ol sob a forma de um óleo amarelo (R=83%). f/ Ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico

De uma maneira análoga ao exemplo 1 f, por reacção de 248 mg (1 mmol) de ácido 4-iodobenzóico com 350 mg (1,4 mmol) de 1-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-prop-2-in-l-ol em presença de 11 mg (0,06 mmol) de iodeto de cobre e 20 mg (0,03 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina) paládio. Obtém-se 240 mg de ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3-hidroxi- 34 prop-l-inil]-benzóico sob a forma de um sólido esbranquiçado (Pf=145 C, R=46%). RMN1}! (CPC13, 400 Mz): 0.99 (s, 3H) ; 1.01 (s, 3H) ; 1.21 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3H) ; 2.98-2.99 (c, 4H) ; 3.67-3.72 (c, 1 H) ; 5.70 (s, 1H); 7.17-7.19 (d, 1 H, J= 8.22 Hz); 7.41-7.43 (dd, 1 H, J=1.8 Hz, J' =6.26 Hz); 7.52 (d, 1 H, J=1.63 Hz); 7.58-7.6 (d, 2 H, J=8.22 Hz); 8.07-8.10 (d, 2 H, J=8.22 Hz).

Exemplo 12:

Teste de transactlvação A activação dos receptores por um agonista (activador) em células HeLa conduz à expressão de um gene repórter, a luciferase, que, em presença de um substrato, produz luz. Podemos, assim, medir a activação dos receptores quantificando a luminiscência produzida após incubação das células em presença de um agonista de referência. Os produtos inibidores vão deslocar o agonista do seu sitio, impedindo assim a activação do receptor. A medida da actividade faz-se pela quantificação da baixa da luz produzida. Esta medida permite determinar a actividade inibidora dos compostos de acordo com a invenção.

Neste estudo, determinamos uma constante que representa a afinidade da molécula para o receptor. Este valor, que pode flutuar de acordo com a actividade basal e a expressão do receptor, chama-se Kd aparente (Kdap).

Para determinar esta constante, realizam-se, em placa de 96 poços, «curvas cruzadas» do produto a testar contra um agonista de referência, o ácido 4-[2-(5,5,8,8 tetrametil- 35 5.6.7.8- tetra-hidronaftaleno-2-il)-propenil]-benzóico. 0 produto a testar é utilizado em 10 concentrações e o agonista de referência em 7 concentrações. Em cada poço, as células estão em contacto com uma concentração do produto a testar e com uma concentração do agonista de referência, o ácido 4— [2— (5,5, 8, 8-tetrametil-5,6, 7, 8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-propenil]-benzóico. São igualmente efectuadas medidas para os controlos agonista total (ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil- 5.6.7.8- tetra-hidronaftaleno-2-il)propenil]-benzóico) e agonista inverso, o ácido 4-{ (E)-3-[4-(4-terc-butilfenil)- 5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-3-oxo-propenil}-benzóico.

Estas curvas cruzadas permitem-nos determinar as AC50 (concentração à qual se observa 50% de activação) do ligando de referência com diferentes concentrações do produto a testar. Estas AC50 são utilizadas para calcular a regressão de Schild traçando uma recta correspondente à equação de Schild ("quantitation in receptor pharmacology" Tervy P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385).

As linhagens celulares HeLa utilizadas são transfectantes estáveis contendo os plasmídeos ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gene repórter) e RAR (α,β,γ) ER-DBD-puro. Estas células são semeadas em placas de 96 poços à razão de 10 000 células por poço em 100 μΐ de meio DMEM sem vermelho de fenol e complementado com 10% de soro de vitelo deslipidado. As placas são seguidamente incubadas a 37 C, 7% C02 para 4 H.

As diferentes diluições dos produtos a testar, do ligando de referência (o ácido 4-[2-(5,5,5,8 tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-propenil]-benzóico), do controlo 100% 36 (ácido 4-[2-(5,5,8,8 tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-propenil]-benzóico 100 nM) e do controlo 0% (ácido 4-{ (E)-3-[4-(4-terc-butilfenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-3-oxo-propenil}-benzóico 500 nM) são acrescentadas à razão de 5 μΐ por poço. As placas são seguidamente incubadas 18 horas a 37 C, 7% C02. O meio de cultura é eliminado invertendo as placas e acrescenta-se 100 μΐ de uma mistura 1:1 PBS/Luciferina a cada poço. Ao fim de 5 minutos, as placas são lidas pelo leitor de luminiscência. RARa Kdap (nM) RARp Kdap (nM) RARy Kdap (nM) Composto do exemplo 1 625 185 37,5 Composto do exemplo 2 3000 600 120 Composto do exemplo 3 250 120 15 Composto do exemplo 4 1002 252 30 Composto do exemplo 5 4015 2015 120 Composto do exemplo 6 250 500 60 Composto do exemplo 7 120 15 2 Composto do exemplo 8 250 60 4 Composto do exemplo 9 60 60 0, 5 Composto do exemplo 10 1000 120 1 Composto do exemplo 11 1000 60 30

Os resultados obtidos com os compostos da invenção mostram bem valores de Kdap inferiores ou iguais a 1000 nM.

Exemplo 13: Exemplos de formulação

Neste exemplo, ilustraram-se diversas formulações concretas à base dos compostos de acordo com a invenção. 37 A/ Via oral (a) Comprimido de 0,2 g

Composto do exemplo 5 Amido

Fosfato bicálcico

Silicio

Lactose

Talco

Estearato de magnésio (b)Suspensão bebível em ampolas de

Composto do exemplo 3

Glicerina

Sorbitol a 70%

Sacarinato de sódio Para-hidroxibenzoato de metilo Aroma Água purificada (c) Comprimido de 0,8 g

Composto do exemplo 2 Amido pré-gelatinizado Celulose microcristalina Lactose

Estearato de magnésio 0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g 0,010 g 0,005 g 5 ml 0,001 g 0,500 g 0,500 g 0,010 g 0,040 g qs qsp 5 ml 0,500 g 0,100 g 0,115 g 0,075 g 0,010 g 38 (d) Suspensão bebível em ampolas de 10 ml 0,200 g 1.000 g 1.000 g 0,010 g 0,080 g qs qsp 10 ml

Composto do exemplo 2

Glicerina

Sorbitol a 70%

Sacarinato de sódio Para-hidroxibenzoato de metilo Aroma Água purificada B/ Via parentérica (a) Composição Composto do exemplo 3 Oleato de etilo (b) Composição Composto do exemplo 1 Polietileno glicol Solução de NaCl a 0,9% (c) Composição Composto do exemplo 3 Polietileno glicol 400 Solução de NaCl a 0,9% 0,002 g qs lOg 0, 05% 20% qs 100 2, 5% 20% qs 100 39 (d) Composição de ciclodextrina injectável

Composto do exemplo 3 β-ciclodextrina Água para injectável 0,1 mg 0.10 g qsp 10,00 g C/ Via tópica (a) Unguento Composto do exemplo 2 0,020 g Miristato de isopropilo 81,700 g Óleo de vaselina liquida 9,100 g Silício("Aérosil 200" comercializado por DEGUSSA) 9,180 g (b) Unguento Composto do exemplo 5 0,300 g Vaselina branca codex qsp 100 g (c) Creme água em óleo não iónico

Composto do exemplo 2 Mistura de álcoois de lanolina emulsionantes, de ceras e de óleos ("Eucerine anhydre" comercializada por BDF) Para-hidroxibenzoato de metilo Água desmineralizada estéril 0,100 g 39,900 g 0,075 g qsp 100 g 11-02-2011 40 (d) Loção

Composto do exemplo 2 0,100 g

Polietilenoglicol (PEG 400) 69,900 g Etanol a 95% 30,00 g e) Unguento hidrófobo

Composto do exemplo 2 0,300 g Miristato de isoproplilo Óleo de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" comercializado por 36,400 g RHONE-POULENC) 36,400 g Cera de abelha Óleo de silicone ("Ail 300.00 cst" 13,600 g comercializado por GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Creme óleo em água não iónico Composto do exemplo 5 1,000 g Álcool cetilico 4, 000 g Monoestearato de glicerol 2,500 g Estearato de PEG 50 2,500 g Manteiga de karité 9,200 g Propilenoglicol 2,000 g Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g Água desmineralizada estéril qsp 100 g 41

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I) seguinte:

   na qual: - Ri é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, - R2 é um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, - ou então Ri, R2 formam em conjunto, com o átomo de azoto N ao qual estão ligados, um heterociclo de tipo piperidina ou pirrolidina, - R3 é um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, - R4 é um hidrogénio, um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um átomo de halogéneo, - R5 é um átomo de hidrogénio ou um hidroxi, - R6 é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, assim como os seus sais e isómeros ópticos. 1
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de apresentarem pelo menos uma das seguintes caracteristicas: - Ri é escolhido entre um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo - R2 é escolhido entre um radical metilo, etilo e 2- metilpropilo ou - Ri, R2 formam em conjunto, com o átomo de azoto N ao qual estão ligados, um heterociclo de tipo piperidina ou pirrolidina - R3 é escolhido entre os radicais 1-propilo e t-butilo - R4 é escolhido entre um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou etilo, um radical isopropilo e um átomo de cloro - Rs é um átomo de hidrogénio ou um hidroxi, - R6 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo facto de apresentarem todas as caracteristicas seguintes: - Ri é escolhido entre um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo - R2 é escolhido entre um radical metilo, etilo e 2- metilpropilo ou - Ri, R2 formam em conjunto, com o átomo de azoto N ao qual estão ligados, um heterociclo de tipo piperidina ou pirrolidina - R3 é escolhido entre os radicais isopropilo e t-butilo 2 - R4 é escolhido entre um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou etilo, um radical isopropilo e um átomo de cloro - R5 é um átomo de hidrogénio ou um hidroxi, - R6 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de se apresentarem sob a forma de um sal escolhido entre os sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso, os sais de zinco e os sais de uma amina orgânica.
5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri ser um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e R2 ser um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e pelo facto de se apresentarem sob a forma de um sal escolhido entre os sais de ácido inorgânico e os sais de ácido orgânico.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser escolhido entre: 1/ Ácido 4-[ (tert-butil-dietilaminofenil-hidroxi-prop-1-inil]-benzóico. 2/ Ácido 4-{[tert-butil-(etil-isobutil-amino-fenil]-hidroxi -prop-l-inil}-benzóico 3/ Ácido 4-[3-(3-tert-butil-4-dimetilaminofenil)-3-hi-droxi-prop-l-inil]-benzóico 3 4/ Ácido 4-[3-(3-tert-butil-4-pirrolidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 5/ Ácido 4-[3-(3-tert-butil-4-piperidin-l-il-fenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 6/ Ácido 4-[3-(3-tert-butil-4-dietilamino-fenil)-3-hi-droxi-prop-l-inil]-2-hidroxi-benzóico 7/ Ácido 4-[3-(3-tert-butil-5-cloro-4-dimetilamino-fe-nil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 8/ Ácido 4-[3-(3-tert-butil-5-cloro-4-dimetilamino-fe-nil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxi-benzóico 9/ Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil) -3-hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 10/ Ácido 4-[3-(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil]-2-hidroxi-benzóico 11/ Ácido 4-[3-(4-dietilamino-3-isopropilfenil)-3-hidroxi-prop-l-inil] -benzóico 12/ (-) Ácido 4-[3-(3-tert-butil-4-dietilaminofenil)-3- hidroxi-prop-l-inil]-benzóico 13/ (+) Ácido 4-[3-(3-tert-butil-4-dietilaminofenil)-3- hidroxi-prop-l-inil]-benzóico
7. 7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, a titulo de medicamento.
8. 8. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de uma composição destinada ao tratamento de: - afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização incidindo sobre a diferenciação e sobre a proliferação celular 4 ictioses, estados ictiosiformes, da doença de Darrier, queratodermias palmoplantares, leucoplasias e estados leucoplasiformes, líquen cutâneo ou mucoso; afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória, com ou sem perturbação da proliferação celular; perturbações cutâneas devidas a uma exposição aos raios UV, envelhecimento da pele, foto-induzido ou cronológico, ou pigmentações e as queratoses actínicas, patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico da pele, proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, de origem virai ou não, proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioletas, lesões pré-cancerosas cutâneas, dermatoses imunes, doenças imunes bolhosas, doenças do colagéneo, afecções dermatológicas de componente imunológica; perturbações oftalmológicas estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea, afecções de origem virai ao nível cutâneo, perturbações da função sebácea, perturbações da cicatrização, ou estrias, ou perturbações da pigmentação. 5
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de as afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização incidindo sobre a diferenciação e sobre a proliferação celulares serem escolhidas entre as acnes vulgares, comedónicas, polimórficas, rosáceas, as acnes nódulo-quisticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional.
10. 10. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 8 caracterizada pelo facto de as afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória, com ou sem perturbação da proliferação celular, serem escolhidas entre a psoriase, o reumatismo psoriásico, a atopia cutânea, tal como o eczema, ou a atopia respiratória e a hipertrofia gengival.
11. 11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a concentração em compostos de fórmula (I) estar compreendida entre 0,001% e 10% em peso, de preferência entre 0,01 % e 1 % em peso, relativamente ao peso da composição.
13. 13. Composição cosmética, caracterizada pelo facto de compreender, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6. 6
14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de a concentração em compostos de fórmula (I) estar compreendida entre 0,001% e 3% em peso, relativamente ao peso total da composição.
15. 15. Utilização não terapêutica de uma composição cosmética de acordo com uma das reivindicações 13 ou 14 para prevenir e/ou tratar os sinais do envelhecimento cutâneo e/ou a pele seca.
16. 16. Utilização não terapêutica de uma composição cosmética de acordo com uma das reivindicações 13 ou 14 para a higiene corporal ou capilar.
17. 17. Processo cosmético de embelezamento da pele, caracterizado pelo facto de se aplicar sobre a pele uma composição de acordo com uma das reivindicações 13 ou 14. 11-02-2011 7