JP5902619B2 - Rxrアゴニスト化合物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年7月10日出願の米国仮出願第60/224,709号に基づく優先権を主張する。この仮出願の内容は、参照により本願明細書に援用したものとする。
R1およびR2は、各々独立に、水素または1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシルを表し;
Yは、C、O、S、N、CHOH、CO、SO、SO2、または薬学的に許容できる塩を表し;
R3は、水素または1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルを表すが、このときYはCまたはNであり;
R4は、水素または1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルを表すが、このときYはCであり、YがNならばR4は存在せず、YがS、O、CHOH、CO、SO、またはSO2ならばR3もR4も存在せず;
R’およびR”は、水素、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシル、OH、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、チオールもしくはチオエーテル、またはアミノを表すか、またはR’もしくはR”は一緒になってオキソ(ケト)、メタノ、チオケト、HO−N=、NC−N=、(R7R8)N−N=、R17O−N=、R17N=、エポキシ、シクロプロピル、またはシクロアルキル基を形成し、ここで、このエポキシ、シクロプロピル、およびシクロアルキル基は、1〜4個の炭素を有する低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく;
R”’およびR””は、水素、ハロゲン、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシル,アルキルアミノを表すか、またはR”’およびR””は一緒になって3〜10個の炭素を有するシクロアルキル基を形成し、ここで、このシクロアルキル基は、1〜4個の炭素を有する低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく;
R5は、水素、1〜4個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、OR7、SR7、NR7R8、または(CF)nCF3を表すが、R6、R10、R11、R12およびR13が一緒にすべて水素でありかつZ、Z’、Z”、Z”’、およびZ””がすべて炭素である場合にはR5は水素ではあり得ず、R’およびR”は、H、OH、C1〜C4アルコキシもしくはC1〜C4アシルオキシを表すか、またはR’およびR”は一緒になってオキソ、メタノ、またはヒドロキシイミノ基を形成し;
R6、R10、R11、R12、R13は、各々独立に、水素、1〜4個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、OR7、SR7、NR7R8もしくは(CF)nCF3を表し、かつそれらが結合するZ、Z’、Z”、Z”’、もしくはZ””がCである場合にのみ存在するか、またはそれらが結合するZ、Z’、Z”、Z”’、もしくはZ””がNである場合には、各々独立に、水素または1〜4個の炭素を有する低級アルキルを表し、ここで、R6、R10、R11、R12またはR13のうちの1つはXであり;
R7は、水素または1〜6個の炭素を有する低級アルキルを表し;
R8は、水素または1〜6個の炭素を有する低級アルキルを表し;
R9は、1〜4個の炭素を有する低級アルキル、フェニル、芳香族アルキル、またはq−ヒドロキシフェニル、q−ブロモフェニル、q−クロロフェニル、q−フルオロフェニル、またはq−ヨードフェニルを表し、ここでq=2〜4であり;
R14は、水素、1〜4個の炭素を有する低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、1〜4個の炭素を有するアシル、ハロゲン、チオール、またはチオケトンを表し;
R15は、1〜12個の炭素を有する低級または分枝状のアルキルを表し、かつR16がハロゲンまたは1〜8個の炭素を有する低級アルキルである場合にのみメチルであることができ;
R16は、水素、1〜8個の炭素を有する低級アルキル、またはハロゲンを表すか;
あるいはR15およびR16は一緒になってフェニル、シクロヘキシル、またはシクロペンタ環、または以下の:
R17は、水素、1〜8個の炭素を有する低級アルキル、アルケニル(ハロゲン、アシル、OR7およびSR7置換アルケンを含む)、R9、アルキルカルボン酸(ハロゲン、アシル、OR7およびSR7置換アルキルを含む)、アルケニルカルボン酸(ハロゲン、アシル、OR7およびSR7置換アルケンを含む)、アルキルアミン(ハロゲン、アシル、OR7およびSR7置換アルキルを含む)、およびアルケニルアミン(ハロゲン、アクリル、OR7およびSR7置換アルケンを含む)を表し;
R18は、水素、1〜4個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、OR7、SR7、NR7R8または(CF)nCF3を表し;
R19は、水素、1〜8個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、OR7、SR7、または(CF)nCF3を表し;
Xは、COOH、テトラゾール、PO3H、SO3H、CHO、CH2OH、CONH2、COSH、COOR9、COSR9、CONHR9、またはCOOWであり、ここでWは薬学的に許容できる塩であり、Xは当該環上のいずれのCまたはNに結合することができ;
Z、Z’、Z”、Z”’およびZ””は、各々独立に、C、S、O、N、または薬学的に許容できる塩を表すが、二重結合によって別のそのようなZに結合している場合またはOもしくはSである別のそのようなZに結合している場合はOもしくはSではなく、かつ単結合によって、Nである別のそのようなZに結合している場合はNではなく;
n=0〜3であり;かつ点線は、任意の二重結合を表す。
4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−メチル−TTNCBN」と表記される、p[3,5,5,8,8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル−(2カルボニル)]−安息香酸;
4−[(3−イソプロピル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2ナフチル)カルボニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−XPRTTNCB」と表記される、p(5,5,8,8−テトラメチル−,1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソプロピル−2−ナフチル−(2−カルボニル)]−安息香酸;
4−[1(3−イソプロピル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8 テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−IPRTTNEB」と表記される、p[5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソプロピル 2−ナフチル−(2−メタノ)]−安息香酸;
4−[1−(3−エチル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−エチル−TTNEB」と表記される、p[5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−エチル−2−ナフチル−(2−メタノ)]−安息香酸;
4−[1−(3−ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−ブロモ−TTNEB」と表記される、p[(5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ブロモ−2−ナフチル−(2−メタノ)]−安息香酸;
4−[1(3−クロロ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル]エテニル安息香酸としても知られ、かつ「3−クロロ−TTNEB」と表記される、p[5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3]−クロロ−2−ナフチル−(2−メタノ)−安息香酸;
4−[1(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル/安息香酸としても知られ、かつ「3−メチル−TTNEB」と表記される、p[3,5,5,8,8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル−(2メタノ)]−安息香酸;
4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)ヒドロキシメチル]安息香酸としても知られ、かつ「3−メチル−TTNHMB」と表記される、p[3,5,5,8,8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル−(2−ヒドロキシメチル)]−安息香酸;
4−[(3−ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−ブロモ−TTNCB」と表記される、p[5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ブロモ−2−ナフチル−(2−カルボニル)]−安息香酸;
4−[(3−クロロ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−クロロ−TTNCB」と表記される、p[5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−クロロ−2−ナフチル−(2−カルボニル)]−安息香酸;
4−[(3−ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−ヒドロキシ−TTNCB」と表記される、p[5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−2−ナフチル−(2−カルボニル)]−安息香酸;
4−[(3−エチル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸としても知られ、かつ「3−エチル−TTNCB」と表記される、p[5,5,8,8−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−エチル−2−ナフチル−(2−カルボニル)]−安息香酸;
4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)チオケト]安息香酸としても知られ、かつ「チオケトン」と表記される、p[3,5,5,8,8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル−(2−チオケト)]−安息香酸;
4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミドとしても知られ、かつ「3−メチル−TTNCHBP」と表記される、p[3,5,5,8,8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル−(2−カルボニル)]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミドとしても知られ、かつ「3−メチル−TTNEHBP」と表記される、p[3,5,5,8,8−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル−(2−メタノ)]−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
「TPNEP」と表記される、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸;
「TPNEPE」と表記される、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
「TTNEP」と表記される、2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−5−カルボン酸;
「TPNEB」と表記される、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エポキシ]安息香酸;
「TPNCB」と表記される、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]安息香酸;
「3−メチルTTNEBT」と表記される、4−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ベンゼンテトラゾール;
「TPNEPC」と表記される、5−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)エテニル]ピリジン−2−カルボン酸;
「TPNCP」と表記される、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸メチル;
3−メチル−7−プロピル−9−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)−2E,4E,6Z,8E−ノナテトラエン酸;
3−メチル−7−イソプロピル−9−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−イル)−2E,4E,6Z,8E−ノナテトラエン酸;
3−メチル−7−t−ブチル−9−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン−1−イル)−2E,4E,6Z,8E−ノナテトラエン酸;
3−メチル−5−{2−[2−(2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−イル)エテニル]シクロヘキシル}−2E,4E−ペンタジエン酸;
(2E,4E)−3−メチル−5−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ペンタ−2,4−ジエン酸;
(2E,4E)−3−メチル−6−(1−[2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エテニル]シクロプロピル)−2,4−ヘキサジエン酸;
(2E,4E,6Z)−7−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−3,8−ジメチル−ノナ−2,4,6−トリエン酸;
(2E,4E,6Z)−7−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−3−メチル−オクタ−2,4,6−トリエン酸;
2−[1−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸;
4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸オキシム;
4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)カルボニル]安息香酸メチルオキシム;
4−[1−(2−メチル−4−t−ブチルフェニル)エテニル]安息香酸;
4−[1−(2−メチル−4−t−ブチルフェニル)シクロプロピル]安息香酸;
4−[(2−メチル−4−t−ブチルフェニル)カルボニル]安息香酸;
4−[(2−メチル−4−t−ブチルフェニル)カルボニル]安息香酸オキシム;および
化合物144と表記される、4−[1−(2−メチル−4−t−ブチルフェニル)カルボニル]安息香酸メチルオキシム。
Rは、H、F、Cl、Br、I、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3ハロアルケニル、C2〜C3アルキニル、C2〜C3ハロアルキニル、およびC1〜C3アルコキシの群から選択され、ここでこのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は任意に置換されていてもよく;
R1およびR2は、各々独立に、H、ハロ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C5〜C10シクロアルケニル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、アリール−C1〜C6−アルキル、または式NR14R15によって表されるアミノ基であり、ここで、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルは、1以上のハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3アルコキシで任意に置換されているか;またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1以上のハロもしくはC1〜C6アルキル基で任意に置換されている5員または6員の炭素環式環を形成する。R14およびR15は、各々独立に、H、C1〜C6アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって5〜8の複素環を形成する。
R10は、H、ハロまたはC1〜C6アルキル基であり;かつ
mは0、1、2または3である。
3−[5−(2−ヒドロキシ−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
2−フルオロ−3−[5−(2−メトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
2−フルオロ−3−[7−(2−プロポキシ−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸エチルエステル;
3−[7−(2−エトキシ−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[7−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[7−(2−プロポキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−{7−[2−(3−フルオロプロポキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
エチル−2−カルボキシレート−7−(2−エトキシ−3,5−ジイソプロピルベンゼン)−ベンゾ[b]チオフェン;
3−{7−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
(E)−2−フルオロ−3−{7−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]−ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−{7−[5,5,8,8,−テトラメチル−3−エトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−2−イル]−ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−[7−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン2−イル]−ブタ−2−エン酸;
2−カルボキシ−4−(2−プロポキシ−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン;
3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−[4−(2−プロポキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−[4−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−[4−(2−n−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−[4−(2−n−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−5−フルオロベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
(E)2−フルオロ−3−[4−(2−n−プロポキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)ベンゾ[b]チエン−2−イル]−プロパ−2−エン酸;
(E)3−[4−(2−プロピルオキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)ベンゾ[b]チエン−2−イル]プロパ−2−エン酸;
3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−tert−ブチル−5−メチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3−フルオロプロポキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(アダマンタ−1−イル)−5−メチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3,3−ジフルオロプロポキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−プロピル−5−tert−ブチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3,3−ジフルオロプロポキシ)−3−プロピル−5−フェニルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−フェニル−5−メチルフェニル]ベンゾ[b]チエニル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2−メチルプロポキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−tert−ブチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−[4−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6−tert−ブチルインダン−4イル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]ブタ−2−エン酸;
(E)3−[4−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[3,5−ジ−iso−プロピル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−5−フルオロ−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3−メチルブトキシ)−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3,3,3−ジフルオロプロポキシ)−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2−メチルプロポキシ)−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)ベンゾ[b]チエン−2−イル]ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,5−ジ−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジ−(1,1−ジエチルプロピル)フェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3−フルオロプロポキシ)−3,5−ジ−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3−メチルブトキシ)−3,5−ジ−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3,3−ジフルオロプロポキシ)−3,5−ジ−(1,1−ジメチルプロピル)−フェニル]−ベンゾ[b]チオフェン]ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジ−(ジメチルフェニルメチル)フェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−tert−ブチル−5−フェニルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル]ブタ−2−エン酸;
(E)3−{5−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−フェニル−5−tert−ブチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−1H−インドール−5−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−1−メチル−1Hインドール−5−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−1H−インドール−5−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−ブトキシ−3,5−ジ−tert−ブチル−フェニル)−1H−インドール−5−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[4−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−1H−インドール−2−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[I−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−イソキノリン−7イル]−ブタ−2(E)−エン酸;
3−[4−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−キノリン−6−イル]ブタ−2(E)−エン酸;
3−{3−[2−(3−フルオロプロポキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]ベンゾ[b]チエン−5−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−ヒドロキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン5−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(3,5−ジ−iso−プロピル−2−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チエン−5−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−5−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−1H−インダゾール−5イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−アクリル酸;
3−[3−(3,5−ジ−tert−ブチル−2−プロポキシ−フェニル)−1H−インドール−5イル]−ブタ−2−エン酸;
3−{3−[3,5−ジ−tert−ブチル−2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニル]1H−インドール−5−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−{3−[3,5−ジ−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−1H−インドール−5−イル}−ブタ−2−エン酸、ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
3−[5−(2−ヒドロキシ−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
2−フルオロ−3−[5−(2−メトキシ−3,5−ジイソプロピルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
2−フルオロ−3−[7−(2−プロポキシ−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル)ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸エチルエステル;
3−[7−(2−エトキシ−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[7−(2−エトキシ−3,5−ジイソプロピルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2イル]−ブタ−2−エン酸;
3−[7−(2−プロポキシ−3,5−ジイソプロピルフェニル)−ベンゾ[b]フラン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
3−{7−[2−(3−フルオロプロポキシ)−3,5−ジイソプロピルフェニル]−ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−{7−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジイソプロピルフェニル]ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
(E)−2−フルオロ−3−{7−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,5−ジイソプロピルフェニル]−ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−{7−[5,5,8,8,−テトラメチル−3−エトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ−2−イル]−ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]ベンゾ[b]フラン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
エチル−2−カルボキシレート−7−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルベンゼン)−ベンゾ[b]チオフェン;
3−[7−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
2−カルボキシ−4−(2−プロポキシ−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン;
(E)−3−[4−(2−プロポキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−[4−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−[4−(2−n−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
(E)−3−[4−(2−n−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−5−フルオロベンゾ[b]チエン−2−イル]−ブタ−2−エン酸;
2−フルオロ−3−[4−(3,5−ジ−iso−プロピル−2−プロピルオキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−2−イル]ブタ−2−エン酸
3−[4−(3,5−ジ−iso−プロピル−2−プロピルオキシフェニル)−ベンゾ[b]チエン−2−イル]ブタ−2−エン酸;
3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}−ブタ−2−エン酸;
(E)2−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)−3−tert−ブチル−5−メチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3−フルオロプロピルオキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエチルオキシ)−3−(アダマンタ−1−イル)−5メチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3,3−ジフルオロプロピルオキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2−ジフルオロエチルオキシ)−3−プロピル−5−tert−ブチルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(3,3−ジフルオロプロピルオキシ)−3−プロピル−5−フェニルフェニル]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)−3−フェニル−5−メチルベンゼン]−ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2−メチルプロピルオキシ)−3−tert−ブチル−5−エチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;
(E)3−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)−4−tert−ブチルフェニル]ベンゾ[b]チエン−2−イル}ブタ−2−エン酸;ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
3−[3−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−1H−インドール−5イル]ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−エトキシ−3,5−ジ−iso−プロピル−フェニル)−1H−インドール−5−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[3−(2−ブトキシ−3,5−tert−ブチル−フェニル)−1H−インドール−5−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[4−(2−ブトキシ−3,5−ジ−iso−プロピルフェニル)−1H−インドール−2−イル]ブタ−2−エン酸;
3−[3−(3,5−ジ−tert−ブチル−2−プロポキシ−フェニル)−1H−インドール−5イル]ブタ−2−エン酸;
3−{3−[3,5−ジ−tert−ブチル−2−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−フェニル]1H−インドール−5−イル}−ブタ−2−エン酸;
3−{3−[3,5−ジ−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−1H−インドール−5−イル}−ブタ−2−エン酸;ならびに
これらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物。
ならびにその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
その薬学的に許容できるカチオン性塩;および当該化合物が塩基性窒素を含有するときにはその薬学的に許容できる酸付加塩を含むことができる。
またはその薬学的に許容できるカチオン性塩;またはAもしくはBがNであるときにはその薬学的に許容できる酸付加塩を含むことができる。
もしくはその互変異性体および/もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに/またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。
もしくはその互変異性体および/もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに/またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。
もしくはその互変異性体および/もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに/またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。芳香族ヘテロシクリル基としては、各環に酸素、硫黄、または窒素から選択される4個までのヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の、単環または縮合環の芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。芳香族ヘテロシクリル基としては、4〜7個の環原子、好ましくは5個または6個の環原子を有する、置換もしくは非置換の単環芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。
もしくはその互変異性体および/もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに/またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。
もしくはその互変異性体および/もしくはそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに/またはそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を含むことができる。適切な芳香族ヘテロシクリル基としては、各環に酸素、硫黄、または窒素から選択される4個までのヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の、単環または縮合環の芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。好ましい芳香族ヘテロシクリル基としては、4〜7個の環原子、好ましくは5個または6個の環原子を有する、置換もしくは非置換の単環芳香族ヘテロシクリル基が挙げられる。特に、この芳香族ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される1個、2個、または3個の、とりわけ1個または2個のヘテロ原子を含む。A1が5員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのA1についての値としては、チアゾリルおよびオキサゾリル、とりわけオキサゾイルを挙げることができる。A1が6員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのA1についての値としては、ピリジルまたはピリミジニルを挙げることができる。
またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
またはその薬学的に許容できる酸付加塩もしくは塩基付加塩が使用されてもよい。
ならびにそのエステル、塩、および生理的機能を有する誘導体を含むことができる。
もしくはその互変異性体、ならびに/またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含むことができる。
を含むことができる。本願明細書で使用する場合、用語「脱離基」は、例えばE2脱離条件下などでの求核的置換によって前駆体化合物から容易に取り除くことができる官能基を指す。例としては、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トシレート、ブロシレート(brosylate)、ハロゲンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
Arはアリール基を表し;
R1は、−OH、−O−(C1〜C7)アルキル、−OC(O)−(C1〜C7)アルキル、−O−(C1〜C7)ヘテロアルキル、−OC(O)−(C1〜C7)ヘテロアルキル、−CO2H、−NH2、−NH(C1〜C7)アルキル、−N((C1〜C7)アルキルhまたは−NH−S(Oh−(C1〜CS)アルキルであり;
R2は、(C1〜C7)アルキル、(C1〜C7)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1〜C7)アルキルであり;
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、各々独立に、H、(CI〜C5)アルキル、(C1〜C5)ヘテロアルキル、FまたはClであるが、ただしX1〜X6のうちの3つ以下は、H、(C1〜C5)アルキルまたは(C1〜C5)ヘテロアルキルであり;かつYは、−N(R12)S(O)m−、−N(R12)S(O)mN(R13)−、−N(R12)C(O)、−N(R12)C(O)N(R13)−、−N(R12)C(S)−または−N(R12)C(O)O−であり、式中、R12およびR13は、各々独立に、水素、(C1〜C7)アリール、(C1〜C7)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1〜C7)アルキルであり、かつ任意にYが−N(R12)S(O)m−または−N(R12)S(O)mN(R13)−であるとき、R12はArまたはR2への共有結合を介して、それぞれArにまたはR2に縮合した5員、6員または7員環を形成する)。上記のY基において、LXRのアゴニストとしておよび本発明の医薬製剤における使用として有用な場合は、添え字mは1〜2の整数である。
XはOHまたはNH2であり;
pは0〜6であり;
各R1およびR2は同じであるかまたは異なり、そして各々独立に、H、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシおよびC1〜8チオアルキルからなる群から選択され;
ZはCHまたはNであり;ZがCHであるとき、kは0〜4であり;ZがNであるとき、kは0〜3であり;
各R3は同じであるかまたは異なり、そして独立に、ハロ、−OH、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C1〜8アルコキシ、C2〜8アルケニルオキシ、−S(O)aR6、−NR7Rs、COR6、COOR6、R10COOR6、OR10COOR6、CONR7R8、−OC(O)R9、−R10NR7R8、−OR10NR7R8、5〜6員の複素環、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され;aは0、1または2であり;
R6は、H、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシおよびC2〜8アルケニルからなる群から選択され;各R7およびR8は同じであるかまたは異なり、そして各々独立にH、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニルからなる群から選択され;
R9は、H、C1〜8アルキルおよび−NR7R8からなる群から選択され;
R10はC1〜6アルキルであり;
nは2〜8であり;
qは0または1であり;
R4は、H、C1〜8アルキル、C1〜8アルケニル、およびアルケニルオキシからなる群から選択され;
環Aは、C3〜8シクロアルキル、アリール、4〜8員の複素環、および5〜6員のヘテロアリールからなる群から選択され;
各環Bは同じであるかまたは異なり、そして独立に、C3〜8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
またはXおよび隣接するR3は、それらが結合する原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し;
ZはCH、CH3またはNであり、ZがCHまたはCH3である場合、kは0〜4でありかつtは0または1であり、
ZがNである場合、kは0〜3でありかつtは0であり;
Yは、−O−、−S−、−N(R20)−、および−C(R4)(R5)−から選択され;
W1は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリールおよびRetから選択され、ここでこのC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ArおよびRetは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3H、−C0〜C6アルキルSO2NR11R12、−C0〜C6アルキル−SO2R10、−C0〜C6アルキル−SOR13、−C0〜C6アルキル−OCOR12、−C0〜C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)NRI1R12、および−C0〜C6アルキル−NR11COR13から選択される1以上の基で置換されており、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
W2は、R、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OCONR11R13、−C0〜C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0〜C6アルキル−NR11COR13、−C0〜C6アルキル−Ret、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており、ここで、この−CO〜C6アルキル−Ret、−CO〜C6アルキル−Arおよび−CO〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルのC3〜C7シクロアルキル、ArおよびRet部分は、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3H、−C0〜C6アルキル−SO2NR11R12、−CO〜C6アルキル−SO2R10、−CO〜C6アルキル−SOR13、−CO〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)NR11R12、および−C0〜C6アルキル−NR11COR13から選択される1以上の基で置換されており、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
W3は、R、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OCONR11R12、−C0〜C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0〜C6アルキル−NR11COR13、−C0〜C6アルキル−Het、−C1〜C6アルキル−Arおよび−C1〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
Qは、C3〜C8シクロアルキル、ArおよびHetから選択され;ここで、このC3〜C8シクロアルキル、ArおよびRetは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3H、−C0〜C6アルキル−SO2NR11R12、−C0〜C6アルキル−SO2R10、−C0〜C6アルキル−SOR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(0)NR11R12、および−C0〜C6アルキル−NR11COR13から選択される1以上の基で置換されており、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
pは0〜8であり;
nは2〜8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
各R1およびR2は、独立に、R、ハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SR10、−C1〜C6アルキル−Het、−C1〜C6アルキル−Arおよび−C1〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択されるか、またはR1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒に3〜5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個もしくはそれより多い、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を含有し、ここで上記C1〜C6アルキルのいずれも、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;各R3は同じであるかまたは異なり、そして独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、Cr C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3H、−C0〜C6アルキル−SO2NR11R12、−C0〜C6アルキル−SO2R10−C0〜C6アルキル−SOR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OC(O)N11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−CO〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−CO〜C6アルキル−NR11C(O)NR11R12、および−CO〜C6アルキル−NR11COR13から選択され、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;各R4およびR5は、独立に、H、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;R6およびR7は、各々独立にH、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;R8およびR9は、各々独立に、H、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;R10は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;各R11および各R12は、独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択されるか、またはR11およびR12は、それらが結合する窒素と一緒に、N、O、およびSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する4〜7員の複素環式環を形成し;R13は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;
R14およびR15は、各々独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−O−Ar、−C0〜C6アルキル−O−Het、−C0〜C6アルキル−O−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−S(O)x−C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0〜C6アルキル−S(O)x−Het、−C0〜C6アルキル−S(O)x−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−NH−Het、−C0〜C6アルキル−NH−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−Ar、−C0〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−Het、−C0〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでxは0、1または2であるか、またはR14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒に、N、O、およびSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する4〜7員の複素環式環を形成し、ここでこのC1〜C6アルキルは、独立にハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(非置換のC1〜C6アルキル)、−N(非置換のC1〜C6アルキル)(非置換のC1〜C6アルキル)、非置換の−OC1〜C6アルキル、−CO2H、−CO2(非置換のC1〜C6アルキル)、−CONH2、CONH(非置換のC1〜C6アルキル)、−CON(非置換のC1〜C6アルキル)(非置換のC1〜C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(非置換のC1〜C6アルキル)および−SO2N(非置換のC1〜C6アルキル)(非置換のC1〜C6アルキル)の群から選択される置換基のうちの1以上によって任意に置換され;
R16は、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキル−Arまたは−C0〜C6アルキル−Hetであり;かつ
R17は、H、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Arまたは−C0〜C6アルキル−Hetである。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル
XはCHまたはNであり;
YはN(R10)、O、またはSであり、ここでYがN(R10)またはOである場合、tは0または1であり、YがSである場合、tは0であり;
Uは、ハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R14)SO2R16、および5員または6員の複素環式基から選択され;
Aはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでAがフェニル環部分である場合、kは0〜3でありかつtは0または1であり、Aがピリジル環部分である場合、kは0〜2でありかつtは0であり;
W1は、C3〜C8シクロアルキル、アリールおよびHetから選択され、ここでこのC3〜C8シクロアルキル、ArおよびHetは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−C0R13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3H、−C0〜C6アルキル−SO2NR11R12、−C0〜C6アルキル−SO2R10、−C0〜C6アルキル−SOR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)NR11R12、および−C0〜C6アルキル−NR11COR13から選択される1以上の基で置換されており、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
W2は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OCONR11R12、−C0〜C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0〜C6アルキル−NR11COR13、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており、ここで、上記−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルのC3 C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3H、−C0〜C6アルキル−SO2NR11R12、−C0〜C6アルキル−SO2R10、−C0〜C6アルキル−SOR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)NR11R12、および−C0〜C6アルキル−NR11COR13から選択される1以上の基で置換されており、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
W3は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキルC(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OCONR11R12、−C0〜C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0〜C6アルキル−NR11COR13、−C0〜C6アルキル−Het、−C1〜C6アルキル−Arおよび−C1〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
Qは、C3〜C8シクロアルキル、ArおよびHetから選択され;ここで、このC3〜C8シクロアルキル、ArおよびHetは、任意に、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキルCONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3H、−C0〜C6アルキル−SO2NR11R12、−C0〜C6アルキル−SO2R10、−C0〜C6アルキル−SOR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)NR11R12、および−C0〜C6アルキル−NR11COR13から選択される1以上の基で置換されており、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
pは0〜8であり;
nは2〜8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
各R1およびR2は、独立に、R、ハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SR10、−C1〜C6アルキル−Het、−C1〜C6アルキル−Arおよび−C1〜C6アルキル−C1〜C7シクロアルキルから選択されるか、またはR1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒に3〜5員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、1個もしくはそれより多い、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を含有し、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
各R3は、同じであるかまたは異なり、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−CO2R10、−C0〜C6アルキル−C(O)SR10、−C0〜C6アルキル−CONR11R12、−C0〜C6アルキル−COR13、−C0〜C6アルキル−NR11R12、−C0〜C6アルキル−SR10、−C0〜C6アルキル−OR10、−C0〜C6アルキル−SO3R、−C0〜C6アルキル−SO2NR11R12、−C0〜C6アルキル−SO2R10、−C0〜C6アルキル−SOR13、−C0〜C6アルキル−OCOR13、−C0〜C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0〜C6アルキル−OC(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0〜C6アルキル−NR11C(O)NR11R12、および−C0〜C6アルキル−NR11COR13から選択され、ここでこのC1〜C6アルキルは、任意に、置換されていないか、または1以上のハロ置換基によって置換されており;
各R4およびR5は、独立に、R、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C1〜C7シクロアルキルから選択され;
R6およびR7は、各々独立に、R、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;
R8およびR9は、各々独立に、R、ハロ、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−Arおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;
R10は、R、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され;
各R11および各R12は、独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択されるか、またはR11およびR12は、それらが結合する窒素と一緒に、N、OおよびSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する4〜7員の複素環式環を形成し;
R13は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C0〜C6アルキル−C1〜C7シクロアルキルから選択され;
R14およびR15は、各々独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−O−Ar、−C0〜C6アルキル−O−Het、−C0〜C6アルキル−O−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−S(O)x−C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−S(O)xAr、−C0〜C6アルキル−S(O)xHet、−C0〜C6アルキル−S(O)xC3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−NH−Ar、−C0〜C6アルキル−NH−Het、−C0〜C6アルキル−NH−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−Ar、−C0〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−Het、−C0〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Hetおよび−C1〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでxは0、1または2であるか、またはR14およびR15は、各々独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、−C0〜C6アルキル−Ar、−C0〜C6アルキル−Het、−C0〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキル、−C0〜C6アルキル−O−Ar、−CO〜C6アルキル−O−Ret、−CO〜C6アルキル−O−C3〜C7シクロアルキル、−CO〜C6アルキル−S(O)x−C1〜C6アルキル、−CO〜C6アルキル−S(OkAr、−CO〜C6アルキル−S(OkRet、−CO〜C6アルキル−S(OkC3〜C7シクロアルキル、−CO〜C6アルキル−NR−Ar、−CO〜C6アルキル−NR−Ret、−CO〜C6アルキル−NR−C3〜C7シクロアルキル、−CO〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−Ar、−CO〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−Ret、−CO〜C6アルキル−N(C1〜C4アルキル)−C3〜C7シクロアルキル、−CO〜C6アルキル−Ar、−CO〜C6アルキル−Retおよび−CO〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキルから選択され、ここでxは0、1または2であるか、またはR14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒に、N、O、およびSから選択される1以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する4〜7員の複素環式環を形成し、ここでこのC1〜C6アルキルは、独立に、ハロ、−OH、−SH、−NH2、NH(非置換のC1〜C6アルキル)、−N(非置換のC1〜C6アルキル)(非置換のC1〜C6アルキル)、非置換の−OC1〜C6アルキル、−CO2H、−CO2(非置換のC1〜C6アルキル)、−CONH2、−CONH(非置換のC1〜C6アルキル)、−CON(非置換のC1〜C6アルキル)(非置換のC1〜C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(非置換のC1〜C6アルキル)および−SO2N(非置換のC1〜C6アルキル)(非置換のC1〜C6アルキル)の群から選択される置換基のうちの1以上によって任意に置換され;
R16は、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Arまたは−C0〜C6アルキル−Hetであり;かつ
R17は、H、C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキル−Arまたは−C0〜C6アルキル−Hetである。
RXR活性化は、LXR標的遺伝子の発現を駆動する
RXR活性化がLXR標的遺伝子の発現を制御するかどうかを判定するために、本発明者らは、マウスの初代ミクログリアを、増加する用量のベキサロテンを用いて24時間処置した。本発明者らは、このRXRアゴニスト処置が、ABCA1、ABCG1、およびApoEの発現を駆動するということを見出した(図3)。
RXR活性化は、ApoE脂質修飾の状態を亢進する
RXRライゲーションがApoEの脂質修飾状態を亢進するかどうかを判定するために、コンフルエントなマウスの初代星状細胞を、増加する用量のベキサロテンを用いて48時間処置した。星状細胞馴化培地を集め、未変性ゲル電気泳動によって評価した。本発明者らは、ベキサロテンが、ApoEの脂質修飾状態を高め、従ってApoE粒子のサイズを大きくするということを見出した(図4)。
RXR活性化は、ミクログリアによるAβのタンパク質分解性分解を刺激する
RXR活性化の、LXR標的遺伝子発現を駆動する能力を前提として、本発明者らは、アゴニスト処置がミクログリアによるAβのタンパク質分解性分解を促すはずであると予測した。本発明者らは、9cisRA(図5A)およびベキサロテン(図5B)による処置が細胞内Aβレベルの用量依存的な低下を生じるということを見出した。Aβの取り込みは、いずれの薬物処置によっても影響を受けなかった。
経口によるRXRアゴニスト処置は、脳における遺伝子発現を制御する
RXRアゴニスト、ベキサロテンが脳における遺伝子発現を変えるということを検証するために、本発明者らは、6月齢のマウスに、100mg/kg ベキサロテン(n=4)または溶媒(水)(1群あたりn=4)を7日間、強制経口投与した。本発明者らは、薬物で処置した動物はABCA1、ABCG1およびApoEのレベルの上昇を示すということを見出した(図6)。これは、ベキサロテンが脳におけるLXR標的遺伝子発現を直接制御することができるということを実証する。
RXRアゴニスト処置はADマウスモデルの脳においてAβを減少させる
ベキサロテンによるRXRライゲーションが、APPおよびPS1の両方に変異を持つ遺伝子導入マウス(Borchelt動物モデル)の脳の中のAβの濃度を変えるかどうかを判定するために、脳ホモジネートからのジエチルアミン(DEA)抽出物およびギ酸(FA)抽出物に対してELISAを実施した。Aβ1−40およびAβ1−42の両方を、可溶性(DEA)および不溶性(FA)の分画の両方に対して評価した。本発明者らは、6月齢のBorchelt動物の7日間の薬物処置が、可溶性および不溶性のAβ分画の両方を減少させるということを見出した(図7)。本発明者らは、動物の数を、一群あたり少なくともn=4まで増やした。
RXR処置は、アルツハイマー病の動物モデルにおける病態を低減させる
ベキサロテンの処置がAD病態の徴候を低減させるかどうかを判定するために、本発明者らは、6月齢のADマウスを、強制経口投与によるベキサロテン(水溶液として100mg/kg/日)を用いて7日間処置した。本発明者らは、これらのマウスの脳を抽出し、免疫組織化学によるプラーク病態(6E10)によって評価した。ベキサロテンで処置したADマウスは、ベキサロテンで処置しなかったADマウスと比較して、約62%の、プラークの負担の低下を示す(図8)。
RXR処置は、AD動物モデルにおける文脈的恐怖条件付け(contextual fear conditioning)行動を改善する
ベキサロテンを用いた処置が、AD動物モデルで見出される行動欠陥を改善するかどうかを判定するために、本発明者らは、6月齢のADモデルマウスに、ベキサロテン(水溶液として100mg/kg/日)を7日間、強制経口投与した(n=8)。次いで本発明者らは、文脈的恐怖条件付け行動、アルツハイマー病研究のための受け容れられている行動試験、を評価し、ベキサロテンが行動を有意に改善するということを見出した(図9)。
RXR活性化は、星状細胞におけるLXR標的遺伝子発現を駆動する
RXR活性化の効果がミクログリアと同様に星状細胞でも生じるかどうかを判定するために、本発明者らは、マウスの初代星状細胞を、増加する用量のベキサロテンを用いて24時間処置した。本発明者らは、RXRアゴニスト処置がABCA1、ABCG1およびApoEの発現を駆動するということを見出した(図10)。
RXR活性化は、PPARγ遺伝子を駆動する
RXR活性化は、LXR標的遺伝子を駆動するだけでなく、PPARγ標的遺伝子も駆動するということを確認するために、本発明者らは、コンフルエントなマウスの初代星状細胞を、10nM ベキサロテンを用いて、時間的経過の中で処置した。本発明者らは、RXR活性化は、qRT−PCRによるCD36(PPARγによって制御される遺伝子)の発現を駆動するということを見出した(図11)。
RXR活性化は、星状細胞によるAβのタンパク質分解性分解を刺激する
上で示したように、星状細胞は、RXR活性化後のLXR標的遺伝子の発現を駆動することができ、本発明者らは、アゴニスト処置は、星状細胞によるAβの細胞内分解も促すはずであると予測した。本発明者らは、ベキサロテン(図12)処置は、細胞内Aβレベルの用量依存的低下を生じるということを見出した。Aβ取り込みは、薬物処置によって影響を受けなかった(データは示さず)。
ApoEは、マウスのミクログリアおよび星状細胞の両方による細胞内分解を促すために必要である
RXR活性化の、Aβを分解する能力がApoE依存的かどうかを判定するために、本発明者らは、ベキサロテンの存在下で、ApoEノックアウトのミクログリア(A)または星状細胞(B)を使用した。ベキサロテンは、ApoEの存在がなければ効果を有しないが、しかしながら、外因性のApoEを添加すると、細胞内Aβ分解の効果は戻る(図13)。
RXR、LXRおよびPPARγに対するヘテロ二量体の相手を阻害することは、細胞内Aβ分解を促すという、RXR活性化の効果を減少させる
どのヘテロ二量体の相手が、RXR活性化によって駆動されるAβの細胞内分解に関与するのかを判定するために、本発明者らは、PPARγおよびLXRを、競合的阻害剤、それぞれTOおよび22−s−ヒドロキシコレステロールによって阻害した。ミクログリア(A)または星状細胞(B)のいずれかによって媒介されるAβ分解は、PPARまたはLXRに対するいずれかの阻害剤を用いて阻害される。加えて、両方の阻害剤を用いた同時処置は、Aβ分解をさらに低下させる(図14)。
RXR活性化は、ADの動物モデルにおいて炎症を低減する
RXRを活性化すれば、炎症が低減されるであろうかどうかを判定するために、本発明者らは、ADマウスモデルを、ベキサロテン(水溶液として100mg/kg/日)を用いて7日間処置し、炎症についてのマーカー、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)を分析した。上で触れたように、本発明者らは、マウスの脳を抽出し、免疫組織化学によって、GFAP発現を評価した。ベキサロテンを用いて処置したADマウスは、有意に低下したGFAP発現を示す(図15)。
RXR活性化は、インビボでミクログリアを、Aβを取り込むように誘導する
ミクログリアがAβを取り込むことができるかどうかを判定するために、本発明者らは、共焦点顕微鏡法を使用して、ミクログリア、脳のマクロファージ内のAβペプチドを示した。本発明者らは、ベキサロテンで処置した遺伝子導入の、ADマウスモデルのクリオスタット切片を、6E10およびミクログリアについてのマーカー、Iba1、に関して分析した。ベキサロテンで処置した動物の脳の中のミクログリアは、インビボでAβを取り込むことができる(図16)。
Claims (5)
- アルツハイマー病の処置および予防のための、治療上有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストを含み、前記RXRアゴニストはベキサロテンを含む、医薬組成物。
- 前記RXRアゴニストと組み合わせて治療上有効量のPPARγアゴニストをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記PPARγアゴニストはトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、WAY−120,744、エングリタゾン、AD5075、ダルグリタゾンからなる群から選択されるチアゾリジンジオン化合物を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記PPARγアゴニストは、(+)−5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン;5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;(シグリタゾン);4−(2−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド;5−[4−[2−[(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]−5−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[2,4−ジオキソ−5−フェニルチアゾリジン−3−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[(N−メチル−N−(フェノキシカルボニル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−フェノキシエトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(4−クロロフェニル)エチルスルホニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール]−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(3−フェニルウレイド)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル]オキサゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;および5−[4−[2−(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]オキサゾリジン−2,4−ジオンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量のLXRアゴニストをさらに含む、請求項2に記載の医薬組成物。
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