JP2005520511A - エクスビボ拡大培養された幹細胞における分化を誘導する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
幹細胞は、他の細胞タイプ(例えば、脳、筋肉、肝臓および血液細胞)に成熟する能力を有する原始細胞である。幹細胞は、典型的には、幹細胞が得られる組織の供給源に依存して、胚性幹細胞または成体由来幹細胞のいずれかとして分類される。
血液細胞の正常な産生(造血)および他の細胞タイプの正常な産生は増殖および分化のプロセスを伴う。ほとんどの造血細胞では、分裂後、娘細胞は、増殖能を大部分が失っている完全に分化した(成熟した)機能的な血液細胞となる一連の進行性の変化を受ける。従って、分化プロセスは細胞分裂を制限し、最終的には細胞分裂を停止させる。造血細胞のほんの小さい亜集団のみにおいて、これは幹細胞として知られているが、細胞分裂により、その親細胞と類似または同一である子孫を生じさせることができる。このタイプの細胞分裂(これは自己複製として知られている)は、幹細胞の固有な性質であり、幹細胞の小さいプールをそのほとんど分化していない状態で維持することを助けている。一部の幹細胞はその自己複製能を失い、細胞分裂後、最終的には成熟細胞を生じさせる、様々なタイプの系譜的に拘束された始原細胞に分化する。後者は血液細胞系の機能的能力を提供する一方で、残った幹細胞は、より分化した細胞のアポトーシス(プログラム化された細胞死)による連続した喪失、および/または老化しつつある成熟細胞の細網内皮系による積極的な除去にもかかわらず、生涯を通して造血を維持することを担っている。
その大きな治療的可能性にもかかわらず、造血幹細胞は細胞置換療法および組織再生療法では広く使用されてない。これは、部分的には、一般的なエクスビボ培養方法における拡大培養に関するその低い利用性およびその限られた能力のためである。
様々なプロトコルが、幹細胞集団を豊富化するために提案され、試験されている。用いられている主な実験的方法には、CD34+の選択下または非選択下での単核細胞のインキュベーション(Sandstrom CE他、末梢血単核細胞のエクスビボ拡大培養に対するCD34+細胞選択および潅流の効果、Blood、86:958、1995);早期増殖因子および後期増殖因子の種々のカクテルを用いた単核細胞のインキュベーション[Petzer AL、Zandstra PW、Piret JM、Eaves CJ、原始(CD34+CD38−)ヒト造血細胞に対する示差的なサイトカイン作用:FLT3リガンドおよびトロンボポエチンに対する新規な応答、J Exp Med、183:2551、1996];血清の存在下または非存在下での単核細胞のインキュベーション(Lebkowski JS他、ヒトCD34+細胞の迅速な単離および無血清拡大培養、Blood Cells、20:404、1994);定常培養、すなわち、迅速な培地交換培養での単核細胞のインキュベーション(Schwartz RM他、迅速な培地交換および造血増殖因子補充により刺激されたインビトロ骨髄造血、Blood、78:3155、1991)、または連続潅流(バイオリアクター)下での単核細胞のインキュベーション(Koller MR、Emerson SG、Palsson BO、連続潅流培養における骨髄単核細胞からのヒト幹細胞および始原細胞の大規模拡大培養、Blood、82:378、1993);および、確立された間質細胞層の存在下または非存在下での単核細胞のインキュベーション(Verfaillie CM、ヒト造血幹細胞はインビボで培養することができるか?Stem Cells、12:466、1994)が含まれる。
幹細胞をエクスビボ拡大培養するために銅キレーターを使用することは、銅欠乏と血液学的異常(例えば、貧血、好中球減少症および血小板減少症など)との間における関連性に基づいている。
本明細書中上記に記載されているように、自己複製および多系譜の分化が可能である造血系多能性幹細胞はほとんどがCD34+CD38−である。
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)は、Src相同性2ドメイン含有調節サブユニット(p85)および110kDaの触媒作用サブユニット(p110)から構成される脂質キナーゼである。PI3−キナーゼは、PIPI3−キナーゼのD3位でリン酸化されたイノシトールリン脂質の形成を触媒する。PI3−キナーゼ阻害剤のウォルトマンニン(wortmannin)およびLY294002は、CD157(レチノイン酸にさらされたHL−60細胞および正常な骨髄CD34+細胞の表面におけるCD38関連抗原)の発現を妨げるだけでなく、増大したCD38mRNA発現および膜CD38抗原の過剰発現を妨げることが示されていた[Lewandowski,D.他(2002)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼはヒト造血細胞表面におけるCD38抗原のall−trans−レチノイン酸誘導によるアップレギュレーションに関与する、Br.J.Haematol.、118:535〜44]。
本発明の1つの局面によれば、幹細胞を目的組織にインビボで分化させる方法が提供され、この場合、この方法は、(a)ドナー組織に由来する、エクスビボ拡大培養された(ex vivo expanded)幹細胞の集団を得ること、および(b)前記幹細胞を目的組織に投与して、目的組織を特徴づける1つ以上の細胞タイプへの幹細胞の分化を誘導するようにすることを含む。
本明細書では一例として添付の図面を参照しながら本発明を説明する。図面に示す詳細は一例であって、本発明の好ましい態様の具体例を挙げる目的しかなく、本発明の原理および概念的特徴を最も有効かつ理解しやすいと考えられる形で説明するために記載するものである。この点に関して、本発明の構成上の詳細は、本発明の基本的理解に必要な程度にしか詳しく説明していないが、本明細書と図面を合わせて検討することにより、当業者には、本発明のいくつかの形態を実際に具体化する方法が明らかになるだろう。
図1は左心室(LV)腔注入によりCD34+細胞が移植されたラットのヘマトキシリン−エオシン染色した凍結ラット心臓切片の顕微鏡写真である(図1a〜図1b)。心筋梗塞(MI)瘢痕位置(矢印で印が付けられる)の近くに存在する、移植されたCD34+細胞に起源を発する非定型な細胞を有する領域に留意すること。倍率は200倍(図1a)および400倍(図1b)である。
図2はヒトのX染色体およびY染色体に特異的なプローブを使用したFISH分析の顕微鏡写真である(図2a〜図2c)。男児および女児の新生児臍帯血サンプルのプールに由来するエクスビボ拡大培養されたCD34+細胞のサイトスピン(cytospin)サンプルのFISH分析(図2a、倍率は1000倍である)、ならびにヒトCD34+細胞が移植されたラットに由来するラット心臓切片のFISH分析(図2bおよび図2c、倍率は1000倍である)が示される。緑色およびオレンジ色のハイブリダイゼーションシグナルは、それぞれ、ヒトのX染色体およびY染色体に対応する。核がDAPIで染色されている。移植されたヒト幹細胞に由来するラット心臓細胞が緑色およびオレンジ色のハイブリダイゼーションシグナルで標識されている(図2b、赤色の矢印が付けられた細胞)が、内因性のラット心臓細胞は標識されていないことに留意すること(図2b、黄色の矢印が付けられた細胞)。
図3はAC133+移植ラットにおけるヒト由来のラット心臓細胞を例示する(図3a〜図3b)。移植後3週間目に、凍結ラット心臓切片は、ヒトのX染色体およびY染色体に特異的な蛍光プローブを使用したFISH分析に供された。緑色およびオレンジ色のハイブリダイゼーションシグナルが、ラット心臓細胞(図3a)および血管の周りに局在化した細胞(図3b)において、X染色体およびY染色体にそれぞれ対応することに留意すること。核がDAPIで染色されている。倍率は1000倍である。
図4はヒトのX染色体およびY染色体に特異的なプローブを使用したFISH分析が続く、抗フォンウィルブラント因子抗体を使用した免疫蛍光分析を例示する。細胞質において内皮フォンウィルブラント因子マーカーを発現するCD34+生着臍帯血細胞(緑色の標識、矢印が付けられる)、ならびに、核におけるX染色体およびY染色体のハイブリダイゼーションシグナルを有する凍結ラット心臓切片が示される。倍率は1000倍である。
図5は抗HLA−DR抗体を使用した、CD34+のエクスビボ拡大培養された臍帯血細胞のサイトスピンサンプルの免疫組織化学分析における顕微鏡写真である。HLA−DR陽性細胞が暗い褐色の染色により標識されている。倍率は400倍である。
図6は抗HLA−DR抗体を使用したラット骨髄細胞を免疫組織化学染色した顕微鏡写真である。(IV注入された)ヒトAC133+移植細胞に由来するラット骨髄細胞が、HLA−DRの発現に対応する褐色の染色により標識されている。倍率は400倍である。
図7は抗HLA−DR抗体を使用した凍結ラット心臓切片の免疫組織化学染色の顕微鏡写真である(図7a〜図7b)。ヒトAC133+移植細胞に由来する細胞におけるHLA−DRの発現に対応する褐色の標識に留意すること。倍率は200倍(図7a)および400倍(図7b)である。
図8は凍結肺実質組織切片を免疫組織化学染色した顕微鏡写真である(図8a〜図8b)。ヒトAC133+移植細胞に由来する細胞におけるHLA−DRの発現に対応する褐色の標識に留意すること。
本明細書中上記の背景の節において記載されたように、遷移金属キレーター、特に、銅キレーターは、幹細胞および始原細胞の分化を阻害し、それにより、エクスビボでの細胞の増殖および拡大培養を延ばすことができる。米国特許出願第09/986897号でさらに記載されるように、銅キレーター(テトラエチレンペンタミン、TEPA)、ならびに高用量および低用量の初期作用サイトカイン、または初期作用サイトカインおよび後期作用サイトカインの組合せの存在下でのCD34+細胞のエクスビボ拡大培養は、CD34+細胞の細胞クローニンング効率および割合の著しい増大をもたらしていた。
本発明において使用される用語「抗体」は、完全な分子ならびにその機能的なフラグメント、例えば、マクロファージに結合することができるFab、F(ab’)2およびFvなどを包含する。
抗CD38抗体、抗RAR抗体、抗RXR抗体、抗VDR抗体または抗PI3−キナーゼ抗体をコードするポリヌクレオチドを、原核生物発現システムまたは真核生物発現システムを使用して発現させることができる。
上記に記載された受容体の発現を阻害するためのアンチセンス分子を、目的の幹細胞において発現させることができ、または、好ましくは、(例えば、培養培地に対する添加物として)目的の幹細胞に直接与えることができる。いずれの場合でも、受容体の発現を効率的に阻害するために使用され得るアンチセンス分子の設計は、配列特異性、および、細胞に直接与えられるオリゴヌクレオチドの場合には様々な送達方法を考慮に入れなければならない。
転写レベルで酵素をダウンレギュレーションするための別の機構が、RNA干渉(RNAi)、すなわち、標的mRNAに対して相同的であり、その分解をもたらす小さい干渉性dsRNA(siRNA)分子を利用する方法である[Carthew、2001、Curr Opin Cell Biol、13(2):244〜8]。RNAiは、相同的な遺伝子の配列特異的なサイレンシングによって二本鎖RNAに応答する漸進的に保存された監視機構である(Fire他、1998、Nature、391、806〜811;Zamore他、2000、Cell、101、25〜33)。RNAiは、小さい干渉性RNA(siRNA)と呼ばれる長さが21ヌクレオチド〜25ヌクレオチドの間である二本鎖フラグメントへのdsRNAの切断を促進するdsRNA特異的エンドヌクレアーゼのダイサー(dicer)によって開始される(Zamore他、2000、Cell、101、25〜33;Elbashir他、2001、Genes Dev.、15、188〜200;Hammond他、2000、Nature、404、293〜296;Bernstein他、2001、Nature、409、363〜366)。siRNAが、標的mRNAを認識および切断するタンパク質複合体に取り込まれる(Nykanen他、2001、Cell、107、309〜321)。
リボザイムは、目的とするタンパク質をコードするmRNAの切断による遺伝子発現の配列特異的な阻害のためにその使用が増加している。任意の特異的な標的RNAを切断するために様々なリボザイムを設計することができることにより、リボザイムは基礎研究および治療的適用の両方で有益な手段となっている。新規なリボザイムを、知られているリボザイムのランダム変化体またはランダム配列のRNAのいずれかを開始点として使用して、知られている基質を切断するために設計することができる(Pan,T.およびUhlenbeck,O.C.、Biochemistry、1996、31:3887;Tsang,J.およびJoyce,G.F.、Biochemistry、1994、33:5966;Breaker,R.R.およびJoyce,G.、Chemistry and Biology、1994、1:223)。しかしながら、リボザイムは細胞内での加水分解を受けやすい場合があり、このことにより、その阻害適用が場合により制限されている。
最近、「DNAザイム」と呼ばれる新しい種類の触媒作用分子が作製された(Breaker,R.R.およびJoyce,G.、Chemistry and Biology、1995、2:655;Santoro、S.W.&Joyce,G.F.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1997、943:4262)。DNAザイムは、標的mRNA分子を特異的に切断する一本鎖分子である。DNAザイムに対する一般的なモデル(“10−23”モデル)が提案されている。“10−23”DNAザイムは、15個のデオキシリボヌクレオチドからなる触媒作用ドメインを有し、触媒作用ドメインには、それぞれが7個〜9個のデオキシリボヌクレオチドからなる2つの基質認識ドメインが隣接する。このタイプのDNAザイムはその基質RNAをプリン:ピリミジンの接合部で効率的に切断することができる(Santoro,S.W.&Joyce,G.F.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、199;DNAザイムの総説については、Khachigian,LM、Curr Opin Mol Ther、2002、4:119〜21を参照のこと)。
CD34+細胞およびAC133+細胞のラット心筋へのトランス分化
レシピエント組織においてトランス分化するエクスビボ拡大培養されたCD34+幹細胞および/またはAC133+幹細胞の能力を試験するために、臍帯血由来の幹細胞を銅キレーターおよびサイトカインの存在下で拡大培養して、ヌードマウスに移植した。
サンプル収集および処理− サンプルをヒト臍帯血から得て、12時間以内に処理した。血液細胞を3%ゼラチン(Sigma、St.Louis、MO)と混合し、ほとんどの赤血球を除くために30分間沈降させた。白血球濃縮画分を集め、Ficoll−Hypaqueカラム(密度、1.077グラム/ml:Sigma)に重層し、室温において400xgで30分間遠心分離した。その後、境界層における単核細胞を集めて、リン酸塩緩衝化生理的食塩水(PBS;Biological Industries、Beth Ha’Emek、イスラエル)で3回洗浄し、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA、フラクションV;Sigma)を含有するPBSに再懸濁した。
損傷ラット心臓へのエクスビボ生成幹細胞の移植− CD34+またはAC133+は、エクスビボ拡大培養された幹細胞の培養物から再び選択され、ヌードマウスに移植された。1つのラット群には、CD34+細胞が、心筋梗塞を発生させた瘢痕部内(n=2)または正常な心筋組織内(n=2)へ直接注射によって移植された。別のラット群には、CD34+細胞が、MI治療ラット(n=1)または正常な擬似治療ラット(n=1)へのLV腔輸液によって移植された。AC133+細胞は静脈内(IV)注入(n=2)によってラットに移植された。1匹のMI治療ラットは、対照として使用され、これには生理的食塩水が注射された。
Claims (488)
- 幹細胞を目的組織の細胞にインビボで分化させる方法であって、
(a)ドナー組織に由来する、エクスビボ拡大培養された幹細胞の集団を得ること、および
(b)前記幹細胞を目的組織に投与して、目的組織を特徴づける1つ以上の細胞タイプへの幹細胞の分化を誘導するようにすること
を含む方法。 - 前記ドナー組織は、目的組織の表現型特徴および機能的特徴と同一の表現型特徴および機能的特徴を有する請求項1記載の方法。
- 前記ドナー組織は、目的組織の表現型特徴および機能的特徴とは異なる表現型特徴および機能的特徴を有する請求項1記載の方法。
- 前記ドナー組織に由来する前記幹細胞は、胚性幹細胞ならびに新生児幹細胞および/または成体幹細胞からなる群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記胚性幹細胞は胚性幹細胞および胚生殖細胞からなる群から選択される請求項4記載の方法。
- 前記新生児幹細胞および/または成体幹細胞は、造血幹細胞および非造血幹細胞からなる群から選択される請求項4記載の方法。
- 前記造血幹細胞は、骨髄細胞、新生児臍帯血細胞および末梢血細胞からなる群から選択される請求項6記載の方法。
- 前記ドナー組織に由来する前記造血幹細胞がCD34+豊富化細胞である請求項7記載の方法。
- 前記ドナー組織に由来する前記造血幹細胞がAC133+豊富化細胞である請求項7記載の方法。
- 前記エクスビボ拡大培養された幹細胞は、CD38、CD3、CD61、CD19、CD33、CD14、CD15および/またはCD4の細胞表面抗原のダウンレギュレーションされた発現によって特徴づけられる請求項8記載の方法。
- 前記非造血幹細胞は、ニューロン幹細胞、ニューロン始原細胞、稀突起神経膠細胞始原細胞、間葉性幹細胞、肝細胞幹細胞、肝臓幹細胞、表皮幹細胞、心臓幹細胞からなる群から選択される請求項6記載の方法。
- ドナー組織に由来する前記幹細胞が細胞系譜的に拘束された細胞と混合される請求項1記載の方法。
- ドナー組織に由来する前記幹細胞が、前記目的組織を有する対象に関して同一遺伝子型、同種および/または異種であるドナーから得られる請求項1記載の方法。
- 前記目的組織が、内胚葉細胞、外胚葉細胞および/または中胚葉細胞を含む請求項1記載の方法。
- 内胚葉細胞を含む前記目的組織は、咽頭、食道、胃、腸、肝臓、膵臓、気管および肺からなる群から選択される請求項14記載の方法。
- 外胚葉細胞を含む前記目的組織は、脳、副腎、網膜および表皮からなる群から選択される請求項14記載の方法。
- 中胚葉細胞を含む前記目的組織は、結合組織、間葉、骨、軟骨、筋肉、繊維組織、真皮、心臓、骨髄、および泌尿生殖系の細管からなる群から選択される請求項14記載の方法。
- ドナー組織に由来する前記幹細胞が、内胚葉起源、外胚葉起源および/または中胚葉起源である請求項1記載の方法。
- 前記エクスビボ拡大培養された幹細胞の前記集団を得ることが、細胞増殖を誘導しかつ細胞分化を抑制するために好適な条件のもとで幹細胞を培養することによって行われる請求項1記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、前記幹細胞におけるCD38の発現および/または活性を低下させるために選択される請求項19記載の方法。
- 前記条件が栄養分およびサイトカインをさらに含む請求項20記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項21記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項22記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項21記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項24記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件に含まれる請求項19記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項26記載の方法。
- 前記幹細胞におけるCD38の前記発現および/または活性の低下が可能な選択された前記条件は、CD38の発現をダウンレギュレーションする薬剤を含む請求項20記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤が遷移金属キレーターである請求項28記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項29記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤は、レチノイン酸受容体アンタゴニスト、レチノイドX受容体アンタゴニストおよびビタミンD受容体アンタゴニストからなる群から選択される請求項28記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項31記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項31記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項31記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤が、レチノイン酸、レチノイドおよび/またはビタミンDに応答する前記幹細胞の能力を低下させるためのアンタゴニストである請求項28記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤がポリヌクレオチドである請求項28記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗CD38細胞内抗体、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項36記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗CD38抗体、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項36記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、CD38、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項36記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項39記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤はPI3−キナーゼの活性阻害剤または発現阻害剤である請求項28記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項41記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項42記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項42記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項42記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項45記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項42記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項41記載の方法。
- 前記幹細胞におけるCD38の前記発現および/または活性を低下させることができる選択された前記条件には、CD38の活性を阻害する前記薬剤が含まれる請求項20記載の方法。
- CD38の活性を阻害する前記薬剤が、ニコチンアミド、ニコチンアミドアナログ、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの誘導体、またはニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの代謝物である請求項49記載の方法。
- 前記ニコチンアミドアナログは、ベンズアミド、ニコチンチオアミド、ニコチン酸およびα−アミノ−3−インドールプロピオン酸からなる群から選択される請求項50記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、レチノイン酸に応答する前記幹細胞の能力を低下させるために選択される請求項19記載の方法。
- 前記レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項52記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項52記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項54記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項55記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項54記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項57記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項52記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項59記載の方法。
- レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項52記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項61記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項61記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項61記載の方法。
- 前記1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項61記載の方法。
- レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項52記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項66記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項66記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項66記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項69記載の方法。
- レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項52記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項71記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項71記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項73記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項73記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項73記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項73記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項77記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、ニコチンアミド、ニコチンアミドアナログ、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの誘導体、またはニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの代謝物の存在下における細胞の培養を含む請求項19記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項79記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項80記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項81記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項80記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項83記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項79記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項85記載の方法。
- 前記ニコチンアミドアナログは、ベンズアミド、ニコチンチオアミド、ニコチン酸およびα−アミノ−3−インドールプロピオン酸からなる群から選択される請求項79記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、PI3−キナーゼの活性阻害剤または発現阻害剤を用いた細胞の培養を含む請求項19記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項88記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項89記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項89記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項89記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項92記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項89記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項88記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項88記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項96記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項97記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項96記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項99記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項88記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項101記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、レチノイドに応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項19記載の方法。
- 前記レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項103記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項103記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項105記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項106記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項105記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項108記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項103記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項110記載の方法。
- レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項103記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項112記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項112記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項112記載の方法。
- 前記1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項112記載の方法。
- レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項103記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項117記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項117記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項117記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項120記載の方法。
- レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項103記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項122記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項122記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項124記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項124記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項124記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項124記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項128記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、ビタミンDに応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項19記載の方法。
- 前記ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項130記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項130記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項132記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項133記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項132記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項135記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項130記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項137記載の方法。
- ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項130記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項139記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項139記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項139記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項139記載の方法。
- ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項130記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項144記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項144記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項144記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項147記載の方法。
- ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項130記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項149記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項149記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項151記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項151記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項151記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項151記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項155記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、レチノイン酸受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項19記載の方法。
- レチノイン酸受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項157記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項157記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項159記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項160記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項159記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項162記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項157記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項164記載の方法。
- レチノイン酸受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項157記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項166記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項166記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項166記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項166記載の方法。
- レチノイン酸を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項157記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項171記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項171記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項171記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項174記載の方法。
- レチノイン酸を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項157記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項176記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項176記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項178記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項178記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項178記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項178記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項182記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、レチノイドX受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項19記載の方法。
- レチノイドX受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項184記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項184記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項186記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項187記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項186記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項189記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項184記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項191記載の方法。
- レチノイドX受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項184記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項193記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項193記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項193記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項193記載の方法。
- レチノイドX受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項184記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項198記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項198記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項198記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項201記載の方法。
- レチノイドを伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項184記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項203記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項203記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項205記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項205記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項205記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項205記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項209記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項19記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項211記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項211記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項213記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項214記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項213記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項216記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項211記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項218記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項211記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項220記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項220記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項220記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項220記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項211記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項225記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項225記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項225記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項228記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項211記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項230記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項230記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項232記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項232記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項232記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項232記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項236記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、細胞に栄養分およびサイトカインを与えることを含む請求項19記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項238記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項239記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項238記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項241記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項238記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項243記載の方法。
- 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることを含む請求項19記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項245記載の方法。
- 細胞または組織の置換を必要とする障害に罹患している個体を治療する方法であって、
(a)幹細胞を、細胞増殖を誘導しかつ細胞分化を抑制するために好適な選択された培養条件に供し、それにより、拡大培養された幹細胞の集団を得ること;および
(b)前記拡大培養された幹細胞の集団を、障害に関連する個体の組織に導入し、それにより、前記組織を特徴づける細胞への前記拡大培養された幹細胞集団の細胞分化を誘導し、それにより細胞または組織の置換を必要とする障害に罹患している個体を治療すること
を含む方法。 - 前記細胞増殖を誘導しかつ前記細胞分化を抑制するために好適な前記条件が、細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることを含む請求項247記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項248記載の方法。
- 前記単離された幹細胞が造血幹細胞である請求項247記載の方法。
- 前記造血幹細胞は、骨髄細胞、新生児臍帯血細胞および末梢血細胞からなる群から選択される請求項250記載の方法。
- 前記造血幹細胞がCD34+豊富化細胞である請求項250記載の方法。
- 前記造血幹細胞がAC133+豊富化細胞である請求項250記載の方法。
- 前記拡大培養された幹細胞集団は、CD38、CD3、CD61、CD19、CD33、CD14、CD15および/またはCD4の細胞表面抗原のダウンレギュレーションされた発現によって特徴づけられる請求項247記載の方法。
- 前記単離された幹細胞が細胞系譜的に拘束された細胞と混合される請求項247記載の方法。
- 前記単離された幹細胞が、前記障害に関連する前記個体の前記組織に関して同一遺伝子型、同種および/または異種であるドナーから得られる請求項247記載の方法。
- 障害に関連する前記個体の前記組織が、内胚葉細胞、外胚葉細胞および/または中胚葉細胞を含む請求項247記載の方法。
- 内胚葉細胞を含む前記組織は、咽頭、食道、胃、腸、肝臓、膵臓、気管および肺からなる群から選択される請求項257記載の方法。
- 外胚葉細胞を含む前記目的組織は、脳、副腎、網膜および表皮からなる群から選択される請求項257記載の方法。
- 中胚葉細胞を含む前記目的組織は、結合組織、間葉、骨、軟骨、筋肉、繊維組織、真皮、心臓、骨髄、および泌尿生殖系の細管からなる群から選択される請求項257記載の方法。
- 前記障害は、神経学的障害、筋肉障害、心臓血管障害、血液学的障害、皮膚障害、肝臓障害および膵臓障害からなる群から選択される請求項247記載の方法。
- 前記培養条件は、前記幹細胞におけるCD38の発現および/または活性を低下させることができるように選択される請求項247記載の方法。
- 前記条件が栄養分およびサイトカインをさらに含む請求項262記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項263記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項264記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項263記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項266記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項262記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項268記載の方法。
- 前記幹細胞におけるCD38の前記発現および/または活性の低下が可能な選択された前記条件は、CD38の発現をダウンレギュレーションする薬剤を含む請求項262記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤は、レチノイン酸受容体アンタゴニスト、レチノイドX受容体アンタゴニストおよびビタミンD受容体アンタゴニストからなる群から選択される請求項270記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項271記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項271記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項271記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤が、レチノイン酸、レチノイドおよび/またはビタミンDに応答する前記幹細胞の能力を低下させるためのアンタゴニストである請求項270記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤がポリヌクレオチドである請求項270記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗CD38細胞内抗体、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項276記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗CD38抗体、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項276記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、CD38、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項276記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項279記載の方法。
- CD38の発現をダウンレギュレーションする前記薬剤はPI3−キナーゼの活性阻害剤または発現阻害剤である請求項270記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項281記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項282記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項282記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項282記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項285記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項282記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項281記載の方法。
- 前記幹細胞におけるCD38の前記発現および/または活性を低下させることができる選択された前記条件には、CD38の活性を阻害する前記薬剤が含まれる請求項262記載の方法。
- CD38の活性を阻害する前記薬剤が、ニコチンアミド、ニコチンアミドアナログ、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの誘導体、またはニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの代謝物である請求項289記載の方法。
- 前記ニコチンアミドアナログは、ベンズアミド、ニコチンチオアミド、ニコチン酸およびα−アミノ−3−インドールプロピオン酸からなる群から選択される請求項290記載の方法。
- 前記条件は、レチノイン酸に応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項247記載の方法。
- レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項292記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項292記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項294記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項295記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項294記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項297記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項292記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項299記載の方法。
- レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項292記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項301記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項301記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項301記載の方法。
- 前記1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項301記載の方法。
- レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項292記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項306記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項306記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項306記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項309記載の方法。
- レチノイン酸に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項292記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項311記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項311記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項313記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項313記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項313記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項313記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項317記載の方法。
- 前記条件が、ニコチンアミド、ニコチンアミドアナログ、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの誘導体、またはニコチンアミドもしくはニコチンアミドアナログの代謝物を含む請求項247記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項319記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項320記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項321記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項320記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項323記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項319記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項325記載の方法。
- 前記ニコチンアミドアナログは、ベンズアミド、ニコチンチオアミド、ニコチン酸およびα−アミノ−3−インドールプロピオン酸からなる群から選択される請求項319記載の方法。
- 前記条件がPI3−キナーゼの活性阻害剤または発現阻害剤を含む請求項247記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項328記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項329記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項329記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項329記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項332記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項329記載の方法。
- 前記PI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項328記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項328記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項336記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項337記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項336記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項339記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項328記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項341記載の方法。
- 前記条件は、レチノイドに応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項247記載の方法。
- 前記レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項343記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項343記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項345記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項346記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項345記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項348記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項343記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項350記載の方法。
- レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項343記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項352記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項352記載の方法。
- 前記1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項352記載の方法。
- 前記1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項352記載の方法。
- レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項343記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項357記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項357記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項357記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項360記載の方法。
- レチノイドに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項343記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項362記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項362記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項364記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項364記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項364記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項364記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項368記載の方法。
- 前記条件は、ビタミンDに応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項247記載の方法。
- 前記ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項370記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項370記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項372記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項373記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項372記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項375記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項370記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項377記載の方法。
- ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項370記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項379記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項379記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項379記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項379記載の方法。
- ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項370記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項384記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項384記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項384記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項387記載の方法。
- ビタミンDに応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項370記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項389記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項389記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項391記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項391記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項391記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項391記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項395記載の方法。
- 前記条件は、レチノイン酸受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項247記載の方法。
- レチノイン酸受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項397記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項397記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項399記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項400記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項399記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項402記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項397記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項404記載の方法。
- レチノイン酸受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項397記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項406記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2S)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項406記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項406記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項406記載の方法。
- レチノイン酸を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項397記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項411記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項411記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項411記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項414記載の方法。
- レチノイン酸を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項397記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項416記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項416記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項418記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項418記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項418記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項418記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項422記載の方法。
- 前記条件は、レチノイドX受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項247記載の方法。
- レチノイドX受容体を伴う前記シグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項424記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項424記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項426記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項427記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項426記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項429記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項424記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項431記載の方法。
- レチノイドX受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項424記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項433記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項433記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項433記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項433記載の方法。
- レチノイドX受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項424記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項438記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項438記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項438記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項441記載の方法。
- レチノイドを伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項424記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項443記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項443記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項445記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項445記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項445記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項445記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項449記載の方法。
- 前記条件は、ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の能力を低下させることができるように選択される請求項247記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力を低下させることが可逆的な様式で行われる請求項451記載の方法。
- 前記条件が細胞に栄養分およびサイトカインを与えることをさらに含む請求項451記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項453記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項454記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項453記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項456記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項451記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項458記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの有効量の存在を含む請求項451記載の方法。
- 1つ以上のレチノイン酸受容体アンタゴニスト、1つ以上のレチノイドX受容体アンタゴニストおよび/または1つ以上のビタミンD受容体アンタゴニストの前記有効量の前記存在は、前記幹細胞の全エクスビボ培養期間の0.1%〜50%の期間に行われる請求項460記載の方法。
- 前記レチノイン酸受容体アンタゴニストは、AGN194310;AGN193109;3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル酪酸;6−メトキシ−2,2−ジメチルチオクロマン−4−オン、2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イルトリフルオロメタンスルホネート;4−((2,2−ジメチル−4−オキソ−チオクロマン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル;4−((2,2−ジメチル 1−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2(H)−チオクロメン−6−イル)エチニル)安息香酸エチル(41);チオクロメン−6−イル]エチニル]ベンゾエート(イル);(p−[(E)−2−[3’4’−ジヒドロ−4,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’イル]プロペニル]安息香酸1’1’−ジオキシド;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ブトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−プロポキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ペントキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘキソキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−ヘプトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−n−オクトキシフェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−[3−t−ブチル−5−(1−フェニルビニル)−フェニル]−3−メチル)−オクタ2,4,6−トリエン酸;2E,4E,6E−[7−(3,5−ジ−t−ブチル−4{[4,5−3H2]−n−ペントキシ}フェニル)−3−メチル]−オクタ2,4,6−トリエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル:(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレンカルボキサミド)安息香酸;(2E,4E)−3−メチル−5−[(1R,2S)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;p−[(E)−2−[3’,4’−ジヒドロ−4’,4’−ジメチル−7’−(ヘプチルオキシ)−2’H−1−ベンゾチオピラン−6’−イル]プロペニル]安息香酸;1’,1’−ジオキシド,4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト[2,3−g]インドール−3−イル)安息香酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−[3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシフェニル]−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸;および(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−[2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシフェニル)シクロプロピル]−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、および4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、4−{[4−(4−エチルフェニル)2,2−ジメチル−(2H)−チオクロメン−6−イル]エチニル}安息香酸、4−[4−2メチル−1,2−ジカルバ−クロソ(closo)−ドデカボラン−1−イル−フェニルカルバモイル]安息香酸、4−[4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,7,10,10−テトラメチル−1−(3−ピリジルメチル)アントラ[1,2−b]ピロール−3−イル]安息香酸、(3−ピリジルメチル)−)5−チアアントラ[2,1−b]ピロール−3−イル)安息香酸、および(3−ピリジルメチル)アントラ[2m1−d]ピラゾール−3−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項460記載の方法。
- 前記レチノイドX受容体アンタゴニストは、LGN100572、LGN100574、1−(3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、1−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)エタノン、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エンニトリル、3−(3−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)ブタ−2−エナール、(2E,4E,6E)−7−3[−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレン−2−イル]−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−[3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]カルボニル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸、4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エチル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル、5−[1−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸ブチルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸プロピルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸シアノイミン、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸アリルオキシム、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸4−(3−メチルブタ−2−エン酸)オキシム、および4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸1−アミノエチルオキシム、(2E,4E,6Z)−7−(3−n−プロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン−2−イル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸、4−(5H−2,3(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5−n−プロピルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸、および4−(5H−2,3−(2,5−ジメチル−2,5−ヘキサノ)−5メチル−8−ニトロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−11−イル)安息香酸からなる群から選択される請求項460記載の方法。
- 前記ビタミンD受容体アンタゴニストは、1α,25−(OH)−D3−26,23−ラクトン;1α,25−ジヒドロキシビタミンD(3);その25−カルボン酸エステルZK159222;(23S)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);(23R)−25−デヒドロ−1α−OH−D(3);1β,25(OH)2D3;1β,25(OH)2−3−epi−D3;(23S)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン;(23R)25−デヒドロ−1α(OH)D3−26,23−ラクトン、および(5Z,7E,22E−(1S,7E,22E−(1S,3R,24R)−1,3,24−トリヒドロキシ−26,27−シクロ−9,10−セココレスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−25−カルボン酸)ブチルからなる群から選択される請求項460記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体および/またはビタミンD受容体をダウンレギュレーションするポリヌクレオチドを含む請求項451記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体細胞内抗体、抗レチノイドX受容体細胞内抗体および/または抗ビタミンD受容体細胞内抗体をコードする請求項465記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、抗レチノイン酸受容体抗体、抗レチノイドX受容体抗体および/または抗ビタミンD受容体抗体をコードする請求項465記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体またはビタミンD受容体の細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項465記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項468記載の方法。
- ビタミンD受容体を伴うシグナル伝達経路に応答する前記幹細胞の前記能力の低下が可能な選択された前記条件は、1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤または活性阻害剤の有効量を含む請求項451記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの活性阻害剤は、ウォルトマンニンおよびLY294002からなる群から選択される請求項470記載の方法。
- 前記1つ以上のPI3−キナーゼの発現阻害剤がポリヌクレオチドである請求項470記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ細胞内抗体をコードする請求項472記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがPI3−キナーゼ抗体をコードする請求項472記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが優性ネガティブなPI3−キナーゼ構築物を含有するDNAベクターである請求項472記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、PI3−キナーゼの細胞内のmRNA分解または遺伝子分解を生じさせる小さい干渉性ポリヌクレオチド分子である請求項472記載の方法。
- 前記小さい干渉性ポリヌクレオチド分子は、RNAi分子、アンチセンス分子、リボザイム分子およびDNAザイム分子からなる群から選択される請求項476記載の方法。
- 前記条件が栄養分およびサイトカインを含む請求項247記載の方法。
- 前記サイトカインが初期作用サイトカインである請求項478記載の方法。
- 前記初期作用サイトカインは、幹細胞因子、FLT3リガンド、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−6、インターロイキン−10、インターロイキン−12、腫瘍壊死因子−αおよびトロンボポエチンからなる群から選択される請求項479記載の方法。
- 前記サイトカインが後期作用サイトカインである請求項478記載の方法。
- 前記後期作用サイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、FGF、EGF、NGF、VEGF、LIF、肝細胞増殖因子およびマクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択される請求項481記載の方法。
- 細胞に遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートを与えることが前記条件にさらに含まれる請求項478記載の方法。
- 前記遷移金属キレーターまたは遷移金属キレートは、ポリアミンキレート化剤、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、トリエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミン、アミノエチルエタノールアミン、アミノエチルピペラジン、ペンタエチレンヘキサミン、トリエチレンテトラミン塩酸塩、テトラエチレンペンタミン塩酸塩、ペンタエチレンヘキサミン塩酸塩、テトラエチルペンタミン、カプトプリル、ペニシラミン、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、N,N,ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン、1,7−ジオキサ−4,10−ジアザシクロドデカン、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−5,7−ジオン、1,4,7−トリアザシクロノナン三塩酸塩、1−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン、1,4,8,12−テトラアザシクロペンタデカン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンからなる群から選択される請求項483記載の方法。
- 成体幹細胞を事前に決定されたタイプの細胞に組織内で分化させる方法であって、
(a)ドナー組織から得られた成体幹細胞を、細胞増殖を誘導しかつ細胞分化を抑制するために好適に選択された条件のもとで培養し、それにより、拡大培養された幹細胞の集団を得ること;および
(b)前記拡大培養された成体幹細胞の集団を、事前に決定されたタイプの目的組織に導入し、それにより、前記拡大培養された幹細胞の集団を前記目的組織を特徴づける細胞へ分化させること
を含む方法。 - 前記ドナー組織は、前記目的組織の表現型特徴および機能的特徴と同一の表現型特徴および機能的特徴を有する請求項485記載の方法。
- 前記ドナー組織は、前記目的組織の表現型特徴および機能的特徴とは異なる表現型特徴および機能的特徴を有する請求項485記載の方法。
- 前記ドナー組織から得られた成体幹細胞が、前記目的組織を特徴づける前記細胞に関して同一遺伝子型、同種および/または異種である請求項485記載の方法。
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Cited By (4)
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JP2005528088A (ja) * | 2002-01-24 | 2005-09-22 | ガミダ セル リミテッド | 再生可能な幹細胞集団の拡大 |
JP2009517078A (ja) * | 2005-11-29 | 2009-04-30 | ガミダ セル リミテッド | 幹細胞のホーミングおよび生着を改善する方法 |
JP2009526768A (ja) * | 2006-02-01 | 2009-07-23 | サムソン ライフ パブリック ウェルフェア ファウンデーション | 臍帯血から分離または、増殖された細胞を含む進行性、慢性肺疾患治療用組成物 |
JP2009537540A (ja) * | 2006-05-16 | 2009-10-29 | ビテ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 化学療法および/または放射線療法の副作用を処置するためのrarアンタゴニストまたはrarインバースアゴニストの使用 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU770896C (en) | 1998-09-29 | 2006-09-07 | Gamida Cell Ltd. | Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells |
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AU2003214614B2 (en) * | 2002-03-18 | 2008-11-20 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of inducing differentiation in ex vivo expanded stem cells |
EP1534820A4 (en) * | 2002-08-19 | 2006-04-26 | Gamida Cell Ltd | EX-VIVO EXPANSION OF HUMATOPOETIC STEM CELL POPULATIONS IN MONONUCLEOUS CELL CULTURES |
AU2005200679B2 (en) * | 2002-08-19 | 2008-11-20 | Gamida-Cell Ltd. | Ex-Vivo Expansion of Hematopoietic Stem Cell Populations in Mononuclear Cell Cultures |
US20050054097A1 (en) * | 2002-11-17 | 2005-03-10 | Tony Peled | EX-VIVO expansion of hematopoietic system cell populations in mononuclear cell cultures |
CA2517959A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Gamida-Cell Ltd. | Expansion of renewable stem cell populations using modulators of pi 3-kinase |
IL161903A0 (en) * | 2003-07-17 | 2005-11-20 | Gamida Cell Ltd | Ex vivo progenitor and stem cell expansion for usein the treatment of disease of endodermally- deri ved organs |
CA2564679C (en) | 2004-03-22 | 2015-06-23 | Osiris Therapeutics, Inc. | Mesenchymal stem cells and uses therefor |
WO2006030442A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
ES2690304T3 (es) | 2005-09-30 | 2018-11-20 | Io Therapeutics, Llc | Tratamiento del cáncer con agonistas específicos de RXR |
US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
US7998740B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-08-16 | Robert Sackstein | Cytokine induction of selectin ligands on cells |
EP2039759A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-03-25 | Franca Fagioli | Ex-vivo expansion method under clinical grade conditions of haematopoietic stem cells isolated from bone marow to treat ischaemic diseases such as acute myocardial infartcion |
US9067988B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-06-30 | Alderbio Holdings Llc | Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies |
US9539324B2 (en) | 2010-12-01 | 2017-01-10 | Alderbio Holdings, Llc | Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions |
US9884909B2 (en) | 2010-12-01 | 2018-02-06 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF compositions and use thereof |
US9078878B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-07-14 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75 |
US11214610B2 (en) | 2010-12-01 | 2022-01-04 | H. Lundbeck A/S | High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris |
US9783601B2 (en) | 2010-12-01 | 2017-10-10 | Alderbio Holdings Llc | Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions |
WO2013090616A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Io Therapeutics, Inc. | Autoimmune disorder treatment using rxr agonists |
EP2814951B1 (en) | 2012-02-13 | 2019-04-03 | Gamida-Cell Ltd. | Culturing of mesenchymal stem cells |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
AU2016344018B2 (en) | 2015-10-31 | 2019-02-28 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of nervous system disorders using combinations of RXR agonists and thyroid hormones |
IL261669B2 (en) | 2016-03-10 | 2023-12-01 | Io Therapeutics Inc | A combination of thyroid hormones and an RXR agonist for the treatment of autoimmune diseases |
KR20180121983A (ko) | 2016-03-10 | 2018-11-09 | 아이오 테라퓨틱스, 인크. | Rxr 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 근육 질환의 치료 |
AU2018335393A1 (en) | 2017-09-20 | 2020-04-02 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of disease with esters of selective RXR agonists |
US10966950B2 (en) | 2019-06-11 | 2021-04-06 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers |
EP3989958A1 (en) * | 2019-06-27 | 2022-05-04 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Promoting tissue regeneration |
WO2023108012A1 (en) | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an rxr agonist and taxanes in treating her2+ cancers |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000018885A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Gamida Cell Ltd. | Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells |
WO2003078567A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of inducing differentiation in ex vivo expanded stem cells |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154600B (nl) * | 1971-02-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen. |
US3715345A (en) * | 1970-08-03 | 1973-02-06 | Lilly Co Eli | Glucagon separation process |
NL154598B (nl) * | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
NL154599B (nl) * | 1970-12-28 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen, alsmede testverpakking. |
US3901654A (en) * | 1971-06-21 | 1975-08-26 | Biological Developments | Receptor assays of biologically active compounds employing biologically specific receptors |
US3853987A (en) * | 1971-09-01 | 1974-12-10 | W Dreyer | Immunological reagent and radioimmuno assay |
US3936074A (en) * | 1971-12-16 | 1976-02-03 | Ernesto Prinoth | Vehicle chassis |
US3867517A (en) * | 1971-12-21 | 1975-02-18 | Abbott Lab | Direct radioimmunoassay for antigens and their antibodies |
NL171930C (nl) * | 1972-05-11 | 1983-06-01 | Akzo Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van haptenen, alsmede testverpakkingen. |
US3850578A (en) * | 1973-03-12 | 1974-11-26 | H Mcconnell | Process for assaying for biologically active molecules |
US3876623A (en) * | 1973-05-09 | 1975-04-08 | Lilly Co Eli | Process for purifying insulin |
US3863008A (en) * | 1973-06-11 | 1975-01-28 | American Home Prod | Somatostatin as stimulant of luteinizing hormone secretion |
US3935074A (en) * | 1973-12-17 | 1976-01-27 | Syva Company | Antibody steric hindrance immunoassay with two antibodies |
US3996345A (en) * | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4034074A (en) * | 1974-09-19 | 1977-07-05 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Universal reagent 2-site immunoradiometric assay using labelled anti (IgG) |
US3984533A (en) * | 1975-11-13 | 1976-10-05 | General Electric Company | Electrophoretic method of detecting antigen-antibody reaction |
US4098876A (en) * | 1976-10-26 | 1978-07-04 | Corning Glass Works | Reverse sandwich immunoassay |
US4879219A (en) * | 1980-09-19 | 1989-11-07 | General Hospital Corporation | Immunoassay utilizing monoclonal high affinity IgM antibodies |
IL68218A (en) * | 1983-03-23 | 1985-12-31 | Univ Ramot | Compositions for cartilage repair comprising embryonal chondrocytes |
US5011771A (en) * | 1984-04-12 | 1991-04-30 | The General Hospital Corporation | Multiepitopic immunometric assay |
US4666828A (en) * | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4683202A (en) * | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) * | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US4806484A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-21 | Igb Products, Ltd. | Perfusion airlift bioreactor |
US5081035A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-14 | The University Of Michigan | Bioreactor system |
US5272057A (en) * | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5437994A (en) * | 1989-06-15 | 1995-08-01 | Regents Of The University Of Michigan | Method for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells |
US5192659A (en) * | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
US5612211A (en) * | 1990-06-08 | 1997-03-18 | New York University | Stimulation, production and culturing of hematopoietic progenitor cells by fibroblast growth factors |
US6326198B1 (en) * | 1990-06-14 | 2001-12-04 | Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells |
US5281521A (en) * | 1992-07-20 | 1994-01-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modified avidin-biotin technique |
US5320963A (en) * | 1992-11-25 | 1994-06-14 | National Research Council Of Canada | Bioreactor for the perfusion culture of cells |
US5654186A (en) * | 1993-02-26 | 1997-08-05 | The Picower Institute For Medical Research | Blood-borne mesenchymal cells |
US5342781A (en) * | 1993-07-15 | 1994-08-30 | Su Wei Wen W | External-loop perfusion air-lift bioreactor |
US5489304A (en) * | 1994-04-19 | 1996-02-06 | Brigham & Women's Hospital | Method of skin regeneration using a collagen-glycosaminoglycan matrix and cultured epithelial autograft |
US5674750A (en) * | 1995-05-19 | 1997-10-07 | T. Breeders | Continuous selective clonogenic expansion of relatively undifferentiated cells |
US6680166B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-01-20 | Claudy Jean Paul Mullon | Dual fiber bioreactor |
US5712154A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | W.R. Grace & Co.-Conn. | Dual fiber bioreactor |
US5652356A (en) * | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
US6043092A (en) * | 1996-03-18 | 2000-03-28 | University Of Pittsburgh | Cell culture media for mammalian cells |
US5945337A (en) * | 1996-10-18 | 1999-08-31 | Quality Biological, Inc. | Method for culturing CD34+ cells in a serum-free medium |
US6335195B1 (en) * | 1997-01-28 | 2002-01-01 | Maret Corporation | Method for promoting hematopoietic and mesenchymal cell proliferation and differentiation |
US6440734B1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-08-27 | Cytomatrix, Llc | Methods and devices for the long-term culture of hematopoietic progenitor cells |
US6962698B1 (en) * | 1998-02-17 | 2005-11-08 | Gamida Cell Ltd. | Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells |
US6886568B2 (en) * | 1998-04-08 | 2005-05-03 | The Johns Hopkins University | Method for fabricating cell-containing implants |
US6541249B2 (en) * | 1999-12-22 | 2003-04-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Immortalized human stromal cell lines |
US6303374B1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-10-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of caspase 3 expression |
EP1290141A4 (en) * | 2000-06-05 | 2005-01-05 | Burnham Inst | METHOD FOR DIFFERENTIATING AND PROTECTING CELLS BY MODULATING THE P38 / MEF METABOLIC WAYS |
IL154159A0 (en) * | 2000-08-01 | 2003-07-31 | Yissum Res Dev Co | Directed differentiation of ebryonic cells |
US7198940B2 (en) * | 2000-10-25 | 2007-04-03 | Shot Hardware Optimization Technology, Inc. | Bioreactor apparatus and cell culturing system |
US6642019B1 (en) * | 2000-11-22 | 2003-11-04 | Synthecan, Inc. | Vessel, preferably spherical or oblate spherical for growing or culturing cells, cellular aggregates, tissues and organoids and methods for using same |
CA2442177A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Ixion Biotechnology, Inc. | Method for transdifferentiation of non-pancreatic stem cells to the pancreatic differentiation pathway |
CA2446806A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cd26 monoclonal antibodies as therapy for diseases associated with cells expressing cd26 |
DE10131388B4 (de) * | 2001-06-28 | 2004-07-08 | Infineon Technologies Ag | Integrierter dynamischer Speicher und Verfahren zum Betrieb desselben |
US6887401B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-05-03 | Essilor International Compagnie General D'optique | Method for making transparent polythiourethane substrates in particular optical substrates |
US7514075B2 (en) * | 2001-12-07 | 2009-04-07 | Cytori Therapeutics, Inc. | Systems and methods for separating and concentrating adipose derived stem cells from tissue |
US20050095228A1 (en) * | 2001-12-07 | 2005-05-05 | Fraser John K. | Methods of using regenerative cells in the treatment of peripheral vascular disease and related disorders |
WO2003062404A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby |
US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
US7247477B2 (en) * | 2002-04-16 | 2007-07-24 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Methods for the in-vitro identification, isolation and differentiation of vasculogenic progenitor cells |
US7470538B2 (en) * | 2002-12-05 | 2008-12-30 | Case Western Reserve University | Cell-based therapies for ischemia |
US20040247574A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Christopherson Kent W. | Methods for enhancing stem cell engraftment during transplantation |
EP1649007A4 (en) * | 2003-07-17 | 2008-05-14 | Gamida Cell Ltd | PROCESS FOR THE EX-VIVO EXPANSION OF STEM / PROVIDER CELLS |
WO2006030442A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
BRPI0607045A2 (pt) * | 2005-01-31 | 2009-08-04 | Cognate Therapeutics Inc | células estromais adultas derivadas de adiposas exibindo caracterìsticas de células endoteliais |
-
2003
- 2003-03-18 AU AU2003214614A patent/AU2003214614B2/en not_active Ceased
- 2003-03-18 JP JP2003576562A patent/JP2005520511A/ja active Pending
- 2003-03-18 EP EP03710194A patent/EP1485464A4/en not_active Withdrawn
- 2003-03-18 CA CA002479679A patent/CA2479679A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-18 US US10/508,244 patent/US20050220774A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-18 WO PCT/IL2003/000235 patent/WO2003078567A2/en active Application Filing
-
2009
- 2009-01-08 AU AU2009200079A patent/AU2009200079A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000018885A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Gamida Cell Ltd. | Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells |
WO2003078567A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of inducing differentiation in ex vivo expanded stem cells |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005528088A (ja) * | 2002-01-24 | 2005-09-22 | ガミダ セル リミテッド | 再生可能な幹細胞集団の拡大 |
JP4738738B2 (ja) * | 2002-01-24 | 2011-08-03 | ガミダ セル リミテッド | 再生可能な幹細胞集団の拡大 |
JP2009517078A (ja) * | 2005-11-29 | 2009-04-30 | ガミダ セル リミテッド | 幹細胞のホーミングおよび生着を改善する方法 |
JP2009526768A (ja) * | 2006-02-01 | 2009-07-23 | サムソン ライフ パブリック ウェルフェア ファウンデーション | 臍帯血から分離または、増殖された細胞を含む進行性、慢性肺疾患治療用組成物 |
JP2009537540A (ja) * | 2006-05-16 | 2009-10-29 | ビテ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 化学療法および/または放射線療法の副作用を処置するためのrarアンタゴニストまたはrarインバースアゴニストの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20050220774A1 (en) | 2005-10-06 |
WO2003078567A3 (en) | 2004-06-10 |
EP1485464A4 (en) | 2006-11-29 |
AU2003214614B2 (en) | 2008-11-20 |
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EP1485464A2 (en) | 2004-12-15 |
WO2003078567A2 (en) | 2003-09-25 |
AU2009200079A1 (en) | 2009-02-05 |
WO2003078567B1 (en) | 2004-07-08 |
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